甲狀旁腺癌

26歲，女，因旁腺激素、血鈣增高，超聲發(fā)現(xiàn)右下旁腺腫大入院。在全麻下行定向旁腺微侵襲切除術(shù)，術(shù)后2天出院。病理確診為甲狀旁腺癌，在術(shù)后1月行追加右甲狀腺+右側(cè)旁腺床組織整塊切除術(shù)，保留喉返神經(jīng)。體會：1）旁腺癌發(fā)生率極低，占旁腺腫瘤的1%。常常意外術(shù)后診斷為癌。2）當(dāng)前，對未明顯腺外侵犯（大體）的病例手術(shù)方式還有爭議，即局部腺體切除或囊內(nèi)整塊切除（包括同側(cè)喉返神經(jīng)）。3）該病例行了追加手術(shù)，并且保留了喉返神經(jīng)，擬長期隨訪。但該病例特殊的情況是PTH并不一致升高，難以以此監(jiān)測復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

1880年Sandstr?m首次描述人類甲狀旁腺。1987年Lever首次描述鼠甲狀旁腺主細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)人類對甲狀旁腺的了解越來越深入。甲狀旁腺是人體的內(nèi)分泌腺大多依附甲狀腺因此稱為旁腺。甲狀旁腺大多為扁橢圓形小體直徑約3～6mm，呈棕黃色猶如米?；蛩茐罕獾狞S豆。旁腺外有薄層的結(jié)締組織膜包裹。84%的人群有4個(gè)甲狀旁腺，中國人群4個(gè)旁腺的數(shù)據(jù)為48%-62%，1%-7%的人群觀察到2-3個(gè)甲狀旁腺，3%-13%的人群有5-6個(gè)甲狀旁腺，極少數(shù)人群甚至高達(dá)12個(gè)甲狀旁腺。甲狀旁腺的主要功能是調(diào)劑鈣磷代謝，幫助神經(jīng)系統(tǒng)和心臟正常工作，并保持骨骼的強(qiáng)壯性和柔韌性。一、病因。甲狀旁腺癌好發(fā)于45-51歲，男女發(fā)病率無明顯差異，病因尚不明確，可以散發(fā)，可能與既往頭頸部放療史相關(guān);也可作為遺傳綜合癥的一部分?？赡苁切律模皇橇夹韵倭鲛D(zhuǎn)變而來。其分子機(jī)制有：1）抑癌基因CDC73/HRPT2基因失活。2）CCND1編碼CyclinD1蛋白，CyclinD1蛋白過度表達(dá)。3）外顯子測序發(fā)現(xiàn)GCM2基因的激活突變，PRUNE2基因突變。二、臨床表現(xiàn)。甲狀旁腺癌患者多伴甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，無功能病例占比低于10%，臨床表現(xiàn)與腫瘤分泌顯著增多的PTH相關(guān)，主要表現(xiàn)為與高鈣血癥相關(guān)的癥狀與體征，如乏力嗜睡頭昏等，甚至甲狀旁腺危象。80%患者腎臟受累，表現(xiàn)為腎結(jié)石腎功能不全等，90%患者骨受累，表現(xiàn)為纖維囊性骨炎骨質(zhì)疏松棕色瘤病理性骨折等腎和骨同時(shí)受累強(qiáng)烈提示甲狀旁腺癌。三、診斷。1）超聲。體積增大，回聲質(zhì)地不均，形態(tài)不規(guī)則，邊界不清，結(jié)節(jié)內(nèi)鈣化，局部浸潤。2）MIBI顯像。對良惡性沒有優(yōu)勢，定位準(zhǔn)確。3）CT、MR了解局部病變范圍。四、病理。甲狀旁腺癌腫物不規(guī)則，質(zhì)地堅(jiān)硬，切面灰白色，通常直徑大于3cm，多有厚的纖維性包膜，鏡下腫物浸潤性生長，典型的甲狀旁腺小葉結(jié)構(gòu)消失，纖維間隔分割腫瘤成不規(guī)則結(jié)節(jié)狀，瘤細(xì)胞形態(tài)多樣，以主細(xì)胞為主，甚至水樣透明細(xì)胞，嗜酸性細(xì)胞較少，細(xì)胞核常有異型性，核仁顯著，核分裂象常見可出現(xiàn)凝固性壞死鈣化及囊性變，伴肉瘤分化者罕見。五、治療。手術(shù)切除。甲狀旁腺癌屬于惰性的低度惡性腫瘤，主要表現(xiàn)為侵犯周圍組織結(jié)構(gòu)和局部復(fù)發(fā)首次就診時(shí)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率小于5%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率小于2%，年生存率為76-85%，10年生存率為76-85%;預(yù)后不良因素包括腫瘤體積大、老年男性患者等。

1.?甲狀旁腺腫瘤的新分類2.歷史病理術(shù)語“旁腺增生”已改為“多腺體甲狀旁腺疾病，或多發(fā)性多腺體甲狀旁腺腺瘤”原發(fā)甲旁亢絕大部分(80%-85%)是由單發(fā)旁腺瘤所致;?而多腺體旁腺疾病大概占10-15%。繼發(fā)甲旁亢（腎性甲旁亢）中基本全是多腺體旁腺疾病。3.?據(jù)分子表達(dá)，新增“旁纖維素缺乏性甲狀腺旁腫瘤（parafibromindeficientparathyroidneoplasm）”旁纖維蛋白(parafibromin)由CDC73基因編碼，核旁纖維蛋白免疫反應(yīng)性完全缺乏被視為“旁纖維素缺乏性旁腺腫瘤”，表明潛在的雙等位體細(xì)胞或生殖系CDC73基因失活。旁纖維蛋白主要具有多種腫瘤抑制功能的核蛋白。鑒于副纖維蛋白（由CDC73編碼的蛋白質(zhì)）表達(dá)與甲狀旁腺癌中富集的CDC73突變之間的關(guān)聯(lián)，2022年WHO分類強(qiáng)調(diào)將副纖維蛋白免疫組織化學(xué)作為臨床有用的標(biāo)記物。4.?如何定義“非典型甲狀旁腺腫瘤”非典型甲狀旁腺腫瘤是指表現(xiàn)出非典型細(xì)胞學(xué)和結(jié)構(gòu)特征的甲狀旁腺腫瘤，但缺乏明確的毛細(xì)血管、血管或神經(jīng)周圍浸潤或侵犯鄰近結(jié)構(gòu)或轉(zhuǎn)移灶。大多數(shù)非典型甲狀旁腺腫瘤的表現(xiàn)與甲狀旁腺腺瘤相似，切除后不會復(fù)發(fā)，但已報(bào)告復(fù)發(fā)性疾病，通常為異時(shí)轉(zhuǎn)移，尤其是在旁纖維蛋白缺乏的情況下。因此，建議僅對這種腫瘤進(jìn)行臨床和生化隨訪。?5.?旁腺癌的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)甲狀旁腺癌的組織學(xué)診斷僅限于顯示以下情況之一的甲狀旁甲狀腺腫瘤：（i）血管侵犯（血管侵犯），（ii）淋巴侵犯，（iii）神經(jīng)周圍（或神經(jīng)內(nèi)）侵犯，（iv）鄰近解剖結(jié)構(gòu)的局部惡性侵犯，或（v）組織學(xué)/細(xì)胞學(xué)記錄的轉(zhuǎn)移性疾病。楊治力醫(yī)生，博士，副主任醫(yī)師，擅長旁腺疾病的手術(shù)治療。門診時(shí)間：周一上午，甲狀旁腺專病專家門診，門診10樓B區(qū)13號診室。需要咨詢看病可直接到診室加號就診。

王培松副主任醫(yī)師團(tuán)隊(duì)成功救治一位甲狀旁腺腫瘤導(dǎo)致嚴(yán)重高鈣血癥患者。該患者血鈣最高達(dá)到4.7，隨時(shí)有生命危險(xiǎn)，由120急救車從白山送到吉大一院，經(jīng)過內(nèi)分泌科精心調(diào)理，麻醉科，手術(shù)室一起努力配合下，順利實(shí)施手術(shù)治療。目前患者狀態(tài)穩(wěn)定，血鈣已經(jīng)名下恢復(fù)。#甲狀旁腺功能亢進(jìn)?#甲狀旁腺#甲狀旁腺病變

