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邢毅主任醫(yī)師 山東省立醫(yī)院 神經(jīng)外科 膠質(zhì)瘤是腦內(nèi)最常見的惡性腫瘤，可見于腦內(nèi)任何部位，部位不同，相應(yīng)的臨床癥狀也不同；有I、II、III、IV四個(gè)級別，級別越高，惡性程度越高。絕大多數(shù)膠質(zhì)瘤，確診后需要手術(shù)治療，術(shù)后輔以規(guī)律的放化療，定期門診復(fù)查，若有復(fù)發(fā)，可以早期發(fā)現(xiàn)。同樣都是膠質(zhì)瘤，同樣都接受規(guī)律手術(shù)、放化療，為什么有的膠質(zhì)瘤可以多年復(fù)查沒事兒？為什么有的特別容易復(fù)發(fā)？總結(jié)起來，可能有以下幾點(diǎn)原因：1、腫瘤部位不同：如果腫瘤位于功能區(qū)，術(shù)中為了保功能，無法擴(kuò)大切除，導(dǎo)致術(shù)后容易復(fù)發(fā)；2、腫瘤級別不同：腫瘤級別越高，惡性程度越高，越容易復(fù)發(fā)；3、術(shù)后是否及時(shí)、規(guī)律放化療，未行規(guī)律放化療者更容易復(fù)發(fā)；2024年01月31日
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賽克主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 神經(jīng)外科 膠質(zhì)瘤是成人顱內(nèi)最常見的原發(fā)腦腫瘤，其中3級及4級膠質(zhì)瘤被稱作惡性膠質(zhì)瘤（俗稱腦癌）。由于膠質(zhì)瘤呈彌漫性生長，增值速度很快，所以治療難度大，極易復(fù)發(fā)，是最難治療的癌癥之一。我們的文學(xué)大家李敖先生就是罹患膠質(zhì)瘤而離世。膠質(zhì)瘤必須進(jìn)行綜合性的治療，其中，手術(shù)是第一步，也是最關(guān)鍵的一步治療。手術(shù)一方面能夠取得腫瘤組織，明確病理診斷，同時(shí)，最大程度切除腫瘤，最大程度保護(hù)患者神經(jīng)功能，也是為后期的治療打下堅(jiān)持的基礎(chǔ)。近期我經(jīng)治的1例3級膠質(zhì)瘤患者就是一個(gè)最好的例子?；颊撸琗女士，因?yàn)橥话l(fā)肢體抽搐，就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行頭顱CT及MRI見左側(cè)額葉及頂葉巨大的病變，最大徑達(dá)到6cm，增強(qiáng)掃描為不均勻強(qiáng)化，影像學(xué)初步診斷為惡性膠質(zhì)瘤。當(dāng)?shù)蒯t(yī)生告訴X女士：1、腫瘤考慮為惡性膠質(zhì)瘤，治療效果不理想，如果是4級的話，平均生存期大約為2年；2、腫瘤靠近語言及手腳功能區(qū)，如果手術(shù)切除過多，會(huì)出現(xiàn)偏癱和講不出話；如果切的不多，腫瘤殘留就會(huì)很快復(fù)發(fā)。得知這個(gè)消息后，X女士如五雷轟頂，很難接受。為了進(jìn)一步了解病情，X女士一家?guī)瑏淼轿业拈T診咨詢。我仔細(xì)閱片后，跟X女士一家解釋：當(dāng)?shù)蒯t(yī)生說的都是實(shí)情，概括起來確實(shí)是這么個(gè)情況。但是，我閱片后認(rèn)為，有信心幫X女士進(jìn)行手術(shù)，不但能夠保護(hù)神經(jīng)功能，并且能夠最大程度切除腫瘤，治療的效果也會(huì)很理想。X女士一家將信將疑。我解釋道：1、CT片顯示腫瘤有鈣化，那么提示少突膠質(zhì)瘤的可能性很大，這種膠質(zhì)瘤對放化療特別敏感，治療效果非常好；2、關(guān)于手術(shù)安全的問題，我們手術(shù)當(dāng)中會(huì)使用黃熒光對腫瘤實(shí)時(shí)定位，另外會(huì)使用電生理監(jiān)測監(jiān)護(hù)神經(jīng)功能，當(dāng)?shù)竭_(dá)腦功能區(qū)時(shí)，機(jī)器就會(huì)報(bào)警，就不會(huì)傷及重要功能；3、再加上我自己近20年的手術(shù)經(jīng)驗(yàn)，非常有信心幫患者取得理想的治療效果。2023年10月我為患者行了“電生理監(jiān)測下術(shù)中黃熒光輔助左額葉膠質(zhì)瘤顯微切除術(shù)”，手術(shù)過程非常順利，術(shù)中腫瘤顯微鏡下全切除，術(shù)后患者沒有出現(xiàn)語言及肢體運(yùn)動(dòng)障礙。術(shù)后病理也與我預(yù)測的一致，為“少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，WHO3級”。術(shù)后我們?yōu)榛颊甙才帕朔暖熂翱诜煛?023年12月，患者復(fù)查磁共振見“腫瘤切除徹底”，患者一般狀況非常好，安心回家，繼續(xù)開心的生活與工作。當(dāng)然，3級膠質(zhì)瘤也屬于惡性膠質(zhì)瘤，我再三囑咐患者，一定要按時(shí)吃化療藥，按時(shí)定期復(fù)查?？傊?，3、4級膠質(zhì)瘤雖然惡性度高，但通過精細(xì)的手術(shù)，以及為患者個(gè)體化定制的治療方案，我們看到越來越多的患者取得了很好的治療效果，過上了正常的生活。2024年01月04日506
