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史記主治醫(yī)師 遼寧省腫瘤醫(yī)院 神經(jīng)外科 研究目的 近期再版發(fā)表的針對(duì)低級(jí)別膠質(zhì)瘤的研究RTOG 0424，主要統(tǒng)計(jì)了應(yīng)用放療同步聯(lián)合序貫替莫唑胺化療對(duì)高危、低級(jí)別膠質(zhì)瘤人群的長(zhǎng)期療效。 加拿大安大略省西安大略大學(xué)倫敦區(qū)域癌癥研究所Barbara J. Fisher等分析RTOG 0424 II期隨訪數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)針對(duì)高危低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者，與單獨(dú)應(yīng)用放射治療相比，放療聯(lián)合替莫唑胺的治療方案能夠明顯改善總生存期與無(wú)進(jìn)展生存期；結(jié)果發(fā)表在2020年7月的《Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys》在線。研究方法 本研究主要針對(duì)高危第低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者，一般至少具有以下3個(gè)危險(xiǎn)因素（年齡＞40歲，星形細(xì)胞瘤，跨半球生長(zhǎng)，直徑＞6厘米或術(shù)前神經(jīng)功能狀態(tài)>1），研究中患者接受放射治療(54Gy，分30次)同步替莫唑胺治療及序貫達(dá)12個(gè)周期的替莫唑胺治療。最初的主要研究終點(diǎn)為3年總生存期(OS)。 次要終點(diǎn)包括無(wú)進(jìn)展生存(PFS)及MGMT甲基化與預(yù)后的相關(guān)性，該研究已于2015年發(fā)表，本次為根據(jù)以上研究長(zhǎng)期結(jié)果統(tǒng)計(jì)后再次發(fā)表。研究結(jié)果 這項(xiàng)研究共納入患者136名，其中129名結(jié)果用于分析，存活患者的中位隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)9.0年。患者三年的總生存期達(dá)73.5%（95%可信區(qū)間，65.8%-81.1%），結(jié)果優(yōu)于歷史對(duì)照組3年總生存期的54%(P<0. 001)。患者中位生存期為8.2年（95%可信區(qū)間，5.6-9.1）。患者5年和10年總生存率達(dá)60.9%和34.6%，患者5年和10年無(wú)進(jìn)展生存率分別為46.8%和25.5%。結(jié)論 綜上所述，長(zhǎng)期隨訪結(jié)果證實(shí)了初次報(bào)告中的治療療效，表明與歷史對(duì)照組單獨(dú)應(yīng)用放療相比，放療聯(lián)合替莫唑胺方案能夠延長(zhǎng)患者總生存期與無(wú)進(jìn)展生存期，且治療相關(guān)毒性可接受。2020年07月28日
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史記主治醫(yī)師 遼寧省腫瘤醫(yī)院 神經(jīng)外科 最近JAMA Onc首次報(bào)道了免疫檢查點(diǎn)抑制劑在復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的3期臨床應(yīng)用（The CheckMate 143）。遺憾的是，與單用貝伐單抗相比，單用Nivolumab“O藥”并沒(méi)有明顯的生存獲益。本研究沒(méi)能達(dá)到預(yù)期的效果，目前一項(xiàng)研究將O藥提前到STUPP方案中同步放化療階段進(jìn)行聯(lián)用，不知是否可以真正發(fā)揮免疫治療的效果。針對(duì)腦腫瘤（“冷”腫瘤），免疫治療就像一個(gè)百寶箱，現(xiàn)在的關(guān)鍵就是找到如果打開(kāi)它的鑰匙，真正使患者受益，也希望這一天盡早到來(lái)。2020年07月14日1546
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郭學(xué)軍副主任醫(yī)師 遼寧省人民醫(yī)院 神經(jīng)外科 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是最常見(jiàn)的原發(fā)性惡性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，惡性程度高、生長(zhǎng)快、病程短、術(shù)后易復(fù)發(fā)且高致殘，最具侵襲性，患者臨床預(yù)后極差，中位生存期僅為15個(gè)月，復(fù)發(fā)率接近100%，五年生存率約5%，被認(rèn)為神經(jīng)外科治療中最棘手的難治性腫瘤之一。 國(guó)家藥監(jiān)局在今年5月14日發(fā)布消息，已批準(zhǔn)腫瘤電場(chǎng)治療的上市申請(qǐng)。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腦膠質(zhì)瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)GBM高峰論壇于6月20日在線舉行，首款腫瘤電場(chǎng)治療于此間宣布正式在中國(guó)內(nèi)地上市，用于與替莫唑胺聯(lián)用治療新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)患者的治療，以及作為單一療法用于復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的治療。腫瘤電場(chǎng)治療有望打破國(guó)內(nèi)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療困境。 遼寧省人民醫(yī)院神經(jīng)外一科郭學(xué)軍醫(yī)生于7月9日開(kāi)出腫瘤電場(chǎng)治療東北地區(qū)首張?zhí)幏健９鶎W(xué)軍醫(yī)生說(shuō)：“在我國(guó)，每年有四萬(wàn)五百多例患者被確診為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，作為臨床醫(yī)生，我們和患者一樣期待這種創(chuàng)新治療方案帶來(lái)的突破和變革?，F(xiàn)在，“手術(shù)+放化療+腫瘤電場(chǎng)治療”已經(jīng)成為新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，期待更多國(guó)內(nèi)患者能夠受益于這種前沿的創(chuàng)新療法?！? 