作者：中國研究型醫(yī)院學(xué)會甲狀旁腺及骨代謝疾病專業(yè)委員會中國研究型醫(yī)院學(xué)會罕見病分會文章來源：中華內(nèi)分泌代謝雜志,2019,35(5):361-368摘要?甲狀旁腺癌是罕見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，診斷和治療困難。難以控制的高鈣血癥是預(yù)后差和死亡的主要原因。需要內(nèi)分泌科、外科、影像學(xué)科、病理科多學(xué)科團(tuán)隊(duì)共同制定本病的治療方案。在充分復(fù)習(xí)國內(nèi)外文獻(xiàn)，并結(jié)合臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，國內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜揖图谞钆韵侔┑脑\治達(dá)成若干共識。甲狀旁腺癌(parathyroidcarcinoma)是罕見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，不僅臨床表現(xiàn)多樣、而且常有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，需要多次手術(shù)。第1次手術(shù)時(shí)完整切除病灶是提高生存率的核心外部因素，但該疾病在病理上很難與良性病灶鑒別。因此，提高臨床醫(yī)生識別和診治甲狀旁腺癌的水平極其重要。為規(guī)范我國甲狀旁腺癌的管理，中國研究型醫(yī)院學(xué)會甲狀旁腺及骨代謝疾病專業(yè)委員會、中國研究型醫(yī)院學(xué)會罕見病分會，組織全國內(nèi)分泌科、普通外科、影像學(xué)、病理學(xué)專家，結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)和臨床經(jīng)驗(yàn)，共同討論制定診治甲狀旁腺癌專家共識，并通過建立全國性甲狀旁腺癌登記注冊系統(tǒng)，開展隊(duì)列和隨訪研究，提高我國的甲狀旁腺癌診治水平。一、甲狀旁腺癌流行病學(xué)特點(diǎn)甲狀旁腺癌是最為罕見的癌癥之一，其在所有癌癥中所占的比例約為0.005%[1]，總體年發(fā)病率每百萬人口不到1例[2,3]。例如，芬蘭的全國性注冊研究中，甲狀旁腺癌發(fā)病率2000年至2013年為7.14/1000萬人[4]。美國癌癥監(jiān)測、流行病學(xué)和最后結(jié)局(SEER)注冊數(shù)據(jù)庫顯示，2000年至2012年甲狀旁腺癌的發(fā)病率為0.36/100萬人[2]。在原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(primaryhyperparathyroidism,PHPT)中，甲狀旁腺癌為罕見病理類型，多數(shù)西方國家報(bào)告不足1%，印度、意大利及日本的報(bào)告中為5%～7%；1958年至2005年間北京協(xié)和醫(yī)院280例散發(fā)性PHPT患者中腺癌的比例為7.1%[5]，上海瑞金醫(yī)院在2000年至2010年診斷的249例PHPT中，腺癌比例為5.96%[6]，明顯高于美國[7]。尚不清楚甲狀旁腺癌在PHPT中所占比例的不同是由于病理診斷標(biāo)準(zhǔn)還是地域差異所致。二、甲狀旁腺癌病因和發(fā)生機(jī)制甲狀旁腺癌的確切病因尚不明確。目前多認(rèn)為甲狀旁腺癌的發(fā)生可能是新生的，而非由良性腺瘤轉(zhuǎn)化而來，這是由于甲狀旁腺腺瘤和腺癌存在不同的基因改變。近年來，甲狀旁腺癌在分子發(fā)病機(jī)制的研究上取得了一些進(jìn)展。CDC73/HRPT2基因的失活性突變與甲狀旁腺癌的發(fā)生有關(guān)，散發(fā)性甲狀旁腺癌中CDC73/HRPT2基因突變檢出率約46%～70%[8,9,10]。這是一種抑癌基因，編碼531個(gè)氨基酸的parafibromin蛋白，通過減少細(xì)胞周期蛋白D1(CyclinD1)的表達(dá)抑制腫瘤的發(fā)生[11]。甲狀旁腺癌的組織中，parafibromin蛋白表達(dá)缺失或減少[10]，而CyclinD1蛋白表達(dá)過量[12]。CDC73/HRPT2基因的胚系失活性突變還與甲狀旁腺功能亢進(jìn)-頜骨腫瘤綜合征(HPT-JT)、家族性孤立性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的發(fā)生有關(guān)，在HPT-JT中甲狀旁腺癌的發(fā)生率約占15%[13]。CCND1基因編碼CyclinD1蛋白，這是細(xì)胞由G1期到S期的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白。甲狀旁腺腫瘤表達(dá)譜芯片研究發(fā)現(xiàn)91%的甲狀旁腺癌存在CyclinD1原癌蛋白過表達(dá)，這一方面是CDC73/HRPT2基因編碼的parafibromin蛋白表達(dá)缺失而造成，另一方面可能與甲狀旁腺癌組織中CCND1基因拷貝數(shù)增加有關(guān)[14]。近期包括全外顯子測序在內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn)了一些可能與甲狀旁腺癌有關(guān)的基因，如GCM2基因的激活性突變[15]和PRUNE2基因突變[16]。北京協(xié)和醫(yī)院和國外的研究都提示PI3K/AKT/mTOR通路參與甲狀旁腺癌的分子發(fā)病機(jī)制，這為未來藥物干預(yù)提供了可能的靶點(diǎn)[17,18]。此外，非編碼RNA包括miRNA和lncRNA的異常表達(dá)也可能參與了甲狀旁腺癌的發(fā)生[19]，lncRNAPVT1和GLIS2-AS1可能成為診斷甲狀旁腺癌的標(biāo)志物[20]。三、甲狀旁腺癌的臨床和生化表現(xiàn)典型的甲狀旁腺癌臨床表現(xiàn)主要為中度至重度高鈣血癥，以及腎臟和骨骼受累的癥狀和體征。但有時(shí)甲狀旁腺癌患者的臨床表現(xiàn)與良性甲狀旁腺腫瘤類似。初次診斷時(shí)是否考慮為惡性腫瘤對患者的預(yù)后至關(guān)重要，一旦考慮為甲狀旁腺癌，需要整塊切除甲狀旁腺腫瘤連帶同側(cè)甲狀腺腺葉和峽部。然而在臨床上，大部分患者只有出現(xiàn)局部腫瘤復(fù)發(fā)或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并再次引起高鈣血癥時(shí)才得以診斷甲狀旁腺癌。甲狀旁腺癌的發(fā)病沒有明顯的性別差異。與通常PHPT女性居多(男女比1∶2～1∶4)不同，甲狀旁腺癌患者男女比例相當(dāng)。國外文獻(xiàn)報(bào)告甲狀旁腺癌的診斷年齡一般早于良性甲狀旁腺病變者，多數(shù)在45～59歲診斷[1]；但國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)告良、惡性甲狀旁腺病變患者的年齡無顯著差異[6,9]。大部分甲狀旁腺癌患者血鈣水平明顯升高，常超過14mg/dl(3.5mmol/L)或正常上限的3～4mg/dl，明顯高于良性患者。甲狀旁腺癌患者的血清甲狀旁腺激素(PTH)水平通常超過正常上限3～10倍，而甲狀旁腺腺瘤患者的PTH僅表現(xiàn)為輕度升高[21,22]。我國良性和惡性原發(fā)性甲旁亢患者的血清PTH水平明顯高于西方國家，甲狀旁腺癌患者的血清PTH常超過正常上限20倍，明顯高于腺瘤者(超過正常上限的5倍)[6]。除此之外，甲狀旁腺癌患者可能存在較大的頸部腫塊[23]，有時(shí)在體格檢查時(shí)就能觸及。對于尚未進(jìn)行頸部手術(shù)的PHPT患者，如果出現(xiàn)喉返神經(jīng)麻痹癥狀，也提示甲狀旁腺癌[22]。甲狀旁腺癌導(dǎo)致的臨床癥狀通常比良性甲狀旁腺腫瘤者更為嚴(yán)重，常累及腎臟和骨骼。腎臟受累主要表現(xiàn)為多尿、腎絞痛、腎鈣化和腎結(jié)石。骨骼表現(xiàn)主要為骨痛、骨纖維囊性變和骨質(zhì)疏松。高血鈣還導(dǎo)致消化系統(tǒng)表現(xiàn)，包括便秘、腹痛、消化性潰瘍和胰腺炎等[21,22]。另外有研究發(fā)現(xiàn)部分甲狀旁腺癌患者血清及尿液中人絨毛膜促性腺激素(hCG)高于正常上限。盡管大部分甲狀旁腺腫瘤分泌PTH，有極少部分甲狀旁腺癌無分泌功能[24]。通常到出現(xiàn)頸部腫塊、吞咽困難、喉返神經(jīng)受累后的聲音嘶啞等局部表現(xiàn)時(shí)才被發(fā)現(xiàn)，而又往往容易被誤診為甲狀腺癌或者胸腺癌。因此，當(dāng)患者血鈣水平>12mg/dl(3mmol/L)同時(shí)甲狀旁腺病灶>3cm時(shí)(即所謂>3＋>3法則)或離子鈣超過1.77mmol/L，需要充分警惕甲狀旁腺癌的可能[25]。如果這些患者病程短，同時(shí)合并嚴(yán)重腎臟及骨骼并發(fā)癥，更應(yīng)當(dāng)考慮腫瘤為惡性的可能性。