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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 兒童彌漫性內(nèi)在性腦橋神經(jīng)膠質(zhì)瘤（DIPG）：治療更新Pontinebrain腦橋，又稱橋腦，具有調(diào)節(jié)呼吸節(jié)律的作用，是腦干部的一部分。位于延髓和中腦之間，前、后緣有橫溝分界。腦橋的腹側(cè)面積腦橋基底，內(nèi)有大量的橫行纖維，連接小腦半球，也有一些縱行的神經(jīng)纖維。腦橋介于中腦與延髓之間，分為腹側(cè)的基底和背側(cè)的被蓋部。腦橋腹側(cè)面寬闊膨隆，稱腦橋基底。其上緣與中腦的大腦腳相接；下緣借腦橋延髓溝與延髓相續(xù)。在腦橋延髓溝內(nèi)自內(nèi)向外依次有展神經(jīng)、面神經(jīng)和前庭蝸神經(jīng)根出腦。腹側(cè)面正中有一縱行淺溝，稱基底溝，容納基底動脈。腹側(cè)面有大量的橫行纖維，向兩側(cè)逐漸變窄，移行為小腦中腳或腦橋臂，轉(zhuǎn)向背側(cè)進入小腦。移行處有大的三叉神經(jīng)根附著，通常把此根視為腦橋腹側(cè)面與小腦中腳的分界線。腦橋基底部為聯(lián)系大、小腦皮質(zhì)間的中繼站。延髓、腦橋與后方小腦的交角處，臨床上稱為腦橋小腦三角，前庭蝸神經(jīng)恰位于此處，具有重要臨床意義，當(dāng)該處有腫瘤壓迫前庭蝸神經(jīng)纖維時，可出現(xiàn)聽力障礙和小腦損害的癥狀，同時腫瘤還可壓迫面神經(jīng)、三叉神經(jīng)、舌咽神經(jīng)和迷走神經(jīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的癥狀。腦橋的前端狹細，為腦橋與中腦的移行部，稱菱腦峽，此處可見左右小腦上腳或稱結(jié)合臂，自小腦行向前下。左右結(jié)合臂之間有前髓帆，滑車神經(jīng)于前髓帆內(nèi)交叉后，在中線兩側(cè)出腦，出腦后繞過大腦腳，再到腦干腹側(cè)?；嚿窠?jīng)是惟一的一對自腦干背面出腦的神經(jīng)。自腦橋出入的腦神經(jīng)有三叉神經(jīng)、展神經(jīng)、面神經(jīng)和前庭蝸神經(jīng)。三叉神經(jīng)根在腦橋基底部與小腦中腳交界處出入腦橋，展神經(jīng)、面神經(jīng)和前庭蝸神經(jīng)的根，自內(nèi)向外位于延髓腦橋溝內(nèi)。展神經(jīng)靠內(nèi)側(cè)，距正中線4～5cm，前庭蝸神經(jīng)在最外側(cè)，恰居腦橋小腦三角處。面神經(jīng)在前庭蝸神經(jīng)的內(nèi)側(cè)，它與前庭蝸神經(jīng)之間有細小的中間神經(jīng)。多突然發(fā)病，劇烈頭痛、頭暈、嘔吐、倒地，并于數(shù)分鐘內(nèi)意識喪失，進入深度昏迷。出血往往自一側(cè)腦橋開始，表現(xiàn)為交叉性癱瘓，即出血側(cè)面部癱瘓和對側(cè)上下肢弛緩性癱瘓。頭和兩眼轉(zhuǎn)向非出血側(cè)，呈“凝視癱肢”狀。少部分(約占20%)患者可局限于此類小范圍出血；大多數(shù)則迅速波及對側(cè)，出現(xiàn)兩側(cè)面部和肢體均癱瘓，雙側(cè)病理征陽性，頭和兩眼回到正中，兩側(cè)瞳孔極度縮小，呈針尖樣(此為特征性表現(xiàn)，系由腦橋內(nèi)交感神經(jīng)纖維受損所致)；常持續(xù)高熱，并可使延髓呼吸中樞受影響而早期出現(xiàn)呼吸困難。危重者很快出現(xiàn)呼吸不規(guī)則，血壓下降，雙側(cè)瞳孔散大，對光反射消失，死亡率高。腦橋出血的診斷要點：1)中老年患者，急性起病，病情進展迅速，有腦血管病發(fā)病的危險因素，如高血壓、動脈粥樣硬化等；2)重癥腦橋出血的特征性臨床表現(xiàn)：起病時及24小時內(nèi)可出現(xiàn)意識障礙、中樞性高熱、呼吸障礙、四肢癱或交叉癱、針尖樣瞳孔縮小、眼球浮動(ocularbobbing)等，臨床癥狀復(fù)雜，多合并應(yīng)激性消化道出血、感染、多臟器功能衰竭等并發(fā)癥；3)確診主要依靠影像學(xué)檢查，如顱腦CT、MRI。出血部位、出血量是影響預(yù)后的主要因素。彌漫性內(nèi)生型橋腦膠質(zhì)瘤(DIPG)全腦全脊髓放療/全中樞軸放療（CSI）-髓母細胞瘤＆生殖細胞瘤＆室管膜瘤＆中樞白血?。Π┬阅X膜炎2021年WHOCNS5中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類概述2023年11月14日發(fā)表于埃及神經(jīng)外科雜志摘要背景本綜述探討了彌漫性內(nèi)在性腦橋膠質(zhì)瘤(DIPG)的診斷和治療如何發(fā)展和改進。主體作者利用2000年至今的各種來源匯編了兒科人群中彌漫性內(nèi)在性腦橋神經(jīng)膠質(zhì)瘤的信息。其中包括以下主題：診斷程序、分子分析、立體定向活檢、放射治療和其他治療。從歷史上看，彌漫性內(nèi)在性腦橋神經(jīng)膠質(zhì)瘤在解剖學(xué)上接近關(guān)鍵的腦干結(jié)構(gòu)，因此無法進行活檢，從而限制了診斷和分子分析。然而，隨著立體定向活檢技術(shù)的樂觀興起，確定基因和其他生物標(biāo)記以進行有針對性的治療變得更加可行。先前的研究已經(jīng)確定了80%的DIPG病例中出現(xiàn)的組蛋白突變，并且人們對如何揭示由此產(chǎn)生的染色質(zhì)修飾的影響進行了大量探索。例如，Panobinostat和ONC201等新藥顯示出前景。結(jié)論立體定向活檢技術(shù)的進步使診斷更加準(zhǔn)確，為分子分析和靶向治療開辟了更多途徑。DIPG需要更多探索以改善患者的治療效果。背景簡介和概述彌漫性內(nèi)在性腦橋神經(jīng)膠質(zhì)瘤(DIPG)是一種位于腦橋腹側(cè)的腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤。DIPG是高級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤(HGG)的一個亞群，占兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的20%和所有兒童腫瘤的10%-15%。DIPG是一種星形細胞瘤，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的定義，其級別為II、III或IV。DIPG是一種具有浸潤性和彌漫性的腦干高級別（WHOIII或IV）神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤，無法通過手術(shù)切除。DIPG的患者中位年齡為6.5歲，治療后存活率較低，為16-24個月，90%以上的患者在確診后2年內(nèi)死亡。此外，按性別考慮患病率時，男性發(fā)病率略高于女性。關(guān)于該腫瘤病因的理論與兒童時期腦組織發(fā)育速度快有關(guān)。位于DIPG起源區(qū)域的腹側(cè)腦橋中的腦橋前體細胞在整個生命周期中有兩個世代高峰。第一個高峰出現(xiàn)在嬰兒期，而第二個高峰出現(xiàn)在兒童中期，這與DIPG的中位診斷年齡范圍相同（6-7歲）（圖1）。正文診斷關(guān)于診斷，3種腦干功能障礙（腦神經(jīng)功能缺損、協(xié)調(diào)功能障礙和錐體束病變）中的2種必須存在并持續(xù)6個月。此外，50%至66%的腦橋必須受到浸潤。