電場(chǎng)治療機(jī)制： 腫瘤電場(chǎng)治療其作用機(jī)制是通過(guò)低強(qiáng)度、中頻交流電場(chǎng)，作用于增殖癌細(xì)胞的微管蛋白，干擾腫瘤細(xì)胞有絲分裂，抑制腫瘤增長(zhǎng)并使受電場(chǎng)影響的癌細(xì)胞死亡。 電場(chǎng)治療臨床研究： 國(guó)際III期多中心臨床研究EF-14證實(shí)，在新診斷的GBM患者中，相比單獨(dú)使用替莫唑胺治療，接受腫瘤電場(chǎng)治療與替莫唑胺聯(lián)合治療患者的五年總生存率提高超過(guò)兩倍，由5%提升至13%，中位總生存期由16個(gè)月延長(zhǎng)至20.9個(gè)月。 電場(chǎng)治療獲得國(guó)內(nèi)外指南推薦： 2018年NCCN指南將“常規(guī)放療+同步和輔助TMZ化療+電場(chǎng)治療”作為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤1類(lèi)推薦。2018年12月中國(guó)國(guó)家衛(wèi)健委頒布的《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范(2018年)》也特別推薦腫瘤電場(chǎng)治療用于新發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤。 電場(chǎng)治療安全性： 腫瘤電場(chǎng)治療為可穿戴設(shè)備，采用無(wú)創(chuàng)方法對(duì)患者治療，臨床使用風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，不會(huì)增加化療副作用。單用電場(chǎng)治療時(shí)最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為佩戴設(shè)備引發(fā)的頭皮過(guò)敏，可局部涂抹藥膏，不需要中斷電場(chǎng)治療。電場(chǎng)治療對(duì)于延緩腫瘤進(jìn)展、延長(zhǎng)患者生存期、改善生活質(zhì)量方面具有一定療效。 遼寧省人民醫(yī)院神經(jīng)外一科并將設(shè)立腫瘤電場(chǎng)治療專(zhuān)科門(mén)診，希望廣大國(guó)內(nèi)患者前來(lái)就診，受益于腫瘤電場(chǎng)治療。2020年07月12日3916
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邱斌主治醫(yī)師 北醫(yī)三院 腫瘤放療科 腫瘤呢，是人類(lèi)健康一個(gè)非常難以攻克的一個(gè)問(wèn)題啊，但是呢，各種新藥和新技術(shù)的問(wèn)世，讓我們看到人類(lèi)已經(jīng)離戰(zhàn)勝癌癥的那一天呢越來(lái)越近，現(xiàn)在呢，根據(jù)nature上面發(fā)表的一些關(guān)于惡性膠質(zhì)瘤的一項(xiàng)呢，一期臨床研究一種腫瘤疫苗已經(jīng)獲得了初步的安全性檢驗(yàn)該疫苗呢，能夠激活人體的免疫系統(tǒng)使其攻擊這種全身的腫瘤細(xì)胞，那目前呢，研究也逐漸向個(gè)體化腫瘤疫苗的方向發(fā)展，那相信在不久呢，這項(xiàng)技術(shù)的成熟，會(huì)成為另一個(gè)對(duì)抗腫瘤的重器，我是阿秋，一個(gè)有溫度的醫(yī)生。2020年05月18日917
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陶幫寶主任醫(yī)師 上海新華醫(yī)院 神經(jīng)外科 在《Journal of Neurosurgery》創(chuàng)刊75周年之際，特邀美國(guó)杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)外科的John H. Sampson教授等回顧上述免疫治療方式的最新經(jīng)驗(yàn)、發(fā)展和預(yù)期挑戰(zhàn)，發(fā)表在2019年9月的《Journal of Neurosurgery》上?！晕恼抡鹿?jié)【Ref:Fecci PE&Sampson JH.J Neurosurg.2019 Sep 1;131(3):657-666. doi: 10.3171/2019.5.JNS181762.】研究背景近十年來(lái)，免疫治療在實(shí)體性腫瘤，包括黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌和腎癌的應(yīng)用越來(lái)越多，但對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的治療仍未獲得突破性進(jìn)展。經(jīng)過(guò)40多年的研究探索，針對(duì)GBM的免疫治療有，嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（CAR-T）、個(gè)性化新抗原疫苗、融瘤病毒和免疫檢查點(diǎn)阻斷等。在《Journal of Neurosurgery》創(chuàng)刊75周年之際，特邀美國(guó)杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)外科的John H. Sampson教授等回顧上述免疫治療方式的最新經(jīng)驗(yàn)、發(fā)展和預(yù)期挑戰(zhàn)，發(fā)表在2019年9月的《Journal of Neurosurgery》上。研究結(jié)果一、過(guò)繼淋巴細(xì)胞輸注該治療屬于腫瘤的被動(dòng)免疫療法，即收集靶向腫瘤抗原的自體T細(xì)胞，在體外激活擴(kuò)增后再輸回體內(nèi)。早期的淋巴細(xì)胞過(guò)繼轉(zhuǎn)移（adoptive lymphocyte transfer，ALT）方法通過(guò)提供經(jīng)過(guò)基因修飾的抗原特異性T細(xì)胞受體（T-cell receptor，TCR）-a和-b鏈，試圖解決腫瘤特異性T細(xì)胞數(shù)量有限的問(wèn)題。后期的研究集中解決繞過(guò)主要組織相容性復(fù)合物（major histocompatibility complex，MHC）的限制并靶向非蛋白性抗原兩個(gè)難題，共同促進(jìn)嵌合抗原受體T（chimeric antigen receptor，CAR-T）療法的發(fā)展。CAR-T細(xì)胞療法。