此外，由于原發(fā)性甲旁亢可能是多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病的一個(gè)部分，建議進(jìn)行相關(guān)疾病的檢查，尤其是在高鈣血癥需要緊急手術(shù)前，有必要行腎上腺超聲檢查以了解是否存在腎上腺(嗜鉻細(xì)胞瘤)腫塊。四、甲狀旁腺癌的定位檢查甲狀旁腺癌影像學(xué)定位檢查方法主要有超聲、99mTc-MIBI雙時(shí)相顯像(以下簡稱MIBI顯像)、CT、MRI以及PET/CT或PET/MR。頸部超聲和MIBI顯像是甲狀旁腺病變最常用的檢測手段。超聲檢查中，甲狀旁腺癌與甲狀旁腺腺瘤相比，多表現(xiàn)為體積大(平均直徑3.5cm)、回聲質(zhì)地不均、形態(tài)不規(guī)則、邊界不清、結(jié)節(jié)內(nèi)鈣化、局部浸潤等[26]。MIBI顯像對于良惡性甲狀旁腺病變沒有特異性的鑒別征象，但對于病灶定位具有較好優(yōu)勢，結(jié)合SPECT/CT的融合顯像可明顯提高定位準(zhǔn)確性[27]。部分甲狀旁腺癌在MIBI顯像中表現(xiàn)為假陰性，應(yīng)引起重視[28]。當(dāng)臨床懷疑為甲狀旁腺癌時(shí)，CT和MRI更有助于確定病變的范圍以及與周圍組織器官的解剖關(guān)系。增強(qiáng)CT可以很好地顯示病灶的位置及其與周圍結(jié)構(gòu)的解剖關(guān)系，也可以顯示周圍結(jié)構(gòu)的浸潤和淋巴結(jié)腫大；而增強(qiáng)MRI和脂肪抑制序列可以提供頸部軟組織的精細(xì)結(jié)構(gòu)，為術(shù)前評估提供更進(jìn)一步的信息。MRI在復(fù)發(fā)病變的評估方面優(yōu)于CT[29]。對甲狀旁腺癌患者聯(lián)合應(yīng)用多種影像學(xué)手段，如MIBISPECT/CT顯像聯(lián)合4維CT和超聲檢查，可提高敏感性和準(zhǔn)確性，準(zhǔn)確定位病灶[30]。18F-FDGPET/CT顯像對甲狀旁腺癌原發(fā)灶的定位價(jià)值尚有爭議[31]。但FDG-PET檢查在甲狀旁腺癌的初始分期、腫瘤復(fù)發(fā)、治療后殘留病灶的評估以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶檢測方面被認(rèn)為是一種敏感有效的方法，優(yōu)于其他影像學(xué)檢查[32,33]。18F-膽堿(18F-choline)PET/CT(或PET/MR)是一種能夠準(zhǔn)確檢測甲狀旁腺瘤的新方法，具有良好的應(yīng)用前景，在甲狀旁腺癌的定位及尋找轉(zhuǎn)移灶方面也有重要價(jià)值[34]。18F-膽堿(或11C-膽堿)和18F-FDGPET/CT顯像分別在肝臟和腦組織有較高生理性攝取，影響兩個(gè)器官中遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的診斷，二者聯(lián)合顯影可形成較好互補(bǔ)[35]。此外，MIBI全身顯像、骨掃描及PET/CT顯像可較好地顯示甲狀旁腺癌的全身骨骼病變，但對部分局灶性或多發(fā)性骨良性病變(主要指棕色瘤)和轉(zhuǎn)移病變尚無法有效區(qū)分[36]，在臨床工作中應(yīng)予以注意。對超聲可疑的頸部病灶行細(xì)針穿刺洗脫液PTH檢測雖然有助于明確病灶是否來源于甲狀旁腺，但存在針道播散風(fēng)險(xiǎn)，故不推薦在首次手術(shù)前對疑似原發(fā)病灶采取此類檢查。當(dāng)各種影像學(xué)檢查無法明確轉(zhuǎn)移病灶性質(zhì)時(shí)，可酌情考慮對轉(zhuǎn)移部位的組織進(jìn)行細(xì)針穿刺，因?yàn)榇藭r(shí)已經(jīng)是轉(zhuǎn)移病灶，對穿刺所致針道種植的擔(dān)心比原發(fā)灶穿刺小很多[37]。由于甲狀旁腺癌最早、最常見的復(fù)發(fā)部位就是原病灶的部位，仔細(xì)的頸部觸診也很重要。五、甲狀旁腺癌的病理甲狀旁腺癌的病理診斷具有挑戰(zhàn)性。浸潤性生長及轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是診斷惡性最可靠的證據(jù)，其中浸潤性生長包括血管的侵犯(該血管必須是腫瘤包膜內(nèi)血管或者是包膜外血管，腫瘤內(nèi)部的血管不予評判，腫瘤細(xì)胞必須貼壁并伴有纖維蛋白血栓附著，瘤栓可以沒有血管內(nèi)皮細(xì)胞被覆)，或者完全穿透腫瘤包膜向周圍組織(軟組織、甲狀腺或神經(jīng))侵犯。活躍的核分裂像(>5/50HPF)、病理性核分裂像、顯著的核仁、寬大的膠原條索間隔和壞死視為提示惡性的形態(tài)學(xué)依據(jù)[38]，其中寬大的膠原條索間隔可出現(xiàn)在90%的甲狀旁腺癌中。除形態(tài)學(xué)以外，免疫組化檢測對于甲狀旁腺癌的診斷十分必要。PTH、甲狀旁腺發(fā)育中重要的調(diào)節(jié)基因Glialcellsmissing-2(GCM2)和Ⅳ型鋅指蛋白轉(zhuǎn)錄因子GATA家族成員3(GATA3)這些表達(dá)于正常甲狀旁腺的抗體均陽性，癌組織通常還表達(dá)細(xì)胞角蛋白(CAM5.2)和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的標(biāo)記物突觸素(SYN)和嗜鉻蛋白A(CgA)。Parafibromin的失表達(dá)聯(lián)合蛋白基因產(chǎn)物9.5(PGP9.5)及人半乳糖凝集素-3(galectin-3)的高表達(dá)對于甲狀旁腺癌的診斷十分有幫助。與此同時(shí)，RB、APC、P27和BCL2常常不表達(dá)或弱表達(dá)。Ki-67指數(shù)大于5%時(shí)，需警惕惡性腫瘤可能，但在具體應(yīng)用時(shí)仍要結(jié)合其他指標(biāo)綜合判斷。需指出的是，在一些病例中，腫瘤形態(tài)學(xué)具有癌的部分特點(diǎn)，但缺乏明確的"浸潤"依據(jù)，這些腫瘤歸類于不典型甲狀旁腺腺瘤。該類腫瘤生物學(xué)行為尚待明確，parafibromin陰性的不典型甲狀旁腺腺瘤可能具有惡性潛能[39]。六、外科治療絕大多數(shù)研究認(rèn)為，外科手術(shù)整塊根治性切除腫瘤病灶是影響甲狀旁腺癌預(yù)后的關(guān)鍵因素。首次手術(shù)尤為重要，宜盡早進(jìn)行。對甲狀旁腺癌的首次手術(shù)應(yīng)該行甲狀旁腺腫瘤連帶同側(cè)甲狀腺腺葉包括峽部整塊切除的根治術(shù)[23,31,40,41]；如果腫瘤與周邊軟組織，如帶狀肌、食管肌層粘連，也需盡可能廣泛地切除；如果喉返神經(jīng)受到侵犯也需一并切除，并清掃同側(cè)中央組淋巴結(jié)。操作的關(guān)鍵是避免腫瘤包膜破損，以免種植轉(zhuǎn)移。一般不推薦預(yù)防性頸外側(cè)淋巴清掃，因?yàn)椴⒉谎娱L生存期，且可能增加并發(fā)癥發(fā)生率，但如果術(shù)前證實(shí)有頸側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則需行治療性清掃。而手術(shù)方式選擇的最大困難在于甲狀旁腺癌術(shù)中冰凍病理診斷準(zhǔn)確率低，除非發(fā)現(xiàn)明顯的包膜、血管侵犯或區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，一般很少術(shù)中冰凍直接報(bào)告甲狀旁腺癌。在沒有明確病理學(xué)依據(jù)時(shí)，外科醫(yī)生對可能導(dǎo)致明顯功能障礙的廣泛而激進(jìn)的切除心存顧慮。術(shù)中肉眼觀察，甲狀旁腺癌可呈分葉狀，形態(tài)不規(guī)則，常被厚實(shí)的灰白色纖維包裹和分隔，致其呈黃白色而質(zhì)硬，切面有鈣化和囊性變，與甲狀腺或周圍肌肉等軟組織致密粘連，可侵犯喉返神經(jīng)。這些特點(diǎn)與良性甲狀旁腺腺瘤迥然不同，后者多為橢圓或水滴狀、色棕紅、包膜完整、質(zhì)地柔軟而均一、與周圍組織界限分明。