甲狀腺癌

95%以上的甲狀腺癌屬于乳頭狀癌（DTC），手術(shù)是治療甲狀腺乳頭狀癌的最主要的手段。手術(shù)的根治性則是降低甲狀腺癌復(fù)發(fā)的重要保證。盡管常被稱為“懶癌”，但仍有相當(dāng)一部分甲狀腺癌患者會(huì)出現(xiàn)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移甚至肺、骨等遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是甲狀腺癌主要的轉(zhuǎn)移方式，其中，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，也就是一般所說的氣管旁淋巴結(jié)，是甲狀腺癌最常見的轉(zhuǎn)移區(qū)域。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，甲狀腺乳頭狀微小癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率為24.1％~64.1％。那么，問題來了，為啥醫(yī)生總是說“清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)就可以了”要回答這個(gè)問題，我們翻閱了各大指南，且看2024版CACA整合甲狀腺癌指南明確了DTC的手術(shù)方式為全甲狀腺切除術(shù)和甲狀腺腺葉（+峽部）切除術(shù)兩種，摒棄了近全甲狀腺切除術(shù)。對(duì)分化型甲狀腺癌的頸部淋巴結(jié)處理進(jìn)行了更詳細(xì)的論述，明確了頸部中央?yún)^(qū)和頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃的邊界，并將淋巴結(jié)清掃根據(jù)治療目的，分為治療性清掃和選擇性清掃，將cN0患者的預(yù)防性頸淋巴結(jié)清掃修訂為選擇性清掃，同時(shí)明確了治療性側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)清掃的范圍，應(yīng)包括II、III、IV、Vb區(qū)。II（IIa）、III、IV區(qū)是頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃可接受的最小范圍。cN0患者，即術(shù)前檢查未提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，可以行選擇性清掃，在有效保證甲狀旁腺和喉返神經(jīng)保護(hù)提前下，應(yīng)行病灶側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的甲狀腺癌診療指南（2022年版）其中，區(qū)域淋巴結(jié)的處理：中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)（Ⅵ區(qū)）：cN1a應(yīng)清掃患側(cè)中央?yún)^(qū)。如果為一側(cè)病變的話，中央?yún)^(qū)清掃范圍建議包括患側(cè)氣管食管溝及氣管前。喉前區(qū)也是中央?yún)^(qū)清掃的一部分，但喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例不多見，可個(gè)體化處理。對(duì)于cN0的患者，如有高危因素（如T3～T4病變、多灶癌、家族史、幼年電離輻射接觸史等），可考慮行中央?yún)^(qū)清掃。對(duì)于cN0的低?；颊撸ú话橛懈呶Ｒ蛩兀蓚€(gè)體化處理。中央?yún)^(qū)清掃的范圍，下界為無名動(dòng)脈上緣水平，上界為舌骨水平，外側(cè)界為頸總動(dòng)脈內(nèi)側(cè)緣，包括氣管前。右側(cè)氣管食管溝需注意喉返神經(jīng)所在水平深面的淋巴脂肪組織。中央?yún)^(qū)清掃需要注意保護(hù)喉返神經(jīng)，同時(shí)盡可能保護(hù)甲狀旁腺及其血供，如無法原位保留甲狀旁腺則應(yīng)行甲狀旁腺自體移植。側(cè)頸部淋巴結(jié)處理（Ⅰ～Ⅴ區(qū)）：DTC側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最多見于患側(cè)Ⅲ、Ⅳ區(qū)，其次為Ⅱ區(qū)、Ⅴ區(qū)、Ⅰ區(qū)較少見。側(cè)頸淋巴結(jié)清掃建議行治療性清掃，即術(shù)前評(píng)估或術(shù)中冰凍證實(shí)為N1b時(shí)行側(cè)頸清掃。建議側(cè)頸清掃的范圍包括Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、ⅤB區(qū)，最小范圍是ⅡA、Ⅲ、Ⅳ區(qū)。Ⅰ區(qū)不需要常規(guī)清掃。就是說，術(shù)前檢查未提示頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的，可以選擇性個(gè)體化僅清掃部分頸部淋巴結(jié)，如患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)OK，問題又來了cN0術(shù)后發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移又該如何？“醫(yī)生，有淋巴結(jié)陽(yáng)性怎么辦？”“醫(yī)生，其他沒有切除的淋巴結(jié)會(huì)不會(huì)也有轉(zhuǎn)移？”“醫(yī)生，要不要再做手術(shù)？”不少患者產(chǎn)生心理負(fù)擔(dān)，甚至表現(xiàn)出過度焦慮心理。