轉(zhuǎn)染CAR的T細(xì)胞能夠以不依賴MHC的方式識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面抗原，從而促進(jìn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。在GBM中，與CAR-T細(xì)胞相關(guān)的大多數(shù)研究都以EGFRvⅢ、IL13Ra2或HER2為靶點(diǎn)；最新的第四代CAR整合能夠過(guò)度表達(dá)并可增強(qiáng)CARs在體內(nèi)的功能和/或持久性的細(xì)胞因子，如IL-15，但其在臨床上是否具有足夠的抗腫瘤能力還有待觀察。CAR治療GBM的最主要的限制是腫瘤異質(zhì)性（即腫瘤細(xì)胞可表達(dá)多種不同抗原），即使在單細(xì)胞水平也是如此。應(yīng)對(duì)腫瘤異質(zhì)性的一種方法是設(shè)計(jì)具有多種特異性的CARs。如同時(shí)靶向HER2的scFv與靶向IL13Ra的IL-13突變蛋白連接組成的雙特異性CAR以及靶向HER2、IL13Ra2和EphA2的三價(jià)CAR。與單價(jià)和二價(jià)CAR相比，三價(jià)CAR在GBM的臨床前模型和在體外與原代人GBM細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)表現(xiàn)優(yōu)越的抗腫瘤活性。應(yīng)對(duì)腫瘤異質(zhì)性的另一種方法是，著眼于賦予CARs誘發(fā)表位擴(kuò)散和刺激內(nèi)源性腫瘤特異性免疫力的能力，如設(shè)計(jì)新型CAR，使其能夠鑒定宿主抗原呈遞細(xì)胞（antigen-presenting cell，APC）啟動(dòng)內(nèi)源性T細(xì)胞對(duì)抗多種未識(shí)別的腫瘤抗原，從而規(guī)避抗原丟失變異。二、疫苗策略目前大多數(shù)腫瘤疫苗都是在腫瘤確診、標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后作為治療的選擇。用于GBM的癌癥疫苗可分為兩大類(lèi)：肽類(lèi)疫苗和基于細(xì)胞的疫苗。GBM中使用的疫苗形式：肽類(lèi)、新抗原和DC。每種疫苗形式的合成方法，包括腫瘤全外顯子測(cè)序和新抗原鑒定技術(shù)。肽類(lèi)和新抗原疫苗的遞送目標(biāo)是被內(nèi)源性DC攝取，而DC疫苗則為給藥前離體負(fù)載抗原。兩種疫苗均刺激DC啟動(dòng)CD8+和CD4+T細(xì)胞，以實(shí)現(xiàn)針對(duì)腫瘤的細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答反應(yīng)。版權(quán)歸杜克大學(xué)所有，經(jīng)許可后發(fā)布。1.肽類(lèi)疫苗腫瘤的典型特征是大量的基因突變。突變基因編碼蛋白/肽類(lèi)能產(chǎn)生只在腫瘤中表達(dá)的抗原，稱(chēng)為腫瘤特異性抗原（tumor-specific antigen，TSA）。新發(fā)現(xiàn)的TSA稱(chēng)為“新抗原”。只有少數(shù)突變可加工成新表位，通過(guò)APC提呈至人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA）上引發(fā)T細(xì)胞應(yīng)答。許多潛在的腫瘤抗原并非來(lái)自于突變，而是來(lái)源于其它組織中仍有錯(cuò)誤表達(dá)或過(guò)度表達(dá)的正常蛋白（TAA）。由共有抗原為靶點(diǎn)可發(fā)生附帶性自身免疫風(fēng)險(xiǎn)，如腦炎。因此，GBM中相對(duì)缺乏特異性和高度表達(dá)的抗原表位是限制開(kāi)發(fā)疫苗的因素。目前EGFRvⅢ仍然是針對(duì)GBM的最相關(guān)而且無(wú)爭(zhēng)議的TSA，可在20%-30%的腫瘤中發(fā)現(xiàn)。上世紀(jì)90年代末，設(shè)計(jì)的一種肽類(lèi)疫苗Rindopepimut（CDX-110），在鼠腦腫瘤模型中表現(xiàn)出極好的臨床前療效，包括誘導(dǎo)體液和細(xì)胞毒性T細(xì)胞應(yīng)答。隨后包含745例新診斷GBM患者的多中心、雙臂Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ACT Ⅳ）顯示，接受Rindopepimut治療的患者表現(xiàn)良好的體液免疫應(yīng)答，但中位總生存期（overall survival，OS）并未出現(xiàn)顯著改善。ACT Ⅳ的結(jié)果令人失望，影響靶向EGFRvⅢ的多肽疫苗開(kāi)發(fā)速度。目前，仍有其它靶向EGFRvⅢ的疫苗正在進(jìn)行臨床研究，如ADU-623（注冊(cè)號(hào)：NCT01967758 clinicaltrial.gov）。異檸檬酸脫氫酶（IDH）是一種罕見(jiàn)的、真正均勻表達(dá)的TSA。大約80%的低級(jí)別膠質(zhì)瘤存在IDH突變，最常見(jiàn)的是IDH1中的R132H突變（占所有IDH突變的70%）。在臨床前小鼠模型中，靶向R132H的多肽在MHC Ⅱ類(lèi)（缺乏Ⅰ類(lèi)抗原決定簇）抗原遞呈后可引起抗原特異性CD4+T細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答。在IDH1R132H突變的Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤（注冊(cè)號(hào)：NCT02454634，clinicaltrial.gov）及復(fù)發(fā)性Ⅱ級(jí)膠質(zhì)瘤（注冊(cè)號(hào)：NCT02193347，clinicaltrial.gov）中，正在進(jìn)行研究多肽疫苗的Ⅰ期臨床試驗(yàn)。GBM的突變負(fù)荷相對(duì)較低，但腫瘤異質(zhì)性仍然是無(wú)法回避的問(wèn)題，尤其是只能選擇單靶點(diǎn)設(shè)計(jì)疫苗治療時(shí)。這種單靶點(diǎn)治療也可引起抗原逃逸，即腫瘤不再表達(dá)靶向抗原，導(dǎo)致治療失敗。未來(lái)發(fā)展的首要方向是識(shí)別和組合多種新抗原候選物，并預(yù)測(cè)其HLA表現(xiàn)的能力。最近的兩項(xiàng)重要試驗(yàn)強(qiáng)調(diào)研制靶向新抗原的個(gè)體化癌癥疫苗。在第一項(xiàng)研究中，通過(guò)比較來(lái)自切除的腫瘤和來(lái)自匹配的正常組織的全外顯子測(cè)序數(shù)據(jù)，提取7-20個(gè)肽段制備個(gè)體化的癌癥疫苗。第二項(xiàng)研究將兩種新抗原與未突變的TAA結(jié)合使用，以增加可活化表位的數(shù)量。