甲狀腺髓樣癌

甲狀腺髓樣癌?髓樣癌是一種特殊的甲狀腺癌，發(fā)病相對(duì)少見，預(yù)后相對(duì)乳頭狀癌差，目前的指南強(qiáng)調(diào)對(duì)髓樣癌施行規(guī)范化的治療，手術(shù)仍然是髓樣癌的唯一根治手段，即甲狀腺全部切除+雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，懷疑有側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移應(yīng)加做側(cè)頸部淋巴結(jié)淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后應(yīng)規(guī)律的復(fù)查，若出現(xiàn)復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移應(yīng)及時(shí)處理。?髓樣癌的術(shù)后隨訪非常重要，甚至跟手術(shù)同等重要。因?yàn)樗铇影┑膹?fù)發(fā)率還是比較高的，術(shù)后規(guī)律的隨訪能及早發(fā)現(xiàn)病情變化，得到及時(shí)的干預(yù)。隨訪指標(biāo)1：甲狀腺功能由于甲狀腺全部切除，患者體內(nèi)不能自主合成甲狀腺激素，而甲狀腺激素是我們體內(nèi)非常重要的內(nèi)分泌激素之一，能夠促進(jìn)我們體內(nèi)的新陳代謝。因此髓樣癌術(shù)后首先要補(bǔ)充甲狀腺激素，規(guī)律的補(bǔ)充甲狀腺激素能夠使我們體內(nèi)的甲狀腺激素維持在正常的水平，這樣才能不影響我們的正常的工作和生活。抽血檢測(cè)甲狀腺功能是檢測(cè)我們體內(nèi)甲狀腺激素水平的重要手段，甲狀腺功能主要由T3、T4和TSH組成，對(duì)于髓樣癌的患者來說，這三個(gè)指標(biāo)只要維持在正常的水平即可，不需要過度的抑制。隨訪指標(biāo)2：降鈣素（CT）這個(gè)指標(biāo)的變化會(huì)直接提示病情有沒有變化。由于髓樣癌的特殊性，癌細(xì)胞主要由甲狀腺中的C細(xì)胞組成，而C細(xì)胞是降鈣素的合成細(xì)胞，在髓樣癌中C細(xì)胞過度活躍，大量分泌降鈣素而不受我們身體的調(diào)節(jié)，這就是為什么絕大多數(shù)髓樣癌的患者降鈣素都會(huì)升高。術(shù)后，由于甲狀腺全部切除，降鈣素會(huì)維持在低于正常的水平或者測(cè)不到，這也是手術(shù)成功的一個(gè)標(biāo)志。在隨訪的過程中，如果降鈣素出現(xiàn)較快的升高，很大程度上說明出現(xiàn)了復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移，這時(shí)應(yīng)及時(shí)就診，由專業(yè)的醫(yī)生判斷是否再行手術(shù)治療或者其他治療。隨訪指標(biāo)3：癌胚抗原（CEA）大多數(shù)髓樣癌的患者會(huì)伴有癌胚抗原的升高，但是沒有特異性，在胃腸道腫瘤中癌胚抗原同樣會(huì)升高。在髓樣癌中，癌胚抗原的表達(dá)水平一般與降鈣素同步，因此術(shù)后一般會(huì)同時(shí)檢測(cè)降鈣素和癌胚抗原的水平，這樣可以更加全面的評(píng)估病情。Question01術(shù)后何時(shí)復(fù)查降鈣素？多久查一次？要持續(xù)查多久？一般來說，術(shù)后的第一個(gè)月要查降鈣素，這時(shí)若腫瘤切除干凈，降鈣素會(huì)降到正常的水平，若術(shù)后第一個(gè)月降鈣素仍高于正常，很大程度上說明腫瘤有殘留或者遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移，這時(shí)應(yīng)該每個(gè)月復(fù)查降鈣素，了解降鈣素的變化趨勢(shì)，決定進(jìn)一步的治療方式。若第一個(gè)月降鈣素處于正?；虻陀谡Ｋ?，這時(shí)可按自身?xiàng)l件3~6個(gè)月復(fù)查一次。對(duì)于髓樣癌要終身復(fù)查。Question02什么是降鈣素穩(wěn)定？降鈣素穩(wěn)定包括兩種情況：一是降鈣素在正常水平且長(zhǎng)期維持；二是降鈣素輕度高于正常水平且長(zhǎng)期維持。這兩種情況一般說明病情穩(wěn)定，無須治療。若降鈣素持續(xù)升高，且升高的速度越來越快，這往往是疾病復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移的表現(xiàn)，此時(shí)應(yīng)高度重視，及時(shí)就醫(yī)。

近30年來，甲狀腺癌的發(fā)病率快速增長(zhǎng)，2020年全球癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，甲狀腺癌已經(jīng)成為全球第九高發(fā)的惡性腫瘤，在女性中更是高居前五。而甲狀腺癌“大家庭”中有一個(gè)極為特殊的成員——甲狀腺髓樣癌（Medullary thyroid carcinoma，MTC），它組織來源獨(dú)特，臨床表現(xiàn)變化多端，家族聚集傾向明顯，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移比例較高，相對(duì)較難治愈。而由于MTC較為罕見，大眾對(duì)其認(rèn)知仍然嚴(yán)重不足。接下來，我們將帶您簡(jiǎn)單了解一下“神秘而獨(dú)特”的甲狀腺髓樣癌。 1.病因 MTC可以分為遺傳性（~25%）和散發(fā)性（~75%）兩種。幾乎所有的遺傳性MTC均由RET基因的胚系突變引起，而散發(fā)性MTC約有50%的病人由RET基因的體細(xì)胞突變導(dǎo)致，另有10%-20%的病人由RAS基因突變引發(fā)。RET基因測(cè)序可以幫助判斷MTC的病因和遺傳傾向。 2.臨床表現(xiàn) MTC起源于甲狀腺癌中具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能的濾泡旁細(xì)胞（C細(xì)胞），所以它是一種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。由于惡變的C細(xì)胞可以分泌降鈣素，癌胚抗原（CEA）等多種生物活性物質(zhì)。因此MTC患者除了頸部腫塊外，還可能伴有面色潮紅、心悸、腹瀉、手足抽搐等類癌綜合征。也有一部分病人因?yàn)轶w檢發(fā)現(xiàn)CEA增高，消化道各項(xiàng)檢查均未發(fā)現(xiàn)異常之后，才發(fā)現(xiàn)元兇是MTC。而遺傳性MTC患者除上述臨床表現(xiàn)外，往往還有家族聚集性發(fā)病的傾向，并可能同時(shí)伴有腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤、甲狀旁腺增生、先天性巨結(jié)腸、黏膜神經(jīng)節(jié)瘤等全身病變。綜上，MTC的臨床表現(xiàn)十分復(fù)雜多樣，往往需要有經(jīng)驗(yàn)的?？漆t(yī)生才能做出準(zhǔn)確判斷。 3.預(yù)后 早期MTC預(yù)后良好，5年生存率可達(dá)95%以上。但相比于甲狀腺乳頭狀癌，MTC惡性程度整體較高。一旦MTC患者的原發(fā)灶侵犯毗鄰器官（如氣管、食道、喉返神經(jīng)等）、或出現(xiàn)頸部/縱隔淋巴結(jié)的廣泛轉(zhuǎn)移，則手術(shù)難度驟然增大，腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，往往難以達(dá)到生化治愈（降鈣素、CEA低于正常值上限）。若出現(xiàn)遠(yuǎn)隔器官（肝、肺、骨）的轉(zhuǎn)移，則提示預(yù)后不良。因此，早期發(fā)現(xiàn)和治療對(duì)于MTC的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后至關(guān)重要。 4.治療 MTC雖也可歸類于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（Neuroendocrine tumors，NETs)，但與其他較常見胃腸道、肺、胰腺等部位的NETs治療有較大區(qū)別。手術(shù)目前仍然是治愈MTC的唯一可能的手段。與分化型甲狀腺癌的手術(shù)不同，MTC的手術(shù)方式不僅需要參考病人的腫瘤累及范圍、也需要同時(shí)考慮腫瘤的遺傳性和生化指標(biāo)（如降鈣素）等，而對(duì)于伴有腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤的遺傳性MTC患者，則需要根據(jù)嗜鉻細(xì)胞瘤的功能來綜合考慮手術(shù)順序及風(fēng)險(xiǎn)。伴有遺傳性RET基因突變的幼兒，甚至可能會(huì)考慮進(jìn)行預(yù)防性甲狀腺切除手術(shù)。MTC的手術(shù)治療經(jīng)常涉及廣泛的頸部或上縱隔清掃，手術(shù)范圍有時(shí)也會(huì)包括氣管、食道、神經(jīng)等重要毗鄰結(jié)構(gòu)，對(duì)外科醫(yī)生的手術(shù)技巧、解剖知識(shí)、疾病的認(rèn)知程度要求較高，因此，我們推薦MTC患者前往?？苹潭容^高的高容量甲狀腺腫瘤診治中心就診。 對(duì)于局部晚期或已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的MTC患者，可選擇的治療手段極其有限，放療、化療、同位素、生長(zhǎng)抑素等治療方式對(duì)該疾病均無明顯效果。國(guó)內(nèi)獲批MTC適應(yīng)癥的靶向藥物為安羅替尼，而卡博替尼和凡德他尼這兩種藥物目前均未在中國(guó)大陸上市。近兩年來，兩種高選擇性強(qiáng)效RET抑制劑BLU-667和LOXO-292在治療晚期RET突變型MTC的臨床試驗(yàn)中取得了令人驚艷的治療效果，并且均已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。而在國(guó)內(nèi)，這兩種藥物也正在幾家大型甲狀腺癌診療中心開展臨床試驗(yàn)，為國(guó)內(nèi)的RET突變型MTC患者帶來新的希望。 【科室介紹】 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院頭頸外科作為國(guó)內(nèi)乃至國(guó)際最大的甲狀腺癌診治中心之一，每年甲狀腺惡性腫瘤手術(shù)量超過7600臺(tái)，對(duì)于包括MTC在內(nèi)的甲狀腺癌診治具有豐富的經(jīng)驗(yàn)，診療效果與國(guó)際頂級(jí)腫瘤中心持平。2020年，科室作為牽頭單位編寫了國(guó)內(nèi)第一個(gè)MTC診療專家共識(shí)——《2020版甲狀腺髓樣癌診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)》，對(duì)國(guó)內(nèi)MTC診療的規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化作出了重要貢獻(xiàn)。同時(shí)，科室多年以來堅(jiān)持與倡導(dǎo)多學(xué)科協(xié)作（MDT）模式，能夠?yàn)榘∕TC患者提供規(guī)范的診療：如精準(zhǔn)腫瘤中心可以為MTC患者提供精準(zhǔn)靶向測(cè)序，幫助患者判斷疾病遺傳傾向與病因；病理科能夠提供準(zhǔn)確的石蠟病理和分子病理診斷；核醫(yī)學(xué)科通過新型顯像技術(shù)，能夠更準(zhǔn)確地示蹤隱匿復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶等。從而為患者提供個(gè)體化的綜合治療。此外，科室牽頭或參與了多項(xiàng)國(guó)際、國(guó)內(nèi)靶向、靶向/免疫聯(lián)合的多中心或單中心臨床試驗(yàn)，包括了前文介紹的多項(xiàng)針對(duì)髓樣癌的多靶點(diǎn)或高選擇性靶向藥物臨床研究，也將為相關(guān)晚期MTC患者帶來新的希望。

甲狀腺癌病人中，90%以上為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），而甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）的發(fā)病率較低，且有其獨(dú)特的臨床病理特征，故而誤診、漏診和不規(guī)范治療現(xiàn)象仍然普遍存在。 MTC是起源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞（C細(xì)胞）的惡性腫瘤。C細(xì)胞屬于APUD系統(tǒng)，具有合成分泌降鈣素（calcitonin，Ctn）及降鈣素基因相關(guān)肽的作用，因此，MTC亦被認(rèn)為是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤之一。MTC在臨床分型、診斷、治療、隨訪及預(yù)后等多個(gè)方面與DTC均有所差異，故包括美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）在內(nèi)的多個(gè)機(jī)構(gòu)都針對(duì)MTC制訂了獨(dú)立的臨床診治指南。為進(jìn)一步提高我國(guó)MTC的診治水平并提供更加合理及規(guī)范的診治方案，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)甲狀腺外科醫(yī)師委員會(huì)、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)甲狀腺癌專業(yè)委員會(huì)、中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)甲狀腺疾病專業(yè)委員會(huì)結(jié)合近年來MTC領(lǐng)域的最新臨床研究成果和國(guó)內(nèi)實(shí)際的診治現(xiàn)狀，特制定本共識(shí)。 1 MTC的分類及流行病學(xué) 根據(jù)疾病的遺傳特性，將MTC分為遺傳性和散發(fā)性兩大類。幾乎所有的遺傳性MTC（hereditary medullary thyroid cancer，HMTC）都伴有RET基因的胚系突變，50%的散發(fā)性MTC有RET基因的體細(xì)胞突變［1］。散發(fā)性MTC發(fā)病率較高，占發(fā)病總數(shù)的75%～80%；遺傳性MTC則多以多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征2型（MEN2）中的一部分發(fā)病，根據(jù)最新的ATA甲狀腺髓樣癌臨床指南描述，可分為多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2A（MEN2A）和多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2B（MEN2B）。 1.1 MEN2A 約占所有MEN2病人的95%，又可分為4個(gè)亞型。 1.1.1 經(jīng)典型MEN2A 最為常見，除了MTC外還可并發(fā)嗜鉻細(xì)胞瘤和（或）甲狀旁腺功能亢進(jìn)（hyperparathyroidism，HPTH）。95%的病人RET基因突變?cè)?0號(hào)外顯子的第609、611、618、620以及11號(hào)外顯子的第634密碼子［2］。 1.1.2 MEN2A伴皮膚苔蘚淀粉樣變（CLA） CLA的典型臨床表現(xiàn)為脊柱T2-T6對(duì)應(yīng)的背部肩胛區(qū)皮膚病損和瘙癢［3］，幾乎所有該類病人均攜帶RET基因第634密碼子突變［4］。 1.1.3 MEN2A伴先天性巨結(jié)腸（HD） 約占MEN2A的7%［5］，一般由于RET基因10號(hào)外顯子突變所致［6］。 1.1.4 家族非多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤性MTC（FMTC） 即攜帶RET基因胚系突變但不合并嗜鉻細(xì)胞瘤或HPTH的FMTC。 1.2 MEN2B 以MTC并發(fā)黏膜多發(fā)性神經(jīng)瘤為特點(diǎn)，50%的病人還可伴有腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤（pheochromocytoma，PHEO），一般不伴有HPTH。除此之外大部分病人還可表現(xiàn)為Marfan征外貌、眼部異常、骨骼畸形、消化道梗阻及其他臨床表現(xiàn)。該類型惡性程度最高，早期即可發(fā)生淋巴結(jié)甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。95%的MEN2B病人攜帶RET基因第16號(hào)外顯子M918T突變，不足5%的病人攜帶15號(hào)外顯子A883F突變［7］。 2 RET基因篩查、遺傳咨詢及干預(yù)時(shí)機(jī) 2.1 RET基因篩查和遺傳咨詢 臨床上1%～7%的散發(fā)性MTC病人實(shí)際具有遺傳性MTC的基因背景，因此，散發(fā)性病例行基因篩查可進(jìn)一步明確疾病分型［8］。對(duì)于MTC基因篩查的目的主要有兩方面：（1）在家系成員中排查特定種類的遺傳性MTC。（2）根據(jù)不同的突變位點(diǎn)進(jìn)行危險(xiǎn)分層，以期有針對(duì)性地制定治療策略。對(duì)于遺傳性MTC病人，應(yīng)常規(guī)告知病人，遺傳性RET突變可能給家庭成員帶來的風(fēng)險(xiǎn)，育齡的RET突變攜帶者，尤其是MEN2B型，建議進(jìn)行孕前或產(chǎn)前的遺傳咨詢。 推薦1：對(duì)于以下人群可推薦進(jìn)行RET基因篩查和遺傳咨詢：（1）散發(fā)性MTC病人本人。（2）遺傳性MTC病人本人及一級(jí)親屬。（3）在兒童或嬰兒期出現(xiàn)MEN2B表現(xiàn)病人的父母。（4）皮膚苔蘚淀粉樣變的病人。（5）先天性巨結(jié)腸病病人，攜帶RET基因10號(hào)外顯子突變。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B） 推薦2：進(jìn)行RET基因篩查的具體目標(biāo)位點(diǎn)包括：（1）MEN2A的基因篩查。需要檢查的RET基因突變位點(diǎn)主要包括10號(hào)外顯子的第609、611、618、620密碼子、11號(hào)外顯子的第630、634密碼子。若上述檢查未發(fā)現(xiàn)明確的突變位點(diǎn)，或臨床表型與檢查結(jié)果不一致時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步采用RET基因編碼區(qū)全測(cè)序進(jìn)行篩查。（2）MEN2B的基因篩查：需要檢查的RET基因突變位點(diǎn)主要包括16號(hào)外顯子的M918T突變和15號(hào)外顯子的A883F突變，若結(jié)果為陰性則行需要RET基因編碼區(qū)全測(cè)序。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：A） 推薦3：除計(jì)劃使用選擇性RET抑制劑治療晚期MTC外，不常規(guī)篩查MTC病人的體系RET突變。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B） 推薦4：在十分罕見的家系中，會(huì)出現(xiàn)受檢者符合MEN2A或MEN2B臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，但整個(gè)RET編碼區(qū)均沒有基因突變的情況。這種情況下有風(fēng)險(xiǎn)的親屬應(yīng)當(dāng)采用傳統(tǒng)的篩查MTC、嗜鉻細(xì)胞瘤以及HPTH的方法來進(jìn)行階段性檢查。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B） 2.2 基于RET突變位點(diǎn)的危險(xiǎn)度分層 目前發(fā)現(xiàn)與遺傳性MTC有關(guān)的RET基因突變、插入、缺失位點(diǎn)＞100個(gè)，而導(dǎo)致腫瘤發(fā)病的常為單點(diǎn)突變，少見雙點(diǎn)甚至多點(diǎn)突變。不同類型的MTC對(duì)應(yīng)不同的RET基因突變位點(diǎn)，不同的突變位點(diǎn)所致腫瘤的惡性程度亦不相同。 推薦5：對(duì)于遺傳性MTC根據(jù)不同的突變位點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。可分為3級(jí)：（1）最高風(fēng)險(xiǎn)（HST）。包括MEN2B病人和RET密碼子M918T突變。（2）高風(fēng)險(xiǎn)（H）。包括RET密碼子C634突變和A883F突變。（3）中等風(fēng)險(xiǎn)（MOD）。包括遺傳性MTC病人中除M918T、C634、A883F突變之外的病人。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B） 2.3 遺傳性MTC的干預(yù)時(shí)機(jī) 2.3.1 MEN2A兒童遺傳性MTC的預(yù)防性甲狀腺切除 高風(fēng)險(xiǎn)類別兒童通常在出生后幾年就發(fā)展為MTC，因此，應(yīng)從3歲開始每年進(jìn)行查體、頸部超聲和血清Ctn水平檢查［9］。中風(fēng)險(xiǎn)類別的兒童通常稍年長(zhǎng)時(shí)發(fā)展出侵襲性較低的MTC［10］，因此，建議中風(fēng)險(xiǎn)類別兒童從5歲起每年進(jìn)行體檢，行頸部超聲和Ctn檢查。 高風(fēng)險(xiǎn)類別兒童應(yīng)在5歲之前進(jìn)行甲狀腺切除術(shù)，并根據(jù)Ctn水平指導(dǎo)手術(shù)時(shí)間和范圍。中風(fēng)險(xiǎn)類別的兒童應(yīng)在兒童期或成年期進(jìn)行甲狀腺切除術(shù)，手術(shù)時(shí)間主要取決于Ctn水平。一項(xiàng)納入14例MEN2A患兒的回顧性研究表明，即使患兒已出現(xiàn)微?。ā? cm）的MTC病灶，預(yù)防性全甲狀腺切除術(shù)一般已足夠安全可靠［11］。 2.3.2 MEN2B兒童遺傳性MTC的預(yù)防性甲狀腺切除 對(duì)于MEN2B和攜帶RET密碼子M918T突變的極高風(fēng)險(xiǎn)病人，應(yīng)盡早行甲狀腺切除術(shù)。最近的一項(xiàng)納入345例MEN2B病人的全球多中心回顧性研究顯示，在1歲以前行甲狀腺切除術(shù)能夠顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［12］。因此，極高危類別嬰兒出生后應(yīng)立即進(jìn)行基因檢測(cè)，具體干預(yù)時(shí)間由外科醫(yī)生或兒科醫(yī)生與患兒父母溝通決定。 推薦6：MEN2A/B患兒在充分評(píng)估手術(shù)獲益與并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上，可考慮早期手術(shù)干預(yù)。具體治療措施應(yīng)與患兒監(jiān)護(hù)人充分溝通。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C） 推薦7：極高風(fēng)險(xiǎn)類別中具有RET密碼子M918T突變的患兒，推薦干預(yù)時(shí)間為出生的第一年內(nèi)進(jìn)行甲狀腺切除術(shù)。術(shù)者應(yīng)與患兒監(jiān)護(hù)人協(xié)商，決定行甲狀腺切除術(shù)的時(shí)機(jī)。開展首例手術(shù)時(shí)，應(yīng)獲得所在醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C） 推薦8：高風(fēng)險(xiǎn)類患兒推薦干預(yù)時(shí)間為5歲或更早時(shí)行甲狀腺切除術(shù)，具體時(shí)機(jī)取決于是否發(fā)現(xiàn)腫瘤形成及血清Ctn升高的水平。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B） 推薦9：中風(fēng)險(xiǎn)類別的患兒推薦從5歲開始進(jìn)行體格檢查，頸部超聲和血清Ctn水平檢測(cè)。行甲狀腺切除術(shù)的時(shí)機(jī)應(yīng)取決于是否發(fā)現(xiàn)腫瘤形成及血清Ctn升高的水平。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B） 注：以上與預(yù)防性手術(shù)的相關(guān)推薦，因國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)極少，主要參考國(guó)外MTC指南?？紤]中國(guó)實(shí)際國(guó)情，國(guó)內(nèi)缺乏相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，亦缺乏相關(guān)的法律條文指引，建議在與患兒監(jiān)護(hù)人充分溝通后方可參考。 3 MTC的初始診斷評(píng)估 3.1 MTC的生物標(biāo)記物檢測(cè) 3.1.1 Ctn Ctn是一類多肽類激素，主要由甲狀腺濾泡旁C細(xì)胞表達(dá)并分泌釋放，故在MTC病人中特征性地表達(dá)。多個(gè)大樣本前瞻性非隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)，對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)病人常規(guī)篩查血清Ctn能提高M(jìn)TC的檢出率及總體存活率［13］。我國(guó)學(xué)者的一項(xiàng)大型回顧性研究顯示血清Ctn對(duì)于診斷MTC的靈敏度、特異度均較高，同時(shí)其檢測(cè)費(fèi)用相對(duì)較低［14］。我國(guó)于2017年發(fā)布的《甲狀腺癌血清標(biāo)志物臨床應(yīng)用專家共識(shí)》［15］推薦對(duì)于懷疑惡性的甲狀腺腫瘤病人，術(shù)前應(yīng)常規(guī)行血清Ctn檢測(cè)。 考慮檢測(cè)方法的差別及更新，血清Ctn尚無統(tǒng)一的參考范圍。2015年ATA頒布的MTC診治指南建議各診療單位可根據(jù)大樣本對(duì)比研究確定各自的參考值范圍，并強(qiáng)調(diào)對(duì)于同一病人病情判斷，應(yīng)采用與基線一致的檢測(cè)方法（注：考慮到不同文獻(xiàn)報(bào)道中Ctn的檢測(cè)方法與參考范圍亦存在差異，因此本共識(shí)中所有提及的Ctn具體數(shù)值均以相關(guān)的參考文獻(xiàn)為準(zhǔn)）。 Ctn在肝臟和腎臟中代謝，其表達(dá)水平主要受血鈣濃度的調(diào)節(jié)。須注意的是，血清Ctn水平可以受生理作用、病理作用、藥理作用等多方面因素的影響。