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孫國臣副主任醫(yī)師 中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 神經(jīng)外科 對大腦進(jìn)行顱腦磁共振掃描有助于在臨床癥狀或體征出現(xiàn)之前偶然發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤。此時(shí)，腫瘤一般是早期低級別膠質(zhì)瘤；如果不及時(shí)治療，它們可能會(huì)出現(xiàn)癥狀并惡性進(jìn)展為高級別膠質(zhì)瘤，并具有相關(guān)的侵襲性特征。低級別膠質(zhì)瘤的擴(kuò)大切除已被證明可以延緩惡性轉(zhuǎn)化的發(fā)生并延長患者的生存期。由于偶發(fā)的膠質(zhì)瘤通常較小，不太可能位于功能區(qū)的大腦位置，因此有充分的理由進(jìn)行早期手術(shù)干預(yù)，以最大限度地切除并改善結(jié)果。2023年12月27日383
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孫國臣副主任醫(yī)師 中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 神經(jīng)外科 低級別膠質(zhì)瘤占所有成人腦腫瘤的15%，它們最常表現(xiàn)為癲癇發(fā)作（在80%的病例中）。膠質(zhì)瘤自然病程模型假設(shè)有4個(gè)階段：（1）隱匿期，腫瘤開始細(xì)胞增殖，但在MRI上未檢測到腫瘤;（2）臨床無癥狀期，MRI顯示腫瘤腫塊明顯，但患者沒有任何癥狀（偶發(fā)性膠質(zhì)瘤）;（3）癥狀階段，腫瘤引起癲癇發(fā)作或虛弱等癥狀;（4）惡性轉(zhuǎn)化，其低級別膠質(zhì)瘤轉(zhuǎn)變?yōu)楦呱飳W(xué)侵襲性的高級別膠質(zhì)瘤。2023年12月27日349
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 彌漫性內(nèi)生型橋腦膠質(zhì)瘤(DIPG)曾輝博士-第九屆長江婦兒醫(yī)學(xué)發(fā)展論壇既第一屆兒童血液醫(yī)學(xué)及造血干細(xì)胞移植新知識新進(jìn)展論壇-學(xué)術(shù)交流兒童血液病和惡性腫瘤相關(guān)12個(gè)病種診療規(guī)范（2021版）鄭州市腫瘤醫(yī)院/鄭州三院放療科主任王剛教授和血液科主任王羽教授來我科參觀交流兒童腫瘤及白血病放療惡性膠質(zhì)瘤的放射治療長周期替莫唑胺（TMZ）治療高級別膠質(zhì)瘤生存期觀察貝伐珠單抗（Bev）適應(yīng)癥-2022兒童膠質(zhì)瘤如何治療？兒童彌漫性內(nèi)在性腦橋神經(jīng)膠質(zhì)瘤（DIPG）：治療更新DIPG(DiffuseIntrinsicpontineglioma)或彌漫性內(nèi)囊橋膠質(zhì)瘤是一種在腦干區(qū)域發(fā)現(xiàn)的腦腫瘤,是一種罕見，侵襲性和致命的腦癌類型，主要影響10歲以下的兒童DMG（彌漫性中線膠質(zhì)瘤）和DIPG（彌漫性內(nèi)源性腦橋膠質(zhì)瘤）通常一起分類，但可以有不同的治療方法，可能導(dǎo)致略微不同的預(yù)后路徑。大多數(shù)診斷發(fā)生在5至7歲之間。它占兒童所有腦腫瘤的10-15%，DIPG預(yù)后非常不理想，只有不到10%的兒童從診斷后存活兩年。腫瘤在腦干中生長，腦干位于大腦與脊髓相遇的頸部后部。它由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞組成，這使其成為一種神經(jīng)膠質(zhì)瘤。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞充當(dāng)神經(jīng)元周圍的支持細(xì)胞。使用DIPG，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)失控，較終擠壓并損害健康的腦組織。由此產(chǎn)生的腦損傷會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重和危及生命的后果。DIPG是指彌漫性內(nèi)生型橋腦膠質(zhì)瘤，是位于腦干中的一種致命性腫瘤，膠質(zhì)瘤來源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤，DIPG發(fā)生在腦橋的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中。彌漫性意味著腫瘤的組織并不完善，會(huì)使癌細(xì)胞與健康細(xì)胞混合在一起，通過外科手術(shù)可以切除DIPG腫瘤，但不損害健康組織的難度極大，而腦干有控制平衡、呼吸、膀胱等至關(guān)重要的功能，因此這種腫瘤的存在，可能會(huì)帶來極為危險(xiǎn)的后果。曾輝醫(yī)生按：外科只能做活檢，明確病理診斷，依據(jù)分子病理診斷指導(dǎo)綜合治療，目前最主要的手段：同步放化療。DIPG常見于兒童，病因未清楚。兒童可能會(huì)出現(xiàn)四肢無力、笨拙、肢體不協(xié)調(diào)、行走站立困難、失去平衡的癥狀，也可能會(huì)出現(xiàn)頭暈、嘔吐、咀嚼和吞咽障礙、眼瞼運(yùn)動(dòng)和面部表情無法控制、意識模糊的癥狀。DIPG是目前發(fā)病率第二高的惡性兒童腦瘤，僅次于白血病，并且DIPG的侵略性極大、生長速度極快，癥狀通常會(huì)迅速惡化。目前尚無DIPG的治療方法，一旦患上能治愈好的可能性非常渺茫。DIPG是一種快速生長的腫瘤，癥狀通常會(huì)突然出現(xiàn)，并迅速急劇惡化。這些腫瘤發(fā)生在腦橋中，腦干的一個(gè)區(qū)域負(fù)責(zé)身體的許多基本功能，如呼吸，血壓控制和眼球運(yùn)動(dòng)。