術(shù)前的甲狀腺彩超和頸部CT都沒有提示頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，進(jìn)行預(yù)防性頸部淋巴結(jié)清掃后，在顯微鏡下觀察到淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。根據(jù)國(guó)際上一項(xiàng)RCT研究表明，術(shù)前影像學(xué)檢查（即說的cN0患者），甚至活檢的BRAF突變，都不能預(yù)測(cè)甲狀腺乳頭狀癌患者發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，而研究提示，幾乎50%的cN0甲狀腺癌患者存在中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移。有意思的是，是否清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，似乎對(duì)預(yù)后沒有任何影響！反而，增加永久性甲狀旁腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)ATA指南，沒有常規(guī)推薦對(duì)甲狀腺癌患者進(jìn)行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。而我國(guó)的指南，“中國(guó)特色”性推薦，在有效保護(hù)甲狀旁腺和喉返神經(jīng)前提下對(duì)腫瘤同側(cè)的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)進(jìn)行預(yù)防性清掃。OK，直接了當(dāng)回答這個(gè)問題：cN0甲癌患者發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，最好的策略就是定期觀察。復(fù)發(fā)率并不高，優(yōu)甲樂也可以降低復(fù)發(fā)幾率，哪怕復(fù)發(fā)后再手術(shù)也完全不耽誤事！是不是淋巴結(jié)切除越多越好？甲狀腺癌最常見轉(zhuǎn)移至中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，也?？衫奂邦i側(cè)區(qū)域，甚至至上縱膈、頜下。既然甲狀腺癌出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，為啥不可以一次解決所有問題，切除所有頸部淋巴結(jié)？因?yàn)檫@樣做帶來的損傷可能是巨大的，手術(shù)后弊大于利。我們知道，頸部結(jié)構(gòu)復(fù)雜，且重要組織結(jié)構(gòu)較多，若進(jìn)行大范圍的手術(shù)，將或多或少的帶來組織結(jié)構(gòu)的損傷，手術(shù)后出現(xiàn)各種并發(fā)癥，包括肩頸部感覺異常、聳肩抬手障礙等。比較嚴(yán)重的影響到了術(shù)后的生活質(zhì)量，但是從中獲益有限。須知道，對(duì)于絕大多數(shù)甲狀腺癌患者，哪怕進(jìn)展為嚴(yán)重的頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，通常也不需要接受放化療。針對(duì)不同復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)，決定是否進(jìn)行碘131治療或不同的優(yōu)甲樂口服劑量即可。答案顯而易見，甲狀腺癌淋巴結(jié)切除，并非越多越好！公眾號(hào)：醉臥杏林?

隨著甲狀腺癌發(fā)病率逐漸升高，越來越多處于育齡期的女性患甲狀腺癌，這些患者關(guān)心地最多的問題就是---我做了甲狀腺癌手術(shù)，以后還能正常懷孕生娃嗎？首先，甲狀腺癌手術(shù)切除的是甲狀腺組織，而生育器官并未受到損傷。因此，甲狀腺癌術(shù)后，是可以正常懷孕生育的，但需要把握懷孕的時(shí)機(jī)。1.手術(shù)后懷孕時(shí)機(jī)：低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的女性患者，如果腫瘤切除徹底且無復(fù)發(fā)征象、TSH水平控制達(dá)標(biāo)，一般術(shù)后6個(gè)月，就可以考慮懷孕。2.碘131治療后懷孕時(shí)機(jī)：由于碘131有輻射性，若患者術(shù)后需要行碘131治療，建議在碘131治療12個(gè)月后，待甲狀腺功能水平穩(wěn)定在最佳水平后，再考慮懷孕。甲狀腺功能異常會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、低出生體重兒甚至死胎等風(fēng)險(xiǎn)。因此，建議備孕前3個(gè)月至少檢測(cè)2次甲狀腺功能正常，彩超未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)灶，方可做備孕的準(zhǔn)備。?在懷孕期間，隨著胎兒生長(zhǎng)、發(fā)育，對(duì)甲狀腺素需求也相應(yīng)會(huì)增加，建議每個(gè)月復(fù)查甲狀腺功能（包含F(xiàn)T3、FT4、TSH），以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)并調(diào)整左甲狀腺素鈉（優(yōu)甲樂）的藥量。甲狀腺癌術(shù)后，只要維持甲狀腺功能正常，是可以安全懷孕并生育出健康的寶寶。以上甲狀腺腫瘤群里的病友，包括甲狀腺半切、全切及頸清掃，以及術(shù)后接受碘131治療的患者，都正常懷孕了。