另外，對(duì)于腫瘤負(fù)荷較大，而血清Ctn陰性的病人，須注意免疫分析法的“脫鉤現(xiàn)象”導(dǎo)致的假陰性可能。 推薦10：對(duì)于懷疑惡性的甲狀腺腫瘤病人，術(shù)前可考慮常規(guī)檢測(cè)血清Ctn以對(duì)MTC進(jìn)行篩查。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：A） 推薦11：由于各大中心采用的檢測(cè)方法不同，在對(duì)同一MTC病人進(jìn)行血清Ctn監(jiān)測(cè)時(shí)，建議采用與基線相同的檢測(cè)方法。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B） 推薦12：國(guó)人對(duì)于預(yù)防性甲狀腺手術(shù)接受率低，基因篩查普及率低。因此，對(duì)HMTC 家系突變基因攜帶者需采取密切影像學(xué)及血清Ctn變化隨訪。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B） 推薦13：術(shù)前血清Ctn的升高水平與MTC病人體內(nèi)腫瘤負(fù)荷相關(guān)，結(jié)合影像學(xué)檢查有助于評(píng)估病情及制定治療決策。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C） 3.1.2 癌胚抗原 除Ctn外，C細(xì)胞也能分泌癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA），因此，MTC病人的CEA水平也可能升高。盡管CEA的特異性不強(qiáng)，無法作為一個(gè)理想的MTC篩查指標(biāo)，但一經(jīng)診斷為MTC，仍建議同時(shí)檢測(cè)血清Ctn和CEA濃度作為診斷和隨訪指標(biāo)。部分MTC病人可表現(xiàn)為血清Ctn和CEA均低表達(dá)（非分泌型MTC）。一項(xiàng)納入839例散發(fā)型MTC病人的研究中，非分泌型MTC病人占0.83%。該類病人腫瘤分化差、Ki-67較高、M918T突變更多見［16］。 推薦14：對(duì)于MTC診斷明確的病人，建議在術(shù)前同時(shí)檢測(cè)血清Ctn和CEA水平。以CEA升高為首發(fā)癥狀就診的病人，在排除消化道腫瘤后，建議補(bǔ)充Ctn及頸部超聲檢查。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：A） 推薦15：CEA升高程度與腫瘤外侵、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，可與 Ctn一起用于評(píng)估疾病風(fēng)險(xiǎn)。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B） 推薦16：CEA升高與MTC腫瘤去分化相關(guān)，可作為根治術(shù)后監(jiān)測(cè)腫瘤進(jìn)展指標(biāo)。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B） 3.2 輔助檢查 3.2.1 頸部超聲檢查 超聲檢查是評(píng)估甲狀腺惡性腫瘤最重要的影像學(xué)手段，首選用于甲狀腺結(jié)節(jié)和頸部淋巴結(jié)的定性診斷。超聲下MTC和轉(zhuǎn)移性頸淋巴結(jié)的聲像圖特征大多和DTC類似。盡管超聲檢查與操作者的經(jīng)驗(yàn)密切相關(guān)，但與增強(qiáng)CT相比，超聲檢查的敏感度、特異度和準(zhǔn)確率均高于增強(qiáng)CT。 推薦17：建議對(duì)所有的MTC可疑病人進(jìn)行全面的病史收集、體格檢查和頸部超聲檢查。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：A）。 3.2.2 MTC的細(xì)針穿刺活檢 B超引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢（fine needle aspiration，F(xiàn)NA）是重要的術(shù)前病理學(xué)診斷手段［17］。國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南中，甲狀腺結(jié)節(jié)的穿刺指征類似，可參考我國(guó)發(fā)布的《超聲引導(dǎo)下甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)針穿刺活檢專家共識(shí)及操作指南（2018 版）》［18］。在此基礎(chǔ)上，若出現(xiàn)血清Ctn/CEA水平異常升高，穿刺指針可更加積極。穿刺沖洗液的Ctn檢測(cè)以及免疫組化染色有助于提高M(jìn)TC的確診率［19］。 推薦18：在現(xiàn)有各大指南針對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)的穿刺指征基礎(chǔ)上，當(dāng)出現(xiàn)CEA、Ctn升高時(shí)，細(xì)胞學(xué)檢查應(yīng)更為積極。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C） 3.2.3 RET突變檢測(cè) MTC病人中RET基因突變最為常見，且不同突變位點(diǎn)對(duì)應(yīng)不同的臨床行為和預(yù)后特點(diǎn)。前文已述，可根據(jù)RET基因突變位點(diǎn)的不同，對(duì)HMTC進(jìn)行基因篩選、遺傳咨詢并據(jù)此確立早期干預(yù)策略（詳見“分子檢測(cè)與遺傳咨詢”部分）。而對(duì)于散發(fā)性MTC，目前已有觀點(diǎn)認(rèn)為，基于不同突變位點(diǎn)的危險(xiǎn)分層體系在將來同樣可應(yīng)用于散發(fā)性MTC的精細(xì)化診治，但現(xiàn)階段證據(jù)仍然不足。高選擇性RET抑制劑的出現(xiàn)，顯然將加速該觀點(diǎn)的推進(jìn)。 推薦19：RET基因檢測(cè)對(duì)散發(fā)型MTC病人危險(xiǎn)分層以指導(dǎo)診治具有重要價(jià)值?？梢越Y(jié)合病人個(gè)體化需求及操作可行性，實(shí)施MTC基因分型檢測(cè)。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C） 3.2.4 其他輔助檢查 多數(shù)研究者及指南認(rèn)為應(yīng)在術(shù)前對(duì)MTC病人進(jìn)行系統(tǒng)性的影像學(xué)評(píng)估。CT對(duì)頸部、縱隔淋巴結(jié)病變及肺轉(zhuǎn)移灶敏感［20］。MRI對(duì)判斷肝臟轉(zhuǎn)移灶更為有效，同時(shí)軸位MRI和骨顯像是最常用且最敏感的骨轉(zhuǎn)移評(píng)估方法。 核醫(yī)學(xué)顯像方面，99mTc-MDP骨顯像可用于骨轉(zhuǎn)移灶的排查。另外，18F-FDG PET-CT和18F-DOPA也可用于MTC轉(zhuǎn)移灶的評(píng)估，但由于檢測(cè)靈敏度較低且價(jià)格昂貴，ATA指南不推薦兩者作為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的常規(guī)檢查手段。但當(dāng)血清Ctn升高或血清Ctn倍增時(shí)間縮短時(shí)，18F-FDG、18F-DOPA和68Ga-生長(zhǎng)抑素受體顯像可考慮用于評(píng)估MTC病人的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移［21］。 除評(píng)估腫瘤累及范圍外，還須仔細(xì)檢查MTC病人是否合并PHEO和HPTH，尤其是對(duì)HMTC病人，避免手術(shù)麻醉風(fēng)險(xiǎn)。 推薦20：MTC病人術(shù)前須接受系統(tǒng)性的影像學(xué)評(píng)估，明確腫瘤累及范圍，為后續(xù)治療提供客觀依據(jù)。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B） 推薦21：PET-CT對(duì)術(shù)前分期的作用有限，當(dāng)血清Ctn濃度較高或血清Ctn倍增時(shí)間較快時(shí)，18F-FDG、18F-DOPA和68Ga-生長(zhǎng)抑素受體顯像可用于評(píng)估MTC病人的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C） 推薦22：對(duì)于確診MTC者，應(yīng)常規(guī)篩查是否合并腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤和甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B） 4 初治可手術(shù)MTC的臨床治療 4.1 MTC的外科治療 手術(shù)是目前首選且惟一被證明可以治愈MTC的方法，傳統(tǒng)的放化療則對(duì)本病療效不佳。針對(duì)DTC的放射性碘治療同樣不適用于本病病人。對(duì)于合并甲狀腺外病變的病人，相關(guān)治療應(yīng)同步進(jìn)行。 4.1.1 原發(fā)灶手術(shù)治療 目前國(guó)內(nèi)外對(duì)HMTC的原發(fā)灶治療的意見趨于統(tǒng)一。即無論是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶，對(duì)于原發(fā)灶可手術(shù)的病人，全甲狀腺切除術(shù)均應(yīng)作為初始的手術(shù)治療方式。 而對(duì)于散發(fā)性MTC病人，由于其較高的多灶和雙側(cè)發(fā)病概率，主流意見仍推薦將全甲狀腺切除作為初始的手術(shù)治療方式。少部分中心認(rèn)為對(duì)于術(shù)前彩超及影像學(xué)檢查僅考慮單側(cè)且病灶較小的散發(fā)性病人，可考慮行患側(cè)腺葉加峽部切除術(shù)［22］。針對(duì)此種意見，目前尚缺少足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，需要大樣本臨床研究數(shù)據(jù)支持。 推薦23：對(duì)于基因檢測(cè)已明確或有明確家族史的HMTC，無論腫瘤大小，單側(cè)還是雙側(cè)病灶，均應(yīng)行全甲狀腺切除術(shù)。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：A） 推薦24：對(duì)于基因檢測(cè)已明確的散發(fā)性MTC，可行全甲狀腺切除術(shù)；此類病人若病灶局限于單側(cè)甲狀腺，且無其他危險(xiǎn)因素時(shí)可行腺葉切除術(shù)全甲狀腺切除術(shù)。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B） 推薦25：對(duì)于未行基因檢測(cè)、無明確家族史的MTC，建議行全甲狀腺切除術(shù)。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C） 4.1.2 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶手術(shù)治療 4.1.2.1 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的指征 無論是散發(fā)性或HMTC，cN1a病人均應(yīng)行治療性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。對(duì)于cN0病人，目前國(guó)外各大指南均推薦在全甲狀腺切除的基礎(chǔ)上行雙側(cè)預(yù)防性中央?yún)^(qū)清掃術(shù)（prophylactic central neck dissection，PCND）。這一結(jié)論基于：（1）無論腫瘤大小，MTC的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率均較高（50％～75％）。（2）術(shù)前和術(shù)中對(duì)于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)評(píng)估的準(zhǔn)確率并不令人滿意［23］。（3）回顧性研究顯示PCND有助于改善病人預(yù)后。 4.1.2.2 側(cè)頸淋巴結(jié)清掃的指征 對(duì)于所有MTC病人，cN1b均提示須行治療性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃，而對(duì)于cN0病人的預(yù)防性側(cè)頸清掃，則仍存在爭(zhēng)議。有研究表明，側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量密切相關(guān)，≥4枚中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，同側(cè)側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最高可達(dá)到98％［24］。術(shù)前基礎(chǔ)血清Ctn水平也可部分反應(yīng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度［25］。 推薦26：cN0的MTC病人建議行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：A） 推薦27：大多數(shù)cN0的MTC病人無須行預(yù)防性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃，但仍須結(jié)合中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、血清Ctn水平和原發(fā)灶負(fù)荷等因素綜合考慮。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：D） 推薦28：（1）對(duì)于術(shù)前淋巴結(jié)分期為cN1a的MTC病人，應(yīng)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。（2）對(duì)于術(shù)前淋巴結(jié)分期為cN1b的MTC病人，應(yīng)行側(cè)頸區(qū)和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：A） 4.1.2.3 上縱隔淋巴結(jié)清掃 推薦29：對(duì)于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)較大或較多者建議行選擇性上縱隔清掃，對(duì)于有明確的上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)的病人，須根據(jù)臨床特征進(jìn)行區(qū)別處理。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B） 4.2 MTC的外放射治療 MTC局部復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素主要包括甲狀腺外侵犯、術(shù)后病灶殘留、臨床分期晚、淋巴結(jié)陽性和縱隔受侵［26］。當(dāng)初始手術(shù)治療無法達(dá)到根治目的時(shí)，可以考慮應(yīng)用外放射療法（EBRT）進(jìn)行治療以提高局部控制率。但目前尚無令人信服的證據(jù)證明術(shù)后EBRT對(duì) MTC病人的總存活率的影響。 與此同時(shí)，適當(dāng)?shù)腅BRT可應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性MTC的姑息治療，例如疼痛性骨轉(zhuǎn)移、縱隔或肺部轉(zhuǎn)移引起的呼吸困難或咯血癥狀、保護(hù)頸部重要結(jié)構(gòu)等。 推薦30：當(dāng)病人局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高時(shí)，可考慮對(duì)頸部和（或）縱隔區(qū)進(jìn)行外照射放療。做出EBRT治療決策前，應(yīng)綜合考慮治療帶來的獲益和副反應(yīng)。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C） 4.3 術(shù)后激素替代治療 全甲狀腺切除術(shù)后病人應(yīng)常規(guī)給予甲狀腺素替代治療。由于濾泡旁細(xì)胞腫瘤不依賴促甲狀腺激素，并且沒有證據(jù)顯示TSH抑制療法可降低MTC病人術(shù)后的復(fù)發(fā)率或提高存活率，所以MTC行全甲狀腺切除術(shù)后無須對(duì)TSH水平進(jìn)行過度抑制。 推薦31：術(shù)后采用左旋甲狀腺素行甲狀腺功能的替代治療，僅當(dāng)合并DTC時(shí)，按照DTC風(fēng)險(xiǎn)分層進(jìn)行TSH抑制處理。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C） 4.4 術(shù)后放射性碘治療 MTC病灶并不攝碘，有研究認(rèn)為術(shù)后131I可以通過攝碘的甲狀腺組織對(duì)MTC細(xì)胞達(dá)到間接輻射作用，或通過消除殘余的甲狀腺組織來達(dá)到減少?gòu)?fù)發(fā)的目的［27］，但近期研究顯示MTC病人的術(shù)后131I治療并未降低其疾病特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)，不推薦MTC病人行術(shù)后131I治療。然而，對(duì)于MTC同時(shí)伴有DTC的病人，應(yīng)結(jié)合其DTC部分的臨床病理特征決定是否使用131I治療。 推薦32：對(duì)于不伴有DTC的MTC，不推薦行131I同位素治療。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B） 4.5 伴有PHEO的MEN2A和MEN2B病人的治療 推薦33：MEN2病人一經(jīng)確診，建議盡早行PHEO的篩查，篩查方法可包括血漿腎上腺素和去甲腎上腺素檢測(cè)，24 h尿兒茶酚胺檢測(cè)，以及腎上腺CT和（或）MRI等。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C） 推薦34：MEN2A和MEN2B病人在行任何手術(shù)之前，均應(yīng)行相關(guān)檢查排除PHEO。女性病人備孕前，應(yīng)排除PHEO；若孕期檢查發(fā)現(xiàn)已有PHEO病灶，應(yīng)盡可能在妊娠期第3個(gè)月之前手術(shù)切除。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：C） 4.6 MEN2A病人HPTH的處理 推薦35：MEN2A病人一經(jīng)確診，應(yīng)在行PHEO篩查的同時(shí)篩查HPTH。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B） 推薦36：術(shù)中僅需切除肉眼可見的增生甲狀旁腺，如果4個(gè)甲狀旁腺均有增生，則可取一小塊甲狀旁腺腺體帶血管蒂原位保留，其余旁腺切除；或者行全甲狀旁腺切除術(shù)，將旁腺異位移植。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B） 推薦37：MEN2A病人行甲狀腺切除術(shù)后如果發(fā)現(xiàn)HPTH，再次手術(shù)之前，應(yīng)進(jìn)行增生旁腺的定位檢查。再次手術(shù)時(shí)，應(yīng)切除所有肉眼增生的甲狀旁腺，并將正常大小的旁腺原位保留。若術(shù)中發(fā)現(xiàn)單個(gè)甲狀旁腺增大，并且有病理學(xué)證據(jù)表明先前已切除了3個(gè)甲狀旁腺腺體，則應(yīng)將一部分腺體帶血管蒂原位保留，或者將腺體切除后將其異位移植。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B） 5 局部晚期不可手術(shù)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性MTC的臨床治療 5.1 局部晚期不可手術(shù)MTC的治療 總體上MTC的侵襲性高于DTC，因此，臨床上可以觀察到更多MTC病人在初次就診時(shí)原發(fā)灶或區(qū)域淋巴結(jié)即已進(jìn)展至局部晚期，R0切除的機(jī)會(huì)極低，且需要付出多種器官功能喪失的代價(jià)。對(duì)于此類病人，傳統(tǒng)的外科/放療/化療多學(xué)科治療模式所能獲得的療效有限，預(yù)后較差。 近年來，隨著靶向藥物的發(fā)展，目前已有多種多靶點(diǎn)的小分子酪氨酸激酶抑制劑，被報(bào)道對(duì)不可切除的局部晚期MTC有效，包括凡德他尼、卡博替尼、樂伐替尼、安羅替尼、索凡替尼、阿西替尼等［28-32］，其中凡德他尼和卡博替尼已被歐美批準(zhǔn)用于局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性MTC的臨床治療。值得一提的是，以上臨床試驗(yàn)均以總體的有效率、無病存活率或總存活率作為研究終點(diǎn)。那么應(yīng)用靶向藥物后，原局部晚期不可切除的病灶是否可降期為可手術(shù)病灶，或在原手術(shù)范圍基礎(chǔ)上提高器官保留率，當(dāng)前的報(bào)道仍然缺乏，但類似的臨床試驗(yàn)招募已在國(guó)內(nèi)和歐美的各大癌癥中心逐漸開始。 另一方面，亦有研究顯示傳統(tǒng)外放射治療對(duì)部分局部晚期MTC有效，Rowell等［33］在對(duì)27個(gè)回顧性研究進(jìn)行系統(tǒng)綜述后發(fā)現(xiàn)，約有21%（13/63）的病人在接受外放療后，局部病灶達(dá)到完全緩解，但該研究未涉及MTC的預(yù)后評(píng)估。 推薦38：對(duì)局部晚期不可手術(shù)的MTC病人可考慮參加相關(guān)臨床試驗(yàn)，或行系統(tǒng)治療。對(duì)于復(fù)發(fā)性髓樣癌，也可考慮放療，參見推薦53。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B） 5.2 全身系統(tǒng)治療 轉(zhuǎn)移性MTC尚無法治愈，總體治療目標(biāo)是提高局部控制率、緩解全身癥狀與轉(zhuǎn)移灶癥狀、減少疾病相關(guān)死亡。部分晚期病人疾病進(jìn)展緩慢，因此，目前不推薦對(duì)無癥狀且無明確病灶的病人進(jìn)行治療。當(dāng)出現(xiàn)明確病灶時(shí)，醫(yī)生需要衡量腫瘤生長(zhǎng)速度、生活質(zhì)量與治療毒性之間的關(guān)系，合理選擇治療方案。 5.2.1 靶向治療 MTC具有眾多基因突變，是系統(tǒng)治療的潛在靶點(diǎn)。幾乎所有MEN2和半數(shù)的散發(fā)性MTC病人中都存在體細(xì)胞RET突變。在RET野生型的病人中，18％～80％具有體細(xì)胞RAS突變。另外，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）也在MTC腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)［34］。眾多酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）藥物涵蓋了MTC的治療靶點(diǎn)，并在晚期MTC中進(jìn)行了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。然而，目前有Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證據(jù)的靶向藥物凡德他尼、卡博替尼均未在中國(guó)上市，部分有Ⅱ期臨床試驗(yàn)證據(jù)的藥物在MTC中的適應(yīng)證也未獲批。近期文獻(xiàn)報(bào)道，MTC伴隨大量免疫細(xì)胞浸潤(rùn)與免疫分子表達(dá)，其中PD-L1表達(dá)與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)，提示免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期MTC中有潛在治療價(jià)值［35］。 推薦39：影像學(xué)評(píng)估病灶穩(wěn)定、腫瘤負(fù)荷小且血清Ctn和CEA倍增時(shí)間＞2年的晚期MTC病人，不應(yīng)給予系統(tǒng)治療。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B） 推薦40：進(jìn)展性、晚期MTC病人首選加入設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：C） 5.2.1.1 多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑 凡德他尼是一個(gè)口服的小分子多靶點(diǎn)TKI，其主要作用靶點(diǎn)為RET、EGFR和VEGFR?；谝豁?xiàng)前瞻性、隨機(jī)雙盲、對(duì)比凡德他尼和安慰劑治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性MTC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ZETA）的結(jié)果，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）于2011年批準(zhǔn)凡德他尼用于治療進(jìn)展性、有癥狀的、不可手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性MTC。 卡博替尼的主要治療靶點(diǎn)為RET，MET和VEGFR2，也是一個(gè)口服的小分子多靶點(diǎn)TKI?；谝豁?xiàng)前瞻性、隨機(jī)雙盲、對(duì)比卡博替尼和安慰劑治療影像學(xué)進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性MTC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（EXAM）的結(jié)果［36］。目前已被FDA和EMA批準(zhǔn)上市，用于治療晚期轉(zhuǎn)移性MTC。 鹽酸安羅替尼是我國(guó)自主研發(fā)的多靶點(diǎn)TKI，主要作用于VEGFR2/3、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1-4（FGFR1-4）及血小板源生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）。