1常見的DIPG癥狀包括：復(fù)視或視力模糊通常是較初的癥狀之一。在某些情況下，眼睛可能看起來朝不同的方向看或看起來交叉。行走，保持平衡和協(xié)調(diào)的問題。父母可能會(huì)注意到孩子動(dòng)作抖動(dòng)或身體一側(cè)無力。咀嚼和吞咽困難。有些孩子可能會(huì)流口水。惡心和嘔吐。這些可能是由于腦積水，這是一種危險(xiǎn)的液體積聚，對大腦施加壓力。頭痛，特別是在早上。這些可能會(huì)在突然嘔吐后消失。面部或眼瞼肌肉下垂和下垂，使臉部看起來不對稱。疾病進(jìn)展和臨終DIPG的影響可能會(huì)在幾周到幾個(gè)月內(nèi)危及生命。生命最后三個(gè)月中一些較常見的癥狀是：疲勞、協(xié)調(diào)和行走受損、吞咽或說話困難、視力困難、呼吸困難、意識模糊或改變、隨著時(shí)間的推移，這些問題變得越來越嚴(yán)重。在生命的較后幾天，患有DIPG的兒童在呼吸和意識方面有越來越多的問題。鑒于DIPG不會(huì)產(chǎn)生固體腫塊，而是悄悄進(jìn)入腦橋的神經(jīng)纖維，標(biāo)準(zhǔn)的神經(jīng)外科手術(shù)不是一個(gè)可行的選擇。發(fā)現(xiàn)這些腫瘤的大腦的微妙區(qū)域也使手術(shù)特別危險(xiǎn)。如果選擇手術(shù)需要咨詢十分有經(jīng)驗(yàn)技術(shù)高超的外科醫(yī)生，詢問醫(yī)生意見是否可以進(jìn)行手術(shù)。大部分DIPG腫瘤主要用放射治療，放射治療使用專門的高能X射線來防止癌細(xì)胞分裂。這通常用于3歲以上的兒童。輻射每周五天進(jìn)行，持續(xù)約六周。放射治療可改善約80%的病例的癥狀，并可延長兩到三個(gè)月的壽命。太小或太重而無法在施用時(shí)靜臥的兒童必須接受麻醉才能接受放射治療。如果腫瘤重新生長，可以給予更多的輻射來減輕癥狀并延長孩子的生命。重要的是要注意，DIPG無法治愈（2年生存率不到10%），用于治療其他類型的腫瘤的療法通常無效。參考高級別膠質(zhì)瘤的放療方案。DIPG的治療原則盡管現(xiàn)在對腦干結(jié)構(gòu)的解剖認(rèn)識不斷加深，以及神經(jīng)導(dǎo)航和術(shù)中監(jiān)測技術(shù)的不斷進(jìn)步，但手術(shù)切除該類腫瘤仍存在高風(fēng)險(xiǎn)，且由于腫瘤的彌漫、浸潤性生長導(dǎo)致做不到完整切除，因此手術(shù)切除腫瘤不做常規(guī)推薦。推薦腫瘤組織活檢手術(shù)，活檢的目的是明確病理診斷，依據(jù)分子病理指導(dǎo)綜合治療。目前尚無成熟的放療和化療方案。聯(lián)合放療能夠使部分腫瘤的客觀反應(yīng)率提高，可以參考高級別膠質(zhì)瘤的放療方案，可根據(jù)患者具體情況適當(dāng)調(diào)整放療劑量。化療可以選擇使用TMZ，或推薦合適的患者參加臨床試驗(yàn)。兒童HGG和DIPG的不同亞組已經(jīng)根據(jù)基因突變的模式和表觀遺傳學(xué)特征進(jìn)行了區(qū)分，這些生物學(xué)改變和臨床特征有關(guān)，也為進(jìn)一步靶向藥物的選擇提供依據(jù)。2023年12月21日235
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胡鳳山主任醫(yī)師 北京中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科 什么是星形細(xì)胞瘤？星形細(xì)胞瘤是最常見的顱內(nèi)神經(jīng)上皮腫瘤，來源于星形膠質(zhì)細(xì)胞。是哺乳動(dòng)物腦內(nèi)分布最廣泛的一類細(xì)胞，也是膠質(zhì)細(xì)胞中體積最大的一種。星形膠質(zhì)細(xì)胞用經(jīng)典的金屬浸鍍技術(shù)顯示出星形，因此得名。星形膠質(zhì)細(xì)胞從胞體發(fā)出許多長而分支的突起，伸展充填在神經(jīng)細(xì)胞的胞體及其突起之間，起到支持和分隔神經(jīng)細(xì)胞的作用。一、好發(fā)部位星形細(xì)胞瘤可發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位，不同年齡的患者好發(fā)部位有一定區(qū)別。1、成年人一般成年人星形細(xì)胞瘤的常見發(fā)生部位為大腦半球和丘腦、底節(jié)區(qū)；2、兒童兒童星形細(xì)胞瘤多見于幕下，也有發(fā)于幕上的患者，多在額葉及顳葉，也見于頂葉、枕葉、視神經(jīng)、丘腦以及第三腦室旁；發(fā)于幕下的患者多見于小腦半球和第四腦室，也可見于小腦蚓部和腦干。二、好發(fā)人群可見于任何年齡，以中老年多見，男性發(fā)病率高于女性，約占60%。三、病理分級星形細(xì)胞瘤是最常見的腦膠質(zhì)瘤之一，其病理分級與腦膠質(zhì)瘤相同。世界衛(wèi)生組織將腦膠質(zhì)瘤分為Ⅰ-Ⅳ級，級別越高，提示惡性程度越高。Ⅰ、Ⅱ級為低級別膠質(zhì)瘤，主要有彌漫性星形細(xì)胞瘤、毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤以及室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤等；Ⅲ、Ⅳ級為高級別膠質(zhì)瘤，主要有間變性星形細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等。低級別膠質(zhì)瘤惡性程度低，一般預(yù)后比較好，但是有向高級別轉(zhuǎn)化的可能，其中Ⅰ級膠質(zhì)瘤偏向于良性。