DIGP的浸潤能力會導(dǎo)致鄰近腹側(cè)腦橋的解剖結(jié)構(gòu)和白質(zhì)束收縮和受壓。這種壓迫會產(chǎn)生各種臨床表現(xiàn)和疾病癥狀。DIPG通常影響腦神經(jīng)VI和VII，它們分別負責(zé)眼球運動和面部運動。這些腦神經(jīng)受壓會導(dǎo)致外展神經(jīng)麻痹、眼球運動不協(xié)調(diào)和復(fù)視的早期癥狀。通常，這些癥狀在兒童確診后一個月內(nèi)出現(xiàn)。腫瘤進一步增大會導(dǎo)致共濟失調(diào)、辨距障礙、構(gòu)音障礙、巴賓斯基征和運動技能喪失等癥狀。一小部分兒科患者(10%)會出現(xiàn)腦積水癥狀。暗示診斷的其他癥狀可能包括不到10%的患者出現(xiàn)顱內(nèi)壓和運動/肌肉異常（張力增高、反射亢進、陣攣等）。直到最近，腫瘤對腦干的浸潤性質(zhì)使得活檢被認(rèn)為信息量不足，并且風(fēng)險太大，沒有醫(yī)學(xué)依據(jù)。同樣，大多數(shù)DIPG生物模型都來自尸檢。因此，為了對疑似患有DIPG的兒童進行可驗證的診斷，MRI（有無造影）顯示出最大的成功率。DIPG的放射學(xué)特征包括T1低信號和T2高強度腫瘤。具體而言，必須涉及50%的腦橋橫截面積。通過腦脊液(CSF)獲取循環(huán)腫瘤DNA是未來可能有助于DIPG診斷的努力。最后，從遺傳學(xué)角度考慮，80%的DIPG病例都包含H3K27M突變。該突變的特征是H3K27三甲基化的普遍喪失和隨后的乙?；?，從而完全改變了染色質(zhì)景觀。其他可能與DIPG有關(guān)的已研究突變包括H3.3G34R/V中的FBXW7缺失和H3.1K27M中的BCOR突變。分子分析這些DIPG腫瘤組織的分子分析取得了重大進展，為區(qū)分兒童DIPG與成人HGG提供了實質(zhì)性證據(jù)。具體而言，在某些兒童神經(jīng)膠質(zhì)瘤中已發(fā)現(xiàn)了組蛋白H3.3和H3.1（分別為H3F3A和HIST3H1B）編碼基因中的致病突變Lys27Met（K27M）和Gly34Arg/Val（G34R/V），從而可以對DIPG創(chuàng)建生物學(xué)和臨床上不同的子分類。80%表現(xiàn)出H3K27M突變的DIPG病例需要重新歸類為彌漫性中線神經(jīng)膠質(zhì)瘤，即H3K27M突變型。這種分子亞組尤其引人注目，因為其他兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)腫瘤中的細粒度亞型分類已經(jīng)為探索個性化治療方法提供了可能。從獲取實際惡性組織（活檢）中獲得的分子表型信息也可以為研究人員和醫(yī)生提供有關(guān)治療和預(yù)后的寶貴見解。由于K27位于翻譯后組蛋白修飾的關(guān)鍵位點，H3K27M突變對基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控和DNA甲基化有嚴(yán)重影響?；加蠬3突變的患者往往表現(xiàn)出更具侵襲性的臨床病程和對放射治療的反應(yīng)更差。了解組蛋白H3突變在DIPG中的臨床意義后，分子分析有助于我們大大加深對彌漫性中線膠質(zhì)瘤、H3K27M突變體機制的理解。除了腫瘤本身的分子組成外，最近對DIPG生物標(biāo)志物的研究表明，腫瘤性DIPG細胞可能會向血液中釋放多種可溶性分子（即核酸和蛋白質(zhì)）。液體活檢僅需微創(chuàng)技術(shù)即可分析血液和腦脊液中的這些生物標(biāo)志物，可作為組織活檢的可行替代方案。監(jiān)測潛在生物標(biāo)志物（如微小RNA(miRNA)）的水平，可能有助于收集更全面的DIPG臨床和分子評估。在一項初步研究中，MRI診斷時從DIPG患者身上采集的血清樣本顯示出可區(qū)分的miRNA譜，從而展示出一種潛在的新診斷策略（圖2）。計算機斷層掃描和磁共振成像傳統(tǒng)上，DIPG的診斷僅基于臨床評估和神經(jīng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)（通常出現(xiàn)擴張/浸潤的腦橋和基底動脈的包裹)。MRI是最常用的檢查方式；然而，計算機斷層掃描(CT)也可能對DIPG的診斷有幫助。2019年回顧性審查了22例DIPG病例（其中有組織樣本），這些發(fā)現(xiàn)證實了成像技術(shù)與檢測到的生物標(biāo)志物的一致性。盡管這些MRI確認(rèn)的發(fā)現(xiàn)，但相關(guān)研究表明，現(xiàn)代成像技術(shù)僅在典型的DIPG病例中才足夠可靠，而非典型表現(xiàn)可能需要組織學(xué)確認(rèn)診斷。對MRI成像分析解釋一致性的評估顯示，小兒神經(jīng)外科醫(yī)生之間存在很大差異，尤其是在非典型腫瘤表現(xiàn)方面。解釋上的不一致同樣導(dǎo)致了治療方法的差異，因此揭示了DIPG診斷和治療缺乏標(biāo)準(zhǔn)化。隨著外科手術(shù)技術(shù)的現(xiàn)代化（即立體定向技術(shù)和手術(shù)顯微鏡），放棄活檢的概念受到了質(zhì)疑。鑒于成像技術(shù)的缺點以及由于技術(shù)進步而導(dǎo)致的腦干活檢手術(shù)風(fēng)險降低，必須繼續(xù)探索立體定向活檢。立體定向活檢通過立體定向腫瘤活檢進行分子分析的最新方法揭示了DIPG與其他高級別星形細胞瘤(HGA)相比具有獨特的分子特征。分析DIPG腫瘤組織能力的提高極大地增強了對該疾病的整體了解，并增加了新療法開發(fā)的潛力。在回顧了神經(jīng)病學(xué)病例后，研究人員得出結(jié)論，DIPG的立體定向活檢可以納入診斷方案。傳統(tǒng)上，活檢是通過經(jīng)小腦途徑進行，以從產(chǎn)量最高的區(qū)域獲取組織，該區(qū)域通常位于T2或T2FLAIR高強度區(qū)域內(nèi)。鉆一個鉆孔，燒灼并打開硬腦膜，然后燒灼軟腦膜表面，并放置預(yù)設(shè)的軌跡固定導(dǎo)向器。然后插入芯活檢針并獲取腫瘤組織。由于腦干活檢的安全性有所提高，研究人員最近建議對所有疑似患有DIPG的兒童進行立體定向活檢。與其他膠質(zhì)瘤不同，DIPG的治療完全依賴于識別特定靶向治療的遺傳標(biāo)記。因此，立體定向活檢作為一種診斷工具越來越有價值。在組織診斷之后，進一步的研究將有助于識別DIPG中的組蛋白基因突變和甲基化差異?；顧z來源的組織可用于進行腫瘤測序，從而制定個性化的治療途徑。例如，在基于免疫的治療試驗中，通過活檢來源的組織識別可靶向的表面整數(shù)至關(guān)重要（圖3）。在兒科人群中，無框架機器人輔助立體定向活檢可解決復(fù)雜病例和繁重的工作流程。由于所有病例均獲得了組織學(xué)診斷，因此無框架機器人輔助活檢顯然是一種安全、有效且高度準(zhǔn)確的DIPG兒童診斷程序。在一項研究中，研究人員讓一組DIPG患者接受顯微外科活檢，讓另一組DIPG患者接受無框架機器人輔助立體定向活檢。研究發(fā)現(xiàn)，與無框架機器人輔助立體定向活檢相比，接受顯微外科活檢的患者手術(shù)時間、術(shù)后ICU住院時間和術(shù)后住院時間更長。與立體定向活檢患者相比，顯微外科患者需要更多的圍手術(shù)期輸血和神經(jīng)系統(tǒng)損傷的情況更為常見。最近的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)99名患有腦干病變的兒科患者接受無框架機器人輔助活檢時，沒有一例與手術(shù)相關(guān)的死亡，并且100%的活檢都成功診斷。