這兩項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)都產(chǎn)生數(shù)量可觀的具有記憶表型和新抗原特異性克隆擴(kuò)增的浸潤(rùn)性腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞。2.基于細(xì)胞的疫苗基于細(xì)胞的抗腫瘤疫苗主要有兩個(gè)種類(lèi)：腫瘤細(xì)胞疫苗和樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）疫苗；其中DC疫苗最為常見(jiàn)，它的原理是將攜帶腫瘤抗原的樹(shù)突狀細(xì)胞擴(kuò)增、負(fù)載和活化，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤功效。基于該原理設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)的sipuleucel-T疫苗，是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)癌癥疫苗。關(guān)于膠質(zhì)瘤，美國(guó)、歐洲和日本已經(jīng)發(fā)表大量采用DC的臨床試驗(yàn)。但缺乏Ⅲ期臨床研究證據(jù)證實(shí)其療效，治療試驗(yàn)過(guò)程需耗費(fèi)大量人力與財(cái)力。Northwest Biotherapeutics根據(jù)Linda Liau及其同事開(kāi)發(fā)的DC疫苗項(xiàng)目DCVax已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)（注冊(cè)號(hào)：NCT00045968和NCT02146066，clinicaltrials.gov），正等待結(jié)果。目前也有多項(xiàng)Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)（注冊(cè)號(hào)：NCT00639639、NCT02465268和NCT02366728，clinicaltrials.gov）著眼于疫苗位點(diǎn)的預(yù)處理，以獲得更好的淋巴結(jié)歸巢效果，延長(zhǎng)患者生存期。三、基于病毒的治療在過(guò)去的30年中，針對(duì)GBM的病毒療法已經(jīng)過(guò)多次迭代，但尚未獲得完全成功。最近的研究采用溶瘤病毒，目的是通過(guò)腫瘤細(xì)胞溶解啟動(dòng)內(nèi)源性二次免疫應(yīng)答反應(yīng)。溶瘤病毒治療。PVS-RIPO等病毒均為局部給藥，目的是實(shí)現(xiàn)腫瘤特異性攝取或感染。腫瘤細(xì)胞的溶解促使抗原和DAMP的釋放，從而刺激繼發(fā)性免疫反應(yīng)。版權(quán)歸杜克大學(xué)所有，經(jīng)許可后發(fā)布。溶瘤病毒通常直接瘤內(nèi)注射或置入手術(shù)切除后的瘤腔內(nèi)。治療的目標(biāo)是感染和裂解腫瘤細(xì)胞，激發(fā)免疫原性細(xì)胞的死亡途徑，通過(guò)損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）和TAA/TSA啟動(dòng)免疫應(yīng)答，招募免疫細(xì)胞抵達(dá)位點(diǎn)。除促使DAMP釋放外，溶瘤病毒本身還攜帶有與病原相關(guān)分子模式，能被免疫系統(tǒng)所識(shí)別，有望激發(fā)對(duì)腫瘤細(xì)胞的額外攻擊。FDA快速審查通過(guò)兩種溶瘤病毒（DNX-2401和PVS-RIPO）。DNX-2401是一種具有復(fù)制能力的腺病毒，通過(guò)特定的突變限制病毒復(fù)制。該病毒含有精氨酸/甘氨酸/天冬氨酸基序，能夠靶向GBM上的整合素，從而增加對(duì)腫瘤細(xì)胞的感染特異性。PVS-RIPO是具有復(fù)制能力的脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗/人鼻病毒嵌合體。這種病毒進(jìn)入表達(dá)受體CD155細(xì)胞，CD155在惡性細(xì)胞上表達(dá)上調(diào)，也在APC上表達(dá)。在體外，PVS-RIPO對(duì)腫瘤細(xì)胞具有細(xì)胞毒性，并促進(jìn)APC的慢性、亞致死性感染，從而導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。在一項(xiàng)含61例復(fù)發(fā)性IV級(jí)惡性膠質(zhì)瘤患者接受瘤內(nèi)注射PVS-RIPO 的Ⅰ期研究中，發(fā)現(xiàn)24個(gè)月和36個(gè)月時(shí)的OS率均為21%。相比之下，歷史對(duì)照組提示的24個(gè)月時(shí)OS率為14%，36個(gè)月時(shí)為4%。PVS-RIPO目前正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)。四、檢查點(diǎn)阻斷治療免疫檢查點(diǎn)是活化T細(xì)胞表面的分子，起“剎車(chē)”作用，防止炎癥反應(yīng)失控。通過(guò)經(jīng)典的免疫檢查點(diǎn)CTLA-4和PD-1發(fā)出的信號(hào)分別導(dǎo)致活化T細(xì)胞失活，甚至凋亡。阻斷或拮抗免疫檢查點(diǎn)分子可使T細(xì)胞持續(xù)激活。檢查點(diǎn)阻斷。活化的T細(xì)胞上調(diào)CTLA-4和PD-1等檢查點(diǎn)，可分別結(jié)合腫瘤細(xì)胞上的B7和PD-L1。通過(guò)檢查點(diǎn)傳遞信號(hào)導(dǎo)致T細(xì)胞失活、衰竭，甚至凋亡。檢查點(diǎn)阻斷療法包括給予干擾配體與檢查點(diǎn)結(jié)合的抗體，保持并延長(zhǎng)T細(xì)胞活化狀態(tài)。版權(quán)歸杜克大學(xué)所有，經(jīng)許可后發(fā)布。CTLA-4是深入研究的免疫檢查點(diǎn)受體。用ipilimumab等藥物阻斷CTLA-4可導(dǎo)致CD28的利用率增加，從而放大T細(xì)胞反應(yīng)；2010年FDA批準(zhǔn)治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤以來(lái)，現(xiàn)在已成為治療幾種類(lèi)型癌癥的藥物，但其毒性限制應(yīng)用于GBM。與CTLA-4類(lèi)似，PD-1在生理?xiàng)l件下可調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。