在單臂、多中心的Ⅱ期的臨床研究中，共有58例局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的MTC入組，56.9% 達(dá)到部分緩解。48周的PFS率為85.5%，45例病人的Ctn較基線下降＞50%［31］。目前安羅替尼已向SFDA遞交申請(qǐng)用于無法手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌病人的治療。 索拉非尼用于碘治療抵抗的DTC的適應(yīng)證已經(jīng)在國(guó)內(nèi)獲批，其在晚期MTC中也有一定療效［37］。日本的小樣本Ⅱ期研究報(bào)道，索拉非尼治療MTC的客觀緩解率為25%，疾病控制率為75%，其安全性與既往報(bào)道一致［38］。 索凡替尼的作用靶點(diǎn)為VEGFR，F(xiàn)GFR-1以及集落刺激因子1受體（colony-stimulating factor-1 receptor，CSF1R）。在我國(guó)的多中心Ⅱ期臨床研究中，納入了27例MTC病人，客觀緩解率為22.2%，中位PFS為11.1個(gè)月。 樂伐替尼在歐美國(guó)家已獲批用于碘治療抵抗的DTC，但在MTC中只有Ⅱ期臨床研究的結(jié)果。在一項(xiàng)納入58例晚期、進(jìn)展性MTC的臨床試驗(yàn)中，樂伐替尼的客觀緩解率為36%，中位反應(yīng)時(shí)間為3.5個(gè)月，中位PFS為9個(gè)月，疾病控制率達(dá)80%［30］。 5.2.1.2 高選擇性RET抑制劑 RET是MTC的主要驅(qū)動(dòng)基因，也是治療MTC潛在最有效的靶點(diǎn)。高選擇性的RET抑制劑與之前的多靶點(diǎn)TKI不同，其對(duì)RET的親和力高，對(duì)于RET的融合突變及點(diǎn)突變均有效。目前已有兩個(gè)小分子高選擇性RET抑制劑，分別為BLU-667和LOXO-292，均在臨床試驗(yàn)階段。初步研究報(bào)道，兩個(gè)藥物對(duì)既往接受過TKI治療、或TKI耐藥的MTC也有一定療效，不良反應(yīng)可控［39-40］。其中LOXO-292因其在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出的良好療效，已被美國(guó)FDA加速獲批上市。 推薦41：靶向治療是晚期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性MTC的一線系統(tǒng)治療方案。（證據(jù)等級(jí)：A；推薦等級(jí)：A） 5.2.2 化療 單藥或聯(lián)合化療治療MTC的反應(yīng)率較低，且維持時(shí)間較短。其中，最有效的方案是5-氟尿嘧啶和達(dá)卡巴嗪聯(lián)合治療，小規(guī)模病例報(bào)道中ORR為60%～75%，緩解時(shí)間約維持9個(gè)月［41］。另有阿霉素聯(lián)合5-氟尿嘧啶、達(dá)卡巴嗪的化療方案，在20例病人的隊(duì)列中，3例部分緩解，10例病情穩(wěn)定［42］。 5.2.3 放射性同位素治療 應(yīng)用放射性核素標(biāo)記的分子治療晚期MTC的經(jīng)驗(yàn)有限。在一項(xiàng)應(yīng)用［90Y-DOTA］-TOC治療晚期MTC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，18例（58.1％）Ctn的倍增時(shí)間較前延長(zhǎng)1倍，9例（29％）Ctn水平較前降低。Ctn水平降低者的中位生存期顯著延長(zhǎng)［43］。在核素顯像陽性的病人中，應(yīng)用131I-MIBG和111In-奧曲肽和177Lu-生長(zhǎng)抑素類似物治療可以使部分病人疾病穩(wěn)定甚至緩解，可作為姑息治療的選擇［44-46］。由于缺乏高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目前僅推薦在設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)中利用放射性同位素治療晚期MTC。 5.3 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶的局部治療 MTC病人較DTC更易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，常見的轉(zhuǎn)移部位包括肺、骨、腦、肝等，根據(jù)轉(zhuǎn)移部位不同，可采取相應(yīng)的局部治療方式。 推薦42：MTC單發(fā)腦轉(zhuǎn)移可進(jìn)行手術(shù)切除或立體定向放射外科治療；多發(fā)腦轉(zhuǎn)移可進(jìn)行全腦放療。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：C） 推薦43：骨轉(zhuǎn)移病人出現(xiàn)脊髓壓迫癥狀可進(jìn)行激素沖擊治療和手術(shù)減壓。放療可緩解骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的骨痛癥狀。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：C） 推薦44：骨轉(zhuǎn)移病人可從雙膦酸鹽或地舒單抗的治療中獲益。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B） 推薦45：局限性、有癥狀的肺及縱隔轉(zhuǎn)移可考慮局部治療；多發(fā)、進(jìn)展性的肺及縱隔轉(zhuǎn)移首選系統(tǒng)治療。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：C） 推薦46：多發(fā)肝轉(zhuǎn)移可行肝動(dòng)脈栓塞化療。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B） 5.4 激素相關(guān)癥狀的治療 5.4.1 腹瀉 晚期MTC病人往往伴隨腹瀉，腹瀉可影響病人的生活質(zhì)量和營(yíng)養(yǎng)狀況，故腹瀉嚴(yán)重者應(yīng)予對(duì)癥治療。一般治療包括禁酒、限制高纖維食物的攝入，如無改善，則考慮藥物治療。腹瀉的一線治療藥物包括抗胃腸動(dòng)力藥物洛哌丁胺、阿托品及可待因，其副反應(yīng)較小。 5.4.2 異位Cushing綜合征 除Ctn外，MTC偶爾可分泌其他激素，如CRH或ACTH，導(dǎo)致異位Cushing綜合征的發(fā)生。降低皮質(zhì)醇的方法包括：治療肝臟轉(zhuǎn)移灶（手術(shù)或化療栓塞）、藥物治療（酮康唑、米非司酮、氨基谷氨酰胺、甲吡酮或米托坦）、及雙側(cè)腎上腺切除術(shù)［47］。 推薦47：MTC病人合并Cushing綜合征者預(yù)后差，應(yīng)予積極治療。治療策略包括藥物治療及雙側(cè)腎上腺切除等。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：C） 6 MTC的隨訪監(jiān)測(cè) 6.1 初次手術(shù)療效及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 MTC初次手術(shù)后，應(yīng)對(duì)病人的手術(shù)治療效果和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以便于制定進(jìn)一步的治療隨訪計(jì)劃。MTC的預(yù)后主要與病人初次診斷時(shí)的腫瘤分期以及手術(shù)切除效果有關(guān)，另外，病人的年齡，基因突變位點(diǎn)，術(shù)后Ctn倍增時(shí)間等因素也與預(yù)后密切相關(guān)。 初次手術(shù)治療效果是預(yù)后的關(guān)鍵因素，2013年Tuttle和 Ganly仿照DTC提出MTC的動(dòng)態(tài)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層，將MTC初次術(shù)后的病人分為4類：（1）生化治愈。手術(shù)完整切除腫瘤，Ctn降至檢測(cè)水平以下。（2）解剖治愈。腫瘤標(biāo)記物（Ctn素和CEA）升高，但無影像學(xué)可見病灶。（3）解剖殘留。持續(xù)存在的解剖殘留或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。（4）疾病狀態(tài)不確定。非特異的影像學(xué)異常、生化異常、或無法檢測(cè)的解剖殘留。生化治愈的病人10年存活率為95%～97%［48］，Ctn持續(xù)升高的病人5年和10年存活率分別為80%～86%和70%［49］。 推薦48：所有MTC病人均應(yīng)進(jìn)行終生隨訪，應(yīng)根據(jù)基因突變，TNM分期，手術(shù)切除效果，術(shù)后Ctn及CEA水平以及倍增時(shí)間，確定隨訪內(nèi)容和隨訪間隔。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B） 6.2 Ctn和CEA倍增時(shí)間 對(duì)于MTC來說，無論是術(shù)前診斷還是術(shù)后判斷復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，Ctn的靈敏度和特異度都是最高的。由于Ctn半衰期長(zhǎng)，術(shù)后過早檢測(cè)Ctn可能對(duì)手術(shù)療效評(píng)估不準(zhǔn)確，尤其是當(dāng)病人存在肝腎基礎(chǔ)疾病或術(shù)前Ctn水平較高的情況下［50］。一項(xiàng)研究提示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度不同的病人，術(shù)后Ctn降至正常范圍的時(shí)間存在差異，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且術(shù)前Ctn＞1000 ng/L的病人，Ctn降至正常的平均時(shí)間為57.7 d［51］。 術(shù)后持續(xù)性Ctn升高并不一定提示腫瘤復(fù)發(fā)，但進(jìn)行性升高的Ctn則與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)［52］。在一項(xiàng)包含65例病人的回顧性研究中，血清Ctn倍增時(shí)間＜6個(gè)月的病人其5年和10年存活率分別為25%和8%，而倍增時(shí)間為6到24個(gè)月的病人其5年和10年存活率分別為92%和37%，倍增時(shí)間＞24個(gè)月的病人在研究結(jié)束時(shí)均存活，且Ctn倍增時(shí)間是該研究多因素分析中惟一可作為獨(dú)立預(yù)后因素的指標(biāo)。對(duì)于MTC復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)，CEA的特異度低于Ctn，在一項(xiàng)研究中，55例病人中，有80%Ctn和CEA倍增時(shí)間是一致的，因此，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)同時(shí)檢測(cè)兩項(xiàng)指標(biāo)的倍增時(shí)間［53］。 推薦49：初次手術(shù)后3個(gè)月應(yīng)檢測(cè)Ctn及CEA水平，評(píng)估手術(shù)療效，腫瘤標(biāo)記物低于檢測(cè)水平以下的病人，可隨訪觀察，隨訪間隔可設(shè)為6～12個(gè)月。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B） 推薦50：對(duì)于術(shù)后Ctn及CEA水平持續(xù)升高，或降至正常后再次升高的病人，應(yīng)計(jì)算Ctn倍增時(shí)間，應(yīng)至少連續(xù)檢測(cè)4次，每次間隔至少6個(gè)月，病人隨訪間隔為3~6個(gè)月。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B） 6.3 Ctn升高病人的影像學(xué)檢查 推薦51：術(shù)后Ctn和CEA高于正常范圍的病人應(yīng)進(jìn)行影像學(xué)檢查積極尋找持續(xù)或復(fù)發(fā)病灶。初步的檢查手段包括全身體格檢查，頸部超聲，頸胸部CT，腹部MRI，骨掃描，脊椎骨盆MRI，如仍未發(fā)現(xiàn)病灶，可進(jìn)一步行18F-FDG，18F-DOPA和68Ga生長(zhǎng)抑素受體為顯像劑的PET-CT。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C） 7 復(fù)發(fā)性MTC的治療 7.1 二次手術(shù) 對(duì)于明確甲狀腺局部或區(qū)域淋巴結(jié)殘留/復(fù)發(fā)者，應(yīng)考慮二次手術(shù)。淋巴結(jié)的清掃范圍可涉及中央?yún)^(qū)、側(cè)頸部及上縱隔淋巴結(jié)。約1/3的病人二次手術(shù)后Ctn可降至正常水平，且Ctn明顯降低者后續(xù)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率較小。但尚無前瞻性臨床研究對(duì)比二次手術(shù)與觀察隨訪的優(yōu)劣。 對(duì)于術(shù)前未診斷出MTC，行單側(cè)腺葉切除術(shù)后病理確診為MTC的病人，建議詳細(xì)追問病史，有條件的單位可進(jìn)一步行基因檢測(cè)，若懷疑為HMTC，則建議行補(bǔ)充性對(duì)側(cè)腺葉切除術(shù)和預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。若考慮為散發(fā)性MTC，且無明顯危險(xiǎn)因素，則無需常規(guī)行補(bǔ)充性對(duì)側(cè)腺葉切除術(shù)。 推薦52：對(duì)于僅有局部區(qū)域殘留/復(fù)發(fā)，且可手術(shù)切除的病人應(yīng)考慮二次手術(shù)。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：A） 7.2 放射治療 目前尚無隨機(jī)對(duì)照臨床研究評(píng)價(jià)放療在局部區(qū)域復(fù)發(fā)MTC中的價(jià)值。2019年的一篇Meta分析顯示，單純放療治療局部區(qū)域殘留/復(fù)發(fā)髓樣的完全緩解率為21%，部分緩解率為41%，且29%的病人5年無局部區(qū)域復(fù)發(fā)。二次手術(shù)后的輔助放療處理原則可參考初始治療，并基于外科醫(yī)生和放療科醫(yī)生的個(gè)體化選擇?？傮w來講，放療可以改善高危病人的腫瘤局部控制率，但無法改善總生存，放療在低危病人中療效有限［54］。 推薦53：對(duì)于無法手術(shù)的局部區(qū)域殘留/復(fù)發(fā)病人，在權(quán)衡療效和不良反應(yīng)后，可考慮放療。（證據(jù)等級(jí)：B；推薦等級(jí)：C） 8 總結(jié)與展望 基于RET基因突變位點(diǎn)的基因篩查對(duì)于HMTC的預(yù)防性干預(yù)和晚期MTC的個(gè)體化治療具有重要意義，相關(guān)的遺傳咨詢和治療策略在國(guó)內(nèi)仍然有待發(fā)展。 MTC的診斷仍以病史詢問、體格檢查、影像學(xué)檢查（彩超、CT、MRI）、實(shí)驗(yàn)室檢查（Ctn、CEA）和FNA病理為主。在此基礎(chǔ)上，核醫(yī)學(xué)科檢查的意義主要在于為生化復(fù)發(fā)的MTC病人尋找潛在復(fù)發(fā)病灶，診斷準(zhǔn)確率的提升依賴于新型顯像劑和檢測(cè)模式的研究。 外科手術(shù)是MTC惟一的根治性治療方式，手術(shù)指征近年來無明顯變化，主要的爭(zhēng)議集中于預(yù)防性頸部淋巴結(jié)清掃的指征和范圍。此外，散發(fā)性和HMTC的手術(shù)范圍略有不同。 散發(fā)性和HMTC均可伴有多種甲狀腺外器官病變，包括腎上腺、甲狀旁腺、激素異常分泌相關(guān)癥狀等，因此，完善的MTC治療策略是一種綜合治療，建立在詳細(xì)的全身評(píng)估基礎(chǔ)上，需要在合適的治療時(shí)機(jī)聯(lián)合應(yīng)用多種治療手段。 局部晚期不可手術(shù)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性MTC是當(dāng)前MTC治療中的主要挑戰(zhàn)，靶向治療是其主要的治療選擇。多個(gè)藥物已于歐美獲批進(jìn)入臨床應(yīng)用，但未在國(guó)內(nèi)上市。對(duì)于此類病人均建議篩選參加相關(guān)的臨床試驗(yàn)。 當(dāng)前MTC靶向治療模式主要有兩個(gè)方向：（1）圍繞免疫抑制靶點(diǎn)的聯(lián)合用藥方案。（2）針對(duì)局部晚期不可手術(shù)病人的新輔助治療模式，前者已在其他腫瘤中有較多報(bào)道，且已具備豐富的機(jī)制研究基礎(chǔ)，后者主要以臨床試驗(yàn)的形式展開，值得期待。 聲明：（1）本共識(shí)參考了2013年后國(guó)外現(xiàn)有的各大臨床指南，在此基礎(chǔ)上加入國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)和證據(jù)。但對(duì)于部分內(nèi)容，國(guó)內(nèi)尚無相關(guān)報(bào)道或尚未臨床普及，因此，使用時(shí)首先應(yīng)從自身所在地區(qū)的實(shí)際情況出發(fā)，酌情進(jìn)行參考。（2）實(shí)驗(yàn)室檢查的檢查方法和參考范圍，各國(guó)各地區(qū)、各時(shí)間段均可存在差異，因此，本共識(shí)中的具體數(shù)值均為客觀表述，以參考文獻(xiàn)為準(zhǔn)。使用時(shí)請(qǐng)根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行轉(zhuǎn)換，并且對(duì)比時(shí)盡量以同單位檢查結(jié)果為參照。

降鈣素(CT)是甲狀腺濾泡細(xì)胞C細(xì)胞合成和分泌的一種單鏈多肽激素，由32個(gè)氨基酸殘基組成，分子量3500，它的生理作用主要是抑制破骨細(xì)胞的生成，促進(jìn)骨鹽沉積，增加尿磷，降低血鈣和血磷?；?yàn)正常參考值

隨著大眾對(duì)健康的關(guān)注與日俱增，甲狀腺結(jié)節(jié)早已不再是陌生名詞，并且很多人都聽說過“甲狀腺結(jié)節(jié)大多數(shù)是良性的，即使是惡性的也是最懶惰的腫瘤”這樣的話，但是這句話只說對(duì)了一半，因?yàn)檫€有一小部分甲狀腺癌并不那么溫和。我們的患者老金（化名）遭遇的就是這樣的一種甲狀腺癌。去年10月，老金（化名）到上海某醫(yī)院體檢，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)，其中最大的結(jié)節(jié)直徑大于2cm，因?yàn)槠綍r(shí)不痛不癢毫無感覺，老金自己覺得應(yīng)該沒啥大事，但結(jié)節(jié)確實(shí)又比較大，經(jīng)朋友推薦，就來到九院內(nèi)分泌科就診。門診B超檢查發(fā)現(xiàn)甲狀腺雙側(cè)多發(fā)結(jié)節(jié)，但在那個(gè)最大的結(jié)節(jié)旁邊有一個(gè)大小約5mm的小結(jié)節(jié)，呈垂直樣生長(zhǎng)，這高度提示惡性可能較大，因此建議患者行甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)針穿刺活檢，同時(shí)檢測(cè)了血清甲狀腺功能和降鈣素水平?；颊哐寮谞钕俟δ苷?，但是降鈣素輕度升高，病理結(jié)果卻是：甲狀腺髓樣癌不能排除。老金一時(shí)無法接受這個(gè)結(jié)果，經(jīng)過醫(yī)生的耐心開導(dǎo)，老金終于知道甲狀腺髓樣癌的惡性程度比乳頭狀癌高多了。為了得到確切的診斷，患者同意擇期復(fù)查甲狀腺結(jié)節(jié)穿刺活檢。我們?cè)诘诙巫黾?xì)針穿刺的同時(shí)，留取了穿刺液檢測(cè)降鈣素濃度，同時(shí)檢測(cè)了甲狀腺髓樣癌的致病基因—RET基因。這次的病理結(jié)果仍顯示甲狀腺髓樣癌不能除外，但穿刺液降鈣素提示大于2000pmol/L，基因檢測(cè)提示存在RET基因突變。至此，老金明確診斷為甲狀腺髓樣癌。2周后，老金到普外科做了手術(shù)治療，術(shù)后病理證實(shí)了我們之前的穿刺結(jié)果，考慮為甲狀腺髓樣癌，但幸運(yùn)的是未見到頸部淋巴結(jié)和周圍組織的轉(zhuǎn)移。甲狀腺髓樣癌是繼甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺濾泡腺癌的第三種甲狀腺惡性腫瘤，據(jù)估計(jì)在甲狀腺結(jié)節(jié)患者中占0.4%-1.4%，但惡性程度卻高于常見的乳頭狀癌和濾泡腺癌。甲狀腺髓樣癌來源于濾泡旁細(xì)胞（C細(xì)胞），四分之一的病例發(fā)生在遺傳性多發(fā)內(nèi)分泌腺瘤的患者中。甲狀腺髓樣癌的10年疾病特異性死亡率為13.5-38%，其導(dǎo)致的死亡人數(shù)占所有甲狀腺癌死亡總?cè)藬?shù)的13.4%。手術(shù)是目前治療甲狀腺髓樣癌的唯一方法，而腫瘤的分期是預(yù)后的關(guān)鍵因素。局限在甲狀腺內(nèi)的髓樣癌患者，10年生存率可達(dá)95.6%，而出現(xiàn)局部轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，10年生存率僅75.5%和40%，但由于髓樣癌的超聲圖像缺乏典型特征，為早期診斷帶來一定的困擾，很多患者在確診時(shí)往往已經(jīng)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。降鈣素是甲狀腺髓樣癌的重要標(biāo)志物，在甲狀腺結(jié)節(jié)的患者中篩查降鈣素可提高甲狀腺髓樣癌的診斷效率，可以在髓樣癌的早期階段發(fā)現(xiàn)腫瘤。

甲狀腺癌病人中，90%以上為分化型甲狀腺癌（DTC），而甲狀腺髓樣癌（MTC）的發(fā)病率較低，且有其獨(dú)特的臨床病理特征，故而誤診、漏診和不規(guī)范治療現(xiàn)象仍然普遍存在。 MTC是起源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞（C細(xì)胞）的惡性腫瘤。C細(xì)胞屬于APUD系統(tǒng)，具有合成分泌降鈣素（Ctn）及降鈣素基因相關(guān)肽的作用，因此，MTC亦被認(rèn)為是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤之一。MTC在臨床分型、診斷、治療、隨訪及預(yù)后等多個(gè)方面與DTC均有所差異，故包括美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）在內(nèi)的多個(gè)機(jī)構(gòu)都針對(duì)MTC制訂了獨(dú)立的臨床診治指南。為進(jìn)一步提高我國(guó)MTC的診治水平并提供更加合理及規(guī)范的診治方案，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)甲狀腺外科醫(yī)師委員會(huì)、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)甲狀腺癌專業(yè)委員會(huì)、中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)甲狀腺疾病專業(yè)委員會(huì)結(jié)合近年來MTC領(lǐng)域的最新臨床研究成果和國(guó)內(nèi)實(shí)際的診治現(xiàn)狀，特制定本共識(shí)。一、MTC的分類及流行病學(xué)根據(jù)疾病的遺傳特性，將MTC分為遺傳性和散發(fā)性兩大類。幾乎所有的遺傳性MTC（hereditary medullary thyroid cancer，HMTC）都伴有RET基因的胚系突變，50%的散發(fā)性MTC有RET基因的體細(xì)胞突變。散發(fā)性MTC發(fā)病率較高，占發(fā)病總數(shù)的75%～80%；遺傳性MTC則多以多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征2型（MEN2）中的一部分發(fā)病，根據(jù)最新的ATA甲狀腺髓樣癌臨床指南描述，可分為多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2A（MEN2A）和多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2B（MEN2B）。1.1 MEN2A約占所有MEN2病人的95%，又可分為4個(gè)亞型。1.1.1 經(jīng)典型MEN2A最為常見，除了MTC外還可并發(fā)嗜鉻細(xì)胞瘤和（或）甲狀旁腺功能亢進(jìn)（hyperparathyroidism，HPTH）。95%的病人RET基因突變?cè)?0號(hào)外顯子的第609、611、618、620以及11號(hào)外顯子的第634密碼子。1.1.2 MEN2A伴皮膚苔蘚淀粉樣變（CLA）CLA的典型臨床表現(xiàn)為脊柱T2-T6對(duì)應(yīng)的背部肩胛區(qū)皮膚病損和瘙癢，幾乎所有該類病人均攜帶RET基因第634密碼子突變。1.1.3MEN2A伴先天性巨結(jié)腸（HD）約占MEN2A的7%，一般由于RET基因10號(hào)外顯子突變所致。1.1.4 家族非多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤性MTC（FMTC）即攜帶RET基因胚系突變但不合并嗜鉻細(xì)胞瘤或HPTH的FMTC。1.2 MEN2B以MTC并發(fā)黏膜多發(fā)性神經(jīng)瘤為特點(diǎn)，50%的病人還可伴有腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤（pheochromocytoma，PHEO），一般不伴有HPTH。除此之外大部分病人還可表現(xiàn)為Marfan征外貌、眼部異常、骨骼畸形、消化道梗阻及其他臨床表現(xiàn)。該類型惡性程度最高，早期即可發(fā)生淋巴結(jié)甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。95%的MEN2B病人攜帶RET基因第16號(hào)外顯子M918T突變，不足5%的病人攜帶15號(hào)外顯子A883F突變。二、RET基因篩查遺傳咨詢及干預(yù)時(shí)機(jī)2.1 RET基因篩查和遺傳咨詢臨床上1%～7%的散發(fā)性MTC病人實(shí)際具有遺傳性MTC的基因背景，因此，散發(fā)性病例行基因篩查可進(jìn)一步明確疾病分型。對(duì)于MTC基因篩查的目的主要有兩方面：（1）在家系成員中排查特定種類的遺傳性MTC。