符合以下任意1條為復(fù)發(fā)高危組：明顯侵犯甲狀腺周圍軟組織；腫瘤殘留；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；術(shù)后高血清甲狀腺球蛋白提示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；pN1且轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶直徑≥3厘米；濾泡性甲狀腺癌廣泛侵犯血管（＞4處血管侵犯）。初治期（甲狀腺癌術(shù)后1年內(nèi)）的TSH目標(biāo)，高危組TSH＜0.1，中危組0.1-0.5，低危組0.5-2（對(duì)于甲狀腺全部或近全部切除者，如術(shù)后可測(cè)到低水平的甲狀腺球蛋白，則目標(biāo)為0.1-0.5）。隨訪期（甲狀腺癌術(shù)后1年后）的TSH目標(biāo)，應(yīng)結(jié)合抑制治療副作用和治療反應(yīng)進(jìn)行微調(diào)：對(duì)于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)中低危組，治療反應(yīng)好，TSH抑制治療副作用中高危的患者，可適當(dāng)放寬一檔（＜0.1調(diào)至0.1-0.5，以此類推）；對(duì)于治療反應(yīng)不佳，影像學(xué)陽(yáng)性的病例，仍要控制在＜0.1水平。復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的中高危組需終生服用“優(yōu)甲樂”，低危組服藥5-10年后，如無復(fù)發(fā)，可以調(diào)整為替代治療，保持TSH在正常范圍內(nèi)，終生維持?？诜皟?yōu)甲樂”的注意事項(xiàng)“優(yōu)甲樂”從小劑量開始，根據(jù)每月抽血化驗(yàn)的甲狀腺功能來調(diào)整劑量，達(dá)到預(yù)期目標(biāo)后可放寬化驗(yàn)頻率?！皟?yōu)甲樂”的服用宜早餐前一小時(shí)頓服，如有漏服，應(yīng)服用平時(shí)的兩倍劑量，直至補(bǔ)足全部漏服劑量；為了不影響藥物吸收，應(yīng)與其他藥物間隔一段時(shí)間服用。如抽血化驗(yàn)甲狀腺功能正常，但自覺心慌、心悸不適，無法耐受者，可以嘗試分次服藥（早餐前，晚餐后），觀察癥狀有無緩解；部分病人的TSH水平呈現(xiàn)季節(jié)變化，冬天需加量，夏天要減量服用。妊娠和哺乳是否需要停止服用“優(yōu)甲樂”？目前，醫(yī)學(xué)認(rèn)為妊娠會(huì)促進(jìn)甲狀腺癌的生長(zhǎng)和發(fā)展，所以建議妊娠期間繼續(xù)服用“優(yōu)甲樂”。研究證實(shí)長(zhǎng)期服用略高于生理劑量的“優(yōu)甲樂”，不會(huì)影響母親和胎兒的健康，母親血液中的甲狀腺激素并不能通過胎盤，而胎兒的甲狀腺激素是胎兒自己制造和分泌的，因此母親服用“優(yōu)甲樂”不會(huì)對(duì)腹內(nèi)胎兒造成不良影響。甲狀腺激素在乳汁中的含量很少，一般來說，服藥期間哺乳是安全的。當(dāng)然安全起見，“優(yōu)甲樂”的劑量要特別注意，不要過量，TSH稍低于正常范圍即可。

甲狀腺微小癌微波消融術(shù)后，癌灶是怎么消失的？患者47歲男性，超聲檢查：左側(cè)峽部低回聲，邊界不清，形態(tài)欠規(guī)則，內(nèi)部回聲不均勻，大小443mm，見點(diǎn)狀強(qiáng)回聲，未見明顯血流信號(hào)。（圖A）超聲提示：4b類；細(xì)針穿刺，細(xì)胞學(xué)提示：乳頭狀癌。由于腫瘤較小，雖位于峽部，靠近氣管，但是未侵犯包膜，患者選擇了超聲引導(dǎo)下微波消融治療。（A）對(duì)于惡性的結(jié)節(jié)，我們消融范圍需大于結(jié)節(jié)本身，該患者消融區(qū)為111011mm，對(duì)于該結(jié)節(jié)來說消融區(qū)域足夠了。我們看看該結(jié)節(jié)術(shù)后的演變過程。術(shù)后3月結(jié)節(jié)大小為10810mm低回聲，邊界清，形態(tài)欠規(guī)則，內(nèi)部回聲不均勻，見點(diǎn)狀強(qiáng)回聲，見針道，未見明顯血流信號(hào)。（圖B）咋一看結(jié)節(jié)比原來的還要大！那是因?yàn)橄诜秶臄U(kuò)大，其實(shí)結(jié)節(jié)與消融術(shù)后相比，已經(jīng)縮小30%。如果只是僅僅看此圖像，未對(duì)醫(yī)師說明進(jìn)行過消融治療，該結(jié)節(jié)仍有判定4類的可能性。但是我們仔細(xì)觀察結(jié)節(jié)的左前方還是可以看到細(xì)條狀的針道，這是消融術(shù)后結(jié)節(jié)與惡性結(jié)節(jié)的明顯鑒別點(diǎn)。所有不要著急，我們?cè)俚鹊?。（B）術(shù)后9月結(jié)節(jié)大小546mm低回聲，邊界欠清，形態(tài)不規(guī)則，內(nèi)部回聲不均勻，內(nèi)未見明顯強(qiáng)回聲，見針道，未見明顯血流信號(hào)。（圖C）結(jié)節(jié)縮小率90%。我們的信心來了！此圖與3月相比差異很大，結(jié)節(jié)已經(jīng)不再那么明顯，結(jié)節(jié)內(nèi)微小鈣化也沒有了，結(jié)節(jié)的吸收效果顯著。（C）圖D、E分別是術(shù)后15月和21月的圖像，在原來的區(qū)域已經(jīng)完全看不到腫瘤的樣子了，癌灶消失了！只留一道細(xì)細(xì)的針道。（D）（E）該患者在術(shù)后3年超聲復(fù)查提示：甲狀腺未見明顯異常。隨著時(shí)間的推移，癌灶消失了，針道也不明顯了。術(shù)后5年電話隨訪無任何復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移表現(xiàn)。足以說明消融治療的安全可靠！