PD-1與其配體PD-L1的結(jié)合通過(guò)降低TCR信號(hào)傳導(dǎo)，減少關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子（如激活蛋白1[activator protein, AP-1]和活化T細(xì)胞核因子[nuclear factor of activated T cells, NFAT]）的誘導(dǎo)，導(dǎo)致T細(xì)胞活化受損?？筆D-1治療其它癌癥的早期試驗(yàn)顯示，可促進(jìn)持久的抗腫瘤反應(yīng)，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)nivolumab（抗PD-1，Bristol-Meyers-Squibb公司）和pembrolizumab（抗PD-1，Merck公司）的使用。檢查點(diǎn)阻斷療法處理許多癌癥已取得成功，但至今在治療GBM上幾乎未觀察到顯著療效?，F(xiàn)在的研究重點(diǎn)應(yīng)是發(fā)現(xiàn)和解決導(dǎo)致治療失敗的原因。五、未來(lái)的挑戰(zhàn)具獨(dú)特性的GBM給免疫治療帶來(lái)一系列障礙，包括腫瘤突變負(fù)荷較低、腫瘤異質(zhì)性廣泛、藥物/免疫細(xì)胞進(jìn)入CNS受限以及最重要的可能是T細(xì)胞功能障礙。John H. Sampson教授提出要重點(diǎn)關(guān)注免疫接入和免疫抑制。1.免疫接入既往認(rèn)為血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）是阻礙免疫細(xì)胞進(jìn)入CNS的限制因素，但新的研究結(jié)果逐步打破這一觀點(diǎn)。因?yàn)槭パX屏障保護(hù)的顱內(nèi)腫瘤仍然會(huì)產(chǎn)生獨(dú)特的免疫逃逸方式，阻礙免疫反應(yīng)，阻止T細(xì)胞進(jìn)入，并對(duì)免疫療法構(gòu)成新的障礙。例如，最近發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)腫瘤可將T細(xì)胞“封印”在不會(huì)對(duì)腫瘤造成傷害的骨髓中，從而促進(jìn)抗原忽視和免疫逃逸。因此，既往公認(rèn)的CNS是 “免疫盲區(qū)”的概念已經(jīng)在逐步淡化。但大腦免疫環(huán)境的特殊性繼續(xù)挑戰(zhàn)免疫平臺(tái)。2.免疫抑制免疫功能紊亂是GBM患者的特征。對(duì)于GBM患者，有效的抗腫瘤反應(yīng)所需的T細(xì)胞受到損害，表現(xiàn)為患者發(fā)生T細(xì)胞淋巴細(xì)胞減少癥，以及典型的各種特征形式的T細(xì)胞功能障礙。隔離骨髓中的T細(xì)胞是一類(lèi)新發(fā)現(xiàn)的T細(xì)胞功能障礙模式，它導(dǎo)致GBM患者血液中T細(xì)胞計(jì)數(shù)至AIDS水平，并嚴(yán)重限制T細(xì)胞進(jìn)入CNS殺傷腫瘤。隨著研究重點(diǎn)越來(lái)越多地轉(zhuǎn)移到免疫檢查點(diǎn)阻斷和破譯治療耐藥性，T細(xì)胞功能障礙成為首要的中心問(wèn)題。T細(xì)胞衰竭可能是限制治療成功的重要功能障礙模式。T細(xì)胞衰竭在早期是可逆的，但可迅速發(fā)展而無(wú)法挽救。聯(lián)合多檢查點(diǎn)阻斷可成為阻止衰竭發(fā)生的希望；臨床前研究發(fā)現(xiàn)在小鼠膠質(zhì)瘤活體模型中，PD-1、TIM-3和LAG-3阻斷間存在協(xié)同作用。目前正在進(jìn)行單用靶向TIM-3和LAG-3及聯(lián)合抗PD-1治療GBM的臨床試驗(yàn)（注冊(cè)號(hào)：NCT02658981和NCT02817633，clinicaltrials.gov）。未來(lái)的研究需聚焦于理解腫瘤誘導(dǎo)衰竭的機(jī)制。結(jié)論最后，John H. Sampson教授總結(jié)性指出：①數(shù)十年來(lái)針對(duì)GBM的免疫治療的努力，獲得的成績(jī)?nèi)匀挥邢?。②腫瘤及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特征向免疫治療作出限制性挑戰(zhàn)，包括限制藥物和免疫途徑、顯著的異質(zhì)性、低突變負(fù)荷以及腫瘤引起的嚴(yán)重T細(xì)胞和其它免疫功能障礙。③最新的挑戰(zhàn)，如腫瘤導(dǎo)向?qū)細(xì)胞隔離于骨髓，強(qiáng)調(diào)研究大腦限制免疫反應(yīng)復(fù)雜機(jī)制的重要性。④各種失敗有利于更好地理解各種療法所存在的局限性，并做出相應(yīng)的調(diào)整。⑤必須重新關(guān)注預(yù)防和逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞功能障礙。2020年02月08日3840
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趙福友主任醫(yī)師 蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 題圖來(lái)自Novocure官網(wǎng) 戴上一款特制的貼片“帽子”，通電后產(chǎn)生的局部特殊電場(chǎng)可以控制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。 如果是一名腫瘤患者，你會(huì)信任上面這種治療方法嗎？ 近期剛剛走進(jìn)中國(guó)醫(yī)療界視野的“腫瘤電場(chǎng)治療”（Tumor Treating Fields, TTFields），是一種癌癥新療法——非業(yè)內(nèi)人士或許很容易與“電擊治療網(wǎng)癮”、“火療、磁療的傳銷(xiāo)產(chǎn)品”聯(lián)系到一起，而實(shí)際上，腫瘤電場(chǎng)治療（TTFields）這個(gè)療法，是以色列生物學(xué)和電生理學(xué)專(zhuān)家 Yoram Palti 所首創(chuàng)。為消除質(zhì)疑并將產(chǎn)品帶給腫瘤患者，原本在以色列工作的 Yoram Palti 教授努力了近20年。 Yoram Palti 在 2000 年創(chuàng)立了名為 Novocure 的醫(yī)療公司，并在兩年后成立了“腫瘤電場(chǎng)治療研究中心”，開(kāi)始做電場(chǎng)治療聯(lián)合化療以治療腦膠質(zhì)瘤的臨床試驗(yàn)，并推出了腫瘤電場(chǎng)治療產(chǎn)品Optune。 彼時(shí)，手術(shù)、化療、放射療法是更為熟知的治療癌癥方法。腫瘤電場(chǎng)治療是利用貼敷于頭皮的電場(chǎng)貼片產(chǎn)生特定頻率的電場(chǎng)來(lái)破壞癌細(xì)胞的有絲分裂，使受影響的癌細(xì)胞死亡來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)。 