盡管如此，仍需注意的是，大約10%的患者在活檢后出現(xiàn)了暫時性并發(fā)癥。這些并發(fā)癥大多是放射學(xué)出血。然而，據(jù)報道，在成人和兒童的所有機器人輔助腦活檢中，6-15%會出現(xiàn)放射學(xué)出血。因此，DIPG與腦干的接近似乎不會顯著增加出血風(fēng)險。還有一些腦神經(jīng)麻痹病例，涉及舌下神經(jīng)、面神經(jīng)和展神經(jīng)。這些病例表明，盡管無框架機器人輔助活檢具有可編程性，但腦神經(jīng)仍然容易受到損傷。盡管活檢曾經(jīng)僅用于診斷可疑的病例，但現(xiàn)在已成為DIPG診斷中相對安全的一部分，無框架機器人輔助立體定向活檢是一種微創(chuàng)且有效的診斷和研究技術(shù)。放射治療對于DIPG患者，手術(shù)切除不是一種選擇。因此，放射治療是主要的治療形式。在放射治療之前，會使用類固醇，特別是地塞米松來幫助穩(wěn)定血腦屏障。傳統(tǒng)分割放射治療通常在六周內(nèi)對腫瘤施用總計54Gy的劑量，而低分割放射治療使用39Gy，但分割次數(shù)較少。兩種治療的結(jié)果相似。必須對家人進行全面的培訓(xùn)，以便他們能夠應(yīng)對治療對患者的身體副作用。盡管過去20年放射治療(RT)研究取得了進展，但總體生存結(jié)果并沒有顯著變化。一項研究放射療法的大型系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)RT方案的平均中位總生存期為一年，低分割RT方案的平均中位總生存期為近8個月，RT超分割方案的平均中位總生存期為10個月。專業(yè)人士建議患者和家屬將神經(jīng)腫瘤學(xué)和姑息治療結(jié)合起來，以最大限度地提高治療效果。雖然放射療法仍然是治療的主要手段，因為它可以暫時改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，但缺乏針對性的控制。據(jù)報道，放射療法可以增加腫瘤血管的通透性，從而增加腫瘤細胞死亡。有人認(rèn)為，未來的放射技術(shù)必須針對腫瘤細胞，而不是內(nèi)皮細胞，這對于提高DIPG患者的生存率至關(guān)重要?；煶派浏煼ㄍ猓R床試驗還在進行中，以評估化療藥物作為DIPG治療的療效。與單純放射療法相比，不同的化療策略并未顯示出患者生存率的改善。不建議在臨床試驗之外進行放射治療輔助化療。有人假設(shè)，缺乏腫瘤內(nèi)滲透會阻止全身化療幫助DIPG患者；然而，其他使用吉西他濱研究DIPG腫瘤內(nèi)化療藥代動力學(xué)的試驗提供了更積極的初步證據(jù)。最近的研究強化了這一發(fā)現(xiàn)：在DIPG中，血腦屏障（BBB）通常是完整的，限制了全身給藥的輸送并導(dǎo)致腫瘤中治療藥物的有效濃度降低。同時使用外排抑制劑可能會提高化療的療效，應(yīng)在未來的臨床試驗中考慮。新興治療方法由于腫瘤培養(yǎng)物短缺和實驗?zāi)Ｐ筒蛔?，針對兒科人群中DIPG的學(xué)術(shù)研究受到了阻礙。然而，微生物學(xué)和遺傳學(xué)領(lǐng)域的新興創(chuàng)新已經(jīng)闡明了潛在的有效治療策略，這些策略正在引領(lǐng)臨床環(huán)境中腫瘤治療的新浪潮。先前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)組蛋白H3變異與DIPG之間存在明顯的聯(lián)系：在接受惡性組織分析的患者中，超過80%的H3F3A（編碼組蛋白H3.3）和HIST1H3B（編碼組蛋白H3.1）發(fā)生了Lys27Met氨基酸取代。因此，多組蛋白去乙?；敢种苿┡帘人舅罱话l(fā)現(xiàn)是一種有前途的DIPG藥物干預(yù)措施。臨床前動物研究表明帕比司他具有顯著效果，對照組小鼠的生長速度比接受治療劑量治療的小鼠快約6.5倍?？傮w而言，與對照組相比，這些結(jié)果顯著延長了接受帕比司他治療的小鼠的生存期。同樣，藥物ONC201是一種多巴胺受體D2拮抗劑，最近已在DIPG患者中顯示出臨床反應(yīng)。ONC201可以穿透血腦屏障，已被證明對線粒體酪蛋白水解蛋白酶具有激動劑作用，通過降解線粒體呼吸鏈酶來驅(qū)動細胞凋亡。自臨床前研究獲批以來，使用ONC201作為放療后治療的DIPG患者已維持無進展?fàn)顟B(tài)約53-81周。一小部分患者也表現(xiàn)出腫瘤完全消退。顯然，這些結(jié)果促使進一步的臨床研究在兒科人群中檢驗ONC201的效果。此外，將病毒治療納入DIPG患者治療計劃作為一種替代治療方法正在迅速興起。從歷史上看，患有復(fù)發(fā)性惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的成年患者曾參與過一項研究，該研究采用劑量遞增策略來評估溶瘤腺病毒DNX-240。試驗結(jié)果表明，單次腫瘤間劑量的DNX-2401促進了腫瘤細胞微環(huán)境中的免疫細胞浸潤，產(chǎn)生了不同的腫瘤反應(yīng)，并可能延長了一小部分患者的生存率。從那時起，DNX-240就在DIPG的背景下進行了探索，它顯示出對DIPG腫瘤細胞的直接溶瘤作用，觸發(fā)凋亡免疫反應(yīng)，并與放射療法產(chǎn)生協(xié)同作用。盡管需要進行更多研究來評估DNX-240的有效性，但腦干腫瘤的解剖位置似乎難以接近，并且人們進一步擔(dān)心病毒療法引起的手術(shù)并發(fā)癥和炎癥（圖4）。除組蛋白去甲基化酶抑制劑和免疫治療外，其他類別的表觀遺傳修飾治療一旦獲準(zhǔn)用于臨床，單獨使用或聯(lián)合使用也可能對治療DIPG具有治療效果。隨著對不同CNS惡性腫瘤的了解越來越多，嵌合抗原受體(CAR)T細胞等免疫治療正在引發(fā)即將到來的DIPG臨床試驗浪潮。值得注意的是，最近的分析表明，DIPG微環(huán)境與成人膠質(zhì)母細胞瘤的微環(huán)境有著根本的不同；因為它既不具有免疫抑制作用也不具有免疫炎癥作用。此外，繼在治療白血病方面取得突破性成功之后，CART細胞在沒有固有免疫抑制的情況下尤其有前景。目前，利用針對GD2（一種在組蛋白H3改變中大量表達的雙唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂）的CART細胞的臨床前研究根除了小鼠模型中的腫瘤。沿著不同的軌跡，人們利用分子技術(shù)進一步探索了增強DIPG腫瘤細胞增殖和細胞周期停滯的天然因子。這些化合物包括抗病毒抗生素BrefeldinA、組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑Chaetocin、微管聚合抑制劑CombretastatinA4、潛在ATP合成抑制劑Gracillin、睪酮啟動子Protodioscin和聚合酶抑制劑Tubercidin。這些化合物的抑制作用促成了兩種新型細胞因子的鑒定——真核翻譯起始因子3亞基C樣(EIF3CL)和纖連蛋白1(FN1)——這兩種因子對DIPG腫瘤細胞的存活都至關(guān)重要，并可能被用作未來臨床試驗的關(guān)鍵治療靶點。盡管已在多種惡性腫瘤中對其他真核翻譯起始因子進行了徹底研究，但除了幫助下調(diào)AMPKα和NF-κBp65蛋白的磷酸化外，EIF3C在癌細胞中還發(fā)揮什么作用尚不清楚。最終，重要的是要考慮到，只有少數(shù)商業(yè)化的患者來源的DIPG細胞系可用于未來應(yīng)用當(dāng)今出現(xiàn)的所有這些新因子。結(jié)論彌漫性內(nèi)在性腦橋神經(jīng)膠質(zhì)瘤是一種侵襲性腦干星形細胞瘤，通常位于腹側(cè)腦橋。