甲狀腺癌是頸部最常見的惡性腫瘤。按其惡性程度從低到高排序，依次為甲狀腺乳頭狀癌、濾泡癌、髓樣癌和未分化癌。而其中的乳頭狀癌和濾泡癌統(tǒng)稱為分化型甲狀腺癌（DTC）。本文介紹的知識(shí)，只涉及乳頭狀癌和濾泡癌。分化型甲狀腺癌約占甲狀腺癌的90%以上，經(jīng)規(guī)范化治療后大多預(yù)后良好。但約有23%的分化型甲狀腺癌患者可能發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。其中又有約1/3最終發(fā)展為碘難治性甲狀腺癌（RAIR-DTC），其10年存活率僅為10%，病情進(jìn)展迅速者其生存期僅為3-5年。這部分病人目前尚缺乏有效治療手段，成為了臨床診治中的難點(diǎn)與熱點(diǎn)。一.碘難治性分化型甲狀腺的診斷：1.詳細(xì)了解病史及治療過程。（1）了解患者的病史、手術(shù)方式、病理類型，有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，以及術(shù)后相關(guān)綜合治療情況。（2）注意甲狀腺乳頭狀癌的高侵襲亞型，如鞋釘型、高細(xì)胞型、柱狀細(xì)胞亞型、彌漫浸潤(rùn)型等。這些乳頭狀癌亞型容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。但這些亞型并不等于碘難治性甲狀腺癌。主要理由是，具有高侵襲的甲狀腺乳頭狀癌亞型，手術(shù)后的病理診斷能夠立即識(shí)別，確認(rèn)診斷。而碘難治性甲狀腺癌并不能在術(shù)后立即確認(rèn)，而是在其自然病程或治療過程中，腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移，腫瘤細(xì)胞形態(tài)和功能發(fā)生退行性改變，腫瘤濃聚碘的能力喪失，最終發(fā)展為碘難治性甲狀腺癌（RAIR-DTC）。（3）了解患者內(nèi)分泌治療情況，甲狀腺功能，尤其是甲狀腺球蛋白等血清學(xué)變化、2.注意碘131全身顯像所見的病灶攝碘特征及其動(dòng)態(tài)變化。2015版美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)（ATA）指南對(duì)于RAIR-DTC界定如下：（1）病灶在碘131治療中完全喪失攝碘功能。（2）病灶在碘131治療中逐漸喪失攝碘功能。（3）部分病灶攝碘，但部分病灶不攝碘。（4）大劑量碘131治療后轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展。3.影像學(xué)檢查是判斷RAIR-DTC的重要依據(jù)。包括以下兩類：（1）形態(tài)影像學(xué)檢查，如頸部超聲、CT、MRI檢查等。（2）功能影像檢查，如PET/CT、99mTc-MIBI親腫瘤顯像等。二.碘難治性分化型甲狀腺的治療：已確診為RAIR-DTC的患者，尤其病灶不攝碘或雖攝碘但病情仍進(jìn)展的患者，可采取以下策略和治療措施：（1）終止碘131治療。（2）嚴(yán)格TSH抑制治療。（3）局部治療：包括轉(zhuǎn)移病灶的手術(shù)切除、體外放療、射頻消融術(shù)、冷凍消融術(shù)和化療藥物栓塞等。（4）全身治療：對(duì)于患者病情進(jìn)展迅速、臨床癥狀明顯，甚至危及患者生命（但預(yù)期生存時(shí)間大于3個(gè)月）、無法采取適宜的局部治療方案的患者可以采取全身治療，如抑制腫瘤生長(zhǎng)和（或）抗血管生成的靶向藥物治療、誘導(dǎo)分化治療、化療等。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前用于治療甲狀腺癌的靶向藥物大約有10余種。其中7種和碘難治性分化型甲狀腺癌有關(guān)。其余和甲狀腺髓樣癌、甲狀腺未分化癌有關(guān)，此文不作介紹。用于治療碘難治性分化型甲狀腺癌藥物是:索拉非尼（Sorafenib）；侖伐替尼（Lenvatinib）；塞普替尼(Selpercatinib)；阿帕替尼（Apatinib）；卡博替尼（Cabozanix）；安羅替尼(Anlotinib)；多納非尼Donafenib等。需要說明的是：這些藥物是作用于多靶點(diǎn)，在應(yīng)用治療碘難治性甲狀腺癌之前，可能還用于其它腫瘤。這些藥物的研制大多起源于國(guó)外，經(jīng)過FDA，進(jìn)入國(guó)內(nèi)后需要通過NMPA（中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局）批準(zhǔn)。這類藥物價(jià)格大多比較昂貴，還有待進(jìn)入醫(yī)保。關(guān)于碘難治性甲狀腺癌的具體用藥指征和方法，需要在?？漆t(yī)師的指導(dǎo)下實(shí)施，避免用藥錯(cuò)誤或發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。三.治療及隨訪注意事項(xiàng)：對(duì)于碘難治性甲狀腺癌（RAIR-DTC），不管怎么治療，在隨訪中都要注意以下情況：1.注意觀察患者癥狀及體征的變化。就診時(shí)不能忽略查體檢查。特別提醒：復(fù)查就診時(shí)要帶齊原來的資料，凡是做過碘131治療者，檢查完后一定有一個(gè)碘131全身顯像。就診復(fù)查時(shí)一定要帶來，供醫(yī)生分析判斷。2.每隔3-6個(gè)月查血清甲狀腺球蛋白、甲狀腺球蛋白抗體及頸部超聲檢查；3.每年至少進(jìn)行一次的CT或MRI等影像學(xué)檢查。4.動(dòng)態(tài)觀察，必要時(shí)調(diào)整隨訪間隔及治療策略。