2011年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了腫瘤電場(chǎng)治療產(chǎn)品 Optune，用于治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；2015年美國(guó)FDA又批準(zhǔn)Optune治療新發(fā)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者。目前，用于治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（簡(jiǎn)稱(chēng)GBM）的 Optune，已經(jīng)在美國(guó)、歐洲、日本等地區(qū)上市，且在全球其應(yīng)用于其他多個(gè)實(shí)體腫瘤適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。 去年，Novocure公司董事會(huì)執(zhí)行主席William F. Doyle博士來(lái)到中國(guó)，在跟相關(guān)的醫(yī)療協(xié)會(huì)專(zhuān)家交談后，William非常吃驚，他發(fā)現(xiàn)腫瘤電場(chǎng)治療已經(jīng)受到了人們關(guān)注，但只是很好奇在哪里可以獲得。 為將這款產(chǎn)品推向中國(guó)市場(chǎng)，2018年9月，Novocure與再鼎醫(yī)藥（納斯達(dá)克股票代碼：ZLAB）達(dá)成合作，再鼎醫(yī)藥獲得腫瘤電場(chǎng)治療大中華區(qū)獨(dú)家商業(yè)許可及全球戰(zhàn)略開(kāi)發(fā)。 近日，Novocure與再鼎醫(yī)藥在香港宣布，Optune已正式登陸香港并惠及首位患者。 為癌癥治療提供一種新方法 在大腦腫瘤中，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是最常見(jiàn)和致命的原發(fā)性惡性腦腫瘤。 雖然腦膠質(zhì)瘤發(fā)病機(jī)制尚不明了，但目前確定的兩個(gè)危險(xiǎn)因素是：暴露于高劑量電離輻射和與罕見(jiàn)綜合征相關(guān)的高外顯率基因遺傳突變。此外，亞硝酸鹽食品、病毒或細(xì)菌感染等致癌因素也可能參與腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生。 國(guó)家衛(wèi)健委《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范（2018年版）》中提到，我國(guó)腦膠質(zhì)瘤年發(fā)病率為5—8/10萬(wàn)，5年病死率在全身腫瘤中僅次于胰腺癌和肺癌。 據(jù)香港醫(yī)生介紹，“香港每年10萬(wàn)人中就會(huì)有2—3人患膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。從2006到2015年，在香港大約有200人有腦癌，其中84人有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，年齡主要分布在59歲上下?！? 雖然GBM的發(fā)病率較低，但由于GBM沒(méi)有治愈方法，手術(shù)切除、放射治療和化療等療法的有效性又受腫瘤復(fù)發(fā)率高、治療相關(guān)毒性較大、對(duì)治療的耐受性和持續(xù)神經(jīng)功能惡化等限制，導(dǎo)致GBM患者的五年存活率不足5%。 目前GBM的治療手段很少，替莫唑胺（temozolomide, TMZ）是首選的一線化療藥物，與手術(shù)切除后的RT聯(lián)合使用。 “腫瘤電場(chǎng)治療是完全創(chuàng)新的療法，不基于過(guò)往任何一種方案，以電場(chǎng)原理而不是過(guò)往的化學(xué)特性來(lái)對(duì)抗癌癥。”William告訴鈦媒體。 Optune系統(tǒng)包含兩個(gè)主要部件：電場(chǎng)發(fā)生器（如左圖）和四片電場(chǎng)貼片（如右圖，屬于耗材），它們將腫瘤細(xì)胞特異性頻率（GBM為200 kHz）的交變電場(chǎng)非侵入地傳送到腫瘤部位，這些交變電場(chǎng)能破壞細(xì)胞分裂，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡，但不影響健康細(xì)胞。 Optune系統(tǒng)包含兩個(gè)主要部件：電場(chǎng)發(fā)生器（如左圖）和四片電場(chǎng)貼片（如右圖，屬于耗材） “對(duì)于剛被確診患有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的病人來(lái)說(shuō)，在接受傳統(tǒng)治療的同時(shí)，腫瘤電場(chǎng)治療是非常好的后續(xù)治療方案。”有醫(yī)生認(rèn)為腫瘤電場(chǎng)治療受患者歡迎的原因還有很關(guān)鍵的一點(diǎn)是，“過(guò)去10年，患者的生存期仍為15-16個(gè)月，并沒(méi)有什么改善，但是加入了腫瘤電場(chǎng)治療之后，中位總生存期從原來(lái)的16個(gè)月延長(zhǎng)到21個(gè)月?！? 2015年，該技術(shù)已納入《中國(guó)中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷與治療指南》。2018年12月，腫瘤電場(chǎng)治療又被衛(wèi)健委《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范（2018版）》推薦用于新發(fā)和復(fù)發(fā)GBM的治療。 William向鈦媒體透露，腫瘤電場(chǎng)治療可以與化療同時(shí)開(kāi)展，相較于傳統(tǒng)的放化療手段，腫瘤電場(chǎng)治療的副作用很小、適用的患者比例較高。目前，William表示正在努力持續(xù)提升電場(chǎng)貼片的舒適度與設(shè)計(jì)，這項(xiàng)工作已經(jīng)開(kāi)展了10年。 目前Optune在全球范圍內(nèi)擁有超過(guò)140項(xiàng)專(zhuān)利，包括基本機(jī)制、系統(tǒng)設(shè)計(jì)、電子設(shè)計(jì)、治療組合、電信號(hào)、具體參數(shù)等。Optune每次新的改進(jìn)就會(huì)申請(qǐng)新專(zhuān)利。 Novocure已經(jīng)投入超6億美元持續(xù)進(jìn)行研發(fā)，因此至今沒(méi)有盈利。 如何在中國(guó)落地？ 