術(shù)中PTH監(jiān)測對于判斷是否切除了病灶，尤其是良性病變有積極意義，但這在甲狀旁腺癌中的意義可能較弱。雖然病灶切除后PTH水平下降至正常水平，獲得根治性切除的可能較大，但仍然有術(shù)后很快復(fù)發(fā)的病例報(bào)道[42]。如果術(shù)中PTH水平仍升高，則可能殘存頸部病灶，或身體其他部位有未被發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移灶。然而，無目標(biāo)、無引導(dǎo)的盲目探查并無益于改善結(jié)局，反而可增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)術(shù)中大體觀察及冰凍報(bào)告均提示良性，僅行病變腺體摘除，而術(shù)后石蠟病理確診甲狀旁腺癌時(shí)，宜按甲狀旁腺癌及時(shí)補(bǔ)充手術(shù)。國內(nèi)經(jīng)驗(yàn)顯示，術(shù)后1個(gè)月補(bǔ)做手術(shù)(同側(cè)甲狀腺腺葉切除伴或不伴同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃)，其預(yù)后明顯好于那些未補(bǔ)做手術(shù)的甲狀旁腺癌患者[23]。對于不典型甲狀旁腺腺瘤患者，有報(bào)道其5年總體生存率和無復(fù)發(fā)生存率都超過90%，好于甲狀旁腺癌[43]。但由于缺乏長期隨訪結(jié)果，仍然建議對此類患者持續(xù)隨訪，一旦復(fù)發(fā)，則按甲狀旁腺癌再次手術(shù)。對甲狀旁腺癌，即使術(shù)后PTH及血鈣都恢復(fù)正常甚至低于正常，也不保證治愈；即使進(jìn)行了根治性切除，甲狀旁腺癌的復(fù)發(fā)率仍高，5年復(fù)發(fā)率33%～82%[44,45]，復(fù)發(fā)最常發(fā)生于術(shù)后2～3年。國內(nèi)資料顯示，91.7%的患者于術(shù)后4年內(nèi)復(fù)發(fā)，中位數(shù)復(fù)發(fā)時(shí)間為24個(gè)月[23]。一旦復(fù)發(fā)，幾乎不再可能手術(shù)根治，但腫瘤減負(fù)荷后，可幫助緩解高鈣血癥，延長生存時(shí)間，改善生活質(zhì)量。有研究顯示，相對徹底地切除復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移病灶可使血鈣維持正常數(shù)月至數(shù)年不等[21]。因此，對藥物難以控制的甲狀旁腺癌復(fù)發(fā)患者，以改善生活質(zhì)量為目的的姑息性切除腫瘤病灶仍有積極意義。再次手術(shù)前應(yīng)行多種影像學(xué)檢查，包括頸部B超、MIBI、增強(qiáng)CT、MRI和PET/CT，以明確病灶部位。對于可切除的頸部復(fù)發(fā)病灶可再次行相關(guān)組織及區(qū)域淋巴結(jié)的廣泛切除。由于甲狀旁腺癌容易直接蔓延和局部播撒，頸部復(fù)發(fā)病灶可散落于切口旁、頸闊肌下、頸前肌群中、對側(cè)甲狀腺腺葉上，有對側(cè)中央?yún)^(qū)及頸外側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并侵犯喉、氣管、食管等重要結(jié)構(gòu)，因此，再次手術(shù)前需權(quán)衡對患者的風(fēng)險(xiǎn)及收益。頸部再次手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率高[46]，而且在再次手術(shù)中需切除喉返神經(jīng)的幾率高于首次手術(shù)。如有縱膈淋巴結(jié)或局限的肺轉(zhuǎn)移，仍應(yīng)考慮手術(shù)。對相對孤立的肺、肝或骨的轉(zhuǎn)移病灶，可行腫瘤摘除、消融、滅活等減負(fù)荷處理。雖然大多數(shù)患者在切除復(fù)發(fā)病灶后高血鈣得到緩解，但很難獲得治愈，因?yàn)樵俅螐?fù)發(fā)幾乎不可避免，很多患者需要多次手術(shù)，且每次術(shù)后再復(fù)發(fā)的間隔不斷縮短。七、甲狀旁腺癌的內(nèi)科處理甲狀旁腺癌的關(guān)鍵治療方法是外科手術(shù)切除病灶，而針對患者的內(nèi)科治療可以分為三部分：(1)手術(shù)前，目的是降低和穩(wěn)定血鈣，為手術(shù)創(chuàng)造條件，當(dāng)然也需要針對已有的并發(fā)癥(腎臟、消化系統(tǒng)、骨骼等)進(jìn)行治療；(2)手術(shù)后，近期治療目標(biāo)是處理好術(shù)后骨饑餓綜合征，預(yù)防嚴(yán)重低鈣血癥及其并發(fā)癥的發(fā)生；遠(yuǎn)期治療目標(biāo)主要是保護(hù)骨骼，修復(fù)已有的骨骼損傷；(3)針對復(fù)發(fā)后的高鈣血癥進(jìn)行藥物治療等。臨床上針對高鈣血癥的內(nèi)科治療，有兩個(gè)最主要的治療原則：(1)擴(kuò)容促進(jìn)尿鈣排泄(生理鹽水?dāng)U容，袢利尿劑利尿)；(2)使用抑制骨吸收的藥物，包括降鈣素、二膦酸鹽、RANKL抑制劑和抑制PTH分泌的藥物，如鈣敏感受體調(diào)節(jié)劑。(一)擴(kuò)容，促尿鈣排泄1．生理鹽水：建議開始24～48h每日予以3000～4000ml生理鹽水補(bǔ)液，糾正脫水，增加腎小球鈣的濾過，促進(jìn)尿鈣排泄。對于心功能不全的患者，可嘗試聯(lián)合口服補(bǔ)充鹽水。同時(shí)注意補(bǔ)鉀，糾正低鉀血癥。2．利尿：選用袢利尿劑，例如速尿。藥物作用于腎小管髓袢升支粗段，抑制鈉和鈣的重吸收，促進(jìn)尿鈣排泄。噻嗪類利尿劑會減少腎臟鈣的排泄，為絕對禁忌。(二)抑制骨吸收及抑制PTH分泌的藥物1．降鈣素：作用于破骨細(xì)胞的降鈣素受體，抑制破骨細(xì)胞，抑制骨吸收；減少腎小管對鈣的重吸收，增加尿鈣排泄。根據(jù)患者血鈣，可以每天3次皮下或肌肉注射100～400IU鮭魚降鈣素[47]。鰻魚降鈣素的一般用量是0.4～1.6U/kg，也可每天2次，每次40IU[48]。該類藥起效較快，但破骨細(xì)胞上降鈣素受體存在降調(diào)節(jié)現(xiàn)象，可出現(xiàn)降鈣素脫逸，即多次注射后降鈣作用減弱。該類藥能安全地用于腎功能減退的甲狀旁腺癌患者。2．二膦酸鹽：靜脈二膦酸鹽(如唑來膦酸和帕米膦酸鈉)是糾正高鈣血癥最常用的二膦酸鹽制劑，尤其在出現(xiàn)嚴(yán)重高鈣血癥時(shí)，應(yīng)盡早應(yīng)用。一般起效需2～4d，達(dá)到最大效果需4～7d，并維持較長時(shí)間(多數(shù)患者能維持1周以上)，為外科手術(shù)創(chuàng)造條件。一般用法為：1次靜脈緩慢滴注(4～24h)45～90mg帕米膦酸鈉，其降低血鈣的療效根據(jù)病情嚴(yán)重程度，大約可維持9～30d；或唑來膦酸鈉4mg輸注15～30min以上，注意監(jiān)測腎功能變化[47]。如血鈣降低不理想，可考慮再次應(yīng)用，再用藥的時(shí)間一般在初次用藥后7d。靜脈應(yīng)用二膦酸鹽對腎功能有一定要求。由于有相當(dāng)一部分高鈣血癥的患者可能合并腎前性腎功能不全，因此，積極補(bǔ)液是極重要的治療措施。在糾正腎前性因素后，應(yīng)重新評估患者腎功能是否適合應(yīng)用二膦酸鹽。當(dāng)腎小球?yàn)V過率小于60ml/min時(shí)，宜減少劑量(如30～45mg帕米膦酸鈉)，注射速度更要緩慢。嚴(yán)重腎功能減退時(shí)，不宜使用二膦酸鹽。甲狀旁腺癌患者對二膦酸鹽治療的反應(yīng)不如良性患者，即用藥后血鈣下降不理想，或降低后短期內(nèi)又快速上升。多次使用需警惕下頜骨壞死。3．?dāng)M鈣劑(Cinacalcet，西那卡塞)：通過結(jié)合鈣敏感受體而降低PTH的分泌，對于無法手術(shù)、無法完全切除甲狀旁腺癌病灶或術(shù)后復(fù)發(fā)的高鈣血癥患者，可以考慮使用[49,50]，但有部分患者會由于消化道不良反應(yīng)而無法耐受。此類藥物對良惡性甲狀旁腺腫瘤患者能起到降低血鈣的作用[47]。