80%的DIPG患者有證據(jù)表明存在一種稱為H3K27M的有害組蛋白突變。這種腫瘤的位置非常微妙，以前無法進行活檢。然而，近年來，微創(chuàng)立體定向活檢已成為兒童DIPG病例的重要診斷和研究工具。盡管如此，手術(shù)切除是不可能的；因此，必須仔細考慮其他形式的治療。雖然放射療法已被證明可以減輕癥狀的嚴(yán)重程度，但它缺乏局部控制。很少有化療方案在DIPG患者中顯示出積極的結(jié)果，因為這些藥物因推測缺乏腫瘤內(nèi)滲透而被阻止。完整的血腦屏障限制了化療藥物的輸送。然而，像Panobinostat和ONC201這樣的新藥物顯示出希望。此外，人們已經(jīng)探索了像DNX-240這樣的病毒藥物，以對DIPG腫瘤細胞產(chǎn)生直接的溶瘤作用。最后，考慮到眾所周知的組蛋白突變H3K27M，表觀遺傳治療可能被證明是最合適的DIPG療法。彌漫性內(nèi)在性腦橋神經(jīng)膠質(zhì)瘤對任何兒童來說都是令人心碎的命運?？茖W(xué)家必須繼續(xù)探索治療方案，以延長和挽救年輕DIPG患者的生命。目前對于復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的治療尚無標(biāo)準(zhǔn)方案，可以根據(jù)患者基礎(chǔ)狀態(tài)、既往治療與此次復(fù)發(fā)病灶情況等因素綜合考慮后續(xù)治療策略，包括再次手術(shù)、再程放射治療、全身藥物治療或最佳支持性治療。對于經(jīng)評估不適合再次手術(shù)的復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤：若既往未接受放療，可采用常規(guī)放射治療聯(lián)合藥物治療；既往接受過放療的患者，若間隔時間在6個月以上，也可以酌情選擇再程放療來達到較好的疾病控制，從而延長生存期。對于MGMT甲基化的患者，再程放療聯(lián)合替莫唑胺化療可以延長患者的總生存時間；也有研究顯示再程放療聯(lián)合貝伐珠單抗治療可取得生存獲益，并減少放射性損傷的發(fā)生率。2024-07-06-南京2024年07月01日
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蔣鴻杰副主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 神經(jīng)外科 隨著醫(yī)療科技的不斷進步，我們現(xiàn)在有辦法對腦子里一些常見的惡性腫瘤（譬如最常見的原發(fā)惡性腫瘤——腦膠質(zhì)瘤，以及最常見的繼發(fā)惡性腫瘤——腦轉(zhuǎn)移癌）給予更為精準(zhǔn)且微創(chuàng)的治療。相比于傳統(tǒng)神經(jīng)外科的開大刀（開顱手術(shù)）治療，這一先進的治療手段無疑可大大減輕患者的痛苦，縮短術(shù)后恢復(fù)時間，并提高術(shù)后生活質(zhì)量。這種治療手段是：磁共振引導(dǎo)激光間質(zhì)熱療術(shù)！這種治療手段只需要在顱骨上鉆一個3毫米（是毫米而不是厘米喲～）的孔洞，通過精準(zhǔn)的立體定向植入技術(shù)，將激光光纖穿刺置入顱腦腫瘤的內(nèi)部，然后在磁共振的實時測溫監(jiān)控下，讓光纖頭端釋放激光熱量，恰當(dāng)好處地?zé)颇[瘤組織，最終“燒死”腫瘤。該新技術(shù)最大的亮點是可以通過立體定向技術(shù)，將激光光纖精確埋置于腫瘤瘤體內(nèi)，同時借助每3~5秒一次的磁共振測溫，實時把控激光燒灼腫瘤的程度。在臨床實踐中，對于相當(dāng)一部分大小及形態(tài)合適的腫瘤，該技術(shù)甚至可以做到“分毫不差”的對腫瘤實體熱毀損！雖然出于技術(shù)保護壁壘等原因，目前無法引入國外相關(guān)產(chǎn)品，但可喜可賀的是，目前我國已有自主研發(fā)的該技術(shù)產(chǎn)品進入臨床，現(xiàn)正處于全國多中心III期臨床試驗。并且，目前臨床試驗的初步結(jié)果顯示，該技術(shù)產(chǎn)品安全、有效，已令不少顱腦惡性腫瘤患者獲益?，F(xiàn)階段適合該技術(shù)的病例主要包括首次發(fā)現(xiàn)或者經(jīng)其他治療又有復(fù)發(fā)的腦膠質(zhì)瘤、腦轉(zhuǎn)移癌等顱腦惡性腫瘤，且腫瘤體積不宜過大（直徑不超過3cm）。期待這類醫(yī)療新技術(shù)可以造福更多的顱腦惡性腫瘤患者。2024年05月26日136
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 高級別膠質(zhì)瘤化療-膠質(zhì)瘤化療專家共識（CACA神經(jīng)腫瘤專業(yè)委員會2023）膠質(zhì)瘤常用化療方案高級別膠質(zhì)瘤化療1.MGMT基因啟動子甲基化陽性膠質(zhì)瘤化療A.患者診斷為GBM，年齡＜70歲，MGMT基因啟動子甲基化陽性，一般情況好，KPS＞60。①采用常規(guī)放療加同步和輔助TMZ化療加或不加電場治療。在患者身體一般情況允許下，主張在保護患者神經(jīng)功能的狀態(tài)下安全、最大范圍地切除腫瘤。術(shù)后2~4周，局部照射標(biāo)準(zhǔn)劑量為60Gy，2Gy/次/日，每周5次(周至周五，共6周時間)。放療期間同時口服TMZ75mg/m^2，1次/日，總共療程6周，放療結(jié)束后4周，開始TMZ輔助化療，口服TMZ150mg/m^2，1次/日，連用5天，休息23天，每28天為一個周期。若耐受性良好，第一個周期后患者血常規(guī)檢查結(jié)果顯示白細胞計數(shù)鄉(xiāng)100X10^9且患者肝腎功能未受明顯影響，第二周期治療時可將劑量增加至200mg/m^2。推薦TMZ輔助化療至少6個周期(1級證據(jù))。②常規(guī)放療加同步和輔助TMZ聯(lián)合CCNU化療(2B級證據(jù))。給予CCNU口服,劑量為100mg/m^2/d第1天，TMZ100~200mg/m^2/d，第2~6天，每6周為1個周期。B.患者診斷為GBM，年齡≤70歲，MGMT基因啟動子甲基化陽性，一般情況較差，KPS＜60。①采用短程放療，加或不加同步和輔助TMZ化療，單純放療的方式目前有短程放療(30~50Gy/6-20次)與常規(guī)放療(56~60Gy/28~30次，4-6周)(2級證據(jù))。應(yīng)用短程放療意味著患者總的治療時間縮短、費用降低和住院時間縮短，是一個理想的選擇。在患者一般狀態(tài)允許的條件下，短程同步放化療聯(lián)合TMZ輔助治療可能是一種能獲得更多生存獲益術(shù)后輔助治療方案。②采用單獨TMZ化療，口服TMZ150~200mg/m^2/d，連用5天,每28天為1個周期(2級證據(jù))。C.患者診斷為少突膠質(zhì)細胞瘤，IDH突變，1p/19q雜合性缺失，WHO3級，一般情況較好，KPS≥60。①采用常規(guī)放療聯(lián)合PCV案化療。PCZ60mg/m^2/d，第8~21天，CCNU110mg/m^2/d，第1天，VCR1.4mg/m^2/d，第8、29天，每8周為1個周期(1級證據(jù))。PCV方案治療具有局限性，首先給藥的復(fù)雜，其次，不良反應(yīng)較為嚴(yán)重，包括PCZ與惡心、嘔吐、全血細胞減少癥和繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān),CCNU主要是抑制骨髓和胃腸道不適的不良反應(yīng)，VCR主要涉及神經(jīng)毒性。②采用常規(guī)放療加同步和輔助TMZ化療(2級證據(jù))。