（2）根據(jù)不同的突變位點(diǎn)進(jìn)行危險(xiǎn)分層，以期有針對(duì)性地制定治療策略。對(duì)于遺傳性MTC病人，應(yīng)常規(guī)告知病人，遺傳性RET突變可能給家庭成員帶來的風(fēng)險(xiǎn)，育齡的RET突變攜帶者，尤其是MEN2B型，建議進(jìn)行孕前或產(chǎn)前的遺傳咨詢。推薦1：對(duì)于以下人群可推薦進(jìn)行RET基因篩查和遺傳咨詢：（1）散發(fā)性MTC病人本人。（2）遺傳性MTC病人本人及一級(jí)親屬。（3）在兒童或嬰兒期出現(xiàn)MEN2B表現(xiàn)病人的父母。（4）皮膚苔蘚淀粉樣變的病人。（5）先天性巨結(jié)腸病病人，攜帶RET基因10號(hào)外顯子突變。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B）推薦2：進(jìn)行RET基因篩查的具體目標(biāo)位點(diǎn)包括：（1）MEN2A的基因篩查。需要檢查的RET基因突變位點(diǎn)主要包括10號(hào)外顯子的第609、611、618、620密碼子、11號(hào)外顯子的第630、634密碼子。若上述檢查未發(fā)現(xiàn)明確的突變位點(diǎn)，或臨床表型與檢查結(jié)果不一致時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步采用RET基因編碼區(qū)全測(cè)序進(jìn)行篩查。（2）MEN2B的基因篩查：需要檢查的RET基因突變位點(diǎn)主要包括16號(hào)外顯子的M918T突變和15號(hào)外顯子的A883F突變，若結(jié)果為陰性則行需要RET基因編碼區(qū)全測(cè)序。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：A）推薦3：除計(jì)劃使用選擇性RET抑制劑治療晚期MTC外，不常規(guī)篩查MTC病人的體系RET突變。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B）推薦4：在十分罕見的家系中，會(huì)出現(xiàn)受檢者符合MEN2A或MEN2B臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，但整個(gè)RET編碼區(qū)均沒有基因突變的情況。這種情況下有風(fēng)險(xiǎn)的親屬應(yīng)當(dāng)采用傳統(tǒng)的篩查MTC、嗜鉻細(xì)胞瘤以及HPTH的方法來進(jìn)行階段性檢查。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B）2.2 基于RET突變位點(diǎn)的危險(xiǎn)度分層目前發(fā)現(xiàn)與遺傳性MTC有關(guān)的RET基因突變、插入、缺失位點(diǎn)＞100個(gè)，而導(dǎo)致腫瘤發(fā)病的常為單點(diǎn)突變，少見雙點(diǎn)甚至多點(diǎn)突變。不同類型的MTC對(duì)應(yīng)不同的RET基因突變位點(diǎn)，不同的突變位點(diǎn)所致腫瘤的惡性程度亦不相同。推薦5：對(duì)于遺傳性MTC根據(jù)不同的突變位點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層?？煞譃?級(jí)：（1）最高風(fēng)險(xiǎn)（HST）。包括MEN2B病人和RET密碼子M918T突變。（2）高風(fēng)險(xiǎn)（H）。包括RET密碼子C634突變和A883F突變。（3）中等風(fēng)險(xiǎn)（MOD）。包括遺傳性MTC病人中除M918T、C634、A883F突變之外的病人。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B）2.3 遺傳性MTC的干預(yù)時(shí)機(jī)2.3.1 MEN2A兒童遺傳性MTC的預(yù)防性甲狀腺切除高風(fēng)險(xiǎn)類別兒童通常在出生后幾年就發(fā)展為MTC，因此，應(yīng)從3歲開始每年進(jìn)行查體、頸部超聲和血清Ctn水平檢查。中風(fēng)險(xiǎn)類別的兒童通常稍年長(zhǎng)時(shí)發(fā)展出侵襲性較低的MTC，因此，建議中風(fēng)險(xiǎn)類別兒童從5歲起每年進(jìn)行體檢，行頸部超聲和Ctn檢查。高風(fēng)險(xiǎn)類別兒童應(yīng)在5歲之前進(jìn)行甲狀腺切除術(shù)，并根據(jù)Ctn水平指導(dǎo)手術(shù)時(shí)間和范圍。中風(fēng)險(xiǎn)類別的兒童應(yīng)在兒童期或成年期進(jìn)行甲狀腺切除術(shù)，手術(shù)時(shí)間主要取決于Ctn水平。一項(xiàng)納入14例MEN2A患兒的回顧性研究表明，即使患兒已出現(xiàn)微?。ā? cm）的MTC病灶，預(yù)防性全甲狀腺切除術(shù)一般已足夠安全可靠。2.3.2 MEN2B兒童遺傳性MTC的預(yù)防性甲狀腺切除對(duì)于MEN2B和攜帶RET密碼子M918T突變的極高風(fēng)險(xiǎn)病人，應(yīng)盡早行甲狀腺切除術(shù)。最近的一項(xiàng)納入345例MEN2B病人的全球多中心回顧性研究顯示，在1歲以前行甲狀腺切除術(shù)能夠顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。因此，極高危類別嬰兒出生后應(yīng)立即進(jìn)行基因檢測(cè)，具體干預(yù)時(shí)間由外科醫(yī)生或兒科醫(yī)生與患兒父母溝通決定。推薦6：MEN2A/B患兒在充分評(píng)估手術(shù)獲益與并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上，可考慮早期手術(shù)干預(yù)。具體治療措施應(yīng)與患兒監(jiān)護(hù)人充分溝通。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C）推薦7：極高風(fēng)險(xiǎn)類別中具有RET密碼子M918T突變的患兒，推薦干預(yù)時(shí)間為出生的第一年內(nèi)進(jìn)行甲狀腺切除術(shù)。術(shù)者應(yīng)與患兒監(jiān)護(hù)人協(xié)商，決定行甲狀腺切除術(shù)的時(shí)機(jī)。開展首例手術(shù)時(shí)，應(yīng)獲得所在醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C）推薦8：高風(fēng)險(xiǎn)類患兒推薦干預(yù)時(shí)間為5歲或更早時(shí)行甲狀腺切除術(shù)，具體時(shí)機(jī)取決于是否發(fā)現(xiàn)腫瘤形成及血清Ctn升高的水平。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）推薦9：中風(fēng)險(xiǎn)類別的患兒推薦從5歲開始進(jìn)行體格檢查，頸部超聲和血清Ctn水平檢測(cè)。行甲狀腺切除術(shù)的時(shí)機(jī)應(yīng)取決于是否發(fā)現(xiàn)腫瘤形成及血清Ctn升高的水平。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）注：以上與預(yù)防性手術(shù)的相關(guān)推薦，因國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)極少，主要參考國(guó)外MTC指南?？紤]中國(guó)實(shí)際國(guó)情，國(guó)內(nèi)缺乏相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，亦缺乏相關(guān)的法律條文指引，建議在與患兒監(jiān)護(hù)人充分溝通后方可參考。三、MTC的初始診斷評(píng)估3.1 MTC的生物標(biāo)記物檢測(cè)Ctn是一類多肽類激素，主要由甲狀腺濾泡旁C細(xì)胞表達(dá)并分泌釋放，故在MTC病人中特征性地表達(dá)。多個(gè)大樣本前瞻性非隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)，對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)病人常規(guī)篩查血清Ctn能提高M(jìn)TC的檢出率及總體存活率。我國(guó)學(xué)者的一項(xiàng)大型回顧性研究顯示血清Ctn對(duì)于診斷MTC的靈敏度、特異度均較高，同時(shí)其檢測(cè)費(fèi)用相對(duì)較低。我國(guó)于2017年發(fā)布的《甲狀腺癌血清標(biāo)志物臨床應(yīng)用專家共識(shí)》推薦對(duì)于懷疑惡性的甲狀腺腫瘤病人，術(shù)前應(yīng)常規(guī)行血清Ctn檢測(cè)?？紤]檢測(cè)方法的差別及更新，血清Ctn尚無統(tǒng)一的參考范圍。2015年ATA頒布的MTC診治指南建議各診療單位可根據(jù)大樣本對(duì)比研究確定各自的參考值范圍，并強(qiáng)調(diào)對(duì)于同一病人病情判斷，應(yīng)采用與基線一致的檢測(cè)方法（注：考慮到不同文獻(xiàn)報(bào)道中Ctn的檢測(cè)方法與參考范圍亦存在差異，因此本共識(shí)中所有提及的Ctn具體數(shù)值均以相關(guān)的參考文獻(xiàn)為準(zhǔn)）。Ctn在肝臟和腎臟中代謝，其表達(dá)水平主要受血鈣濃度的調(diào)節(jié)。須注意的是，血清Ctn水平可以受生理作用、病理作用、藥理作用等多方面因素的影響。另外，對(duì)于腫瘤負(fù)荷較大，而血清Ctn陰性的病人，須注意免疫分析法的“脫鉤現(xiàn)象”導(dǎo)致的假陰性可能。推薦10：對(duì)于懷疑惡性的甲狀腺腫瘤病人，術(shù)前可考慮常規(guī)檢測(cè)血清Ctn以對(duì)MTC進(jìn)行篩查。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：A）推薦11：由于各大中心采用的檢測(cè)方法不同，在對(duì)同一MTC病人進(jìn)行血清Ctn監(jiān)測(cè)時(shí)，建議采用與基線相同的檢測(cè)方法。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）推薦12：國(guó)人對(duì)于預(yù)防性甲狀腺手術(shù)接受率低，基因篩查普及率低。因此，對(duì)HMTC 家系突變基因攜帶者需采取密切影像學(xué)及血清Ctn變化隨訪。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）推薦13：術(shù)前血清Ctn的升高水平與MTC病人體內(nèi)腫瘤負(fù)荷相關(guān)，結(jié)合影像學(xué)檢查有助于評(píng)估病情及制定治療決策。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C）3.1.2 癌胚抗原除Ctn外，C細(xì)胞也能分泌癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA），因此，MTC病人的CEA水平也可能升高。盡管CEA的特異性不強(qiáng)，無法作為一個(gè)理想的MTC篩查指標(biāo)，但一經(jīng)診斷為MTC，仍建議同時(shí)檢測(cè)血清Ctn和CEA濃度作為診斷和隨訪指標(biāo)。部分MTC病人可表現(xiàn)為血清Ctn和CEA均低表達(dá)（非分泌型MTC）。一項(xiàng)納入839例散發(fā)型MTC病人的研究中，非分泌型MTC病人占0.83%。該類病人腫瘤分化差、Ki-67較高、M918T突變更多見。推薦14：對(duì)于MTC診斷明確的病人，建議在術(shù)前同時(shí)檢測(cè)血清Ctn和CEA水平。以CEA升高為首發(fā)癥狀就診的病人，在排除消化道腫瘤后，建議補(bǔ)充Ctn及頸部超聲檢查。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：A）推薦15：CEA升高程度與腫瘤外侵、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，可與 Ctn一起用于評(píng)估疾病風(fēng)險(xiǎn)。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）推薦16：CEA升高與MTC腫瘤去分化相關(guān)，可作為根治術(shù)后監(jiān)測(cè)腫瘤進(jìn)展指標(biāo)。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）3.2 輔助檢查3.2.1 頸部超聲檢查超聲檢查是評(píng)估甲狀腺惡性腫瘤最重要的影像學(xué)手段，首選用于甲狀腺結(jié)節(jié)和頸部淋巴結(jié)的定性診斷。超聲下MTC和轉(zhuǎn)移性頸淋巴結(jié)的聲像圖特征大多和DTC類似。盡管超聲檢查與操作者的經(jīng)驗(yàn)密切相關(guān)，但與增強(qiáng)CT相比，超聲檢查的敏感度、特異度和準(zhǔn)確率均高于增強(qiáng)CT。推薦17：建議對(duì)所有的MTC可疑病人進(jìn)行全面的病史收集、體格檢查和頸部超聲檢查。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：A）3.2.2 MTC的細(xì)針穿刺活檢B超引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢（fine needle aspiration，F(xiàn)NA）是重要的術(shù)前病理學(xué)診斷手段。國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南中，甲狀腺結(jié)節(jié)的穿刺指征類似，可參考我國(guó)發(fā)布的《超聲引導(dǎo)下甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)針穿刺活檢專家共識(shí)及操作指南（2018 版）》。在此基礎(chǔ)上，若出現(xiàn)血清Ctn/CEA水平異常升高，穿刺指針可更加積極。穿刺沖洗液的Ctn檢測(cè)以及免疫組化染色有助于提高M(jìn)TC的確診率。推薦18：在現(xiàn)有各大指南針對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)的穿刺指征基礎(chǔ)上，當(dāng)出現(xiàn)CEA、Ctn升高時(shí)，細(xì)胞學(xué)檢查應(yīng)更為積極。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C）3.2.3 RET突變檢測(cè)MTC病人中RET基因突變最為常見，且不同突變位點(diǎn)對(duì)應(yīng)不同的臨床行為和預(yù)后特點(diǎn)。前文已述，可根據(jù)RET基因突變位點(diǎn)的不同，對(duì)HMTC進(jìn)行基因篩選、遺傳咨詢并據(jù)此確立早期干預(yù)策略（詳見“分子檢測(cè)與遺傳咨詢”部分）。而對(duì)于散發(fā)性MTC，目前已有觀點(diǎn)認(rèn)為，基于不同突變位點(diǎn)的危險(xiǎn)分層體系在將來同樣可應(yīng)用于散發(fā)性MTC的精細(xì)化診治，但現(xiàn)階段證據(jù)仍然不足。高選擇性RET抑制劑的出現(xiàn)，顯然將加速該觀點(diǎn)的推進(jìn)。推薦19：RET基因檢測(cè)對(duì)散發(fā)型MTC病人危險(xiǎn)分層以指導(dǎo)診治具有重要價(jià)值?？梢越Y(jié)合病人個(gè)體化需求及操作可行性，實(shí)施MTC基因分型檢測(cè)。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C）3.2.4 其他輔助檢查多數(shù)研究者及指南認(rèn)為應(yīng)在術(shù)前對(duì)MTC病人進(jìn)行系統(tǒng)性的影像學(xué)評(píng)估。CT對(duì)頸部、縱隔淋巴結(jié)病變及肺轉(zhuǎn)移灶敏感［20］。MRI對(duì)判斷肝臟轉(zhuǎn)移灶更為有效，同時(shí)軸位MRI和骨顯像是最常用且最敏感的骨轉(zhuǎn)移評(píng)估方法。核醫(yī)學(xué)顯像方面，99mTc-MDP骨顯像可用于骨轉(zhuǎn)移灶的排查。另外，18F-FDG PET-CT和18F-DOPA也可用于MTC轉(zhuǎn)移灶的評(píng)估，但由于檢測(cè)靈敏度較低且價(jià)格昂貴，ATA指南不推薦兩者作為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的常規(guī)檢查手段。但當(dāng)血清Ctn升高或血清Ctn倍增時(shí)間縮短時(shí)，18F-FDG、18F-DOPA和68Ga-生長(zhǎng)抑素受體顯像可考慮用于評(píng)估MTC病人的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移。除評(píng)估腫瘤累及范圍外，還須仔細(xì)檢查MTC病人是否合并PHEO和HPTH，尤其是對(duì)HMTC病人，避免手術(shù)麻醉風(fēng)險(xiǎn)。推薦20：MTC病人術(shù)前須接受系統(tǒng)性的影像學(xué)評(píng)估，明確腫瘤累及范圍，為后續(xù)治療提供客觀依據(jù)。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）推薦21：PET-CT對(duì)術(shù)前分期的作用有限，當(dāng)血清Ctn濃度較高或血清Ctn倍增時(shí)間較快時(shí)，18F-FDG、18F-DOPA和68Ga-生長(zhǎng)抑素受體顯像可用于評(píng)估MTC病人的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C）推薦22：對(duì)于確診MTC者，應(yīng)常規(guī)篩查是否合并腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤和甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）四、初治可手術(shù)MTC的臨床治療4.1 MTC的外科治療手術(shù)是目前首選且惟一被證明可以治愈MTC的方法，傳統(tǒng)的放化療則對(duì)本病療效不佳。針對(duì)DTC的放射性碘治療同樣不適用于本病病人。對(duì)于合并甲狀腺外病變的病人，相關(guān)治療應(yīng)同步進(jìn)行。4.1.1 原發(fā)灶手術(shù)治療目前國(guó)內(nèi)外對(duì)HMTC的原發(fā)灶治療的意見趨于統(tǒng)一。即無論是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶，對(duì)于原發(fā)灶可手術(shù)的病人，全甲狀腺切除術(shù)均應(yīng)作為初始的手術(shù)治療方式。而對(duì)于散發(fā)性MTC病人，由于其較高的多灶和雙側(cè)發(fā)病概率，主流意見仍推薦將全甲狀腺切除作為初始的手術(shù)治療方式。少部分中心認(rèn)為對(duì)于術(shù)前彩超及影像學(xué)檢查僅考慮單側(cè)且病灶較小的散發(fā)性病人，可考慮行患側(cè)腺葉加峽部切除術(shù)。針對(duì)此種意見，目前尚缺少足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，需要大樣本臨床研究數(shù)據(jù)支持。推薦23：對(duì)于基因檢測(cè)已明確或有明確家族史的HMTC，無論腫瘤大小，單側(cè)還是雙側(cè)病灶，均應(yīng)行全甲狀腺切除術(shù)。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：A）推薦24：對(duì)于基因檢測(cè)已明確的散發(fā)性MTC，可行全甲狀腺切除術(shù)；此類病人若病灶局限于單側(cè)甲狀腺，且無其他危險(xiǎn)因素時(shí)可行腺葉切除術(shù)全甲狀腺切除術(shù)。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B）推薦25：對(duì)于未行基因檢測(cè)、無明確家族史的MTC，建議行全甲狀腺切除術(shù)。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C）4.1.2 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶手術(shù)治療4.1.2.1 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的指征無論是散發(fā)性或HMTC，cN1a病人均應(yīng)行治療性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。對(duì)于cN0病人，目前國(guó)外各大指南均推薦在全甲狀腺切除的基礎(chǔ)上行雙側(cè)預(yù)防性中央?yún)^(qū)清掃術(shù)（prophylactic central neck dissection，PCND）。這一結(jié)論基于：（1）無論腫瘤大小，MTC的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率均較高（50％～75％）。（2）術(shù)前和術(shù)中對(duì)于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)評(píng)估的準(zhǔn)確率并不令人滿意［23］。（3）回顧性研究顯示PCND有助于改善病人預(yù)后。4.1.2.2 側(cè)頸淋巴結(jié)清掃的指征對(duì)于所有MTC病人，cN1b均提示須行治療性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃，而對(duì)于cN0病人的預(yù)防性側(cè)頸清掃，則仍存在爭(zhēng)議。有研究表明，側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量密切相關(guān)，≥4枚中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，同側(cè)側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最高可達(dá)到98％。術(shù)前基礎(chǔ)血清Ctn水平也可部分反應(yīng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度。推薦26：cN0的MTC病人建議行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：A）推薦27：大多數(shù)cN0的MTC病人無須行預(yù)防性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃，但仍須結(jié)合中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、血清Ctn水平和原發(fā)灶負(fù)荷等因素綜合考慮。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：D）推薦28：（1）對(duì)于術(shù)前淋巴結(jié)分期為cN1a的MTC病人，應(yīng)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。（2）對(duì)于術(shù)前淋巴結(jié)分期為cN1b的MTC病人，應(yīng)行側(cè)頸區(qū)和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：A）4.1.2.3 上縱隔淋巴結(jié)清掃推薦29：對(duì)于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)較大或較多者建議行選擇性上縱隔清掃，對(duì)于有明確的上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)的病人，須根據(jù)臨床特征進(jìn)行區(qū)別處理。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）4.2 MTC的外放射治療MTC局部復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素主要包括甲狀腺外侵犯、術(shù)后病灶殘留、臨床分期晚、淋巴結(jié)陽性和縱隔受侵。當(dāng)初始手術(shù)治療無法達(dá)到根治目的時(shí)，可以考慮應(yīng)用外放射療法（EBRT）進(jìn)行治療以提高局部控制率。但目前尚無令人信服的證據(jù)證明術(shù)后EBRT對(duì) MTC病人的總存活率的影響。與此同時(shí)，適當(dāng)?shù)腅BRT可應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性MTC的姑息治療，例如疼痛性骨轉(zhuǎn)移、縱隔或肺部轉(zhuǎn)移引起的呼吸困難或咯血癥狀、保護(hù)頸部重要結(jié)構(gòu)等。推薦30：當(dāng)病人局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高時(shí)，可考慮對(duì)頸部和（或）縱隔區(qū)進(jìn)行外照射放療。做出EBRT治療決策前，應(yīng)綜合考慮治療帶來的獲益和副反應(yīng)。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C）4.3 術(shù)后激素替代治療全甲狀腺切除術(shù)后病人應(yīng)常規(guī)給予甲狀腺素替代治療。由于濾泡旁細(xì)胞腫瘤不依賴促甲狀腺激素，并且沒有證據(jù)顯示TSH抑制療法可降低MTC病人術(shù)后的復(fù)發(fā)率或提高存活率，所以MTC行全甲狀腺切除術(shù)后無須對(duì)TSH水平進(jìn)行過度抑制。推薦31：術(shù)后采用左旋甲狀腺素行甲狀腺功能的替代治療，僅當(dāng)合并DTC時(shí)，按照DTC風(fēng)險(xiǎn)分層進(jìn)行TSH抑制處理。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C）4.4 術(shù)后放射性碘治療MTC病灶并不攝碘，有研究認(rèn)為術(shù)后131I可以通過攝碘的甲狀腺組織對(duì)MTC細(xì)胞達(dá)到間接輻射作用，或通過消除殘余的甲狀腺組織來達(dá)到減少?gòu)?fù)發(fā)的目的，但近期研究顯示MTC病人的術(shù)后131I治療并未降低其疾病特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)，不推薦MTC病人行術(shù)后131I治療。