（1）如多次隨診監(jiān)測(cè)患者血清學(xué)及影像學(xué)檢查結(jié)果提示病灶持續(xù)穩(wěn)定，則可考慮適當(dāng)延長(zhǎng)隨訪間隔。（2）如隨訪中發(fā)現(xiàn)血清甲狀腺球蛋白或甲狀腺球蛋白抗體上升明顯，或呈持續(xù)上升趨勢(shì)，則應(yīng)及時(shí)進(jìn)行影像學(xué)檢查。如綜合評(píng)估結(jié)果證實(shí)疾病進(jìn)展，則應(yīng)調(diào)整治療策略。5.多學(xué)科協(xié)作，對(duì)患者的病情進(jìn)行全面評(píng)估，采取合理的治療方法，以期獲得較好的治療效果。結(jié)語(yǔ)：RAIR-DTC是甲狀腺乳頭狀癌治療的難點(diǎn)，但我們相信，隨著醫(yī)療技術(shù)的逐漸發(fā)展，進(jìn)行深入的基礎(chǔ)和臨床研究，RAIR-DTC的診斷、治療、預(yù)后等，將會(huì)取得更大的進(jìn)展。參考文獻(xiàn)：1.甲狀腺癌診療指南（2022年版），中國(guó)實(shí)用外科雜志2022年12月2.侖伐替尼在碘難治性分化型甲狀腺癌中療效的3期臨床研究，Clinicalcancerresearch，天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，高明教授（通訊作者）3.2024年FDA新批準(zhǔn)的抗腫瘤藥物/方案及適應(yīng)癥黃志鋒指南解讀4.何謂碘難治性甲狀腺癌？湖南省人民醫(yī)院乳甲外科吳潤(rùn)璋、張超杰5.賽普替尼（RETEVMO）的說明書。郭米勒2023年8月6.安羅替尼治療局部晚期或放射性碘治療失敗的分化型甲狀腺癌的研究結(jié)果，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院依荷芭麗·遲（會(huì)議摘要號(hào)：265O）2024年11月1日北京

分化型甲狀腺癌術(shù)后常規(guī)進(jìn)行清甲治療，需停用優(yōu)甲樂3~4周時(shí)間，停服優(yōu)甲樂期間，患者有諸多不適癥狀！停優(yōu)甲樂期間還可能促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和復(fù)發(fā)！患者對(duì)于停服優(yōu)甲樂十分恐懼和排斥！人促甲狀腺激素注射液（智舒嘉）上市，患者碘131治療前兩日連續(xù)肌肉注射兩天藥物，TSH即可達(dá)到服131碘要求，提高了治療的效率，也避免了停優(yōu)甲樂期間，患者的諸多不適癥狀和可能發(fā)生的促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的情況！

“甲癌”切除后，如何進(jìn)行TSH抑制？甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，主要包括乳頭狀癌、濾泡狀癌、髓樣癌、未分化癌。其中甲狀腺乳頭狀癌最常見（占全部甲狀腺癌的85%～90%），和濾泡狀癌合稱為分化型甲狀腺癌（DTC），近年來，發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，接受手術(shù)治療的患者也是越來越多。但做完手術(shù)不代表治療結(jié)束，術(shù)后TSH抑制治療一直是整個(gè)治療過程中不可忽視的一部分，規(guī)范化的DTC術(shù)后TSH抑制治療可以減少藥物治療的副作用，防止復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，讓患者獲得更長(zhǎng)久且質(zhì)量更高的生存期。為此筆者結(jié)合新版指南就DTC術(shù)后TSH抑制治療過程中患者最關(guān)心的問題給與總結(jié)，以饗讀者。問題一：為什么DTC術(shù)后需要TSH抑制治療？DTC是TSH依賴性腫瘤，TSH能夠通過cAMP信號(hào)通路調(diào)節(jié)甲狀腺特異基因(甲狀腺球蛋白、鈉碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體等)的表達(dá)及一系列反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，導(dǎo)致可能殘存的正常甲狀腺組織和癌組織異常增生，增加復(fù)發(fā)的可能性。因此，DTC術(shù)后（特別是全切除或近全切除術(shù)后）外源性補(bǔ)充甲狀腺激素將TSH抑制在正常低值或低于正常下限，一方面補(bǔ)充缺乏的甲狀腺激素，另一方面抑制DTC細(xì)胞生長(zhǎng)，降低癌細(xì)胞活性以防止復(fù)發(fā)。問題二：如何制定TSH抑制治療目標(biāo)？先了解下DTC復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分層：TSH抑制水平與DTC的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和癌癥相關(guān)死亡的關(guān)系密切，特別對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高危的DTC患者，這種關(guān)聯(lián)性更加明確。研究表明TSH>2mU/L時(shí)甲狀腺癌相關(guān)死亡和復(fù)發(fā)增加。高危DTC患者術(shù)后TSH抑制至<0.1mU/L時(shí)，腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移顯著降低。非高危DTC患者術(shù)后TSH抑制于0.1~0.5mU/L即可使總體預(yù)后顯著改善，但將TSH進(jìn)一步抑制到<0.1mU/L時(shí)，并無額外獲益。