③常規(guī)放療輔助TMZ化療，放療后開始輔助化療，口服TMZ150~200mg/m^2/d，連續(xù)用藥5天，每28天為1個周期，連續(xù)用藥6個周期。TMZ聯(lián)合放療治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的臨床療效優(yōu)于單一放療。D.患者診斷為少突膠質(zhì)細胞瘤，IDH突變，1p/19q雜合性缺失，WHO3級，一般情況較差，KPS＜60。①采用短程或常規(guī)放療，加或不加同期和輔助TMZ化療(2級證據(jù))。②采用單獨TMZ化療(2B級證據(jù))。E.患者診斷為星形細胞瘤，IDH突變，WHO3級/4級，一般情況較好，KPS≥60。①采用常規(guī)放療輔助TMZ化療(12個周期)。②采用常規(guī)放療加同步和輔助TMZ化療。F.患者診斷為星形細胞瘤，IDH突變，WHO3級/4級，一般情況較差，KPS＜60。①短程或常規(guī)放療，加或不加同期和輔助TMZ化療(2級證據(jù))。②單獨TMZ化療(2B級證據(jù))2.MGMT基因啟動子甲基化陰性膠質(zhì)瘤化療標(biāo)準(zhǔn)Stupp方案中，MGMT基因啟動子甲基化陽性的GBM患者2年OS為46%，面MGMT非甲基化患者則僅為13.8%如何提高MGMT非甲基化患者的療效，是膠質(zhì)瘤治療的一個關(guān)鍵問題。2.1TMZ劑量密集方案消耗MGMT活性有數(shù)據(jù)表明，長期接觸TMZ可能會抑制MGMT活性，從而使細胞更易感。這一假設(shè)導(dǎo)致了一系列劑量分組密集的研究,RTOG0525研究目的在于評價TMZ劑量-密集方案是否可以改善新診斷GBM患者的生存。年齡18歲以上、KPS評分60分以上的833例新診斷GBM患者術(shù)后放療后隨機進入TMZ5/28天標(biāo)準(zhǔn)方案(Stupp方案)輔助化療組或TMZ劑量-密集方案輔助化療組(TMZ75mg/m^2/d，第1~21天，每28天為1個周期)，結(jié)果提示TMZ劑量-密集輔助化療與TMZ標(biāo)準(zhǔn)方案相比沒有顯著改善新診斷GBM患者的OS或PFS，Stupp方案仍然是新診斷的惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案。Brandes等宋用TMZ連續(xù)21天方案(TMZ5mg/m^2/d，第1~21天，每28天為1個周期)，治療33例既往未曾化療過的GBM，客觀自效率為9%，6個月PS為30.3%，中位OS為40周。Wiek等采用TMZ每周交替方案(TMZ150mg/m^2/d,第1~7天和第15-21天，每28天為1個周期)治療90例復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤，其中64例IGBM的6個月PFS率為43.8%，中位PFS為24周，1年生存率為23%MGMT基因啟動子甲基化狀態(tài)與PFS關(guān)。Kong等采用低劑量持續(xù)TMZ化療(40~50mg/m^2/d)治療復(fù)發(fā)進展的GBM惠者，6個月PFS為32.5%。以上結(jié)果提示可考慮在復(fù)發(fā)時使用劑量密集的TMZ進行二線化療。2.2其他藥物聯(lián)合TMZDDP和TMZ之間由于能高度阻滯MGMT而有協(xié)同抗腫作用，它能抑制MGMT的轉(zhuǎn)錄，從而下調(diào)MGMT表達，DDP在給藥24小時后再服用TMZ有助于克服MGMT引起的耐藥但DDP對腫瘤細胞的毒性作用和MGMT無關(guān)。國內(nèi)有學(xué)者嘗試持續(xù)小劑量TMZ聯(lián)合DDP治療rGBM的臨床實驗的報道，其最終結(jié)果顯示安全、有效；Sofetti等采用CBP單藥(560mg/m^2，每4周一次)治療PCV方案化療失敗的少突膠質(zhì)細胞瘤和少突星形細胞瘤23例，結(jié)果部分緩解3例，腫瘤穩(wěn)定12例，6個月和12個月的PFS率分別是34.8%和87%，但是毒性較大，Ⅲ度血小板和中性粒細胞下降的發(fā)生率是60%，IV度血小板和中性粒細胞下降的發(fā)生率是48%。此外，有兩項結(jié)果都顯示了DDPITMZ的聯(lián)合化療方案要比TMZ單藥化療控制腫瘤生長面效果更好，但同時也增加了胃腸道反應(yīng)以及骨髓抑制的發(fā)生率。國外臨床研究顯示FN-α應(yīng)用于復(fù)發(fā)和新診斷的惡性膠質(zhì)瘤中有一定療效。1995年Buckner等的期臨床研究中，35例既往放療后復(fù)發(fā)進展的膠質(zhì)瘤患者接受BCNU聯(lián)合N-α治療，客觀有效率29%，中位OS為13.3個月。1997年Brandes等的Ⅱ期臨床研究中，21例術(shù)后放療后但未曾化療的復(fù)發(fā)HGG患者接受BCNU聯(lián)合IFN-α治療，部分緩解率33%，穩(wěn)定率29%，中位疾病進展時間(Timetoprogress，TTP)4.5個月中位OS為7個月。1998年Rajkumar等采用放療聯(lián)合IFN-a和BCNU化療作為HGG的一線治療,獲得了44個月的中位OS客觀有效率56%，中位有效持續(xù)時間33個月。2001年Buckner等的Ⅲ期臨床研究中，275例新診斷的術(shù)后放療后腫瘤無進展的HGG患者，隨機接受BCNU單獨或BUINF結(jié)果顯示兩組的中位TTP和OS無明顯差異，聯(lián)合組的發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肌痛和神經(jīng)癥狀的發(fā)生率更高。以上的研究中均采用IFN-α聯(lián)合BCNU治療，IFN-α的用量較大且用藥時間長，很多患者因為毒性減量或停止治療。而BCNU為傳統(tǒng)的亞硝基脲類化療藥物，容易并發(fā)嚴(yán)重的骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，多數(shù)患者毒副反應(yīng)較大，治療耐受性差，這在一定程度上影響了療效。與傳統(tǒng)的亞硝基脲類藥物比較,TMZ可口服給藥，不良反應(yīng)少。2009年Groves等在二組單臂的臨床Ⅱ期研究中，評價了TMZ聯(lián)合IFN-α或聚乙二醇IFN-α(長效IFN-α)治療成人rGBM的療效。既往放療/化療后復(fù)發(fā)的成人GBM患者，接受TMZ標(biāo)準(zhǔn)5天方案聯(lián)合IFN-α(4mIU/m^2，每周3次)或聚乙二醇IFN-a(屬于長效干擾素，0.5ug/kg，每周1次)治療，結(jié)果：34例IFN-α組和29例聚乙二醇IFN-α組患者的6個月的PFS率分別是31%和38%，與歷史對照顯示可提高rGBM患者的療效。中山大學(xué)腫瘤防治中心啟動的新診斷的HGG患者術(shù)后輔助治療的期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，從2012年5月至2016年3月，來自全國15家中國研究中心共199例患者合格入選本研究?；颊弑浑S機分入TMZHFN-α組或TMZ單藥組。研究結(jié)果顯示，TMZ+IFN-α組(TMZ劑量為200mg/m2/d)，給藥途徑為口服，給藥時間為D2~6，IFN-a劑量為3mIU/次，給藥途徑為皮下注射，給藥時間為第1、3、5天，每28大為1個周期和TMZ單藥組的中位OS分別為26.67個月及18.83個月，達到了研究的主要終點，亞組分析顯示3級膠質(zhì)瘤及4級膠質(zhì)瘤的TMZ+IFN-α組的生存時間較TMZ單藥組均有所延長。