然而，對(duì)于MTC同時(shí)伴有DTC的病人，應(yīng)結(jié)合其DTC部分的臨床病理特征決定是否使用131I治療。推薦32：對(duì)于不伴有DTC的MTC，不推薦行131I同位素治療。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）4.5 伴有PHEO的MEN2A和MEN2B病人的治療推薦33：MEN2病人一經(jīng)確診，建議盡早行PHEO的篩查，篩查方法可包括血漿腎上腺素和去甲腎上腺素檢測(cè)，24 h尿兒茶酚胺檢測(cè)，以及腎上腺CT和（或）MRI等。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C）推薦34：MEN2A和MEN2B病人在行任何手術(shù)之前，均應(yīng)行相關(guān)檢查排除PHEO。女性病人備孕前，應(yīng)排除PHEO；若孕期檢查發(fā)現(xiàn)已有PHEO病灶，應(yīng)盡可能在妊娠期第3個(gè)月之前手術(shù)切除。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：C）4.6 MEN2A病人HPTH的處理推薦35：MEN2A病人一經(jīng)確診，應(yīng)在行PHEO篩查的同時(shí)篩查HPTH。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B）推薦36：術(shù)中僅需切除肉眼可見的增生甲狀旁腺，如果4個(gè)甲狀旁腺均有增生，則可取一小塊甲狀旁腺腺體帶血管蒂原位保留，其余旁腺切除；或者行全甲狀旁腺切除術(shù)，將旁腺異位移植。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B）推薦37：MEN2A病人行甲狀腺切除術(shù)后如果發(fā)現(xiàn)HPTH，再次手術(shù)之前，應(yīng)進(jìn)行增生旁腺的定位檢查。再次手術(shù)時(shí)，應(yīng)切除所有肉眼增生的甲狀旁腺，并將正常大小的旁腺原位保留。若術(shù)中發(fā)現(xiàn)單個(gè)甲狀旁腺增大，并且有病理學(xué)證據(jù)表明先前已切除了3個(gè)甲狀旁腺腺體，則應(yīng)將一部分腺體帶血管蒂原位保留，或者將腺體切除后將其異位移植。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B）五、局部晚期不可手術(shù)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性MTC的臨床治療5.1 局部晚期不可手術(shù)MTC的治療總體上MTC的侵襲性高于DTC，因此，臨床上可以觀察到更多MTC病人在初次就診時(shí)原發(fā)灶或區(qū)域淋巴結(jié)即已進(jìn)展至局部晚期，R0切除的機(jī)會(huì)極低，且需要付出多種器官功能喪失的代價(jià)。對(duì)于此類病人，傳統(tǒng)的外科/放療/化療多學(xué)科治療模式所能獲得的療效有限，預(yù)后較差。近年來，隨著靶向藥物的發(fā)展，目前已有多種多靶點(diǎn)的小分子酪氨酸激酶抑制劑，被報(bào)道對(duì)不可切除的局部晚期MTC有效，包括凡德他尼、卡博替尼、樂伐替尼、安羅替尼、索凡替尼、阿西替尼等，其中凡德他尼和卡博替尼已被歐美批準(zhǔn)用于局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性MTC的臨床治療。值得一提的是，以上臨床試驗(yàn)均以總體的有效率、無病存活率或總存活率作為研究終點(diǎn)。那么應(yīng)用靶向藥物后，原局部晚期不可切除的病灶是否可降期為可手術(shù)病灶，或在原手術(shù)范圍基礎(chǔ)上提高器官保留率，當(dāng)前的報(bào)道仍然缺乏，但類似的臨床試驗(yàn)招募已在國(guó)內(nèi)和歐美的各大癌癥中心逐漸開始。另一方面，亦有研究顯示傳統(tǒng)外放射治療對(duì)部分局部晚期MTC有效，Rowell等在對(duì)27個(gè)回顧性研究進(jìn)行系統(tǒng)綜述后發(fā)現(xiàn)，約有21%（13/63）的病人在接受外放療后，局部病灶達(dá)到完全緩解，但該研究未涉及MTC的預(yù)后評(píng)估。推薦38：對(duì)局部晚期不可手術(shù)的MTC病人可考慮參加相關(guān)臨床試驗(yàn)，或行系統(tǒng)治療。對(duì)于復(fù)發(fā)性髓樣癌，也可考慮放療，參見推薦53。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）5.2 全身系統(tǒng)治療轉(zhuǎn)移性MTC尚無法治愈，總體治療目標(biāo)是提高局部控制率、緩解全身癥狀與轉(zhuǎn)移灶癥狀、減少疾病相關(guān)死亡。部分晚期病人疾病進(jìn)展緩慢，因此，目前不推薦對(duì)無癥狀且無明確病灶的病人進(jìn)行治療。當(dāng)出現(xiàn)明確病灶時(shí)，醫(yī)生需要衡量腫瘤生長(zhǎng)速度、生活質(zhì)量與治療毒性之間的關(guān)系，合理選擇治療方案。5.2.1 靶向治療MTC具有眾多基因突變，是系統(tǒng)治療的潛在靶點(diǎn)。幾乎所有MEN2和半數(shù)的散發(fā)性MTC病人中都存在體細(xì)胞RET突變。在RET野生型的病人中，18％～80％具有體細(xì)胞RAS突變。另外，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）也在MTC腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)。眾多酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）藥物涵蓋了MTC的治療靶點(diǎn)，并在晚期MTC中進(jìn)行了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。然而，目前有Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證據(jù)的靶向藥物凡德他尼、卡博替尼均未在中國(guó)上市，部分有Ⅱ期臨床試驗(yàn)證據(jù)的藥物在MTC中的適應(yīng)證也未獲批。近期文獻(xiàn)報(bào)道，MTC伴隨大量免疫細(xì)胞浸潤(rùn)與免疫分子表達(dá)，其中PD-L1表達(dá)與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)，提示免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期MTC中有潛在治療價(jià)值。推薦39：影像學(xué)評(píng)估病灶穩(wěn)定、腫瘤負(fù)荷小且血清Ctn和CEA倍增時(shí)間＞2年的晚期MTC病人，不應(yīng)給予系統(tǒng)治療。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）推薦40：進(jìn)展性、晚期MTC病人首選加入設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：C）5.2.1.1 多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑凡德他尼是一個(gè)口服的小分子多靶點(diǎn)TKI，其主要作用靶點(diǎn)為RET、EGFR和VEGFR?；谝豁?xiàng)前瞻性、隨機(jī)雙盲、對(duì)比凡德他尼和安慰劑治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性MTC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ZETA）的結(jié)果，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）于2011年批準(zhǔn)凡德他尼用于治療進(jìn)展性、有癥狀的、不可手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性MTC?？ú┨婺岬闹饕委煱悬c(diǎn)為RET，MET和VEGFR2，也是一個(gè)口服的小分子多靶點(diǎn)TKI?；谝豁?xiàng)前瞻性、隨機(jī)雙盲、對(duì)比卡博替尼和安慰劑治療影像學(xué)進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性MTC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（EXAM）的結(jié)果［36］。目前已被FDA和EMA批準(zhǔn)上市，用于治療晚期轉(zhuǎn)移性MTC。鹽酸安羅替尼是我國(guó)自主研發(fā)的多靶點(diǎn)TKI，主要作用于VEGFR2/3、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1-4（FGFR1-4）及血小板源生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）。在單臂、多中心的Ⅱ期的臨床研究中，共有58例局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的MTC入組，56.9% 達(dá)到部分緩解。48周的PFS率為85.5%，45例病人的Ctn較基線下降＞50%。目前安羅替尼已向SFDA遞交申請(qǐng)用于無法手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌病人的治療。索拉非尼用于碘治療抵抗的DTC的適應(yīng)證已經(jīng)在國(guó)內(nèi)獲批，其在晚期MTC中也有一定療效。日本的小樣本Ⅱ期研究報(bào)道，索拉非尼治療MTC的客觀緩解率為25%，疾病控制率為75%，其安全性與既往報(bào)道一致。索凡替尼的作用靶點(diǎn)為VEGFR，F(xiàn)GFR-1以及集落刺激因子1受體（colony-stimulating factor-1 receptor，CSF1R）。在我國(guó)的多中心Ⅱ期臨床研究中，納入了27例MTC病人，客觀緩解率為22.2%，中位PFS為11.1個(gè)月。樂伐替尼在歐美國(guó)家已獲批用于碘治療抵抗的DTC，但在MTC中只有Ⅱ期臨床研究的結(jié)果。在一項(xiàng)納入58例晚期、進(jìn)展性MTC的臨床試驗(yàn)中，樂伐替尼的客觀緩解率為36%，中位反應(yīng)時(shí)間為3.5個(gè)月，中位PFS為9個(gè)月，疾病控制率達(dá)80%。5.2.1.2 高選擇性RET抑制劑RET是MTC的主要驅(qū)動(dòng)基因，也是治療MTC潛在最有效的靶點(diǎn)。高選擇性的RET抑制劑與之前的多靶點(diǎn)TKI不同，其對(duì)RET的親和力高，對(duì)于RET的融合突變及點(diǎn)突變均有效。目前已有兩個(gè)小分子高選擇性RET抑制劑，分別為BLU-667和LOXO-292，均在臨床試驗(yàn)階段。初步研究報(bào)道，兩個(gè)藥物對(duì)既往接受過TKI治療、或TKI耐藥的MTC也有一定療效，不良反應(yīng)可控。其中LOXO-292因其在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出的良好療效，已被美國(guó)FDA加速獲批上市。推薦41：靶向治療是晚期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性MTC的一線系統(tǒng)治療方案。（證據(jù)等級(jí)：A；推薦等級(jí)：A）5.2.2 化療單藥或聯(lián)合化療治療MTC的反應(yīng)率較低，且維持時(shí)間較短。其中，最有效的方案是5-氟尿嘧啶和達(dá)卡巴嗪聯(lián)合治療，小規(guī)模病例報(bào)道中ORR為60%～75%，緩解時(shí)間約維持9個(gè)月。另有阿霉素聯(lián)合5-氟尿嘧啶、達(dá)卡巴嗪的化療方案，在20例病人的隊(duì)列中，3例部分緩解，10例病情穩(wěn)定。5.2.3 放射性同位素治療應(yīng)用放射性核素標(biāo)記的分子治療晚期MTC的經(jīng)驗(yàn)有限。在一項(xiàng)應(yīng)用［90Y-DOTA］-TOC治療晚期MTC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，18例（58.1％）Ctn的倍增時(shí)間較前延長(zhǎng)1倍，9例（29％）Ctn水平較前降低。Ctn水平降低者的中位生存期顯著延長(zhǎng)。在核素顯像陽性的病人中，應(yīng)用131I-MIBG和111In-奧曲肽和177Lu-生長(zhǎng)抑素類似物治療可以使部分病人疾病穩(wěn)定甚至緩解，可作為姑息治療的選擇。由于缺乏高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目前僅推薦在設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)中利用放射性同位素治療晚期MTC。5.3 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶的局部治療MTC病人較DTC更易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，常見的轉(zhuǎn)移部位包括肺、骨、腦、肝等，根據(jù)轉(zhuǎn)移部位不同，可采取相應(yīng)的局部治療方式。推薦42：MTC單發(fā)腦轉(zhuǎn)移可進(jìn)行手術(shù)切除或立體定向放射外科治療；多發(fā)腦轉(zhuǎn)移可進(jìn)行全腦放療。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：C）推薦43：骨轉(zhuǎn)移病人出現(xiàn)脊髓壓迫癥狀可進(jìn)行激素沖擊治療和手術(shù)減壓。放療可緩解骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的骨痛癥狀。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：C）推薦44：骨轉(zhuǎn)移病人可從雙膦酸鹽或地舒單抗的治療中獲益。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B）推薦45：局限性、有癥狀的肺及縱隔轉(zhuǎn)移可考慮局部治療；多發(fā)、進(jìn)展性的肺及縱隔轉(zhuǎn)移首選系統(tǒng)治療。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：C）推薦46：多發(fā)肝轉(zhuǎn)移可行肝動(dòng)脈栓塞化療。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）5.4 激素相關(guān)癥狀的治療5.4.1 腹瀉晚期MTC病人往往伴隨腹瀉，腹瀉可影響病人的生活質(zhì)量和營(yíng)養(yǎng)狀況，故腹瀉嚴(yán)重者應(yīng)予對(duì)癥治療。一般治療包括禁酒、限制高纖維食物的攝入，如無改善，則考慮藥物治療。腹瀉的一線治療藥物包括抗胃腸動(dòng)力藥物洛哌丁胺、阿托品及可待因，其副反應(yīng)較小。5.4.2 異位Cushing綜合征除Ctn外，MTC偶爾可分泌其他激素，如CRH或ACTH，導(dǎo)致異位Cushing綜合征的發(fā)生。降低皮質(zhì)醇的方法包括：治療肝臟轉(zhuǎn)移灶（手術(shù)或化療栓塞）、藥物治療（酮康唑、米非司酮、氨基谷氨酰胺、甲吡酮或米托坦）、及雙側(cè)腎上腺切除術(shù)。推薦47：MTC病人合并Cushing綜合征者預(yù)后差，應(yīng)予積極治療。治療策略包括藥物治療及雙側(cè)腎上腺切除等。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：C）六、MTC的隨訪監(jiān)測(cè)6.1 初次手術(shù)療效及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估MTC初次手術(shù)后，應(yīng)對(duì)病人的手術(shù)治療效果和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以便于制定進(jìn)一步的治療隨訪計(jì)劃。MTC的預(yù)后主要與病人初次診斷時(shí)的腫瘤分期以及手術(shù)切除效果有關(guān)，另外，病人的年齡，基因突變位點(diǎn)，術(shù)后Ctn倍增時(shí)間等因素也與預(yù)后密切相關(guān)。初次手術(shù)治療效果是預(yù)后的關(guān)鍵因素，2013年Tuttle和 Ganly仿照DTC提出MTC的動(dòng)態(tài)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層，將MTC初次術(shù)后的病人分為4類：（1）生化治愈。手術(shù)完整切除腫瘤，Ctn降至檢測(cè)水平以下。（2）解剖治愈。腫瘤標(biāo)記物（Ctn素和CEA）升高，但無影像學(xué)可見病灶。（3）解剖殘留。持續(xù)存在的解剖殘留或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。（4）疾病狀態(tài)不確定。非特異的影像學(xué)異常、生化異常、或無法檢測(cè)的解剖殘留。生化治愈的病人10年存活率為95%～97%，Ctn持續(xù)升高的病人5年和10年存活率分別為80%～86%和70%。推薦48：所有MTC病人均應(yīng)進(jìn)行終生隨訪，應(yīng)根據(jù)基因突變，TNM分期，手術(shù)切除效果，術(shù)后Ctn及CEA水平以及倍增時(shí)間，確定隨訪內(nèi)容和隨訪間隔。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）6.2 Ctn和CEA倍增時(shí)間對(duì)于MTC來說，無論是術(shù)前診斷還是術(shù)后判斷復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，Ctn的靈敏度和特異度都是最高的。由于Ctn半衰期長(zhǎng)，術(shù)后過早檢測(cè)Ctn可能對(duì)手術(shù)療效評(píng)估不準(zhǔn)確，尤其是當(dāng)病人存在肝腎基礎(chǔ)疾病或術(shù)前Ctn水平較高的情況下。一項(xiàng)研究提示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度不同的病人，術(shù)后Ctn降至正常范圍的時(shí)間存在差異，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且術(shù)前Ctn＞1000 ng/L的病人，Ctn降至正常的平均時(shí)間為57.7d。術(shù)后持續(xù)性Ctn升高并不一定提示腫瘤復(fù)發(fā)，但進(jìn)行性升高的Ctn則與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)。在一項(xiàng)包含65例病人的回顧性研究中，血清Ctn倍增時(shí)間＜6個(gè)月的病人其5年和10年存活率分別為25%和8%，而倍增時(shí)間為6到24個(gè)月的病人其5年和10年存活率分別為92%和37%，倍增時(shí)間＞24個(gè)月的病人在研究結(jié)束時(shí)均存活，且Ctn倍增時(shí)間是該研究多因素分析中惟一可作為獨(dú)立預(yù)后因素的指標(biāo)。對(duì)于MTC復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)，CEA的特異度低于Ctn，在一項(xiàng)研究中，55例病人中，有80%Ctn和CEA倍增時(shí)間是一致的，因此，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)同時(shí)檢測(cè)兩項(xiàng)指標(biāo)的倍增時(shí)間。推薦49：初次手術(shù)后3個(gè)月應(yīng)檢測(cè)Ctn及CEA水平，評(píng)估手術(shù)療效，腫瘤標(biāo)記物低于檢測(cè)水平以下的病人，可隨訪觀察，隨訪間隔可設(shè)為6～12個(gè)月。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）推薦50：對(duì)于術(shù)后Ctn及CEA水平持續(xù)升高，或降至正常后再次升高的病人，應(yīng)計(jì)算Ctn倍增時(shí)間，應(yīng)至少連續(xù)檢測(cè)4次，每次間隔至少6個(gè)月，病人隨訪間隔為3~6個(gè)月。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）6.3 Ctn升高病人的影像學(xué)檢查推薦51：術(shù)后Ctn和CEA高于正常范圍的病人應(yīng)進(jìn)行影像學(xué)檢查積極尋找持續(xù)或復(fù)發(fā)病灶。初步的檢查手段包括全身體格檢查，頸部超聲，頸胸部CT，腹部MRI，骨掃描，脊椎骨盆MRI，如仍未發(fā)現(xiàn)病灶，可進(jìn)一步行18F-FDG，18F-DOPA和68Ga生長(zhǎng)抑素受體為顯像劑的PET-CT。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C）七、復(fù)發(fā)性MTC的治療7.1 二次手術(shù)對(duì)于明確甲狀腺局部或區(qū)域淋巴結(jié)殘留/復(fù)發(fā)者，應(yīng)考慮二次手術(shù)。淋巴結(jié)的清掃范圍可涉及中央?yún)^(qū)、側(cè)頸部及上縱隔淋巴結(jié)。約1/3的病人二次手術(shù)后Ctn可降至正常水平，且Ctn明顯降低者后續(xù)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率較小。但尚無前瞻性臨床研究對(duì)比二次手術(shù)與觀察隨訪的優(yōu)劣。對(duì)于術(shù)前未診斷出MTC，行單側(cè)腺葉切除術(shù)后病理確診為MTC的病人，建議詳細(xì)追問病史，有條件的單位可進(jìn)一步行基因檢測(cè)，若懷疑為HMTC，則建議行補(bǔ)充性對(duì)側(cè)腺葉切除術(shù)和預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。若考慮為散發(fā)性MTC，且無明顯危險(xiǎn)因素，則無需常規(guī)行補(bǔ)充性對(duì)側(cè)腺葉切除術(shù)。推薦52：對(duì)于僅有局部區(qū)域殘留/復(fù)發(fā)，且可手術(shù)切除的病人應(yīng)考慮二次手術(shù)。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：A）7.2 放射治療目前尚無隨機(jī)對(duì)照臨床研究評(píng)價(jià)放療在局部區(qū)域復(fù)發(fā)MTC中的價(jià)值。2019年的一篇Meta分析顯示，單純放療治療局部區(qū)域殘留/復(fù)發(fā)髓樣的完全緩解率為21%，部分緩解率為41%，且29%的病人5年無局部區(qū)域復(fù)發(fā)。二次手術(shù)后的輔助放療處理原則可參考初始治療，并基于外科醫(yī)生和放療科醫(yī)生的個(gè)體化選擇?？傮w來講，放療可以改善高危病人的腫瘤局部控制率，但無法改善總生存，放療在低危病人中療效有限。推薦53：對(duì)于無法手術(shù)的局部區(qū)域殘留/復(fù)發(fā)病人，在權(quán)衡療效和不良反應(yīng)后，可考慮放療。（證據(jù)等級(jí)：B；推薦等級(jí)：C）八、總結(jié)與展望基于RET基因突變位點(diǎn)的基因篩查對(duì)于HMTC的預(yù)防性干預(yù)和晚期MTC的個(gè)體化治療具有重要意義，相關(guān)的遺傳咨詢和治療策略在國(guó)內(nèi)仍然有待發(fā)展。MTC的診斷仍以病史詢問、體格檢查、影像學(xué)檢查（彩超、CT、MRI）、實(shí)驗(yàn)室檢查（Ctn、CEA）和FNA病理為主。在此基礎(chǔ)上，核醫(yī)學(xué)科檢查的意義主要在于為生化復(fù)發(fā)的MTC病人尋找潛在復(fù)發(fā)病灶，診斷準(zhǔn)確率的提升依賴于新型顯像劑和檢測(cè)模式的研究。外科手術(shù)是MTC惟一的根治性治療方式，手術(shù)指征近年來無明顯變化，主要的爭(zhēng)議集中于預(yù)防性頸部淋巴結(jié)清掃的指征和范圍。此外，散發(fā)性和HMTC的手術(shù)范圍略有不同。散發(fā)性和HMTC均可伴有多種甲狀腺外器官病變，包括腎上腺、甲狀旁腺、激素異常分泌相關(guān)癥狀等，因此，完善的MTC治療策略是一種綜合治療，建立在詳細(xì)的全身評(píng)估基礎(chǔ)上，需要在合適的治療時(shí)機(jī)聯(lián)合應(yīng)用多種治療手段。局部晚期不可手術(shù)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性MTC是當(dāng)前MTC治療中的主要挑戰(zhàn)，靶向治療是其主要的治療選擇。多個(gè)藥物已于歐美獲批進(jìn)入臨床應(yīng)用，但未在國(guó)內(nèi)上市。對(duì)于此類病人均建議篩選參加相關(guān)的臨床試驗(yàn)。當(dāng)前MTC靶向治療模式主要有兩個(gè)方向：（1）圍繞免疫抑制靶點(diǎn)的聯(lián)合用藥方案。（2）針對(duì)局部晚期不可手術(shù)病人的新輔助治療模式，前者已在其他腫瘤中有較多報(bào)道，且已具備豐富的機(jī)制研究基礎(chǔ)，后者主要以臨床試驗(yàn)的形式展開，值得期待。以上內(nèi)容摘自：中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)甲狀腺外科醫(yī)師委員會(huì)，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)甲狀腺癌專業(yè)委員會(huì)，中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)甲狀腺疾病專業(yè)委員會(huì).甲狀腺髓樣癌診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（2020版）[J]. 中國(guó)實(shí)用外科雜志,2020,40(9):1012-1020.