高級別膠質(zhì)瘤惡性程度高，一般進(jìn)展比較快，尤其是Ⅳ膠質(zhì)瘤，預(yù)后差。四、病理分型根據(jù)2016年世界衛(wèi)生組織(WHO)腦腫瘤分類法分為以下幾個(gè)類型：毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤(WHOⅠ)、室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤(WHOⅠ)、彌漫性星形細(xì)胞瘤(WHOⅡ級)、多形性黃色星形細(xì)胞瘤(WHOⅡ級)、間變性多形性黃色星形細(xì)胞瘤(WHOⅢ級)、間變性星形細(xì)胞瘤(WHOⅢ級)、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(WHOⅣ級)等。臨床上根據(jù)高危因素、基因檢測等結(jié)果的不同，其分級并不完全一致，治療上也并不完全按照WHO分級進(jìn)行。五、治療目前星形細(xì)胞瘤的治療參照腦膠質(zhì)瘤進(jìn)行，主要包括手術(shù)、放療、化療以及中醫(yī)治療等，免疫和靶向治療也逐漸應(yīng)用到星形細(xì)胞瘤的治療當(dāng)中。1、手術(shù)手術(shù)是星形細(xì)胞瘤的首選治療方式，原則上不論是低級別、高級別還是復(fù)發(fā)的星形細(xì)胞瘤都推薦最大范圍安全切除，但是由于腦部結(jié)構(gòu)的特殊性，最大范圍切除很多時(shí)候難以實(shí)現(xiàn)。因此，臨床上在保證手術(shù)切除范圍的同時(shí)，應(yīng)當(dāng)減低術(shù)后永久性神經(jīng)功能障礙的發(fā)生率。2、放療放療是高級別星形細(xì)胞瘤最重要的治療方式之一，強(qiáng)烈推薦術(shù)后盡早開始放療，一般在術(shù)后2-6周開始。術(shù)后早期放療能有效延長患者生存期。低級別星形細(xì)胞瘤術(shù)后放療存在爭議，目前通常是根據(jù)患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的高低來判斷是否進(jìn)行放療。復(fù)發(fā)的星形細(xì)胞瘤放療時(shí)，應(yīng)充分考慮腫瘤位置、大小以及既往治療的影響。3、化療低級別膠質(zhì)瘤化療爭議較大，對于高危低級別膠質(zhì)瘤患者，應(yīng)積極考慮放療聯(lián)合化療。復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤多采用聯(lián)合治療方案，如放療聯(lián)合化療。4、中藥治療星形細(xì)胞瘤屬于腦瘤的一種，腦瘤乃髓海病變，與臟腑清陽之氣相關(guān)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的腦瘤可歸類于“頭痛”、“真頭痛”、“頭風(fēng)”、“中風(fēng)”、“腦鳴”、“眩暈”、“厥逆”、“癲癇”等疾病的范疇。在治療上，中醫(yī)常采用補(bǔ)虛、化痰、祛瘀、解毒等執(zhí)法，從肝、脾、腎三臟，以及風(fēng)、痰、瘀、毒四種病理產(chǎn)物入手。常用的方劑有柴胡疏肝散、逍遙散、一貫煎、天麻鉤藤飲、鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯、腎氣丸、牽正散、黃連溫膽湯、礞石滾痰丸、至寶丹、滌痰湯、蘇合香丸等。5、其他電場治療是一種無創(chuàng)治療，通過貼敷于頭皮的電場貼片發(fā)揮作用。分子靶向與生物免疫治療目前均尚在臨床試驗(yàn)階段。六、預(yù)后星形細(xì)胞瘤的預(yù)后與患者年齡、病理類型、腫瘤大小、治療是否規(guī)范等都有關(guān)系。低級別星形細(xì)胞瘤的中位生存期超過10年，其中Ⅰ級星形細(xì)胞瘤經(jīng)完全切除可達(dá)到完全治愈效果。高級別星形細(xì)胞瘤預(yù)后與低級別差距很大，具有高致病率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)。?2023年12月15日278
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林松主任醫(yī)師 北京天壇醫(yī)院 神經(jīng)外科 膠質(zhì)瘤是一種很復(fù)雜的疾病，而且每個(gè)患者的情況都不同。膠質(zhì)瘤的確切發(fā)病原因至今都沒有一個(gè)明確的結(jié)論。但現(xiàn)有的研究證據(jù)表明它可能是一個(gè)多因素共同作用的結(jié)果。①首先只有極少數(shù)的情況膠質(zhì)瘤來源于一些可遺傳的基因突變，目前發(fā)現(xiàn)只有神經(jīng)纖維瘤病l型和結(jié)節(jié)性硬化病膠質(zhì)瘤發(fā)病率高，和遺傳因素有關(guān)。大部分膠質(zhì)瘤不是直接遺傳導(dǎo)致的，不需要太擔(dān)心它遺傳給下一代。?如果懷疑與遺傳相關(guān)，做全基因測序明確即可。?②其次是環(huán)境因素，長期暴露于強(qiáng)輻射環(huán)境或者接觸高?；瘜W(xué)品，可能增加患膠質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)，但同理，患其他癌癥的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)高，因此這類人群應(yīng)定期全面體檢。至于手機(jī)輻射致膠質(zhì)瘤，目前還存在爭議，不是一個(gè)確證的事實(shí)。③少數(shù)膠質(zhì)瘤和巨細(xì)胞病毒感染有關(guān)，研究表明，巨細(xì)胞病毒表達(dá)水平和惡性程度的程度正相關(guān)?？咕藜?xì)胞病毒的藥物和替莫唑胺聯(lián)合使用可以提高該類病毒感染膠質(zhì)瘤患者的療效。④此外，年齡也是一個(gè)重要的風(fēng)險(xiǎn)因素，進(jìn)入中老年階段后患病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)逐漸升高，故而40歲以后可以在定期體檢時(shí)加做頭部磁共振項(xiàng)目。?膠質(zhì)瘤只要早發(fā)現(xiàn)，找準(zhǔn)專業(yè)的團(tuán)隊(duì)，及早治療，術(shù)后生存時(shí)間和生存質(zhì)量都是樂觀的。2023年11月10日656