作為次要終點，TMZ+IFN-α組的中位PFS表現(xiàn)出延長趨勢，但無顯著差異(TMZ+IFN-a組的中位PFS:14.83個月，TMZ:12.90個月)，對于MGMT非甲基化這一類對放療化療不敏感的患者，TMZ+IFN-α治療顯著改善了其OS，從單藥治療TMZ的17.40個月提高到24.67個月。提示TMZ聯(lián)合IFN-a治療可能逆轉(zhuǎn)MGMT介導(dǎo)的耐藥，增加TMZ的敏感性，從而非甲基化患者的療效接近甲基化患者。2.3使用其他細胞毒藥物去水衛(wèi)矛醇(Dianhydrogalactitol，DAG)是一種已糖醇衍生物，分子量為146.14g/mol。具體用藥方案為劑量30mg/m^2/d,給藥途徑為IV，給藥時間為第1~3天，每3周為1個周期。主要作用機制是通過現(xiàn)有或衍生的環(huán)氧基團使DNA鏈交聯(lián)，從而實現(xiàn)雙官能團的N7DNA化。DAG的主要作用機制是由N7DNA烷化，具有不受MGMT影響、對膠質(zhì)瘤細胞增殖有較高抑制率，BBB通過率較高等優(yōu)點。2017年10月在中山大學(xué)腫瘤防治中心啟動了“去水衛(wèi)矛醇聯(lián)合放療治療具有6-甲基鳥嘌DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)基因未甲基化啟動子的新確診的多形性GBM患者的開放性2期臨床研究”，目前已完成入組的MGMT非甲基化的GBM患者中發(fā)現(xiàn)中位PFS可達9.5個月其中27.6%患者無病生存超過1年，48.3%患者使用超過10周期療效明顯好于TMZ標(biāo)準(zhǔn)治療。有研究報道，在MGMT蛋白表達陽性膠質(zhì)瘤采用非甲基化類藥物化療效果明顯優(yōu)于TMZ和亞硝脲類甲基化類藥物,其中VM-26和DDP聯(lián)合化療在初治和復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤都顯示良好效果，可以參考使用。綜上所述，盡管MGMT非甲基化的膠質(zhì)瘤患者預(yù)后相對較差,對標(biāo)準(zhǔn)治療療效欠佳，但隨著科學(xué)的進步和各種臨床試驗的開展，這類患者仍有機會提高療效，增加生存獲益。2024年05月23日346
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 伯瑞替尼（bozitinib）腸溶膠囊（萬比銳?）→膠質(zhì)母細胞瘤＆肺癌-PTPRZ1-MET復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的放射治療谷美替尼片（GlumetinibTablets）/海益坦?→cMet（細胞-間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子）1例（男/12歲）復(fù)發(fā)性丘腦彌漫性膠質(zhì)瘤（DIPG）再程放療（MR與CTsim融合）TOMO挽救放療復(fù)發(fā)性少突-星形細胞瘤/膠質(zhì)瘤（WHOII級）1例（男，56歲）-TOMO放療-來自鄂州1例（男/17歲）左額葉兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤＆急淋TOMO放療（膠質(zhì)瘤術(shù)后輔助放化療＆移植前mTBI）1例（男/34歲）復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤（MR＆PET/CT＆CTsim）多模態(tài)圖像融合三程放療-TOMO放療萬比銳?（Vebreltinib）是一款小分子高選擇性MET抑制劑，在人源腫瘤細胞系CDX模型和人原代腫瘤PDX模型中均表現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤活性，能在胃癌、胰腺癌、肺癌、肝癌和腦膠質(zhì)瘤等多種模型中使腫瘤停止生長甚至完全消退。目前，該藥已在中國國內(nèi)登記8項臨床試驗，適應(yīng)癥涉及非小細胞肺癌（NSCLC）、腦膠質(zhì)瘤等。c-Met酪氨酸激酶受體的失調(diào)和很多種惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)。存在多種機制，包括基因融合、擴增、受體和/或其配體肝細胞生長因子（HGF）的過表達及激活突變。其中的一種基因突變導(dǎo)致METmRNA的異常剪接，導(dǎo)致14號外顯子發(fā)生跳躍。MET14號外顯子的跳躍突變在非小細胞肺癌（NSCLC）中的發(fā)生率大概是3％，并已被證明是致癌驅(qū)動基因。這使具有這類特定突變的腫瘤對c-MET抑制劑更加敏感。MET信號通路在驅(qū)動肺癌對其它靶向療法產(chǎn)生耐藥性方面也具有重要影響。在非小細胞肺癌中，帶有MET突變病例大約占總數(shù)的3-4％。這些患者通常的年齡較大，預(yù)后一般較差。MET14外顯子跳躍突變NSCLC的治療主要包括化療、靶向治療等，但MET14外顯子跳躍突變NSCLC患者一線接受化療的整體療效不佳。隨著肺癌靶向治療的不斷發(fā)展，MET抑制劑在MET14外顯子跳躍突變NSCLC患者中已經(jīng)取得了良好的療效。根據(jù)結(jié)合點位的不同，MET抑制劑可分為單靶點和多靶點兩類，單靶點MET抑制劑也叫高選擇性MET抑制劑，能夠錨定MET較為獨特的鉸鏈區(qū)域，選擇性抑制MET激酶，如賽沃替尼、特泊替尼、伯瑞替尼、谷美替尼；非選擇性多靶點MET抑制劑能夠靶向作用于多個激酶，如克唑替尼，但其血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)活性遠高于MET活性，用于靶向MET的療效不盡理想，ORR僅12%，中位PFS僅3.6個月，療效有待進一步提高。2022年8月，伯瑞替尼已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予孤兒藥資格（OrphanDrugDesignation,ODD）腦膠質(zhì)瘤是最常見的成人顱內(nèi)惡性腫瘤，約占顱內(nèi)腫瘤的46%。長久以來，手術(shù)和放化療是腦膠質(zhì)瘤主要的治療手段。但腦膠質(zhì)瘤往往侵犯語言、行動、邏輯思維等大腦的重要功能區(qū)，腫瘤和腦組織糾纏在一起，沒有明顯的分界，很難通過外科手術(shù)做到徹底切除，即使經(jīng)過手術(shù)和放化療，仍面臨致殘、致死率高的困境。數(shù)據(jù)顯示，高度惡性的膠質(zhì)母細胞瘤患者，5年總生存率不足10%；治療后復(fù)發(fā)的患者，即使再次進行手術(shù)治療，復(fù)發(fā)后生存期只有短短的5個月（曾輝醫(yī)生按：這些是沒有再程放療的患者數(shù)據(jù)，本人一些病人經(jīng)過挽救性放療也有些到目前活了2年之久還健在，隨訪中，個人感覺放療在復(fù)發(fā)或挽救性膠質(zhì)瘤中的地位嚴(yán)重低估，尤其是基于TOMO的技術(shù)平臺的大分割放療）。伯瑞替尼是一款我國自主研發(fā)的高選擇性c-Met抑制劑，本次獲批的適應(yīng)癥為用于既往治療失敗的具有PTPRZ1-MET融合基因的IDH突變型星形細胞瘤（WHO4級）或有低級別病史的膠質(zhì)母細胞瘤成人患者。這是伯瑞替尼腸溶膠囊在中國獲批的第二項適應(yīng)癥，也是我國在腦膠質(zhì)瘤MET靶向治療領(lǐng)域首個完全獲批的小分子靶向藥物。