很多甲狀腺髓樣癌患者時(shí)候降鈣素不能降至正常水平，那么接下來怎么辦？首先我們需要再次頸部超聲CT，MRI檢查以了解是否有殘留病灶或者復(fù)發(fā)病灶，如果有在有切除條件的情況下可以再次手術(shù)切除（建議再次手術(shù)的患者前往全國(guó)大型三甲名院就診）。如果頸部未發(fā)現(xiàn)病灶則需全身篩查，甚至需要做全身的奧曲肽顯像，如果沒有奧曲肽顯像可以考慮全身PETCT篩查。如果所有影像學(xué)檢查都無法確定病灶則只能密切隨訪觀察，待明確病灶后再評(píng)估是否可以手術(shù)切除。 如不能手術(shù)切除則可以考慮是否行基因檢測(cè)靶向治療。化療和放射治療通常療效不佳。

甲狀腺髓樣癌惡性相對(duì)乳頭狀癌和濾泡狀癌而言，惡性程度更高，易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。因此，對(duì)于甲狀腺髓樣癌我們建議首次手術(shù)一定要規(guī)范徹底，我們行甲狀腺全切加中央?yún)^(qū)清掃，對(duì)于患者側(cè)區(qū)我們也通常建議術(shù)中活檢，若為陽性則需規(guī)范側(cè)區(qū)清掃。如首次手術(shù)范圍不夠或者清掃不徹底再次手術(shù)想達(dá)到生化緩解將十分困難。

甲狀腺常見的四種惡性腫瘤是：乳頭狀癌、濾泡癌、髓樣癌、未分化癌。其中乳頭狀癌和濾泡癌統(tǒng)稱為分化型甲狀腺癌，這兩種預(yù)后相對(duì)較好，早期手術(shù)治療可以取得相對(duì)較好的治療效果，當(dāng)然晚期的也會(huì)出現(xiàn)一些難以治療的情況。 髓樣癌一般具有家族性遺傳傾向，尤其是可能會(huì)是多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤，比如垂體、腎上腺、胰腺等內(nèi)分泌器官的合并疾病，其預(yù)后介于分化型甲狀腺癌和未分化甲狀腺癌之間，預(yù)后相對(duì)還可以，當(dāng)然也要結(jié)合手術(shù)時(shí)有無轉(zhuǎn)移，其預(yù)后可以從幾個(gè)月到幾十年。 未分化癌是預(yù)后最差的腫瘤，一般生存期可能只有幾個(gè)月，是比較少見的腫瘤。 還有一些其他類型的腫瘤，比如淋巴瘤，低分化癌等，其預(yù)后和病理類型密切相關(guān)

甲狀腺髓樣癌診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（2020版）中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)甲狀腺外科醫(yī)師委員會(huì)中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)甲狀腺癌專業(yè)委員會(huì)中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)甲狀腺疾病專業(yè)委員會(huì)中國(guó)實(shí)用外科雜志,2020,40(9):1012-1020 甲狀腺癌病人中，90%以上為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），而甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）的發(fā)病率較低，且有其獨(dú)特的臨床病理特征，故而誤診、漏診和不規(guī)范治療現(xiàn)象仍然普遍存在。 MTC是起源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞（C細(xì)胞）的惡性腫瘤。C細(xì)胞屬于APUD系統(tǒng)，具有合成分泌降鈣素（calcitonin，Ctn）及降鈣素基因相關(guān)肽的作用，因此，MTC亦被認(rèn)為是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤之一。MTC在臨床分型、診斷、治療、隨訪及預(yù)后等多個(gè)方面與DTC均有所差異，故包括美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）在內(nèi)的多個(gè)機(jī)構(gòu)都針對(duì)MTC制訂了獨(dú)立的臨床診治指南。為進(jìn)一步提高我國(guó)MTC的診治水平并提供更加合理及規(guī)范的診治方案，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)甲狀腺外科醫(yī)師委員會(huì)、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)甲狀腺癌專業(yè)委員會(huì)、中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)甲狀腺疾病專業(yè)委員會(huì)結(jié)合近年來MTC領(lǐng)域的最新臨床研究成果和國(guó)內(nèi)實(shí)際的診治現(xiàn)狀，特制定本共識(shí)。1 MTC的分類及流行病學(xué)根據(jù)疾病的遺傳特性，將MTC分為遺傳性和散發(fā)性兩大類。幾乎所有的遺傳性MTC（hereditary medullary thyroid cancer，HMTC）都伴有RET基因的胚系突變，50%的散發(fā)性MTC有RET基因的體細(xì)胞突變［1］。散發(fā)性MTC發(fā)病率較高，占發(fā)病總數(shù)的75%～80%；遺傳性MTC則多以多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征2型（MEN2）中的一部分發(fā)病，根據(jù)最新的ATA甲狀腺髓樣癌臨床指南描述，可分為多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2A（MEN2A）和多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2B（MEN2B）。1.1 MEN2A 約占所有MEN2病人的95%，又可分為4個(gè)亞型。1.1.1 經(jīng)典型MEN2A 最為常見，除了MTC外還可并發(fā)嗜鉻細(xì)胞瘤和（或）甲狀旁腺功能亢進(jìn)（hyperparathyroidism，HPTH）。95%的病人RET基因突變?cè)?0號(hào)外顯子的第609、611、618、620以及11號(hào)外顯子的第634密碼子［2］。1.1.2 MEN2A伴皮膚苔蘚淀粉樣變（CLA） CLA的典型臨床表現(xiàn)為脊柱T2-T6對(duì)應(yīng)的背部肩胛區(qū)皮膚病損和瘙癢［3］，幾乎所有該類病人均攜帶RET基因第634密碼子突變［4］。1.1.3 MEN2A伴先天性巨結(jié)腸（HD） 約占MEN2A的7%［5］，一般由于RET基因10號(hào)外顯子突變所致［6］。1.1.4 家族非多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤性MTC（FMTC） 即攜帶RET基因胚系突變但不合并嗜鉻細(xì)胞瘤或HPTH的FMTC。1.2 MEN2B 以MTC并發(fā)黏膜多發(fā)性神經(jīng)瘤為特點(diǎn)，50%的病人還可伴有腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤（pheochromocytoma，PHEO），一般不伴有HPTH。除此之外大部分病人還可表現(xiàn)為Marfan征外貌、眼部異常、骨骼畸形、消化道梗阻及其他臨床表現(xiàn)。該類型惡性程度最高，早期即可發(fā)生淋巴結(jié)甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。95%的MEN2B病人攜帶RET基因第16號(hào)外顯子M918T突變，不足5%的病人攜帶15號(hào)外顯子A883F突變［7］。2 RET基因篩查、遺傳咨詢及干預(yù)時(shí)機(jī)2.1 RET基因篩查和遺傳咨詢 臨床上1%～7%的散發(fā)性MTC病人實(shí)際具有遺傳性MTC的基因背景，因此，散發(fā)性病例行基因篩查可進(jìn)一步明確疾病分型［8］。對(duì)于MTC基因篩查的目的主要有兩方面：（1）在家系成員中排查特定種類的遺傳性MTC。（2）根據(jù)不同的突變位點(diǎn)進(jìn)行危險(xiǎn)分層，以期有針對(duì)性地制定治療策略。對(duì)于遺傳性MTC病人，應(yīng)常規(guī)告知病人，遺傳性RET突變可能給家庭成員帶來的風(fēng)險(xiǎn)，育齡的RET突變攜帶者，尤其是MEN2B型，建議進(jìn)行孕前或產(chǎn)前的遺傳咨詢。推薦1：對(duì)于以下人群可推薦進(jìn)行RET基因篩查和遺傳咨詢：（1）散發(fā)性MTC病人本人。（2）遺傳性MTC病人本人及一級(jí)親屬。（3）在兒童或嬰兒期出現(xiàn)MEN2B表現(xiàn)病人的父母。（4）皮膚苔蘚淀粉樣變的病人。（5）先天性巨結(jié)腸病病人，攜帶RET基因10號(hào)外顯子突變。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B）推薦2：進(jìn)行RET基因篩查的具體目標(biāo)位點(diǎn)包括：（1）MEN2A的基因篩查。需要檢查的RET基因突變位點(diǎn)主要包括10號(hào)外顯子的第609、611、618、620密碼子、11號(hào)外顯子的第630、634密碼子。若上述檢查未發(fā)現(xiàn)明確的突變位點(diǎn)，或臨床表型與檢查結(jié)果不一致時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步采用RET基因編碼區(qū)全測(cè)序進(jìn)行篩查。（2）MEN2B的基因篩查：需要檢查的RET基因突變位點(diǎn)主要包括16號(hào)外顯子的M918T突變和15號(hào)外顯子的A883F突變，若結(jié)果為陰性則行需要RET基因編碼區(qū)全測(cè)序。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：A）推薦3：除計(jì)劃使用選擇性RET抑制劑治療晚期MTC外，不常規(guī)篩查MTC病人的體系RET突變。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B）推薦4：在十分罕見的家系中，會(huì)出現(xiàn)受檢者符合MEN2A或MEN2B臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，但整個(gè)RET編碼區(qū)均沒有基因突變的情況。這種情況下有風(fēng)險(xiǎn)的親屬應(yīng)當(dāng)采用傳統(tǒng)的篩查MTC、嗜鉻細(xì)胞瘤以及HPTH的方法來進(jìn)行階段性檢查。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B）2.2 基于RET突變位點(diǎn)的危險(xiǎn)度分層 目前發(fā)現(xiàn)與遺傳性MTC有關(guān)的RET基因突變、插入、缺失位點(diǎn)＞100個(gè)，而導(dǎo)致腫瘤發(fā)病的常為單點(diǎn)突變，少見雙點(diǎn)甚至多點(diǎn)突變。不同類型的MTC對(duì)應(yīng)不同的RET基因突變位點(diǎn)，不同的突變位點(diǎn)所致腫瘤的惡性程度亦不相同。推薦5：對(duì)于遺傳性MTC根據(jù)不同的突變位點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。可分為3級(jí)：（1）最高風(fēng)險(xiǎn)（HST）。包括MEN2B病人和RET密碼子M918T突變。（2）高風(fēng)險(xiǎn)（H）。包括RET密碼子C634突變和A883F突變。（3）中等風(fēng)險(xiǎn)（MOD）。包括遺傳性MTC病人中除M918T、C634、A883F突變之外的病人。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B）2.3 遺傳性MTC的干預(yù)時(shí)機(jī)2.3.1 MEN2A兒童遺傳性MTC的預(yù)防性甲狀腺切除 高風(fēng)險(xiǎn)類別兒童通常在出生后幾年就發(fā)展為MTC，因此，應(yīng)從3歲開始每年進(jìn)行查體、頸部超聲和血清Ctn水平檢查［9］。中風(fēng)險(xiǎn)類別的兒童通常稍年長(zhǎng)時(shí)發(fā)展出侵襲性較低的MTC［10］，因此，建議中風(fēng)險(xiǎn)類別兒童從5歲起每年進(jìn)行體檢，行頸部超聲和Ctn檢查。高風(fēng)險(xiǎn)類別兒童應(yīng)在5歲之前進(jìn)行甲狀腺切除術(shù)，并根據(jù)Ctn水平指導(dǎo)手術(shù)時(shí)間和范圍。中風(fēng)險(xiǎn)類別的兒童應(yīng)在兒童期或成年期進(jìn)行甲狀腺切除術(shù)，手術(shù)時(shí)間主要取決于Ctn水平。一項(xiàng)納入14例MEN2A患兒的回顧性研究表明，即使患兒已出現(xiàn)微?。ā? cm）的MTC病灶，預(yù)防性全甲狀腺切除術(shù)一般已足夠安全可靠［11］。2.3.2 MEN2B兒童遺傳性MTC的預(yù)防性甲狀腺切除 對(duì)于MEN2B和攜帶RET密碼子M918T突變的極高風(fēng)險(xiǎn)病人，應(yīng)盡早行甲狀腺切除術(shù)。最近的一項(xiàng)納入345例MEN2B病人的全球多中心回顧性研究顯示，在1歲以前行甲狀腺切除術(shù)能夠顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［12］。因此，極高危類別嬰兒出生后應(yīng)立即進(jìn)行基因檢測(cè)，具體干預(yù)時(shí)間由外科醫(yī)生或兒科醫(yī)生與患兒父母溝通決定。推薦6：MEN2A/B患兒在充分評(píng)估手術(shù)獲益與并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上，可考慮早期手術(shù)干預(yù)。具體治療措施應(yīng)與患兒監(jiān)護(hù)人充分溝通。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C）推薦7：極高風(fēng)險(xiǎn)類別中具有RET密碼子M918T突變的患兒，推薦干預(yù)時(shí)間為出生的第一年內(nèi)進(jìn)行甲狀腺切除術(shù)。術(shù)者應(yīng)與患兒監(jiān)護(hù)人協(xié)商，決定行甲狀腺切除術(shù)的時(shí)機(jī)。開展首例手術(shù)時(shí)，應(yīng)獲得所在醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C）推薦8：高風(fēng)險(xiǎn)類患兒推薦干預(yù)時(shí)間為5歲或更早時(shí)行甲狀腺切除術(shù)，具體時(shí)機(jī)取決于是否發(fā)現(xiàn)腫瘤形成及血清Ctn升高的水平。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）推薦9：中風(fēng)險(xiǎn)類別的患兒推薦從5歲開始進(jìn)行體格檢查，頸部超聲和血清Ctn水平檢測(cè)。行甲狀腺切除術(shù)的時(shí)機(jī)應(yīng)取決于是否發(fā)現(xiàn)腫瘤形成及血清Ctn升高的水平。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）注：以上與預(yù)防性手術(shù)的相關(guān)推薦，因國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)極少，主要參考國(guó)外MTC指南?？紤]中國(guó)實(shí)際國(guó)情，國(guó)內(nèi)缺乏相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，亦缺乏相關(guān)的法律條文指引，建議在與患兒監(jiān)護(hù)人充分溝通后方可參考。3 MTC的初始診斷評(píng)估3.1 MTC的生物標(biāo)記物檢測(cè)3.1.1 Ctn Ctn是一類多肽類激素，主要由甲狀腺濾泡旁C細(xì)胞表達(dá)并分泌釋放，故在MTC病人中特征性地表達(dá)。多個(gè)大樣本前瞻性非隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)，對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)病人常規(guī)篩查血清Ctn能提高M(jìn)TC的檢出率及總體存活率［13］。我國(guó)學(xué)者的一項(xiàng)大型回顧性研究顯示血清Ctn對(duì)于診斷MTC的靈敏度、特異度均較高，同時(shí)其檢測(cè)費(fèi)用相對(duì)較低［14］。我國(guó)于2017年發(fā)布的《甲狀腺癌血清標(biāo)志物臨床應(yīng)用專家共識(shí)》［15］推薦對(duì)于懷疑惡性的甲狀腺腫瘤病人，術(shù)前應(yīng)常規(guī)行血清Ctn檢測(cè)?？紤]檢測(cè)方法的差別及更新，血清Ctn尚無統(tǒng)一的參考范圍。2015年ATA頒布的MTC診治指南建議各診療單位可根據(jù)大樣本對(duì)比研究確定各自的參考值范圍，并強(qiáng)調(diào)對(duì)于同一病人病情判斷，應(yīng)采用與基線一致的檢測(cè)方法（注：考慮到不同文獻(xiàn)報(bào)道中Ctn的檢測(cè)方法與參考范圍亦存在差異，因此本共識(shí)中所有提及的Ctn具體數(shù)值均以相關(guān)的參考文獻(xiàn)為準(zhǔn)）。Ctn在肝臟和腎臟中代謝，其表達(dá)水平主要受血鈣濃度的調(diào)節(jié)。須注意的是，血清Ctn水平可以受生理作用、病理作用、藥理作用等多方面因素的影響。另外，對(duì)于腫瘤負(fù)荷較大，而血清Ctn陰性的病人，須注意免疫分析法的“脫鉤現(xiàn)象”導(dǎo)致的假陰性可能。推薦10：對(duì)于懷疑惡性的甲狀腺腫瘤病人，術(shù)前可考慮常規(guī)檢測(cè)血清Ctn以對(duì)MTC進(jìn)行篩查。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：A）推薦11：由于各大中心采用的檢測(cè)方法不同，在對(duì)同一MTC病人進(jìn)行血清Ctn監(jiān)測(cè)時(shí)，建議采用與基線相同的檢測(cè)方法。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）推薦12：國(guó)人對(duì)于預(yù)防性甲狀腺手術(shù)接受率低，基因篩查普及率低。因此，對(duì)HMTC 家系突變基因攜帶者需采取密切影像學(xué)及血清Ctn變化隨訪。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）推薦13：術(shù)前血清Ctn的升高水平與MTC病人體內(nèi)腫瘤負(fù)荷相關(guān)，結(jié)合影像學(xué)檢查有助于評(píng)估病情及制定治療決策。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C）3.1.2 癌胚抗原 除Ctn外，C細(xì)胞也能分泌癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA），因此，MTC病人的CEA水平也可能升高。盡管CEA的特異性不強(qiáng)，無法作為一個(gè)理想的MTC篩查指標(biāo)，但一經(jīng)診斷為MTC，仍建議同時(shí)檢測(cè)血清Ctn和CEA濃度作為診斷和隨訪指標(biāo)。部分MTC病人可表現(xiàn)為血清Ctn和CEA均低表達(dá)（非分泌型MTC）。一項(xiàng)納入839例散發(fā)型MTC病人的研究中，非分泌型MTC病人占0.83%。該類病人腫瘤分化差、Ki-67較高、M918T突變更多見［16］。推薦14：對(duì)于MTC診斷明確的病人，建議在術(shù)前同時(shí)檢測(cè)血清Ctn和CEA水平。以CEA升高為首發(fā)癥狀就診的病人，在排除消化道腫瘤后，建議補(bǔ)充Ctn及頸部超聲檢查。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：A）推薦15：CEA升高程度與腫瘤外侵、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，可與 Ctn一起用于評(píng)估疾病風(fēng)險(xiǎn)。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）推薦16：CEA升高與MTC腫瘤去分化相關(guān)，可作為根治術(shù)后監(jiān)測(cè)腫瘤進(jìn)展指標(biāo)。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）3.2 輔助檢查3.2.1 頸部超聲檢查 超聲檢查是評(píng)估甲狀腺惡性腫瘤最重要的影像學(xué)手段，首選用于甲狀腺結(jié)節(jié)和頸部淋巴結(jié)的定性診斷。超聲下MTC和轉(zhuǎn)移性頸淋巴結(jié)的聲像圖特征大多和DTC類似。盡管超聲檢查與操作者的經(jīng)驗(yàn)密切相關(guān)，但與增強(qiáng)CT相比，超聲檢查的敏感度、特異度和準(zhǔn)確率均高于增強(qiáng)CT。推薦17：建議對(duì)所有的MTC可疑病人進(jìn)行全面的病史收集、體格檢查和頸部超聲檢查。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：A）。3.2.2 MTC的細(xì)針穿刺活檢 B超引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢（fine needle aspiration，F(xiàn)NA）是重要的術(shù)前病理學(xué)診斷手段［17］。國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南中，甲狀腺結(jié)節(jié)的穿刺指征類似，可參考我國(guó)發(fā)布的《超聲引導(dǎo)下甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)針穿刺活檢專家共識(shí)及操作指南（2018 版）》［18］。在此基礎(chǔ)上，若出現(xiàn)血清Ctn/CEA水平異常升高，穿刺指針可更加積極。穿刺沖洗液的Ctn檢測(cè)以及免疫組化染色有助于提高M(jìn)TC的確診率［19］。推薦18：在現(xiàn)有各大指南針對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)的穿刺指征基礎(chǔ)上，當(dāng)出現(xiàn)CEA、Ctn升高時(shí)，細(xì)胞學(xué)檢查應(yīng)更為積極。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C）3.2.3 RET突變檢測(cè) MTC病人中RET基因突變最為常見，且不同突變位點(diǎn)對(duì)應(yīng)不同的臨床行為和預(yù)后特點(diǎn)。前文已述，可根據(jù)RET基因突變位點(diǎn)的不同，對(duì)HMTC進(jìn)行基因篩選、遺傳咨詢并據(jù)此確立早期干預(yù)策略（詳見“分子檢測(cè)與遺傳咨詢”部分）。而對(duì)于散發(fā)性MTC，目前已有觀點(diǎn)認(rèn)為，基于不同突變位點(diǎn)的危險(xiǎn)分層體系在將來同樣可應(yīng)用于散發(fā)性MTC的精細(xì)化診治，但現(xiàn)階段證據(jù)仍然不足。高選擇性RET抑制劑的出現(xiàn)，顯然將加速該觀點(diǎn)的推進(jìn)。推薦19：RET基因檢測(cè)對(duì)散發(fā)型MTC病人危險(xiǎn)分層以指導(dǎo)診治具有重要價(jià)值?？梢越Y(jié)合病人個(gè)體化需求及操作可行性，實(shí)施MTC基因分型檢測(cè)。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C）3.2.4 其他輔助檢查 多數(shù)研究者及指南認(rèn)為應(yīng)在術(shù)前對(duì)MTC病人進(jìn)行系統(tǒng)性的影像學(xué)評(píng)估。