談及為何將Optune產(chǎn)品線引入中國(guó)時(shí)，再鼎醫(yī)藥董事長(zhǎng)及首席執(zhí)行官杜瑩博士告訴鈦媒體，“GBM這種疾病被認(rèn)為是神經(jīng)外科治療中最棘手的難治性腫瘤之一，已經(jīng)十余年來(lái)沒(méi)有新的治療方式出現(xiàn)，患者死亡率非常高，五年生存率僅為肺癌的1/3。而腫瘤電場(chǎng)治療這種創(chuàng)新的治療方案，已經(jīng)被證實(shí)改變了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床治療方式?！? 在去年9月份達(dá)成合作時(shí)，曾有媒體報(bào)道，Novocure公司將會(huì)收到再鼎醫(yī)藥1500萬(wàn)美金的預(yù)付款，同時(shí)還將有權(quán)獲得就開(kāi)發(fā)、注冊(cè)及銷(xiāo)售相關(guān)的里程碑付款。Novocure公司還有權(quán)獲得授權(quán)產(chǎn)品在大中華地區(qū)年度凈銷(xiāo)售額的階梯分成。 對(duì)于再鼎醫(yī)藥這家生物醫(yī)藥企業(yè)而言，Optune的引入是一次全新的嘗試。再鼎醫(yī)藥成立不到五年，已經(jīng)有七條產(chǎn)品管線，主要聚焦于腫瘤、自身免疫和抗感染領(lǐng)域。 雖然已經(jīng)正式登陸香港，但Optune價(jià)格仍在商議中。不同于一般藥物或療法，Optune屬于醫(yī)療器械，需要配備耗材，價(jià)格還需要考慮到后續(xù)治療隨訪、醫(yī)生培訓(xùn)、設(shè)備維護(hù)、修補(bǔ)程序、人工服務(wù)（7*24h在線）等因素。 目前，再鼎醫(yī)藥采取的策略是先從私人醫(yī)療機(jī)構(gòu)合作渠道入手，由于香港醫(yī)療市場(chǎng)的特點(diǎn)，不同醫(yī)療中心自主定價(jià)，病人在使用Optune價(jià)格會(huì)有所不同。 而Optune在全球范圍內(nèi)進(jìn)入醫(yī)保的情況也各有不同。William告訴鈦媒體，“目前美國(guó)商業(yè)保險(xiǎn)可以報(bào)銷(xiāo)，但尚未進(jìn)入醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)；在日本、奧地利、瑞典，患者可以得到政府的全額報(bào)銷(xiāo)。德國(guó)、以色列、瑞士等國(guó)家也正在推動(dòng)這個(gè)過(guò)程?！? Optune在大陸地區(qū)正在進(jìn)行上市申請(qǐng)的準(zhǔn)備工作，杜瑩博士告訴鈦媒體，此前Optune在日本被免臨床審批上市，在全球臨床三期試驗(yàn)中也積累了亞洲患者數(shù)據(jù)，希望Optune也能在大陸地區(qū)申請(qǐng)免臨床。 除了腦膠質(zhì)瘤外，據(jù)了解，在全球，針對(duì)非小細(xì)胞肺癌、腦轉(zhuǎn)移和胰腺癌的三期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。Novocure公司和再鼎醫(yī)藥還將考慮合作開(kāi)發(fā)其他實(shí)體腫瘤適應(yīng)癥，如再鼎醫(yī)藥目前在初步計(jì)劃于中國(guó)開(kāi)展針對(duì)胃癌的臨床試驗(yàn)。（本文首發(fā)鈦媒體，作者/付夢(mèng)雯）2019年12月28日2451
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楊麗平主任醫(yī)師 甘肅省人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 自2011年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)CTLA-4的免疫檢查點(diǎn)抑制劑Ipilimumab治療黑色素瘤以來(lái)。這8年中被FDA批準(zhǔn)上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑有3大類(lèi)，集中在PD-1單抗（pembrolizumab，nivolumab和Cemiplimab），PD-L1單抗; （atezolizumab，avelumab和durvalumab）以及CTLA-4單抗（ipilimumab）。是藥三分毒，免疫檢查點(diǎn)抑制劑也不例外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的毒副反應(yīng)集中在皮疹，腹瀉，腸炎，肝炎ALT的升高，內(nèi)分泌炎癥（甲狀腺炎和下垂體炎）等免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）。其中irAEs中免疫性腸炎、免疫性心肌炎、免疫性肝炎、免疫性肺炎這四大因素導(dǎo)致的死亡人數(shù)最多，重中之重就是免疫性心肌炎，雖然發(fā)生率比較低1%，但一旦發(fā)生，多數(shù)的患者將致死！類(lèi)固醇目前是主要治療方法，但臨床實(shí)踐中仍有大部分人沒(méi)辦法從類(lèi)固醇以及解救。因此，解決irAE已經(jīng)成為醫(yī)生和患者的主要臨床問(wèn)題。今天給大家分享2例患者在使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起免疫介導(dǎo)的心肌炎后，分別使用abatacept阿巴西普和馬抗胸腺細(xì)胞球蛋白ATGAM得到緩解的案例。一阿巴西普治療O藥引起的糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效的嚴(yán)重心肌炎最近新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊 (NEJM)報(bào)道了阿巴西普(Abatacept)，一種CTLA-4免疫球蛋白融合蛋白，治療納武單抗（Nivolumab，O藥）引起的心肌炎得到緩解的案例。該藥已被批準(zhǔn)用于風(fēng)濕性疾病患者?；颊呋厩闆r：患者，女，66歲，晚期肺癌患者，使用3次opdivo（O藥）后，出現(xiàn)了上瞼下垂，復(fù)視以及近端肌肉的急性疼痛，隨后出現(xiàn)胸痛和心電圖異常，心臟磁共振成像證實(shí)了心肌炎，最終通過(guò)心臟的磁共振影像確診為心肌炎，肌鈣蛋白T（1616ng / L）和N氨基末端B型利鈉肽原（4172ng / L）水平升高。肌電圖顯示無(wú)肌神經(jīng)肌肉功能障礙的肌源性疾病，肌肉活檢顯示肌炎。既往治療情況：患者在入院時(shí)，靜脈注射高劑量甲基強(qiáng)的松龍（500mg/d，持續(xù)3天）第7天開(kāi)始血漿去除術(shù)，nivolumab的濃度降至5.6μg/ ml?