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楊麗姝副主任醫(yī)師 哈醫(yī)大一院 腫瘤科 縮寫WHO:WorldHealthOrganization,世界衛(wèi)生組織CNS:centralnervoussystem,中樞神經(jīng)系統(tǒng)DMG：,彌漫性中線膠質(zhì)瘤H3K27me3：trimethylatedhistoneH3atlysine27，組蛋白H3第27位賴氨酸三甲基化（H3:Histone3,?組蛋白3PRC2：Polycombrepressivecomplexes2,多梳蛋白抑制復(fù)合物2EZH2：enhancerofzestehomolog2,組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶；也稱zeste基因增強(qiáng)子人類同源物2HMT：histonemethyltransferase,組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶EZHIP:EZH抑制性蛋白CXorf67:ChromosomeXopenreadingframe67,染色體X開放閱讀框架67PFA：posteriorfossagroupA,后顱窩A(幕下A)型室管膜瘤PARP：polyADP-ribosepolymerase，DNA修復(fù)酶EGFR：epidermalgrowthfactorreceptor，簡稱為EGFR、ErbB-1或HER1,是表皮生長因子受體（HER）家族成員之一TK：tyrosinekinase，酪氨酸激酶前言圖1?2021年第五版WHOCNS腫瘤分類將中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分為12類，與2016年第四版修訂版的對應(yīng)關(guān)系參見圖1。2016年第四版修訂版中的第1、2、3、4、6大類都?xì)w為膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤和神經(jīng)元腫瘤。新版分類將其又分為5類27型（具體見圖2）。今天給大家介紹兒童彌漫性高級別膠質(zhì)瘤中的彌漫性中線膠質(zhì)瘤（DMGDiffusemidlinegliomas），H3K27變異型。。圖2??第5版分類重新定義了DMG。目前DMG包含3個(gè)亞型：共同特點(diǎn)是H3p.K28me3(H3K27me3)的缺失（1）DMG-H3K27M突變型：H3.3K27突變（最多見）；H3.1/3.2K27突變；（2）DMG-EZHIP(EZH抑制性蛋白)過表達(dá)型，H3野生；（3）DMG-EGFR突變型，H3野生。名詞和概念圖3，來自百度圖片H3K27me3??組蛋白H3第27位賴氨酸三甲基化（trimethylatedhistoneH3atlysine27，H3K27me3）（見圖3紅色箭頭處）是最常見的組蛋白甲基化修飾之一，由多梳抑制復(fù)合物2（PRC2）產(chǎn)生，而多梳抑制復(fù)合物2組成部分改變，如zeste基因增強(qiáng)子人類同源物2功能改變或過表達(dá)會(huì)表現(xiàn)出H3K27me3表達(dá)失衡，使細(xì)胞增殖分化失控，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。組蛋白??組蛋白是存在于染色體內(nèi)的與DNA結(jié)合的堿性蛋白質(zhì),通常含有H1，H2A，H2B，H3，H4等5種成分,除H1外，其他4種組蛋白都分別以二聚體(共八聚體）相結(jié)合，形成核小體核心。DNA纏繞在核小體的核心上（見圖3）。H1則與核小體間的DNA結(jié)合。組蛋白3??人組蛋白H3主要有5種變體，分別為H3.1、H3.2、H3.3、著絲粒蛋白-A（centromere?proteinA，CENP-A）和睪丸特異性組蛋白H3t等。??人組蛋白H3.3變體包含H3F3A和H3F3B兩個(gè)編碼基因，分別定位于1q42.12和17q25.1，雖然兩個(gè)基因轉(zhuǎn)錄的mRNA序列不同，但翻譯后成熟蛋白質(zhì)序列完全一致，并且與H3.1和H3.2在序列上也僅有5個(gè)和4個(gè)氨基酸殘基差異（3種變體均由135個(gè)氨基酸殘基組成）。H3F3A和H3F3B組成性表達(dá)于細(xì)胞周期任何階段，在活性基因啟動(dòng)子區(qū)、增強(qiáng)子區(qū)和內(nèi)部調(diào)節(jié)區(qū)等取代H3.1/H3.2，通過表觀調(diào)節(jié)影響基因的表達(dá)，主要參與細(xì)胞增殖、分化、減數(shù)分裂等多個(gè)生物學(xué)過程。此外，H3.3還可富含在異染色質(zhì)重復(fù)區(qū)如端粒和著絲粒等，可能對基因組穩(wěn)定性發(fā)揮重要影響。