雖然該藥可以用于慢性腎臟疾病(CKD)維持透析患者的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥和甲狀旁腺癌的高鈣血癥，以及PHPT不能行甲狀旁腺切除術(shù)的嚴(yán)重高鈣血癥，但目前該藥國內(nèi)的適應(yīng)證只有CKD維持透析患者的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。4．RANKL抑制劑(Denosumab，地舒單抗/迪諾塞麥)：為針對RANKL的單克隆抗體，能與RANK配體特異性結(jié)合，通過抑制破骨細(xì)胞成熟，抑制破骨細(xì)胞功能，促進(jìn)其凋亡，從而抑制骨吸收，降低血鈣。該藥目前尚未進(jìn)入中國市場。美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)其用于骨質(zhì)疏松癥，也可用于惡性腫瘤相關(guān)性高鈣血癥，特別是二膦酸鹽抵抗的高鈣血癥[51,52]。地舒單抗治療高鈣血癥的用法用量不同于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。該類藥平均起效時(shí)間約為9d，可維持104d[51]。該類藥的副作用包括惡心，皮疹，低磷血癥等。由于使用此類藥物對腎功能無特殊要求，將來可能成為繼靜脈二膦酸鹽后又一控制高鈣血癥的藥物。與二膦酸鹽類似，多次長期使用需警惕下頜骨壞死的可能。(三)骨饑餓綜合征的內(nèi)科治療針對術(shù)后骨饑餓綜合征以及修復(fù)骨骼損傷的藥物主要是鈣劑和維生素D(包括普通維生素D及活性維生素D)。使用這類藥物的前提是手術(shù)已經(jīng)有效地切除了過度分泌PTH的病灶。常用的鈣制劑是碳酸鈣，術(shù)后骨饑餓的患者視情況不同，可能需要補(bǔ)充到1200～3000mg。常用的維生素D制劑是普通維生素D，使用的目標(biāo)是將血清25OHD水平穩(wěn)定維持在75～150nmol/L(30～60ng/ml)。部分患者在一段時(shí)間內(nèi)(術(shù)后3～6個(gè)月或更長)需要應(yīng)用活性維生素D或其類似物，視患者的腎功能及尿鈣等情況，一般劑量為每天阿法骨化醇0.5～4.0μg或骨化三醇0.25～2.0μg。對于甲狀旁腺癌患者的術(shù)后補(bǔ)鈣，一定要嚴(yán)密監(jiān)測，尤其是術(shù)后3～6個(gè)月內(nèi)，有些復(fù)發(fā)患者術(shù)后經(jīng)歷短時(shí)間的低鈣血癥后，血鈣會在數(shù)月內(nèi)再次升高?？傮w而言，外科手術(shù)切除病灶是首選的治療方法，由于內(nèi)科藥物并不能從根本上治療甲狀旁腺癌，因此主要是作為輔助和對癥治療來進(jìn)行，其目的在于維持患者體內(nèi)的鈣磷和骨骼代謝的平衡。八、甲狀旁腺癌的其他處理對于一部分頑固性或腎功能不全的高鈣危象患者，可考慮選用低鈣或者無鈣透析液進(jìn)行腹透或者血透，迅速降低血鈣?；熕幬飳谞钆韵侔┮话銦o效[53]，僅有個(gè)例成功的報(bào)道[31]。甲狀旁腺癌對放療不敏感[22]，雖然有初次手術(shù)后輔助放療減少局部復(fù)發(fā)的報(bào)道[54]，但由于例數(shù)太少，隨訪時(shí)間短，輔助放療可能僅在有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的甲狀旁腺癌患者中嘗試[47]。對于局部病灶，如肺轉(zhuǎn)移和椎骨轉(zhuǎn)移，也有嘗試射頻消融或無水酒精或聯(lián)合經(jīng)皮椎體成形術(shù)，破壞轉(zhuǎn)移灶的個(gè)例報(bào)道[55]。九、預(yù)后甲狀旁腺癌的轉(zhuǎn)移多發(fā)生于頸部淋巴結(jié)、肺和肝臟，其預(yù)后差異很大，早期診斷和早期手術(shù)完全切除病灶者預(yù)后最佳。甲狀旁腺癌自確診起的中位總生存期為14.3年，5年和10年的生存率分別為78%～85%和49%～77%[37,45,56]。SEER數(shù)據(jù)庫報(bào)道，甲狀旁腺癌1年生存率為94.6%，5年生存率為82.6%，10年生存率為65.4%～67.8%[2,3]。國內(nèi)報(bào)道的甲狀旁腺癌5年和10年生存率分別為78.9%～83%和60.7%～67%[23,57]。甲狀旁腺癌不良的生存預(yù)后因素包括早期手術(shù)僅行單純的甲狀旁腺切除、淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、頸部復(fù)發(fā)次數(shù)、需要使用多種降低血鈣的藥物和復(fù)發(fā)時(shí)較高的血鈣水平[23,37,57]。與較差預(yù)后相關(guān)的因素還包括無功能性甲狀旁腺癌，此類患者往往診斷延遲，并在手術(shù)時(shí)就已出現(xiàn)局部浸潤和轉(zhuǎn)移[58]。CDC73基因突變和(或)parafibromin或CASR蛋白缺失的甲狀旁腺癌患者更易復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，生存率較差[59,60]。應(yīng)終生隨訪患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，對于功能性甲狀旁腺癌，應(yīng)測定血清鈣和PTH水平，檢測離子鈣可增加這種篩查的敏感性，維持充足的維生素D水平可增加其特異性。建議根據(jù)患者病情，制定隨訪計(jì)劃。一般最初3年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，3～5年時(shí)每6個(gè)月1次，此后每年1次。有復(fù)發(fā)的生化證據(jù)時(shí)，需有其他檢查明確病變部位，包括頸部超聲、MIBI、CT、MRI和PET。對于無功能甲狀旁腺癌，則只能通過影像學(xué)隨訪復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。十、今后方向和甲狀旁腺癌隊(duì)列注冊登記研究甲狀旁腺癌是一種罕見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，由于甲狀旁腺癌在臨床表現(xiàn)和病理上與甲狀旁腺腺瘤存在交叉，而當(dāng)甲狀旁腺腫瘤出現(xiàn)侵犯鄰近組織、局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移時(shí)才能確診癌，但此時(shí)意味著已不可能根治腫瘤。因此，提高臨床醫(yī)生術(shù)前和術(shù)中對甲狀旁腺癌的識別、建立新型可靠的甲狀旁腺癌分子病理標(biāo)志物和新型影像定位技術(shù)就顯得極為重要。對于二代測序技術(shù)所新發(fā)現(xiàn)的各種與甲狀旁腺癌相關(guān)的基因，需要做大量的基礎(chǔ)研究工作，證明其確能促成甲狀旁腺瘤或癌的發(fā)生，并在動(dòng)物體內(nèi)得到重復(fù)[61]。尤其是對于手術(shù)效果差的甲狀旁腺癌患者，更應(yīng)進(jìn)行DNA測序分析，以發(fā)現(xiàn)腫瘤特異變異，為今后選擇合適的手術(shù)對象、開發(fā)精準(zhǔn)的藥物治療提供依據(jù)。提高我國甲狀旁腺癌的診治水平，需要我們不斷總結(jié)國內(nèi)外經(jīng)驗(yàn)，形成共識；要通過合理流程，盡快將國外已經(jīng)上市的藥物引入中國市場或更新國內(nèi)適應(yīng)癥；更需要我們開展多中心、大樣本、有代表性的臨床隊(duì)列研究，同時(shí)借助轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)國家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施，開展對甲狀旁腺癌的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，開展新藥篩選和驗(yàn)證?