復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低危DTC患者的TSH抑制治療獲益可能有限。TSH抑制治療最佳目標(biāo)值應(yīng)滿足：既能降低DTC的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率和相關(guān)死亡率，又能減少外源性亞臨床甲亢導(dǎo)致的不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量。DTC術(shù)后初治期根據(jù)危險(xiǎn)分組制定TSH抑制治療目標(biāo)如表1；部分中高危DTC術(shù)后需要長(zhǎng)期使用超生理劑量的甲狀腺激素，當(dāng)依據(jù)動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)分層和患者副反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)來制定隨訪期（術(shù)后1年后）TSH抑制治療目標(biāo)如表2。表1DTC術(shù)后初治期（術(shù)后1年內(nèi)）TSH抑制治療目標(biāo)表2DTC術(shù)后隨訪期（術(shù)后1年后）TSH抑制治療目標(biāo)注：表格中的數(shù)字代表TSH的參考范圍下限（單位mU/L），根據(jù)檢測(cè)試劑盒的具體情況可為0.3~0.5mU/L；TSH抑制治療風(fēng)險(xiǎn)分層：低風(fēng)險(xiǎn)為絕經(jīng)、心動(dòng)過速、骨量減少；中風(fēng)險(xiǎn)為年齡>60歲、骨質(zhì)疏松；高風(fēng)險(xiǎn)為心房顫動(dòng)。初始復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為高危的DTC患者，如果療效滿意，可將TSH控制于0.1~0.5mU/L并持續(xù)5年，再按照本表格調(diào)整TSH抑制治療目標(biāo)。問題三：TSH抑制治療選用什么藥物？如何使用？有哪些注意事項(xiàng)？TSH抑制治療首選左旋甲狀腺素（L-T4）。起始劑量因患者年齡和伴發(fā)疾病情況而異，以甲狀腺已完全清除者為例：年輕患者直接啟用目標(biāo)劑量；50歲以上的患者，如無心臟病及其傾向，初始劑量為50μg/d；如患者有冠心病或其他高危因素，初始劑量為12.5~25μg/d，甚至更少，增量更緩、調(diào)整間期更長(zhǎng)，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心臟狀況。L-T4最終劑量的確定有賴于血清TSH的監(jiān)測(cè)。治療初期，每間隔4~6周測(cè)定血清TSH及FT4。根據(jù)TSH及FT4水平調(diào)整L-T4劑量，直至達(dá)到上述治療目標(biāo)。達(dá)標(biāo)后1年內(nèi)每2~3個(gè)月、2年內(nèi)每3~6個(gè)月、5年內(nèi)每6~12個(gè)月復(fù)查甲狀腺功能，以確定TSH維持于目標(biāo)范圍。我國(guó)指南推薦，低危病人達(dá)到療效滿意，持續(xù)5~10年TSH抑制治療后可轉(zhuǎn)為甲狀腺激素替代治療，維持TSH在正常范圍內(nèi)即可；高危病人達(dá)到療效滿意，可將TSH控制在0.1~0.5mU/L持續(xù)5年，再根據(jù)療效與副反應(yīng)調(diào)整長(zhǎng)期TSH控制目標(biāo)。服用L-T4注意事項(xiàng)：①L-T4最好早餐前1小時(shí)一次性服用全天量，如有漏服，應(yīng)服用雙倍劑量，直到補(bǔ)足全部漏服劑量；部分病人需要根據(jù)冬夏季節(jié)TSH水平的變化調(diào)整L-T4用量，冬天需加量，夏天要減量；若甲功正?；颊?，出現(xiàn)心慌、心悸等癥狀，無法耐受者，可以嘗試將每天的藥物分次服用，一般早餐前和晚餐后各服一次。②多種藥物，如胺碘酮、利福平、卡馬西平、質(zhì)子泵抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑等，影響L-T4代謝，與L-T4合用時(shí)可能增加L-T4需求量；食物和一些藥物會(huì)影響L-T4的吸收，服藥時(shí)注意與其他藥物或食物間隔一段時(shí)間，如與含鐵、鈣食物或藥物間隔2小時(shí)，與奶、豆類食品間隔4小時(shí)，與消膽胺或降脂樹脂間隔12小時(shí)。不恰當(dāng)?shù)挠盟幏绞綄⒂绊慣SH控制水平，如果DTC術(shù)后病人已服用常規(guī)抑制治療劑量［每天（2.0~2.5）μg/kg］的L-T4，但TSH仍高于目標(biāo)值，應(yīng)注意排查食物和藥物因素。問題四：特殊人群DTC術(shù)后的TSH抑制治療（1）妊娠期患者妊娠期間TSH抑制治療首選用藥亦為L(zhǎng)-T4。①妊娠前已確診DTC者，建議TSH抑制治療達(dá)標(biāo)后再妊娠②對(duì)于妊娠期間新診斷且暫不行手術(shù)治療的DTC病人，TSH抑制治療目標(biāo)可設(shè)定為0.3~2.0mU/L。③妊娠期DTC術(shù)后TSH抑制目標(biāo)可延續(xù)孕前根據(jù)初始腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、對(duì)治療的反應(yīng)以及抑制治療副反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)而設(shè)定的目標(biāo)。甲狀腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高?