組蛋白修飾??組織蛋白修飾在很多不同的生物過程發(fā)揮作用，包括基因表觀調(diào)控、DNA修復(fù)、有絲分裂及減數(shù)分裂。組蛋白修飾包括：Me即甲基化、P即磷酸化、Ac即乙酰化及Ub即泛素化。舉例說明組織蛋白修飾的命名：H3K27me3H3:先以組蛋白名稱開始，如H3（組蛋白3）K:單一字母的氨基酸簡稱，如K代表賴氨酸27:氨基酸在蛋白質(zhì)的位置me3:修飾的種類，Me即甲基化。??H3K27me3（右圖紅色箭頭），表明H3組蛋白第27位的賴氨酸發(fā)生了三甲基化。這是對組蛋白的翻譯后修飾，而不是指DNA突變。??H3組蛋白發(fā)生了3甲基化后，會(huì)促進(jìn)染色質(zhì)的壓縮，抑制基因轉(zhuǎn)錄，細(xì)胞不能分裂增殖。多梳蛋白抑制復(fù)合物2（PRC2）組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（EZH2）???EZH2作為HMT（histonemethyltransferase,組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶）重要成員，與胚胎外層發(fā)育蛋白（embryonicectodermdevelopment，EED）、ZESTE12同源物1抑制因子2蛋白（suppressorofzeste12，SUZ12）、人AE結(jié)合蛋白2（AEbindingprotein2，AEBP2）和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤相關(guān)蛋白46/48（retinoblastomaassociatedprotein46/48，RbAp46/48）構(gòu)成了起始復(fù)合物——多梳蛋白復(fù)合體2（PRC2）的催化亞單位（圖4），主要催化組蛋白H3上27位點(diǎn)賴氨酸（lysine27inhistoneH3，H3K27）的甲基化，從而促進(jìn)染色質(zhì)致密化，抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄。圖4.來自百度圖片DMG亞型（1）DMG-H3K27M突變型：H3.3K27突變（最多見）；H3.1/3.2K27突變???編碼組蛋白H3的基因出現(xiàn)雜合突變，導(dǎo)致第27位賴氨酸（K）被蛋氨酸（M）［H3p.K28M（K27M）］/異亮氨酸（I）［H3p.K28I（K27I）］所取代。K27M組蛋白H3的突變會(huì)導(dǎo)致H3K27me3?甲基化修飾顯著降低，染色體壓縮不穩(wěn)定，從而促進(jìn)細(xì)胞分裂增殖。??在人類細(xì)胞中，組蛋白H3包含標(biāo)準(zhǔn)組蛋白H3（H3.1/3.2）和它的變體H3.3，H3主要有2個(gè)編碼基因，分別為H3F3A和H3F3B，H3K27M突變主要發(fā)生在H3F3A。H3K27突變也可發(fā)生于H3.1（編碼基因HIST1H3B/C），主要發(fā)生在HIST1H3B。其中H3F3A突變率約為HIST1H3B/C的3倍，且預(yù)后更差。??你可能奇怪，為什么有27和28，因?yàn)閭鹘y(tǒng)的蛋白質(zhì)編號系統(tǒng)里組蛋白的氨基酸位置通常是在缺乏起始蛋氨酸的蛋白質(zhì)序列的背景下描述的，因?yàn)槭÷粤说谝粋€(gè)氨基酸，使得組蛋白序列改變的描述與HGVS（人類基因組變異學(xué)會(huì)，HumanGenomeVariationSociety）的編號不同。兩個(gè)命名方法的共存可能會(huì)導(dǎo)致病理學(xué)家、腫瘤學(xué)家和研究人員的混淆，為了解決這個(gè)問題，WHOCNS5在蛋白質(zhì)水平變異描述后的括號中使用了傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)編號系統(tǒng)，例如H3-3A：c.103G＞Ap.Gly35Arg（G34R），或H3-3A:c.83A＞Tp.Lys28Met（K27M）。?常見分子特征：在DMG-H3K27M突變型中，TP53突變、ACVR1突變、PPM1D突變和PDGFRA擴(kuò)增等分子變異是H3K27突變型常見分子遺傳學(xué)特征。?罕見分子特征：IDH、H3.3?p.G35R（G34R）/H3.3p.G35V（G34V）、TERT啟動(dòng)子突變及CDKN2A和/或CDKN2B缺失和MGMT啟動(dòng)子甲基化較為罕見。輔助診斷：H3p.K28M（K27M）：H3K27M核呈陽性，H3K27me3核陰性H3p.K28I（K27I）：H3K27M核呈陰性，H3K27me3核陰性2.DMG-EZHIP(EZH抑制性蛋白)過表達(dá)型，H3野生圖5??這是一個(gè)缺乏H3K27M突變的新亞型，該亞型存在H3K27me3缺失和EZH抑制性蛋白過表達(dá)，可通過免疫組織化學(xué)進(jìn)行診斷。組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（EZH2）可通過對組蛋白3上第27位的賴氨酸進(jìn)行甲基化（H3K27me3）來抑制基因轉(zhuǎn)錄從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用。EZH抑制性蛋白又稱CXorf67（chromosomeXopenreadingframe67，染色體X開放閱讀框架67）。??圖5為CXorf67介導(dǎo)的H3K27低甲基化的模型。