CT對(duì)頸部、縱隔淋巴結(jié)病變及肺轉(zhuǎn)移灶敏感［20］。MRI對(duì)判斷肝臟轉(zhuǎn)移灶更為有效，同時(shí)軸位MRI和骨顯像是最常用且最敏感的骨轉(zhuǎn)移評(píng)估方法。核醫(yī)學(xué)顯像方面，99mTc-MDP骨顯像可用于骨轉(zhuǎn)移灶的排查。另外，18F-FDG PET-CT和18F-DOPA也可用于MTC轉(zhuǎn)移灶的評(píng)估，但由于檢測(cè)靈敏度較低且價(jià)格昂貴，ATA指南不推薦兩者作為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的常規(guī)檢查手段。但當(dāng)血清Ctn升高或血清Ctn倍增時(shí)間縮短時(shí)，18F-FDG、18F-DOPA和68Ga-生長(zhǎng)抑素受體顯像可考慮用于評(píng)估MTC病人的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移［21］。除評(píng)估腫瘤累及范圍外，還須仔細(xì)檢查MTC病人是否合并PHEO和HPTH，尤其是對(duì)HMTC病人，避免手術(shù)麻醉風(fēng)險(xiǎn)。推薦20：MTC病人術(shù)前須接受系統(tǒng)性的影像學(xué)評(píng)估，明確腫瘤累及范圍，為后續(xù)治療提供客觀依據(jù)。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）推薦21：PET-CT對(duì)術(shù)前分期的作用有限，當(dāng)血清Ctn濃度較高或血清Ctn倍增時(shí)間較快時(shí)，18F-FDG、18F-DOPA和68Ga-生長(zhǎng)抑素受體顯像可用于評(píng)估MTC病人的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C）推薦22：對(duì)于確診MTC者，應(yīng)常規(guī)篩查是否合并腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤和甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）4 初治可手術(shù)MTC的臨床治療4.1 MTC的外科治療 手術(shù)是目前首選且惟一被證明可以治愈MTC的方法，傳統(tǒng)的放化療則對(duì)本病療效不佳。針對(duì)DTC的放射性碘治療同樣不適用于本病病人。對(duì)于合并甲狀腺外病變的病人，相關(guān)治療應(yīng)同步進(jìn)行。4.1.1 原發(fā)灶手術(shù)治療 目前國(guó)內(nèi)外對(duì)HMTC的原發(fā)灶治療的意見趨于統(tǒng)一。即無論是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶，對(duì)于原發(fā)灶可手術(shù)的病人，全甲狀腺切除術(shù)均應(yīng)作為初始的手術(shù)治療方式。而對(duì)于散發(fā)性MTC病人，由于其較高的多灶和雙側(cè)發(fā)病概率，主流意見仍推薦將全甲狀腺切除作為初始的手術(shù)治療方式。少部分中心認(rèn)為對(duì)于術(shù)前彩超及影像學(xué)檢查僅考慮單側(cè)且病灶較小的散發(fā)性病人，可考慮行患側(cè)腺葉加峽部切除術(shù)［22］。針對(duì)此種意見，目前尚缺少足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，需要大樣本臨床研究數(shù)據(jù)支持。推薦23：對(duì)于基因檢測(cè)已明確或有明確家族史的HMTC，無論腫瘤大小，單側(cè)還是雙側(cè)病灶，均應(yīng)行全甲狀腺切除術(shù)。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：A）推薦24：對(duì)于基因檢測(cè)已明確的散發(fā)性MTC，可行全甲狀腺切除術(shù)；此類病人若病灶局限于單側(cè)甲狀腺，且無其他危險(xiǎn)因素時(shí)可行腺葉切除術(shù)全甲狀腺切除術(shù)。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B）推薦25：對(duì)于未行基因檢測(cè)、無明確家族史的MTC，建議行全甲狀腺切除術(shù)。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C）4.1.2 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶手術(shù)治療4.1.2.1 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的指征 無論是散發(fā)性或HMTC，cN1a病人均應(yīng)行治療性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。對(duì)于cN0病人，目前國(guó)外各大指南均推薦在全甲狀腺切除的基礎(chǔ)上行雙側(cè)預(yù)防性中央?yún)^(qū)清掃術(shù)（prophylactic central neck dissection，PCND）。這一結(jié)論基于：（1）無論腫瘤大小，MTC的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率均較高（50％～75％）。（2）術(shù)前和術(shù)中對(duì)于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)評(píng)估的準(zhǔn)確率并不令人滿意［23］。（3）回顧性研究顯示PCND有助于改善病人預(yù)后。4.1.2.2 側(cè)頸淋巴結(jié)清掃的指征 對(duì)于所有MTC病人，cN1b均提示須行治療性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃，而對(duì)于cN0病人的預(yù)防性側(cè)頸清掃，則仍存在爭(zhēng)議。有研究表明，側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量密切相關(guān)，≥4枚中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，同側(cè)側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最高可達(dá)到98％［24］。術(shù)前基礎(chǔ)血清Ctn水平也可部分反應(yīng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度［25］。推薦26：cN0的MTC病人建議行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：A）推薦27：大多數(shù)cN0的MTC病人無須行預(yù)防性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃，但仍須結(jié)合中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、血清Ctn水平和原發(fā)灶負(fù)荷等因素綜合考慮。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：D）推薦28：（1）對(duì)于術(shù)前淋巴結(jié)分期為cN1a的MTC病人，應(yīng)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。（2）對(duì)于術(shù)前淋巴結(jié)分期為cN1b的MTC病人，應(yīng)行側(cè)頸區(qū)和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：A）4.1.2.3 上縱隔淋巴結(jié)清掃推薦29：對(duì)于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)較大或較多者建議行選擇性上縱隔清掃，對(duì)于有明確的上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)的病人，須根據(jù)臨床特征進(jìn)行區(qū)別處理。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）4.2 MTC的外放射治療 MTC局部復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素主要包括甲狀腺外侵犯、術(shù)后病灶殘留、臨床分期晚、淋巴結(jié)陽性和縱隔受侵［26］。當(dāng)初始手術(shù)治療無法達(dá)到根治目的時(shí)，可以考慮應(yīng)用外放射療法（EBRT）進(jìn)行治療以提高局部控制率。但目前尚無令人信服的證據(jù)證明術(shù)后EBRT對(duì) MTC病人的總存活率的影響。與此同時(shí)，適當(dāng)?shù)腅BRT可應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性MTC的姑息治療，例如疼痛性骨轉(zhuǎn)移、縱隔或肺部轉(zhuǎn)移引起的呼吸困難或咯血癥狀、保護(hù)頸部重要結(jié)構(gòu)等。推薦30：當(dāng)病人局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高時(shí)，可考慮對(duì)頸部和（或）縱隔區(qū)進(jìn)行外照射放療。做出EBRT治療決策前，應(yīng)綜合考慮治療帶來的獲益和副反應(yīng)。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C）4.3 術(shù)后激素替代治療 全甲狀腺切除術(shù)后病人應(yīng)常規(guī)給予甲狀腺素替代治療。由于濾泡旁細(xì)胞腫瘤不依賴促甲狀腺激素，并且沒有證據(jù)顯示TSH抑制療法可降低MTC病人術(shù)后的復(fù)發(fā)率或提高存活率，所以MTC行全甲狀腺切除術(shù)后無須對(duì)TSH水平進(jìn)行過度抑制。推薦31：術(shù)后采用左旋甲狀腺素行甲狀腺功能的替代治療，僅當(dāng)合并DTC時(shí)，按照DTC風(fēng)險(xiǎn)分層進(jìn)行TSH抑制處理。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C）4.4 術(shù)后放射性碘治療 MTC病灶并不攝碘，有研究認(rèn)為術(shù)后131I可以通過攝碘的甲狀腺組織對(duì)MTC細(xì)胞達(dá)到間接輻射作用，或通過消除殘余的甲狀腺組織來達(dá)到減少?gòu)?fù)發(fā)的目的［27］，但近期研究顯示MTC病人的術(shù)后131I治療并未降低其疾病特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)，不推薦MTC病人行術(shù)后131I治療。然而，對(duì)于MTC同時(shí)伴有DTC的病人，應(yīng)結(jié)合其DTC部分的臨床病理特征決定是否使用131I治療。推薦32：對(duì)于不伴有DTC的MTC，不推薦行131I同位素治療。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）4.5 伴有PHEO的MEN2A和MEN2B病人的治療推薦33：MEN2病人一經(jīng)確診，建議盡早行PHEO的篩查，篩查方法可包括血漿腎上腺素和去甲腎上腺素檢測(cè)，24 h尿兒茶酚胺檢測(cè)，以及腎上腺CT和（或）MRI等。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C）推薦34：MEN2A和MEN2B病人在行任何手術(shù)之前，均應(yīng)行相關(guān)檢查排除PHEO。女性病人備孕前，應(yīng)排除PHEO；若孕期檢查發(fā)現(xiàn)已有PHEO病灶，應(yīng)盡可能在妊娠期第3個(gè)月之前手術(shù)切除。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：C）4.6 MEN2A病人HPTH的處理推薦35：MEN2A病人一經(jīng)確診，應(yīng)在行PHEO篩查的同時(shí)篩查HPTH。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B）推薦36：術(shù)中僅需切除肉眼可見的增生甲狀旁腺，如果4個(gè)甲狀旁腺均有增生，則可取一小塊甲狀旁腺腺體帶血管蒂原位保留，其余旁腺切除；或者行全甲狀旁腺切除術(shù)，將旁腺異位移植。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B）推薦37：MEN2A病人行甲狀腺切除術(shù)后如果發(fā)現(xiàn)HPTH，再次手術(shù)之前，應(yīng)進(jìn)行增生旁腺的定位檢查。再次手術(shù)時(shí)，應(yīng)切除所有肉眼增生的甲狀旁腺，并將正常大小的旁腺原位保留。若術(shù)中發(fā)現(xiàn)單個(gè)甲狀旁腺增大，并且有病理學(xué)證據(jù)表明先前已切除了3個(gè)甲狀旁腺腺體，則應(yīng)將一部分腺體帶血管蒂原位保留，或者將腺體切除后將其異位移植。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B）5 局部晚期不可手術(shù)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性MTC的臨床治療5.1 局部晚期不可手術(shù)MTC的治療 總體上MTC的侵襲性高于DTC，因此，臨床上可以觀察到更多MTC病人在初次就診時(shí)原發(fā)灶或區(qū)域淋巴結(jié)即已進(jìn)展至局部晚期，R0切除的機(jī)會(huì)極低，且需要付出多種器官功能喪失的代價(jià)。對(duì)于此類病人，傳統(tǒng)的外科/放療/化療多學(xué)科治療模式所能獲得的療效有限，預(yù)后較差。近年來，隨著靶向藥物的發(fā)展，目前已有多種多靶點(diǎn)的小分子酪氨酸激酶抑制劑，被報(bào)道對(duì)不可切除的局部晚期MTC有效，包括凡德他尼、卡博替尼、樂伐替尼、安羅替尼、索凡替尼、阿西替尼等［28-32］，其中凡德他尼和卡博替尼已被歐美批準(zhǔn)用于局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性MTC的臨床治療。值得一提的是，以上臨床試驗(yàn)均以總體的有效率、無病存活率或總存活率作為研究終點(diǎn)。那么應(yīng)用靶向藥物后，原局部晚期不可切除的病灶是否可降期為可手術(shù)病灶，或在原手術(shù)范圍基礎(chǔ)上提高器官保留率，當(dāng)前的報(bào)道仍然缺乏，但類似的臨床試驗(yàn)招募已在國(guó)內(nèi)和歐美的各大癌癥中心逐漸開始。另一方面，亦有研究顯示傳統(tǒng)外放射治療對(duì)部分局部晚期MTC有效，Rowell等［33］在對(duì)27個(gè)回顧性研究進(jìn)行系統(tǒng)綜述后發(fā)現(xiàn)，約有21%（13/63）的病人在接受外放療后，局部病灶達(dá)到完全緩解，但該研究未涉及MTC的預(yù)后評(píng)估。推薦38：對(duì)局部晚期不可手術(shù)的MTC病人可考慮參加相關(guān)臨床試驗(yàn)，或行系統(tǒng)治療。對(duì)于復(fù)發(fā)性髓樣癌，也可考慮放療，參見推薦53。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）5.2 全身系統(tǒng)治療 轉(zhuǎn)移性MTC尚無法治愈，總體治療目標(biāo)是提高局部控制率、緩解全身癥狀與轉(zhuǎn)移灶癥狀、減少疾病相關(guān)死亡。部分晚期病人疾病進(jìn)展緩慢，因此，目前不推薦對(duì)無癥狀且無明確病灶的病人進(jìn)行治療。當(dāng)出現(xiàn)明確病灶時(shí)，醫(yī)生需要衡量腫瘤生長(zhǎng)速度、生活質(zhì)量與治療毒性之間的關(guān)系，合理選擇治療方案。5.2.1 靶向治療 MTC具有眾多基因突變，是系統(tǒng)治療的潛在靶點(diǎn)。幾乎所有MEN2和半數(shù)的散發(fā)性MTC病人中都存在體細(xì)胞RET突變。在RET野生型的病人中，18％～80％具有體細(xì)胞RAS突變。另外，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）也在MTC腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)［34］。眾多酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）藥物涵蓋了MTC的治療靶點(diǎn)，并在晚期MTC中進(jìn)行了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。然而，目前有Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證據(jù)的靶向藥物凡德他尼、卡博替尼均未在中國(guó)上市，部分有Ⅱ期臨床試驗(yàn)證據(jù)的藥物在MTC中的適應(yīng)證也未獲批。近期文獻(xiàn)報(bào)道，MTC伴隨大量免疫細(xì)胞浸潤(rùn)與免疫分子表達(dá)，其中PD-L1表達(dá)與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)，提示免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期MTC中有潛在治療價(jià)值［35］。推薦39：影像學(xué)評(píng)估病灶穩(wěn)定、腫瘤負(fù)荷小且血清Ctn和CEA倍增時(shí)間＞2年的晚期MTC病人，不應(yīng)給予系統(tǒng)治療。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）推薦40：進(jìn)展性、晚期MTC病人首選加入設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：C）5.2.1.1 多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑 凡德他尼是一個(gè)口服的小分子多靶點(diǎn)TKI，其主要作用靶點(diǎn)為RET、EGFR和VEGFR。基于一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)雙盲、對(duì)比凡德他尼和安慰劑治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性MTC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ZETA）的結(jié)果，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）于2011年批準(zhǔn)凡德他尼用于治療進(jìn)展性、有癥狀的、不可手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性MTC?？ú┨婺岬闹饕委煱悬c(diǎn)為RET，MET和VEGFR2，也是一個(gè)口服的小分子多靶點(diǎn)TKI。基于一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)雙盲、對(duì)比卡博替尼和安慰劑治療影像學(xué)進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性MTC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（EXAM）的結(jié)果［36］。目前已被FDA和EMA批準(zhǔn)上市，用于治療晚期轉(zhuǎn)移性MTC。鹽酸安羅替尼是我國(guó)自主研發(fā)的多靶點(diǎn)TKI，主要作用于VEGFR2/3、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1-4（FGFR1-4）及血小板源生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）。在單臂、多中心的Ⅱ期的臨床研究中，共有58例局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的MTC入組，56.9% 達(dá)到部分緩解。48周的PFS率為85.5%，45例病人的Ctn較基線下降＞50%［31］。目前安羅替尼已向SFDA遞交申請(qǐng)用于無法手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌病人的治療。索拉非尼用于碘治療抵抗的DTC的適應(yīng)證已經(jīng)在國(guó)內(nèi)獲批，其在晚期MTC中也有一定療效［37］。日本的小樣本Ⅱ期研究報(bào)道，索拉非尼治療MTC的客觀緩解率為25%，疾病控制率為75%，其安全性與既往報(bào)道一致［38］。索凡替尼的作用靶點(diǎn)為VEGFR，F(xiàn)GFR-1以及集落刺激因子1受體（colony-stimulating factor-1 receptor，CSF1R）。在我國(guó)的多中心Ⅱ期臨床研究中，納入了27例MTC病人，客觀緩解率為22.2%，中位PFS為11.1個(gè)月。樂伐替尼在歐美國(guó)家已獲批用于碘治療抵抗的DTC，但在MTC中只有Ⅱ期臨床研究的結(jié)果。在一項(xiàng)納入58例晚期、進(jìn)展性MTC的臨床試驗(yàn)中，樂伐替尼的客觀緩解率為36%，中位反應(yīng)時(shí)間為3.5個(gè)月，中位PFS為9個(gè)月，疾病控制率達(dá)80%［30］。5.2.1.2 高選擇性RET抑制劑 RET是MTC的主要驅(qū)動(dòng)基因，也是治療MTC潛在最有效的靶點(diǎn)。高選擇性的RET抑制劑與之前的多靶點(diǎn)TKI不同，其對(duì)RET的親和力高，對(duì)于RET的融合突變及點(diǎn)突變均有效。目前已有兩個(gè)小分子高選擇性RET抑制劑，分別為BLU-667和LOXO-292，均在臨床試驗(yàn)階段。初步研究報(bào)道，兩個(gè)藥物對(duì)既往接受過TKI治療、或TKI耐藥的MTC也有一定療效，不良反應(yīng)可控［39-40］。其中LOXO-292因其在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出的良好療效，已被美國(guó)FDA加速獲批上市。推薦41：靶向治療是晚期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性MTC的一線系統(tǒng)治療方案。（證據(jù)等級(jí)：A；推薦等級(jí)：A）5.2.2 化療 單藥或聯(lián)合化療治療MTC的反應(yīng)率較低，且維持時(shí)間較短。其中，最有效的方案是5-氟尿嘧啶和達(dá)卡巴嗪聯(lián)合治療，小規(guī)模病例報(bào)道中ORR為60%～75%，緩解時(shí)間約維持9個(gè)月［41］。另有阿霉素聯(lián)合5-氟尿嘧啶、達(dá)卡巴嗪的化療方案，在20例病人的隊(duì)列中，3例部分緩解，10例病情穩(wěn)定［42］。5.2.3 放射性同位素治療 應(yīng)用放射性核素標(biāo)記的分子治療晚期MTC的經(jīng)驗(yàn)有限。在一項(xiàng)應(yīng)用［90Y-DOTA］-TOC治療晚期MTC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，18例（58.1％）Ctn的倍增時(shí)間較前延長(zhǎng)1倍，9例（29％）Ctn水平較前降低。Ctn水平降低者的中位生存期顯著延長(zhǎng)［43］。在核素顯像陽性的病人中，應(yīng)用131I-MIBG和111In-奧曲肽和177Lu-生長(zhǎng)抑素類似物治療可以使部分病人疾病穩(wěn)定甚至緩解，可作為姑息治療的選擇［44-46］。