；颊叩募♀}蛋白T的水平依然升高，增加至每升5000至6000納克，同時(shí)伴隨著室性早搏。阿巴西普治療：入院后第17天開(kāi)始靜脈注射阿巴西普（每2周500mg，共5劑）。肌鈣蛋白水平迅速下降，心室過(guò)度興奮在3周內(nèi)消退。射血分?jǐn)?shù)保持正常，心肌炎（心律失常）和肌炎（肌肉無(wú)力和面癱）的癥狀逐漸減少?；颊呷朐汉?.5周出院。在接受第一劑abatacept后1個(gè)月獲得的橫斷面圖像顯示沒(méi)有腫瘤表現(xiàn)。abatacept治療機(jī)制：abatacept阿巴西普可以抑制基于樹(shù)突細(xì)胞的CD28-B7對(duì)T細(xì)胞的刺激，抑制T細(xì)胞上游的CTLA-4和PD-1，PD-L1信號(hào)通路。因此，阿巴西普可以快速抑制全身T細(xì)胞的活性（抑制正常的免疫響應(yīng)）。幾項(xiàng)臨床前研究表明abatacept對(duì)心肌炎具有潛在的療效，并且涉及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和亞臨床心肌炎患者的臨床（ClinicalTrials.gov號(hào)，NCT03619876）正在進(jìn)行中。二馬抗胸腺細(xì)胞球蛋白治療O藥引起的爆發(fā)性的心肌炎患者基本情況：患者，女，64歲，無(wú)相關(guān)的自身免疫性疾病或心臟病病史，確診為右側(cè)顳頂葉膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（IDH野生型）?；颊咧椴⑼鈪⒓覫I期的CheckMate CA209-548臨床試驗(yàn)，開(kāi)始使用PD-1抗體Nivolumab（O藥）聯(lián)合替莫唑胺以及放療治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。O藥治療引起的免疫介導(dǎo)的心肌炎：在患者第二次輸注試驗(yàn)藥物8天后，其出現(xiàn)了復(fù)視、彌漫性肌痛以及近端肌無(wú)力等癥狀，沒(méi)有胸痛，呼吸困難，心悸或發(fā)燒。入院時(shí)肌酸激酶為3538U/ L（正常范圍為60-285U / L），心肌肌鈣蛋白I為8375ng / l（正常范圍26）。心電圖（ECG）顯示頻發(fā)室性早搏呈二聯(lián)律。超聲心動(dòng)圖顯示正常的左心室大小，但伴有中度收縮功能障礙，左心室射血分?jǐn)?shù)較低為37％。單純皰疹病毒1型和2型病毒血清學(xué)，水痘帶狀皰疹病毒，巨細(xì)胞病毒，腸道病毒和腺病毒均為陰性。臨床診斷為自身免疫性肌炎、心肌炎。激素治療心肌炎：于是患者每天開(kāi)始靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍500毫克，持續(xù)3天，然后逐漸減量為口服潑尼松龍100毫克。在入院的第2天給予單劑量的靜脈注射英夫利昔單抗5mg / kg。在隨后的幾天中，持續(xù)性心室周期性和陣發(fā)性非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速用胺碘酮和低劑量β受體阻滯劑治療進(jìn)行治療。在這種治療后，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，間歇性心室不確定性，沒(méi)有進(jìn)一步的惡性心律失常。但是在患者在入院第8天，病情急劇惡化。醫(yī)師在搶救后為其進(jìn)行了緊急心肌活檢、冠狀動(dòng)脈造影，并且植入了臨時(shí)起搏器。心肌活檢顯示多灶性淋巴細(xì)胞（CD3t，CD8t占優(yōu)勢(shì)，混合CD3t CD4亞型）和與肌細(xì)胞壞死灶性區(qū)域相關(guān)的組織細(xì)胞浸潤(rùn)（圖1和2;圖A），確認(rèn)為免疫介導(dǎo)的心肌炎。馬抗胸腺細(xì)胞球蛋白治療：在咨詢心衰專(zhuān)家、以及心臟移植專(zhuān)家后，患者決定開(kāi)始使用抗胸腺細(xì)胞球蛋白。馬抗胸腺細(xì)胞球蛋白通常被用于抑制移植后器官的免疫排斥反應(yīng)，其作用機(jī)理是殺滅所有的T細(xì)胞，通俗講就是，馬抗胸腺細(xì)胞球蛋白是升級(jí)版免疫抑制劑。果然用藥3天后，病人情況就開(kāi)始出現(xiàn)好轉(zhuǎn)；心肌酶和心律失常在用藥5天后就基本恢復(fù)正常；用藥10天后，再次心肌活檢提示浸潤(rùn)的T細(xì)胞明顯減少。6周后，第三次心肌活檢提示除了一些纖維化和心肌細(xì)胞壞死以外，基本恢復(fù)正常。下圖是用藥前和用藥6周后，心肌活檢的對(duì)比圖：此后，該患者徹底停用了PD-1，順利移除了臨時(shí)起搏器，還順利接受了腦部的放療，目前疾病穩(wěn)定，患者生活可以自理，無(wú)病狀態(tài)已滿半年。正是這種大膽的老藥新用的嘗試，解救了PD1導(dǎo)致的致死性副作用。注意：由于臨床樣本有限，本文僅供專(zhuān)業(yè)人士參考最后給大家奉上這種致死性的副作用的發(fā)病時(shí)間免疫檢查點(diǎn)抑制劑所致心肌炎發(fā)病時(shí)間差異比較大，從17至75 天不等，平均天數(shù)為34天，81％的患者出現(xiàn)在用藥后3個(gè)月內(nèi)。當(dāng)然不乏首次接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后即出現(xiàn)心肌炎的案例。與PD－1抑制劑單用組相比，接受PD－1抑制劑聯(lián)合伊匹木單抗的患者出現(xiàn)心肌炎的癥狀更嚴(yán)重，病死率更高（67％ vs 36％）。2018年一項(xiàng)研究統(tǒng)計(jì)了2017年以前的101例嚴(yán)重心肌炎病例，結(jié)果顯示接受治療到發(fā)生嚴(yán)重心肌炎的中位時(shí)間間隔是27 天，76％的心肌炎在用藥6周內(nèi)出現(xiàn)，間隔時(shí)間最短是5天，病死率可高達(dá)46％；大家在臨床使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的時(shí)候關(guān)注自身心臟問(wèn)題，及時(shí)處理。參考文獻(xiàn)：1. Abatacept for Severe Immune Checkpoint Inhibitor–AssociatedMyocarditis2.Successful use of equine anti-thymocyte globulin (ATGAM) for fulminant myocarditis secondary to nivolumab therapy2019年10月30日8964
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