當(dāng)CXorf67不存在時(shí)，EZH2的甲基轉(zhuǎn)移酶活性正常，介導(dǎo)H3K27的三甲基化，導(dǎo)致DNA緊密地纏繞，嚴(yán)格控制基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。如果CXorf67過表達(dá)，其C末端區(qū)域的小且高度保守的肽序列模擬K27M突變的組蛋白的序列，與EZH2螯合，消除其甲基轉(zhuǎn)移酶活性，使H3K27me3水平降低，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞增殖。CXorf67的高表達(dá)是一種致癌機(jī)制，基于其功能，將CXorf67更名為“EZH抑制蛋白”（EZHIP）。??后顱窩A（PFA，posteriorfossagroupA，幕下A型）室管膜瘤的發(fā)生也存在相同的機(jī)制。??另外，CXorf67高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞對PARP(polyADP-ribosepolymerase，DNA修復(fù)酶)抑制劑具有更高的敏感性，可以增強(qiáng)PARP抑制劑對腫瘤的殺傷作用，尤其是在與放射性治療聯(lián)合使用時(shí)更為顯著。（PARP負(fù)責(zé)DNA單鏈損傷修復(fù)，同源重組修復(fù)參與DNA雙鏈損傷修復(fù)。兩種修復(fù)機(jī)制中的一種發(fā)生修復(fù)過程障礙時(shí)，另一種機(jī)制可以代償修復(fù)。如果細(xì)胞的這兩種DNA損傷修復(fù)能力都發(fā)生“故障”，則可能促進(jìn)細(xì)胞凋亡。攜帶同源重組修復(fù)缺陷的腫瘤患者，使用PARP抑制劑，可以使兩種DNA損傷修復(fù)途徑均出現(xiàn)“故障”，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤作用，即所謂“合成致死”作用機(jī)制。）輔助診斷：H3K27M核呈陰性，H3K27me3核陰性3.DMG-EGFR突變型，H3野生圖6圖7??臨床特點(diǎn)：常累及雙側(cè)丘腦，一般見于10歲以下患兒。??影像學(xué)：磁共振T2和FLAIR高信號，不增強(qiáng)，或輕度增強(qiáng)（圖6）。??病理：所有腫瘤均為彌漫性浸潤星形細(xì)胞腫瘤，個(gè)別腫瘤有壞死灶??分子特征：人EGFR蛋白細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶（TK）結(jié)構(gòu)域內(nèi)20號外顯子頻發(fā)插入突變（右邊一連串黑箭頭）和細(xì)胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域內(nèi)p.A289T/V錯(cuò)義突變（左邊兩個(gè)黑箭頭）（圖7）。??分子遺傳學(xué)特征：GFAP常呈陽性，但可能缺乏Olig2和SOX10的表達(dá)。該亞型具有獨(dú)特的全基因組DNA甲基化譜特征。??治療：小分子酪氨酸激酶抑制（如奧西替尼和阿法替尼）可能延長DMG-EGFR突變型兒童腦膠質(zhì)瘤的生存期。輔助診斷：H3K27M核呈陰性，H3K27me3核陰性??小結(jié)圖8圖9??彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3K27變異型分為三個(gè)亞型（圖8），??第一個(gè)亞型是H3K27突變型，其中H3.3K27突變最多見，也是以前2016年版本里面的經(jīng)典類型，還有一個(gè)是H3.1和H3.2K27突變的類型。??另外兩個(gè)亞型，都是H3野生型的，分別是EZHIP過表達(dá)型和EGFR突變型。??這四個(gè)類型在這個(gè)DNA甲基化譜里面都是比較靠近的，通過DNA甲基化的方法也可以把H3K27沒有突變的類型甄別出來（圖9）。??組織學(xué)：通常表達(dá)Olig2、MAP2和S-100蛋白，膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）表達(dá)多變。??發(fā)生部位：常見于腦干、腦橋、丘腦、脊髓，也可發(fā)生于松果體區(qū)、下丘腦和小腦。??人群：20歲以下，無性別差異。??預(yù)后：常難以進(jìn)行手術(shù)切除，普遍預(yù)后較差，2年生存率<10%。圖10：上層：一名21歲男性患者（病例#6），左側(cè)丘腦有腫塊，延伸至中腦和左側(cè)小腦腳。下層：一名12歲男孩（病例#21），右側(cè)丘腦有腫塊且右半球彌漫性浸潤，對側(cè)半球也有T2變化。鑒別診斷腦干區(qū)腫瘤：低級別：毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤和MYB-或MYBL1改變的彌漫性星形細(xì)胞瘤高級別：彌漫性兒童型高級別膠質(zhì)瘤MYCN亞型、非典型畸胎/橫紋肌樣腫瘤和伴有多層玫瑰花結(jié)的胚胎腫瘤）其它中線部位:毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤、室管膜下瘤、神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤、也報(bào)道了相同的H3p.K28（K27）突變后顱窩A組室管膜瘤：H3K27me3的丟失或EZH抑制性蛋白過表達(dá)較為常見??