，F(xiàn)在，依托中國國家罕見病注冊系統(tǒng)及其隊(duì)列研究項(xiàng)目，甲狀旁腺癌隊(duì)列研究已經(jīng)啟動(dòng)，甲狀旁腺癌注冊登記網(wǎng)站已經(jīng)在"國家罕見病注冊登記平臺"上建成。該研究通過建立甲狀旁腺癌患者隊(duì)列，探究中國人甲狀旁腺癌的病因、突變基因類型、臨床和病理特征及預(yù)后關(guān)系；確定中國甲狀旁腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)、腫瘤分期與風(fēng)險(xiǎn)評估系統(tǒng)。希望通過這一全國性的隊(duì)列研究，形成中國經(jīng)驗(yàn)，并向世界推廣。十一、共識要點(diǎn)1．對于有明顯高血鈣和高PTH血癥，伴或不伴頸部3cm以上腫塊和嚴(yán)重骨骼和(或)腎臟受累的PHPT患者，需警惕甲狀旁腺癌的可能性。2．對于疑似甲狀旁腺癌的患者，應(yīng)組織包括內(nèi)分泌科、外科、影像學(xué)科和病理科在內(nèi)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)進(jìn)行討論，確定處理方案，在采取內(nèi)科措施降低血鈣的同時(shí)，轉(zhuǎn)診給有經(jīng)驗(yàn)的診治中心處理。3．不推薦對疑似甲狀旁腺癌的原發(fā)病灶在初次手術(shù)前進(jìn)行穿刺檢查。4．對甲狀旁腺癌的首次手術(shù)應(yīng)完整切除病灶，并同時(shí)切除同側(cè)甲狀腺腺葉，以降低復(fù)發(fā)率和死亡率。5．對于術(shù)后才診斷的甲狀旁腺癌，建議盡快再次手術(shù)。對于復(fù)發(fā)的甲狀旁腺癌患者，再次手術(shù)前，需進(jìn)行多種影像學(xué)檢查，以確定病灶部位。6．甲狀旁腺癌容易復(fù)發(fā)，患者往往需要多次手術(shù)，需終生隨訪。7．甲狀旁腺癌患者的死亡主要由高血鈣及其并發(fā)癥造成。對復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性病灶，可通過手術(shù)或介入等多種手段，減輕腫瘤負(fù)荷。8．通過國家罕見病注冊登記平臺，建立中國甲狀旁腺癌患者數(shù)據(jù)庫，開展隊(duì)列研究。委員會成員參與制定和討論本共識的專家(按姓氏拼音排列)：陳德才、陳剛、陳光、陳曦、代文杰、關(guān)海霞、廖泉、劉建民、孫立昊、王鷗、謝靜、張浩、張一帆、趙琳甲狀旁腺癌專家共識專家單位　陳德才：四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科；陳剛：福建省立醫(yī)院內(nèi)分泌科；陳光：吉林大學(xué)附屬第一醫(yī)院外科；陳曦：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院外科；代文杰：哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院甲狀腺外科；關(guān)海霞：中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科；廖泉：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院基本外科；劉建民：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科；孫立昊：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科；王鷗：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科；謝靜：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院病理科；張浩：中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院外科；張一帆：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科；趙琳：上海復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院內(nèi)分泌科志??????謝志謝　本共識的制定得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃罕見病臨床隊(duì)列研究(2016YFC0901500，2016YFC0901503)的支持

朱某，女性，52歲診斷：甲狀旁腺透明細(xì)胞惡性腫瘤，可能肺部轉(zhuǎn)移。病史：2017.9.26行“甲狀腺全切術(shù)＋左側(cè)Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)切除術(shù)＋左側(cè)側(cè)頸區(qū)選擇性頸清術(shù)”，病理示：左甲狀腺透明細(xì)胞惡性腫瘤，結(jié)合形態(tài)和酶標(biāo)傾向甲狀旁腺癌，右甲未見明顯異常。淋巴結(jié)：0/6。2019.6復(fù)發(fā)，美國UCLA醫(yī)院行第2次手術(shù)，2020.7于華山醫(yī)院PET/CT檢查，考慮肺部MT，左肺有2個(gè)結(jié)節(jié)，最大徑1cm多，右肺結(jié)節(jié)，最大徑0.6cm。2020.8華山醫(yī)院將左肺兩個(gè)結(jié)節(jié)行射波刀放療，右肺結(jié)節(jié)擬于2020.11行射波刀治療。目前長期服用優(yōu)甲樂 qd(劑量不詳)＋日達(dá)仙 1針 ih qd好大夫工作室腫瘤綜合科曾輝具體輔助檢查：2017.10喉鏡示：左側(cè)聲帶固定。2018.6.29華山醫(yī)院B超：甲狀腺全切術(shù)后，相對于原左葉區(qū)實(shí)質(zhì)性結(jié)節(jié)，考慮復(fù)發(fā)可能，其下方扁平混合區(qū)，深面緊鄰食管，性質(zhì)待定。CT示：右肺上葉小結(jié)節(jié)，左肺上葉鈣化結(jié)節(jié)。上次PET檢查提示復(fù)發(fā)可能。2019.06美國UCLA： 切除頸部腫塊，腫瘤侵犯食管，行腫塊切除＋食管修補(bǔ)術(shù)。術(shù)后放療。2020.06于美國UCLA：行第2次甲狀旁腺腫瘤切除術(shù)2020.7.20華山醫(yī)院胸部CT:⑴左肺上葉下舌段及左肺下葉前內(nèi)基底段實(shí)性結(jié)節(jié)，隨診；⑵兩肺微小結(jié)節(jié)，隨診；⑶未見新冠肺炎改變；⑷甲狀腺左葉鈣化灶，符合超聲；⑸附見肝多發(fā)囊腫。2020.7.28華山醫(yī)院PET/CT：頸部顯像清晰，甲狀旁腺癌術(shù)后，食管修補(bǔ)術(shù)后，術(shù)區(qū)吻合口處放射性攝取輕度增高，SUV最大值為2.7，后部顯影，兩葉術(shù)區(qū)未見明顯放射性攝取異常增高灶。胸部顯像清晰，PET示雙肺門淋巴結(jié)、縱隔淋巴結(jié)未見放射性攝取異常增高灶；縱隔血池SUV平均值1.8。右肺中葉內(nèi)側(cè)段胸膜下見0.5cm小結(jié)節(jié)影，伴放射性攝取輕度增高，SUV最大值0.8；左肺上葉舌段及左肺下葉見多發(fā)實(shí)性結(jié)節(jié)影，最大徑約1.2cm，伴放射性攝取異常增高，SUV最大值為8.1。余雙肺另見散在微小結(jié)節(jié)影，左上肺鈣化灶，未見放射性攝取異常增高。 希望獲得的幫助：可否行NK細(xì)胞的免疫治療或者其它的免疫細(xì)胞治療？哪家機(jī)構(gòu)可以行這樣的免疫細(xì)胞治療？回答：甲狀旁腺癌是一種極端罕見的疾病，文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)病率為2～11例/1千萬人·年[1, 2]，但具有侵犯性并且可能威脅生命的甲狀旁腺腫瘤，它僅占甲旁亢中的＜3%[3, 4]，因?yàn)樵摬∈趾币?，無法有足夠的數(shù)據(jù)進(jìn)行控制試驗(yàn)，因此，化療試劑的作用試驗(yàn)，目前不理想。