；蛑委熀蠼Y(jié)構(gòu)反應(yīng)不完全，血清TSH應(yīng)在副反應(yīng)可耐受的前提下保持<0.1mU/L；甲狀腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低危且治療反應(yīng)良好者，血清TSH目標(biāo)可放寬至2.0mU/L以下；甲狀腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)介于高、低危之間，或治療反應(yīng)不確定及生化反應(yīng)不完全，或雖復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高危但TSH抑制治療副反應(yīng)亦高危，血清TSH可在副反應(yīng)可耐受的前提下控制于0.1mU/L正常范圍下限；④DTC術(shù)后病人妊娠后，因?yàn)槿焉锲陂g母體和胎兒對(duì)甲狀腺激素的需求增加，為維持TSH抑制治療持續(xù)達(dá)標(biāo)，孕期可能需要增加L-T4的劑量，在妊娠前半期（1~20周）根據(jù)TSH和T4水平，及時(shí)調(diào)整藥物劑量，每2~4周監(jiān)測(cè)1次甲狀腺功能；血清TSH穩(wěn)定后，可每4周檢測(cè)1次甲狀腺功能直到妊娠20周；然后26~32周至少檢測(cè)1次。（2）兒童及青少年患者相較成人，兒童及青少年DTC的術(shù)后TSH抑制治療目標(biāo)及效果缺乏大樣本的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。但TSH對(duì)DTC細(xì)胞促生長(zhǎng)的作用并非成人獨(dú)有，且兒童及青少年DTC與成人相比，局部侵襲、腫瘤殘留和復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的比例較高，有必要對(duì)促腫瘤生長(zhǎng)的TSH進(jìn)行抑制。（3）老年患者老年DTC患者術(shù)后復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)均明顯增加，因此大部分老年DTC患者，首選全甲狀腺切除術(shù)。老年DTC患者術(shù)后TSH抑制治療目標(biāo)的設(shè)定更應(yīng)該重視TSH抑制治療后副作用發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估：老年DTC患者術(shù)后，在啟動(dòng)L-T4治療前，應(yīng)評(píng)估心功能和骨骼健康狀況，完善老年綜合評(píng)估（CGA）。老年人TSH<0.35mU/L，甚至僅<0.5mU/L時(shí)合并心律失常、骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)明顯提高，因此，要根據(jù)復(fù)發(fā)和副作用兩方面進(jìn)行雙風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，個(gè)體化設(shè)定TSH抑制治療目標(biāo)，適當(dāng)放寬的目標(biāo)，尤其在長(zhǎng)期治療中要權(quán)衡疾病持續(xù)/復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與醫(yī)源性亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)所引起的不良反應(yīng)（如心律失常、骨密度降低等）之間的利弊，及時(shí)動(dòng)態(tài)調(diào)整TSH的控制目標(biāo)。對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低危的老年患者，可能僅需甲狀腺激素替代治療表3老年DTC患者TSH抑制治療控制目標(biāo)來源醫(yī)脈通內(nèi)分泌科參考文獻(xiàn)[1]中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)甲狀腺外科醫(yī)師委員會(huì),中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)甲狀腺疾病專業(yè)委員會(huì).分化型甲狀腺癌術(shù)后管理中國(guó)專家共識(shí)（2020版）[J].中國(guó)實(shí)用外科雜志,2020,40(9):1021-1028.、[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)分會(huì)老年內(nèi)分泌代謝疾病學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)甲狀腺學(xué)組.中國(guó)老年人甲狀腺疾病診療專家共識(shí)（2021）[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2021，37（5）：399-418.[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)?中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)甲狀腺及代謝外科學(xué)組等.甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南(第二版)（下）[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2023,39(3):181-226.