此前，伯瑞替尼已經(jīng)附條件獲批用于治療具有間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）外顯子14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者。既往研究中，約12%腦膠質(zhì)瘤被發(fā)現(xiàn)存在MET融合，其中代表類型PTPRZ1-MET融合（以下簡稱“ZM融合”）在既往有低級別病史的膠質(zhì)母細胞瘤中發(fā)生率約為14%，且通常與METex14跳變同時出現(xiàn)，并與更差的預(yù)后相關(guān)。北京浦潤奧生物科技有限責(zé)任公司的伯瑞替尼腸溶膠囊新適應(yīng)癥獲批上市，用于治療經(jīng)放療和替莫唑胺（TMZ）治療后復(fù)發(fā)或不可耐受的，具有PTPRZ1-MET（ZM）融合基因的異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變型WHO4級星形細胞瘤或既往有較低級別病史的膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）成人患者。這5款met14突變靶向藥：卡馬替尼、特泊替尼、賽沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼，多款可醫(yī)保報銷1類創(chuàng)新藥伯瑞替尼腸溶膠囊（以下簡稱伯瑞替尼）用于腦膠質(zhì)母細胞瘤，這是我國在腦膠質(zhì)瘤MET靶向治療領(lǐng)域首個完全獲批的小分子靶向藥物。在中國，萬比銳?伯瑞替尼，規(guī)格劑量為：100mg60粒/盒。售價為￥20460元/盒（含稅13%，不包含患者援助）-2024年伯瑞替尼適應(yīng)癥：用于治療具有間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）外顯子14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。用法用量：推薦劑量：每次200mg，每日2次（BID），每28天1個給藥周期。鞍石生物科技是中國創(chuàng)新藥企業(yè)，旗下?lián)碛袃杉胰Y子公司：北京浦潤奧生物科技有限責(zé)任公司及北京鞍石新藥技術(shù)有限公司。鞍石生物科技致力于健康服務(wù)產(chǎn)業(yè)，以為患者提供高質(zhì)量醫(yī)藥產(chǎn)品作為宗旨。公司藥物研發(fā)主要涉及腫瘤治療領(lǐng)域，利用團隊在化學(xué)和基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計方面的深厚專業(yè)知識，開發(fā)旨在克服現(xiàn)有療法局限性的創(chuàng)新藥物（“Bestinclass”及“Firstinclass”），通過優(yōu)化靶標(biāo)選擇性和藥物過腦性，讓患者持久獲益。2024年05月20日1110
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張宇副主任醫(yī)師 東直門醫(yī)院 中醫(yī)科 ????????這就要說說他的生長方式了，膠質(zhì)瘤的生長不是按一個邊緣規(guī)則的形狀進行，而是類似植物的生長方式，或者說像我們的血管和神經(jīng)的生長模式。它主體像是植物粗大的“根莖”，然后有非常多的“根系”，也很像我們末端的毛細血管和神經(jīng)，這也就造成了在影像檢查時和手術(shù)中，只能把主體看清切除，而很難把遠端的“根系”清楚完整，有的“根系”可能已經(jīng)長到了很遠的地方，所以手術(shù)后，這些殘留的組織就會再次增值，也就是形成了復(fù)發(fā)。很多患者在患腦膠質(zhì)瘤的過程中，經(jīng)歷了多次的切除手術(shù)治療，以及放化療或者靶向治療，很是痛苦。2024年05月17日240
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2024年05月14日231
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林松主任醫(yī)師 北京天壇醫(yī)院 神經(jīng)外科 胼胝體膠質(zhì)瘤不能手術(shù)嗎？只能活檢以后放化療嗎？這是不少病人在咨詢當(dāng)中問的問題。胼胝體是深藏于兩側(cè)大腦半球中間的神經(jīng)纖維連接結(jié)構(gòu)。胼胝體位置深，周圍毗鄰重要的神經(jīng)功能區(qū)域，胼胝體上貼附著雙側(cè)大腦前動脈動脈，他的下方和外側(cè)都是腦室系統(tǒng)。長了腫瘤會出現(xiàn)頭疼嘔吐等顱內(nèi)壓增高癥狀，常常伴有如記憶力減退、情緒不穩(wěn)定、人格改變、反應(yīng)遲鈍，還可以出現(xiàn)病灶對側(cè)肢體肌力減弱、感覺減退,而病灶對側(cè)視野缺損等癥狀。胼胝體膠質(zhì)母細胞瘤發(fā)病率低僅占膠質(zhì)母細胞瘤的2.2%，以胼胝體膝部最多，占接近50%，曾經(jīng)因為手術(shù)困難，效果不好，被認(rèn)為不宜手術(shù)。那么胼胝體膠質(zhì)瘤是手術(shù)禁忌嗎？2018年國外一篇薈萃分析對103例胼胝體膠質(zhì)母細胞活檢和切除進行對比研究，進行手術(shù)切除的平均存活時間14個月，進行活檢的平均存活時間2.5個月。結(jié)論：切除率越高，生存期越長。由于手術(shù)導(dǎo)航，超吸等設(shè)備使用和手術(shù)技術(shù)的提高，加上對默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)保留技術(shù)的應(yīng)用，手術(shù)并發(fā)癥大幅下降。在胼胝體低級別膠質(zhì)瘤手術(shù)切除，并未增加并發(fā)癥的發(fā)生。所以胼胝體膠質(zhì)瘤并非手術(shù)禁忌癥，目前手術(shù)切除仍是最應(yīng)該爭取的首選治療，隨后根據(jù)病理結(jié)果選擇放化療。爭取更好的治療效果和生活質(zhì)量。這是前幾天，來自北京的女病人胼胝體膠質(zhì)瘤微創(chuàng)術(shù)后三個月來復(fù)查。對這樣一個深部高難度、高風(fēng)險手術(shù)，全切，生活絲毫不受影響的復(fù)查結(jié)果，病人和家屬特別高興。臨床實踐中我們做了大量的這類手術(shù)，取得了非常好的效果。所以我們的結(jié)論是胼胝體膠質(zhì)瘤并非手術(shù)禁忌癥，只要不是太晚期腫瘤，多數(shù)可以手術(shù)治療，療效和其他位置的膠質(zhì)瘤相近。（下面照片經(jīng)過病人本人授權(quán)）2024年05月12日360