目前對甲狀旁腺癌的治療，主要的手段就是外科對原發(fā)灶完全切除＋相鄰甲狀腺葉切除，以及受累的頸區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，如果有復(fù)發(fā)病灶，則進(jìn)行再次手術(shù)切除復(fù)發(fā)病灶，對于某些病例，對于肺部和肝臟轉(zhuǎn)移的病灶，可進(jìn)行切除或者消融治療。關(guān)于輔助放療對甲狀旁腺癌的作用：傳統(tǒng)上，已知甲狀旁腺癌對放療有相當(dāng)?shù)牡挚?。但是，但是，從近些年來自多家醫(yī)院的小樣本的患者群放療后的結(jié)果顯示，經(jīng)過輔助放療后，患者的復(fù)發(fā)率降低、存活時(shí)間變長[5-7]。關(guān)于化療：細(xì)胞毒性化療在減輕甲狀旁腺癌腫瘤負(fù)擔(dān)方面，比輔助放療更不常用。 孤立的病例報(bào)告顯示，單一或聯(lián)合方案，包括達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)單獨(dú)或聯(lián)合5-氟尿嘧啶(5-FU)和環(huán)磷酰胺，取得了適度的成功[8-9]。關(guān)于免疫治療：靶向分子和免疫治療的新藥物可能是治療甲狀旁腺癌的下一個(gè)前沿。 在少數(shù)孤立的甲狀旁腺癌病例中，某些實(shí)驗(yàn)性免疫藥物已被證明能降低腫瘤大小[10]，這是非常重要的，因?yàn)闇p少的腫瘤負(fù)擔(dān)也有助于減少高鈣血癥的相關(guān)癥狀，這是大多數(shù)復(fù)發(fā)相關(guān)癥狀和死亡的原因。 目前，基于Parafibromin等基因的生物制劑，以及疊氮嘧啶等端粒酶抑制劑正在進(jìn)行體外試驗(yàn)，結(jié)果令人鼓舞[11]，孤立病例也顯示了對索拉非尼甲狀旁腺癌轉(zhuǎn)移性疾病的反應(yīng)。 這兩項(xiàng)參考研究均與甲狀旁腺癌肺轉(zhuǎn)移有關(guān)，其消退可能與索拉非尼(阻斷VEGF受體、BRAF和PDGFR)的抗血管生成功能有關(guān)) [12,13]此外，以腫瘤樣本進(jìn)行的預(yù)試驗(yàn)相似，一定比例的甲狀旁腺癌存在腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞，并且對程序性死亡配體1陽性，這說明，對于該類的患者，進(jìn)行免疫治療可能有用。[14]綜上所述，免疫治療可以減少腫瘤負(fù)擔(dān)，因此有助于減少高鈣血癥的相關(guān)癥狀。從NK細(xì)胞的抗癌原理上看，應(yīng)該可以用于甲狀旁腺癌的治療，而且，最好聯(lián)合放療等其他治療一起使用，關(guān)于NK細(xì)胞抗癌的作用見下圖：但是我也看到了一篇文章，見到甲狀旁腺癌的患者，患癌21年后，因?yàn)闈冃越Y(jié)腸炎，使用了英夫利昔單抗后，導(dǎo)致甲狀旁腺癌復(fù)發(fā)了[15]，該患者因潰瘍性結(jié)腸炎，行infliximab免疫抑制治療，而免疫抑制治療理論上具有增加惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，所以不知道NK cell免疫治療會不會也這樣？References:[1]. 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夜空中那些不太亮的星（2.0版）原創(chuàng)： 協(xié)和賴興建 值得信賴的賴 2019-06-04 寫在前面的話：本版本更新了超聲圖片，增加了鑒別診斷相關(guān)內(nèi)容，請大家酌情閱讀。 連我這個(gè)偽球迷都知道，第一足球強(qiáng)國是巴西。但如果問最美的國旗屬于哪個(gè)國家，很少有人會想到也是巴西。

一向性格開朗，健步如飛，聲音洪亮的李先生2月前，聲音也逐漸嘶啞，同時(shí)出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)及下肢肌肉酸痛，一開始自以為為嘌呤高導(dǎo)致痛風(fēng)，遂未引起重視。促使李先生到醫(yī)院就診的原因是9月12日晚間突然發(fā)熱，持續(xù)2天，予羅紅霉素+感冒沖劑口服后體溫降至正常。兩天后，雙下肢肌肉劇痛，無法行走，記憶力減退，惡心，甚至血壓都變高了，人變成蔫蔫的了。于是，到上海某醫(yī)院就診，血液檢查發(fā)現(xiàn)血鈣異常增高，查：血清鉀(干式) 2.6 mmol/L ↓，鈣(干式) 4.34 mmol/L ↑。醫(yī)生一下臉色變了，聲音大了起來說：高鈣血癥，需要立即馬上轉(zhuǎn)院治療，以免延誤治療有生命危險(xiǎn)。遂轉(zhuǎn)至第六人民醫(yī)院繼續(xù)就診，收入內(nèi)科觀察室，予補(bǔ)鉀、降鈣等對癥治療，并請腎內(nèi)科會診協(xié)助診治，醫(yī)生使盡渾身解數(shù)，采用各種方法：心電監(jiān)護(hù)、氯化鈉注射液、托拉塞米注射液、鮭魚降鈣素。然而血鈣始終未見明顯下降。高鈣血癥是一個(gè)重要的臨床問題。在眾多引起高鈣血癥的病因中，原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（PHPT）和惡性腫瘤最常見，占 80%~90%。原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)是普通人群中高鈣血癥的主要病因，約占 60% 左右的病例，而惡性腫瘤是住院患者的主要病因，約占 54%~65% 的病例。癌癥患者約 30% 有高鈣血癥，預(yù)后較差。高鈣血癥的臨床表現(xiàn)受起病速度和嚴(yán)重程度的影響。醫(yī)生迅速腦補(bǔ)了高鈣血癥的可能病因，建議患者檢查甲狀旁腺素，結(jié)果甲狀旁腺素超級高: 1867.00 pg/ml ↑。全身骨顯像：全身多發(fā)骨代謝異?；钴S病灶，結(jié)合病史及血清學(xué)檢查，考慮為甲旁亢骨病，建議行甲狀旁腺顯像進(jìn)一步檢查。頸部甲狀腺彩超提示右側(cè)甲狀腺后下方有一3x4cm腫物，彌漫浸潤周圍組織，考慮甲狀腺或甲狀旁腺占位。锝99雙相核素檢查提示右側(cè)甲狀腺下極后方放射性攝取增高影，內(nèi)見鈣化，考慮甲狀旁腺癌可能，請結(jié)合臨床。根據(jù)檢查結(jié)果和病史患者初步診斷：原發(fā)性右側(cè)甲狀旁腺功能亢進(jìn)。該患者血鈣居高不下，隨時(shí)有生命危。后續(xù)的檢查有了發(fā)現(xiàn)，病人腎功能已出現(xiàn)惡化，2018-9-17 [危]急診化驗(yàn)檢驗(yàn)報(bào)告：尿素(干式) 18.1 mmol/L ↑，肌酐(干式) 233 μmol/L ↑，尿酸(干式) 617 μmol/L ↑。充分和患者及其家人溝通后，決定手術(shù)治療。對甲狀旁腺癌，外科醫(yī)生的使命是切除異常的組織治療疾病，用最直接最優(yōu)雅方式：手術(shù)去除病因：徹底手術(shù)切除是目前所知唯一可能治愈甲狀旁腺癌的手段。初次手術(shù)行根治性整塊切除復(fù)發(fā)率33％，僅單純腫瘤切除患者術(shù)后復(fù)發(fā)率達(dá)50％。甲狀旁腺癌常在術(shù)后3年左右復(fù)發(fā)。甲狀旁腺癌患者往往存病程中要經(jīng)歷平均2～3次手術(shù)。初次手術(shù)是否徹底的完整切除病灶，對于復(fù)發(fā)病灶是否行再次手術(shù)根治性切除是影響甲狀旁腺癌預(yù)后的主要因素。其次，病人年齡，腫瘤大小和性別對甲狀旁腺癌病人的生存有輕度影響。手術(shù)順利，術(shù)后3天高鈣血癥得以恢復(fù)正常，甲狀旁腺素也恢復(fù)正常?；颊呱鲜霭Y狀得到改善。李先生又活力滿滿的了。病理2（右甲狀旁腺腫瘤）：神經(jīng)內(nèi)分泌樣腫瘤，呈多結(jié)節(jié)性浸潤性生長，細(xì)胞輕度異型，最后診斷請等免疫病理報(bào)告。（氣管表面組織）：少量甲狀腺組織。討論和分析甲狀旁腺功能亢進(jìn)主要原因有增生，腺瘤，癌變。當(dāng)然還有其他原因，患者沒有腎病和腎移植病史直接排除了繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)和三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，沒有乳腺腫瘤和骨轉(zhuǎn)移情況，沒有多發(fā)內(nèi)分泌腫瘤證據(jù)。