如何保存優(yōu)甲樂？?jī)?yōu)甲樂需要密閉，避光，30度以下干燥處保存。藥片接觸外界環(huán)境的時(shí)間不宜超過3個(gè)月。如果夏季高溫，也可考慮放冰箱儲(chǔ)存，放入冰箱一定要注意防潮，潮濕也是會(huì)影響藥物療效。優(yōu)甲樂的用量時(shí)常出現(xiàn)不足一片的情況，要現(xiàn)吃現(xiàn)掰，余下的已掰開的優(yōu)甲樂建議用密封的小瓶保存，以免因藥物受潮影響藥效?？诜?yōu)甲樂小貼士：（1）每天吃；（2）劑量正確；（3）餐前至少半小時(shí)，一個(gè)小時(shí)效果更佳；（4）至少半杯清水，在小腸上段吸收；（5）牛奶豆?jié){間隔4小時(shí)；（6）原包裝30度以下保存，不能放汽車上，夏天不建議放冰箱易潮解，若放冰箱要加干燥劑，原包裝保存不要一板一次性拆出來，掰出來的半片也要盡快吃完；（7）如果服用其他藥物，記得要隔開；（8）盡量不要漏服，漏服了要當(dāng)天睡前補(bǔ)齊或者次日、連續(xù)幾天逐步補(bǔ)齊。

得了甲狀腺癌后，一般都要進(jìn)行甲狀腺切除手術(shù)。甲狀腺雖小，但卻是人體很重要的一個(gè)內(nèi)分泌器官，如果全切后，會(huì)不會(huì)對(duì)人體有害？這是許多患者擔(dān)心的問題。作為一個(gè)人體器官，既然存在于我們的身體上，就發(fā)揮著它應(yīng)有的作用，切除后肯定會(huì)產(chǎn)生影響。但是為了減少甲狀腺癌對(duì)我們身體的危害，防止病情惡化，切除也是合理的舉措。甲狀腺全切后，對(duì)身體的影響，主要有以下幾方面：一、聲音嘶啞、飲水嗆咳甲狀腺全切后，可能會(huì)引起聲音嘶啞、飲水嗆咳等情況，手術(shù)中喉返神經(jīng)、喉上神經(jīng)受損有暫時(shí)性也有永久性。二、身體虛弱易疲勞切除甲狀腺后，身體內(nèi)部免疫力會(huì)下降，這樣一來對(duì)溫度會(huì)很敏感。很多時(shí)候做事情體力也會(huì)下降，走不了遠(yuǎn)路，非常容易感覺疲勞，要注意多休息。三、甲狀旁腺受影響甲狀旁腺小，不容易辨認(rèn)，手術(shù)過程中容易受到損傷。而且它的血液供應(yīng)來自甲狀腺，若甲狀腺全切除后，可能會(huì)出現(xiàn)甲狀旁腺功能障礙，這類患者需要服用鈣片。四、甲狀腺功能減退這種癥狀還是較常見的，比如毛發(fā)稀少、欲望降低、影響生長(zhǎng)發(fā)育等，因此做完全切手術(shù)的患者，要及時(shí)服用甲狀腺素片來替代甲狀腺的功能，而且替代治療需要終身服藥，并且要定期復(fù)查。甲狀腺切除后對(duì)我們?nèi)梭w的影響說大不大，說小不小，但對(duì)于其他癌癥來講，甲狀腺癌算是比較溫和了。不過需要注意的是，因甲狀腺癌做了切除手術(shù)的患者，要定期做彩超監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)情況，甲狀腺癌患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)還是很高的，一定要引起足夠重視。甲狀腺癌手術(shù)切除后，患者在飲食上要格外注意，食物盡量做到多樣化，多吃高蛋白、多維生素、低動(dòng)物脂肪、易消化的食物，有消結(jié)散腫的食物，能提高免疫力的食物也要多吃，避免熬夜，放寬心情，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，將對(duì)身體的危害降到最低，就能擁有美好幸福的生活。