因發(fā)生于腦干區(qū)的腫瘤存在廣泛異質(zhì)性，從低級別的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤（如毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤和MYB-或MYBL1改變的彌漫性星形細(xì)胞瘤）到高級別腫瘤（彌漫性兒童型高級別膠質(zhì)瘤MYCN亞型、非典型畸胎/橫紋肌樣腫瘤和伴有多層玫瑰花結(jié)的胚胎腫瘤）均可發(fā)生，需要進(jìn)行鑒別診斷。位于中線的局限性膠質(zhì)細(xì)胞或膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤，包括毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤、室管膜下瘤和神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤，也報(bào)道了相同的H3p.K28（K27）突變，這些局限性膠質(zhì)瘤雖然H3p.K28M（K27M）突變可能預(yù)示預(yù)后不良，但依舊不應(yīng)診斷為H3K27變異的DMG。在后顱窩A組室管膜瘤中，H3K27me3的丟失或EZH抑制性蛋白過表達(dá)較為常見。參考資料：1.中華病理學(xué)雜志,2023,52(2):112-116.DOI:10.3760/cma.j.cn112151-20221009-00842.2.NeuroOncol.2019Jul11;21(7):878-889.doi:10.1093/neuonc/noz058.PMID:30923826.3.ActaNeuropathol.2020Jun;139(6):1071-1088.4.Neuro-Oncology23(1),34–43,2021.2023年10月16日274
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戴大偉副主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 神經(jīng)外科 最近連續(xù)收治眾多腦膠質(zhì)瘤患者，除少數(shù)迅速生長的高級別膠質(zhì)瘤長期生存很困難外，多數(shù)患者可以有較好的生活質(zhì)量并相對長期生存。腦膠質(zhì)瘤是指起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤，占所有原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的40％~60％，是成人最常見的顱內(nèi)原發(fā)性腫瘤。包括彌漫性星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、間變性星形細(xì)胞瘤、間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等。世界衛(wèi)生組織（WHO）將腦膠質(zhì)瘤分別I，II，III和IV級，4個(gè)級別，依次級別逐漸增高。低級別（I-II級）膠質(zhì)瘤常見青壯年，高級別（III-IV級）常見中老年。治療方式以顯微神經(jīng)外科手術(shù)切除為主，手術(shù)以后輔以放、化療、電場治療等綜合治療。臨床上隨訪發(fā)現(xiàn)，除少數(shù)彌漫中線膠質(zhì)瘤外，1-3級膠質(zhì)瘤，甚至部分4級膠質(zhì)瘤患者總體生存期得到明顯延長，生活質(zhì)量得到明顯提升。2023年10月10日308
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邢毅主任醫(yī)師 山東省立醫(yī)院 神經(jīng)外科 膠質(zhì)瘤的危害主要是腫瘤生長壓迫或侵犯神經(jīng)組織、血管組織導(dǎo)致頭痛頭暈，肢體無力癱瘓，癲癇，肢體麻木，語言障礙，視力下降，視野缺損，精神異常，脾氣性格改變，記憶力下降，惡心嘔吐，顱內(nèi)出血，昏迷死亡等。膠質(zhì)瘤正確診斷的基本檢查有頭顱CT、顱腦強(qiáng)化磁共振，必要時(shí)加做磁共振波譜成像(MRS)，彌散成像，水抑制成像(Flair)等檢查。膠質(zhì)瘤的治療主要是手術(shù)直接切除腫瘤，術(shù)后放化療輔助，手術(shù)的目的是一方面最大程度切除腫瘤。在保護(hù)神經(jīng)功能的情況下，盡可能切除腫瘤，延緩腫瘤復(fù)發(fā)，另一方面是明確病理，指導(dǎo)后續(xù)放化療。膠質(zhì)瘤預(yù)后的決定因素有1、腫瘤病理分類與分級:少突細(xì)胞膠質(zhì)瘤預(yù)后好于同級別星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤；膠質(zhì)瘤的級別越高，預(yù)后越差;2、腫瘤部位與切除的徹底程度：切除越徹底，復(fù)發(fā)越晚；有時(shí)因?yàn)槟[瘤所處部位牽涉到重要功能區(qū)，比如腦干、丘腦、基底節(jié)、運(yùn)動(dòng)中樞等，無法完全切除腫瘤。3、術(shù)后是否及時(shí)、規(guī)律的接受了正確的放化療。膠質(zhì)瘤患者術(shù)后應(yīng)該在醫(yī)生指導(dǎo)下定期復(fù)查，顱腦磁共振平掃+增強(qiáng)必不可少，有些需要加做磁共振的水抑制成像(Flair)檢查，少突膠質(zhì)瘤需加做顱腦CT檢查，觀察有無鈣化。2023年10月05日136
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膠質(zhì)瘤相關(guān)科普號
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