所以，第一時(shí)間應(yīng)該懷疑原發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)甲狀旁腺癌可以說是人小鬼大，甲狀旁腺癌是一種罕見且易復(fù)發(fā)的內(nèi)分泌惡性腫瘤，到目前為止，甲狀旁腺癌的國外文獻(xiàn)報(bào)道不足 2000 例，男女發(fā)病率無明顯差異。甲狀旁腺腫瘤良惡性組織學(xué)鑒別困難．大約50％甲狀旁腺癌最初診斷為甲狀旁腺腺瘤，后出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移才被確診。提高對甲狀旁腺癌的認(rèn)識，對減少誤診、提高治愈率、改善患者預(yù)后意義重大。甲狀旁腺癌患者的預(yù)后并不樂觀， 文獻(xiàn)報(bào)道，5年和 10年生存率分別為82.3% 和 66%。其實(shí)臨床上，更多的病人往往出現(xiàn)甲狀旁腺腺瘤造成的功能亢進(jìn)。甲狀旁腺癌造成高血鈣，僅僅只占發(fā)病數(shù)的百分之一。一般人在甲狀腺后方有4個(gè)甲狀旁腺，左、右各側(cè)均有上、下兩個(gè)腺體。正常的甲狀旁腺形狀多樣，大小約綠豆，重量平均為35～40mg。甲狀旁腺分泌甲狀腺素（PTH）最主要的功能是調(diào)節(jié)人體鈣平衡。有以下的作用：1.促進(jìn)腎小管對鈣的重吸收，使尿鈣減少，血鈣增加。 2. 促進(jìn)骨細(xì)胞的脫鈣作用，提高血鈣和血磷的濃度。3. 生成活性維生D者促進(jìn)腸道對食物中鈣的吸收。上述作用使正常人的血鈣維持在正常范圍。但是甲狀旁腺如果功能亢進(jìn)將造成血鈣過高、并出現(xiàn)全身乏力，肌肉酸疼，血壓高等癥狀。值得重視的是，甲狀旁腺功能亢進(jìn)還能造成更加嚴(yán)峻的結(jié)果。1.血鈣過多并從尿中流失必然造成泌尿系結(jié)石，患者常訴多尿、口渴、多飲。而且隨后相繼出現(xiàn)腎性糖尿, 濃縮及酸排泄功能減退,腎功能不全甚至腎衰。本例患者就出現(xiàn)了腎功能不全。2. 人類的絕大多數(shù)鈣儲存在骨骼中，鈣過多被動(dòng)員出來進(jìn)入血液中，從而找出骨質(zhì)疏松。初期有骨痛，可位于背部、脊椎、髖部、胸肋骨處或四肢。隨著病程進(jìn)展，骨密度直線下降，并且骨骼中出現(xiàn)空洞，并被棕色脂肪填塞----棕色瘤。超過5年以上的甲狀旁腺亢進(jìn)，骨骼支撐強(qiáng)度下降，極易造成自發(fā)性骨折。經(jīng)歷6次骨折的病人嚴(yán)重骨質(zhì)疏松伴股骨骨折3.血鈣過高，還對骨骼肌肉和腸道肌肉張力造成影響。四肢肌肉松弛，張力減退，患者易于疲乏軟弱。消化系統(tǒng)，可有胃納不振、便秘、腹脹、惡心、嘔吐等癥狀。4、其他癥群 部分患者以精神癥狀常見，主要為類似抑郁的表現(xiàn)：情緒低落、乏力、缺乏主動(dòng)性和易激惹等，也可出現(xiàn)記憶減退和思維遲緩由于甲狀旁腺亢進(jìn)， 20～50歲者較多見，女性多于男性。起病緩慢，有以首發(fā)腎結(jié)石而發(fā)現(xiàn)者，有以骨痛、骨質(zhì)疏松和骨折為主要表現(xiàn)。甲狀旁腺瘤確實(shí)容易被忽略，甚至在出現(xiàn)甲狀旁腺危象時(shí)才就診，部分患者可能在沒有就診的情況下死亡。臨床上， 一般按血鈣升高水平不同將高鈣血癥分為輕度、中度和重度3 類。當(dāng)血鈣水平＞13.75mmol/L（≥15mg/dl）時(shí)稱為高鈣危象（也有認(rèn)為是＞14mg/dl或16mg/dl者），患者常出現(xiàn)嚴(yán)重脫水、少尿、無尿、高熱、心律紊亂、意識不清等，且易死于心搏驟停、壞死性胰腺炎和腎功能衰竭等疾病，系內(nèi)科急癥，須緊急搶救。對于出現(xiàn)高鈣危相的病人，除了甲狀旁腺亢進(jìn)（癌、腺瘤）以外，必須排除乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌和腎上腺樣瘤等腫瘤疾病最常見的代謝并發(fā)癥之一， 發(fā)生率為15～20/10萬人，患者常常沒有明顯的疾病征象，多在實(shí)驗(yàn)室檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)，如果不加以留意，容易造成嚴(yán)重后果?；仡檨砜?，該病人的成功搶救，完全歸結(jié)于醫(yī)生的高超的醫(yī)術(shù)。所以提醒患者若有不適及時(shí)就診或者進(jìn)行健康體檢，可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)很多隱藏下的疾病，通過本例患者的診斷發(fā)現(xiàn)，到處都是套路，一不小心就遺漏疾病了。

深秋時(shí)節(jié)，小穆這位來自某省城的特殊患者，終于滿意地從北京世紀(jì)壇醫(yī)院耳鼻喉頭頸外科出院了。他之所以特殊，是因?yàn)樗砗笥刑嗟牟粚こ?。一是他得的病是原發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)，這是一種無論是老百姓還是眾多的醫(yī)護(hù)人員都甚為陌生的疾病，二是導(dǎo)致甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)的根本原因是令人毛骨悚然，聞之色變的甲狀旁腺癌，也是原發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)中治療難度最大的一種類型，三是剛過而立之年的他在短短的一年內(nèi)竟因?yàn)橥粋€(gè)病在老家省城醫(yī)院接受三次手術(shù)了，北京之行是絕望之后的無奈選擇，因?yàn)樵仁中g(shù)的醫(yī)院明確告知他已經(jīng)沒有手術(shù)機(jī)會。第四，為了保命，年輕的小穆不得不犧牲寶貴的喉嚨。為了避免這根家庭支柱的倒塌，我毅然決定給他實(shí)施第四次手術(shù)，和小穆并肩追尋渺若游絲的希望。這第四次手術(shù)自始至終充滿驚險(xiǎn)和挑戰(zhàn)，因?yàn)檫@次手術(shù)不僅要切除喉、氣管、食管和甲狀腺四個(gè)重要器官，還要在紛亂如麻的環(huán)境中尋找和保護(hù)重要的血管和神經(jīng)。為了解決小穆的飲食問題，還要打開腹腔，取一段腸子與口腔連接起來。經(jīng)過連續(xù)12小時(shí)的高壓力高強(qiáng)度的手術(shù)，腫瘤終于被如愿以償?shù)厍谐?。手術(shù)后的化驗(yàn)結(jié)果已經(jīng)清晰地證明，這是他第一次恢復(fù)正常。但在令人欣慰的背后又有多少辛酸和無奈！大家都知道，癌癥仍是目前威脅人類健康的惡魔，但鮮為人知的是甲狀旁腺癌是一個(gè)十分特殊的癌，經(jīng)過科學(xué)的手術(shù)治療，絕大多數(shù)患者可以一次獲得根治，相反，一旦首次手術(shù)失敗，再次手術(shù)不僅費(fèi)用更高，風(fēng)險(xiǎn)更大，更重要的是再想根治簡直是一種奢望，只有一部分人可以像小穆一樣死里逃生。換言之，甲狀旁腺癌第一次手術(shù)的成敗決定基本上就決定了患者的生命軌跡?；仡櫺∧碌牟恍液鸵郧邦愃苹颊叩氖中g(shù)經(jīng)驗(yàn)，我深深感到，對于已經(jīng)侵犯喉嚨或其他重要器官的甲狀旁腺腫瘤，不論是患者，還是醫(yī)生都不能優(yōu)柔寡斷，要爭取一次根治?？偠灾?，甲狀旁腺腫瘤，特別是甲狀旁腺癌患者來講，生命取決于醫(yī)生手術(shù)刀的起落，也取決于患者自己的選擇！

引起腰腿痛的原因多種多樣，甲狀旁腺腫瘤引起的腰腿痛一般來講是從下肢開始，逐步向腰部發(fā)展，另外，還常常伴有食欲不振，腹痛、便秘、多尿、多飲、情緒變化等，部分人還可有尿路結(jié)石。這時(shí)要到醫(yī)院檢測一下甲狀旁腺激素和血鈣，如果兩者都高，甲狀旁腺腫瘤的可能性就很大了，要進(jìn)一步做超聲或CT等來明確。有必要指出的是甲狀旁腺腫瘤基本上都可手術(shù)治愈，所以，萬一得了甲狀旁腺腫瘤也不必驚慌。