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林松主任醫(yī)師 北京天壇醫(yī)院 神經(jīng)外科 膠質(zhì)瘤患者術(shù)前須知對于您即將接受膠質(zhì)瘤手術(shù)的重要事項，以下是您需要了解和準(zhǔn)備的內(nèi)容：1.全面的術(shù)前評估：在手術(shù)前，您需要接受全面的身體評估。這包括各種影像學(xué)檢查，如CT和MRI，累及功能區(qū)的膠質(zhì)瘤患者可能需要進行功能核磁共振（fMRI）以評估與腫瘤與功能區(qū)的關(guān)系，以制定個體化手術(shù)策略。此外，還會進行抽血化驗檢查，包括血液和尿液檢查等，以評估您的全身狀況。這些評估幫助我們了解您的病情和身體狀況，從而制定最佳的手術(shù)計劃。2.控制基礎(chǔ)疾?。喝绻加懈哐獕?、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，術(shù)前需要將血壓和血糖控制在合理范圍內(nèi)。您可能需要調(diào)整藥物治療，并在醫(yī)生的指導(dǎo)下暫時停用可能影響手術(shù)的藥物，比如抗凝藥物（如阿司匹林、氯吡格雷、華法林、利血平等）。對于術(shù)前有癲癇發(fā)作的患者，需規(guī)律服用抗癲癇藥物（丙戊酸鈉、左乙拉西坦等），切忌自行停藥。3.術(shù)前準(zhǔn)備：請準(zhǔn)備好術(shù)后恢復(fù)期間所需的物品，如舒適的換洗衣物、洗漱用品和藥物。在術(shù)前，飲食方面建議選擇清淡易消化的食物，避免食用過油或刺激性食物，以減少胃腸不適。4.心理調(diào)適：手術(shù)前，您可能會感到焦慮或擔(dān)憂，但請相信大多數(shù)患者都能夠獲得良好的治療效果。保持積極樂觀的心態(tài)很重要，您可以通過與家人、朋友交流溝通，或通過聽音樂、閱讀等方式緩解緊張情緒。5.了解手術(shù)風(fēng)險與并發(fā)癥：手術(shù)是膠質(zhì)瘤治療的重要方式，但也伴隨一定的風(fēng)險和可能的并發(fā)癥，如感染、出血、神經(jīng)功能損傷等。我們會盡可能采用微創(chuàng)技術(shù)，保護腦功能，減輕手術(shù)創(chuàng)傷，最大限度降低風(fēng)險；通過合理的設(shè)計手術(shù)入路、美容縫合等方式，盡可能減輕對外貌的影響。在術(shù)前，您需要充分了解可能發(fā)生的風(fēng)險，并與我們一起制定治療方案。請謹(jǐn)記，以上內(nèi)容是針對一般膠質(zhì)瘤手術(shù)前的準(zhǔn)備事項。具體的準(zhǔn)備和注意事項會根據(jù)您的個體情況和醫(yī)生的建議而有所不同。因此，在術(shù)前請積極配合我們的安排和建議，確保手術(shù)順利進行，并最大限度提高治療效果和術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量。那如何找我住院手術(shù)呢？目前我有2個執(zhí)業(yè)地點，均可排隊手術(shù)，您可以自行選擇就診和手術(shù)地點。1、北京天壇醫(yī)院（醫(yī)保），通常等待時間為4至5個月，一般住院7-10天。流程：預(yù)約掛號（醫(yī)院官方小程序預(yù)約）→醫(yī)生評估病情→補充相應(yīng)檢查進一步明確診斷→開住院證→等待醫(yī)院通知住院2、北京天壇普華醫(yī)院（商保），通常等待時間為1周內(nèi)，住院時間可根據(jù)患者情況酌情調(diào)整。流程：預(yù)約掛號（好大夫在線/百度健康/有來醫(yī)生預(yù)約掛號）→完善相應(yīng)檢查、醫(yī)生診斷病情→開住院證→等待醫(yī)院通知住院2024年04月28日282
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張俊平主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-北京 首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院 病史描述患兒，女，7歲，以“右側(cè)肢體活動不靈活”起病。2017年10月行頭顱核磁檢查發(fā)現(xiàn)左側(cè)基底節(jié)區(qū)占位。2017-10-18在全麻下行左側(cè)基底節(jié)區(qū)腫瘤部分切除術(shù)，術(shù)后病理：毛細胞性星形細胞瘤，WHO1級。術(shù)后未行放化療。2018-1-22術(shù)后3個月行頭顱核磁檢查仍可見左側(cè)基底區(qū)巨大占位（圖1）。圖1.2018年1月22日（第1次術(shù)后3個月）核磁：左側(cè)基底節(jié)區(qū)巨大占位。2018年7月患兒右側(cè)肢體活動不利較前加重，2018-7-10（術(shù)后9個月）復(fù)查核磁提示腫瘤較術(shù)后3個月時明顯進展（圖2）。圖2.2018年7月10日（第1次術(shù)后9個月）核磁：左側(cè)基底節(jié)區(qū)占位較2018年1月22日增大。2018-10-25患兒進行了第2次手術(shù)，在全麻下將左顳葉、左丘腦、基底節(jié)區(qū)腫瘤大部分切除，術(shù)后病理：毛細胞粘液樣星形細胞瘤，WHO2級。患兒的第2次術(shù)前核磁見圖3，術(shù)后核磁見圖4。圖3.2018年10月22日（第1次術(shù)后1年，第2次術(shù)前）核磁。圖4.2018年10月29日（第2次術(shù)后5天）核磁：左側(cè)基底節(jié)區(qū)占位大部分切除。治療經(jīng)過患者于2018-11-24開始在我科（首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院神經(jīng)腫瘤化療科）進行改良CV方案化療。2019-2-18誘導(dǎo)期化療結(jié)束后復(fù)查頭顱核磁提示腫瘤較化療前縮?。▓D5）。圖5.2019年2月18日（誘導(dǎo)期化療后）核磁：腫瘤較化療前縮小。2019-2-19至2020-2-15繼續(xù)原方案行鞏固期8周期化療，全周期化療后于2020-3-10復(fù)查核磁提示腫瘤全消，療效評價CR（完全緩解）（圖6）。圖6.2020年3月10日（鞏固期8周期化療后）核磁：腫瘤基本消失，療效評價CR?；純鹤罱膹?fù)查核磁時間為：2024-2-19，仍未見明確腫瘤復(fù)發(fā)征象，距結(jié)束治療已達3年11個月，核磁見圖7。圖7：2024年2月19日核磁提示未見明確腫瘤復(fù)發(fā)征象。專家點評該患兒經(jīng)過了全周期的改良CV方案化療，最終影像學(xué)提示腫瘤全消，療效評價為CR，并且最近的影像學(xué)復(fù)查也未見復(fù)發(fā)。張俊平團隊開展的關(guān)于改良CV方案的臨床研究初步結(jié)果顯示，改良CV方案較傳統(tǒng)CV方案療效更優(yōu)，它明顯提高了腫瘤治療的CR率及客觀反應(yīng)率（OR）：CR率從4%提高到15%；OR從50%提高到90%；超過80%患者的腫瘤縮小程度超過50%。另外，改良CV方案中位起效時間為4.1個月，療效持續(xù)時間長達28個月；停藥后進展率低（14%），5年無進展生存率達到74%，完成全周期治療有利于延長無進展生存期。目前，針對兒童低級別膠質(zhì)瘤的臨床研究正在開展中。如有入組意向，需了解相關(guān)研究詳情，請點擊下方鏈接：【臨床試驗招募】改良CV方案治療兒童視路膠質(zhì)瘤的臨床研究?！九R床試驗招募】改良CV方案治療兒童低級別膠質(zhì)瘤的臨床研究。敬請注意：本文僅供相關(guān)專業(yè)人員學(xué)習(xí)參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據(jù)。如出現(xiàn)文中描述的癥狀，請及時就醫(yī)。另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內(nèi)容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請參閱原文。撰稿：祁少培審校：張俊平，趙傳排版：張雅琪溫馨提示：出診時間：周二上午、周四上午門診預(yù)約電話：010-62856916010-628567882024年04月15日71
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