由于缺乏高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目前僅推薦在設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)中利用放射性同位素治療晚期MTC。5.3 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶的局部治療 MTC病人較DTC更易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，常見的轉(zhuǎn)移部位包括肺、骨、腦、肝等，根據(jù)轉(zhuǎn)移部位不同，可采取相應(yīng)的局部治療方式。推薦42：MTC單發(fā)腦轉(zhuǎn)移可進(jìn)行手術(shù)切除或立體定向放射外科治療；多發(fā)腦轉(zhuǎn)移可進(jìn)行全腦放療。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：C）推薦43：骨轉(zhuǎn)移病人出現(xiàn)脊髓壓迫癥狀可進(jìn)行激素沖擊治療和手術(shù)減壓。放療可緩解骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的骨痛癥狀。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：C）推薦44：骨轉(zhuǎn)移病人可從雙膦酸鹽或地舒單抗的治療中獲益。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B）推薦45：局限性、有癥狀的肺及縱隔轉(zhuǎn)移可考慮局部治療；多發(fā)、進(jìn)展性的肺及縱隔轉(zhuǎn)移首選系統(tǒng)治療。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：C）推薦46：多發(fā)肝轉(zhuǎn)移可行肝動(dòng)脈栓塞化療。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）5.4 激素相關(guān)癥狀的治療5.4.1 腹瀉 晚期MTC病人往往伴隨腹瀉，腹瀉可影響病人的生活質(zhì)量和營(yíng)養(yǎng)狀況，故腹瀉嚴(yán)重者應(yīng)予對(duì)癥治療。一般治療包括禁酒、限制高纖維食物的攝入，如無改善，則考慮藥物治療。腹瀉的一線治療藥物包括抗胃腸動(dòng)力藥物洛哌丁胺、阿托品及可待因，其副反應(yīng)較小。5.4.2 異位Cushing綜合征 除Ctn外，MTC偶爾可分泌其他激素，如CRH或ACTH，導(dǎo)致異位Cushing綜合征的發(fā)生。降低皮質(zhì)醇的方法包括：治療肝臟轉(zhuǎn)移灶（手術(shù)或化療栓塞）、藥物治療（酮康唑、米非司酮、氨基谷氨酰胺、甲吡酮或米托坦）、及雙側(cè)腎上腺切除術(shù)［47］。推薦47：MTC病人合并Cushing綜合征者預(yù)后差，應(yīng)予積極治療。治療策略包括藥物治療及雙側(cè)腎上腺切除等。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：C）6 MTC的隨訪監(jiān)測(cè)6.1 初次手術(shù)療效及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 MTC初次手術(shù)后，應(yīng)對(duì)病人的手術(shù)治療效果和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以便于制定進(jìn)一步的治療隨訪計(jì)劃。MTC的預(yù)后主要與病人初次診斷時(shí)的腫瘤分期以及手術(shù)切除效果有關(guān)，另外，病人的年齡，基因突變位點(diǎn)，術(shù)后Ctn倍增時(shí)間等因素也與預(yù)后密切相關(guān)。初次手術(shù)治療效果是預(yù)后的關(guān)鍵因素，2013年Tuttle和 Ganly仿照DTC提出MTC的動(dòng)態(tài)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層，將MTC初次術(shù)后的病人分為4類：（1）生化治愈。手術(shù)完整切除腫瘤，Ctn降至檢測(cè)水平以下。（2）解剖治愈。腫瘤標(biāo)記物（Ctn素和CEA）升高，但無影像學(xué)可見病灶。（3）解剖殘留。持續(xù)存在的解剖殘留或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。（4）疾病狀態(tài)不確定。非特異的影像學(xué)異常、生化異常、或無法檢測(cè)的解剖殘留。生化治愈的病人10年存活率為95%～97%［48］，Ctn持續(xù)升高的病人5年和10年存活率分別為80%～86%和70%［49］。推薦48：所有MTC病人均應(yīng)進(jìn)行終生隨訪，應(yīng)根據(jù)基因突變，TNM分期，手術(shù)切除效果，術(shù)后Ctn及CEA水平以及倍增時(shí)間，確定隨訪內(nèi)容和隨訪間隔。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）6.2 Ctn和CEA倍增時(shí)間 對(duì)于MTC來說，無論是術(shù)前診斷還是術(shù)后判斷復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，Ctn的靈敏度和特異度都是最高的。由于Ctn半衰期長(zhǎng)，術(shù)后過早檢測(cè)Ctn可能對(duì)手術(shù)療效評(píng)估不準(zhǔn)確，尤其是當(dāng)病人存在肝腎基礎(chǔ)疾病或術(shù)前Ctn水平較高的情況下［50］。一項(xiàng)研究提示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度不同的病人，術(shù)后Ctn降至正常范圍的時(shí)間存在差異，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且術(shù)前Ctn＞1000 ng/L的病人，Ctn降至正常的平均時(shí)間為57.7 d［51］。術(shù)后持續(xù)性Ctn升高并不一定提示腫瘤復(fù)發(fā)，但進(jìn)行性升高的Ctn則與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)［52］。在一項(xiàng)包含65例病人的回顧性研究中，血清Ctn倍增時(shí)間＜6個(gè)月的病人其5年和10年存活率分別為25%和8%，而倍增時(shí)間為6到24個(gè)月的病人其5年和10年存活率分別為92%和37%，倍增時(shí)間＞24個(gè)月的病人在研究結(jié)束時(shí)均存活，且Ctn倍增時(shí)間是該研究多因素分析中惟一可作為獨(dú)立預(yù)后因素的指標(biāo)。對(duì)于MTC復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)，CEA的特異度低于Ctn，在一項(xiàng)研究中，55例病人中，有80%Ctn和CEA倍增時(shí)間是一致的，因此，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)同時(shí)檢測(cè)兩項(xiàng)指標(biāo)的倍增時(shí)間［53］。推薦49：初次手術(shù)后3個(gè)月應(yīng)檢測(cè)Ctn及CEA水平，評(píng)估手術(shù)療效，腫瘤標(biāo)記物低于檢測(cè)水平以下的病人，可隨訪觀察，隨訪間隔可設(shè)為6～12個(gè)月。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）推薦50：對(duì)于術(shù)后Ctn及CEA水平持續(xù)升高，或降至正常后再次升高的病人，應(yīng)計(jì)算Ctn倍增時(shí)間，應(yīng)至少連續(xù)檢測(cè)4次，每次間隔至少6個(gè)月，病人隨訪間隔為3~6個(gè)月。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）6.3 Ctn升高病人的影像學(xué)檢查推薦51：術(shù)后Ctn和CEA高于正常范圍的病人應(yīng)進(jìn)行影像學(xué)檢查積極尋找持續(xù)或復(fù)發(fā)病灶。初步的檢查手段包括全身體格檢查，頸部超聲，頸胸部CT，腹部MRI，骨掃描，脊椎骨盆MRI，如仍未發(fā)現(xiàn)病灶，可進(jìn)一步行18F-FDG，18F-DOPA和68Ga生長(zhǎng)抑素受體為顯像劑的PET-CT。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C）7 復(fù)發(fā)性MTC的治療7.1 二次手術(shù) 對(duì)于明確甲狀腺局部或區(qū)域淋巴結(jié)殘留/復(fù)發(fā)者，應(yīng)考慮二次手術(shù)。淋巴結(jié)的清掃范圍可涉及中央?yún)^(qū)、側(cè)頸部及上縱隔淋巴結(jié)。約1/3的病人二次手術(shù)后Ctn可降至正常水平，且Ctn明顯降低者后續(xù)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率較小。但尚無前瞻性臨床研究對(duì)比二次手術(shù)與觀察隨訪的優(yōu)劣。對(duì)于術(shù)前未診斷出MTC，行單側(cè)腺葉切除術(shù)后病理確診為MTC的病人，建議詳細(xì)追問病史，有條件的單位可進(jìn)一步行基因檢測(cè)，若懷疑為HMTC，則建議行補(bǔ)充性對(duì)側(cè)腺葉切除術(shù)和預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。若考慮為散發(fā)性MTC，且無明顯危險(xiǎn)因素，則無需常規(guī)行補(bǔ)充性對(duì)側(cè)腺葉切除術(shù)。推薦52：對(duì)于僅有局部區(qū)域殘留/復(fù)發(fā)，且可手術(shù)切除的病人應(yīng)考慮二次手術(shù)。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：A）7.2 放射治療 目前尚無隨機(jī)對(duì)照臨床研究評(píng)價(jià)放療在局部區(qū)域復(fù)發(fā)MTC中的價(jià)值。2019年的一篇Meta分析顯示，單純放療治療局部區(qū)域殘留/復(fù)發(fā)髓樣的完全緩解率為21%，部分緩解率為41%，且29%的病人5年無局部區(qū)域復(fù)發(fā)。二次手術(shù)后的輔助放療處理原則可參考初始治療，并基于外科醫(yī)生和放療科醫(yī)生的個(gè)體化選擇?？傮w來講，放療可以改善高危病人的腫瘤局部控制率，但無法改善總生存，放療在低危病人中療效有限［54］。推薦53：對(duì)于無法手術(shù)的局部區(qū)域殘留/復(fù)發(fā)病人，在權(quán)衡療效和不良反應(yīng)后，可考慮放療。（證據(jù)等級(jí)：B；推薦等級(jí)：C）8 總結(jié)與展望基于RET基因突變位點(diǎn)的基因篩查對(duì)于HMTC的預(yù)防性干預(yù)和晚期MTC的個(gè)體化治療具有重要意義，相關(guān)的遺傳咨詢和治療策略在國(guó)內(nèi)仍然有待發(fā)展。MTC的診斷仍以病史詢問、體格檢查、影像學(xué)檢查（彩超、CT、MRI）、實(shí)驗(yàn)室檢查（Ctn、CEA）和FNA病理為主。在此基礎(chǔ)上，核醫(yī)學(xué)科檢查的意義主要在于為生化復(fù)發(fā)的MTC病人尋找潛在復(fù)發(fā)病灶，診斷準(zhǔn)確率的提升依賴于新型顯像劑和檢測(cè)模式的研究。外科手術(shù)是MTC惟一的根治性治療方式，手術(shù)指征近年來無明顯變化，主要的爭(zhēng)議集中于預(yù)防性頸部淋巴結(jié)清掃的指征和范圍。此外，散發(fā)性和HMTC的手術(shù)范圍略有不同。散發(fā)性和HMTC均可伴有多種甲狀腺外器官病變，包括腎上腺、甲狀旁腺、激素異常分泌相關(guān)癥狀等，因此，完善的MTC治療策略是一種綜合治療，建立在詳細(xì)的全身評(píng)估基礎(chǔ)上，需要在合適的治療時(shí)機(jī)聯(lián)合應(yīng)用多種治療手段。局部晚期不可手術(shù)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性MTC是當(dāng)前MTC治療中的主要挑戰(zhàn)，靶向治療是其主要的治療選擇。多個(gè)藥物已于歐美獲批進(jìn)入臨床應(yīng)用，但未在國(guó)內(nèi)上市。對(duì)于此類病人均建議篩選參加相關(guān)的臨床試驗(yàn)。當(dāng)前MTC靶向治療模式主要有兩個(gè)方向：（1）圍繞免疫抑制靶點(diǎn)的聯(lián)合用藥方案。（2）針對(duì)局部晚期不可手術(shù)病人的新輔助治療模式，前者已在其他腫瘤中有較多報(bào)道，且已具備豐富的機(jī)制研究基礎(chǔ)，后者主要以臨床試驗(yàn)的形式展開，值得期待。聲明：（1）本共識(shí)參考了2013年后國(guó)外現(xiàn)有的各大臨床指南，在此基礎(chǔ)上加入國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)和證據(jù)。但對(duì)于部分內(nèi)容，國(guó)內(nèi)尚無相關(guān)報(bào)道或尚未臨床普及，因此，使用時(shí)首先應(yīng)從自身所在地區(qū)的實(shí)際情況出發(fā)，酌情進(jìn)行參考。（2）實(shí)驗(yàn)室檢查的檢查方法和參考范圍，各國(guó)各地區(qū)、各時(shí)間段均可存在差異，因此，本共識(shí)中的具體數(shù)值均為客觀表述，以參考文獻(xiàn)為準(zhǔn)。使用時(shí)請(qǐng)根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行轉(zhuǎn)換，并且對(duì)比時(shí)盡量以同單位檢查結(jié)果為參照。參考文獻(xiàn)［1］ Elisei R，Tacito A，Ramone T，et al.Twenty-five years experience on RET genetic screening on hereditary MTC: An update on the prevalence of germline RET mutations［J］.Genes (Basel)，2019，10（9）：698.［2］ Raue F，F(xiàn)rank-Raue K，F(xiàn)rank-Raue K.Genotype-phenotype correlation in multiple endocrine neoplasia type 2［J］.Clinics (Sao Paulo)，2012，67（suppl）：69-75.［3］ Verga U，F(xiàn)ugazzola L，Cambiaghi S，et al.Frequent association between MEN 2A and cutaneous lichen amyloidosis［J］.Clin Endocrinol (Oxf)，2003，59（2）：156-161.［4］ Amy E，Rothberg，Victoria M，et al.Familial medullary thyroid carcinoma associated with cutaneous lichen amyloidosis［J］.Thyroid，2009，19:651-655.［5］ Decker RA，Peacock ML，Peacock ML.Occurrence of MEN 2a in familial Hirschsprung's disease: a new indication for genetic testing of the RET proto-oncogene［J］.J Pediatr Surg，1998，33（2）：207-214.［6］ Mulligan LM，Ponder BA. Genetic basis of endocrine disease: multiple endocrine neoplasia type 2［J］.J Clin Endocrinol Metab，1995，80:1989-1995.［7］ Smith DP，Houghton C，Ponder BA.Germline mutation of RET codon 883 in two cases of de novo MEN 2B［J］.Oncogene，1997，15（10）：1213-1217.［8］ Iiguez-Ariza NM，Jasim S，Ryder MM，et al.Foundation one genomic interrogation of thyroid cancers in patients with metastatic disease requiring systemic therapy［J］.J Clin Endocrinol Metab，2020，105（7）：246.［9］ Machens A，Gimm O，Hinze R，et al.Genotype-phenotype correlations in hereditary medullary thyroid carcinoma: oncological features and biochemical properties［J］.J Clin Endocrinol Metab，2001，86（3）：1104-1109.［10］ Frohnauer MK，Decker RA，Decker RA.Update on the MEN 2A c804 RET mutation: is prophylactic thyroidectomy indicated?［J］.Surgery，2000，128（6）：1052-1057.［11］ Garcés Visier C，Espinoza Vega M，Guillén Redondo P，et al.Prophylactic thyroidectomy in multiple endocrine neoplasia type 2A in children: a single centre experience［J］.J Pediatr Endocrinol Metab，2019，32（8）：889-893.［12］ Castinetti F，Waguespack SG，Machens A，et al.Natural history, treatment, and long-term follow up of patients with multiple endocrine neoplasia type 2B: an international, multicentre, retrospective study［J］.Lancet Diabetes Endocrinol，2019，7（3）：213-220.［13］ Chambon G，Alovisetti C，Idouxlouche C，et al.The use of preoperative routine measurement of basal serum thyrocalcitonin in candidates for thyroidectomy due to nodular thyroid disorders: results from 2733 consecutive patients［J］.J Clin Endocrinol Metab，2011，96（1）：75-81.［14］ 殷德濤，張高朋，李紅強(qiáng)，等.甲狀腺結(jié)節(jié)患者常規(guī)行血清降鈣素檢查對(duì)早期發(fā)現(xiàn)甲狀腺髓樣癌的臨床價(jià)值［J］.中國(guó)普通外科雜志，2018，27（5）：541-546.［15］ 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)甲狀腺癌專業(yè)委員會(huì).甲狀腺癌血清標(biāo)志物臨床應(yīng)用專家共識(shí)(2017版)［J］.中國(guó)腫瘤臨床，2018，45(1):7-13.［16］ Dora JM，Canalli MH，Capp C，et al.Normal perioperative serum calcitonin levels in patients with advanced medullary thyroid carcinoma: case report and review of the literature［J］.Thyroid，2008，18（8）：895-899.［17］ Chen H，Sippel RS，Odorisio MS，et al.The North American Neuroendocrine Tumor Society consensus guideline for the diagnosis and management of neuroendocrine tumors: pheochromocytoma, paraganglioma, and medullary thyroid cancer［J］.Pancreas，2010，39（6）：775-783.［18］ 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)甲狀腺外科醫(yī)師委員會(huì),中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)甲狀腺疾病專業(yè)委員會(huì),中國(guó)醫(yī)學(xué)裝備協(xié)會(huì)外科裝備分會(huì)甲狀腺外科裝備委員會(huì). 超聲引導(dǎo)下甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)針穿刺活檢專家共識(shí)及操作指南(2018版)［J］.中國(guó)實(shí)用外科雜志，2018，38(3):241-244.［19］ Dyhdalo KS，Chute DJ，Chute DJ.Barriers to the recognition of medullary thyroid carcinoma on FNA: Implications relevant to the new American Thyroid Association guidelines［J］.Cancer Cytopathol，2018，126（6）：397-405.［21］ Jiang J，Yang Z，Zhang Y，et al.Clinical value of ［(18)F］FDG-PET-CT in the detection of metastatic medullary thyroid cancer［J］.Clin Imaging，2014，38（6）：797-801.［22］ Essig GF，Porter K，Schneider D，et al.Multifocality in sporadic medullary thyroid carcinoma: an international multicenter study［J］.Thyroid，2016，26（11）：1563-1572.［23］ 劉溦薇，鄧先兆，樊友本，等.散發(fā)性甲狀腺髓樣癌規(guī)范與非規(guī)范手術(shù)的效果觀察［J］.中國(guó)普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2014，21（11）：1408-1412.［24］ Weber T，Schilling T，F(xiàn)rank-Raue K，et al.Impact of modified radical neck dissection on biochemical cure in medullary thyroid carcinomas［J］.Surgery，2001，130（6）：1044-1049.［25］ Zhang L，Wei WJ，Ji QH，et al.Risk factors for neck nodal metastasis in papillary thyroid microcarcinoma: a study of 1066 patients［J］.J Clin Endocrinol Metab，2012，97（4）：1250-1257.［26］ 高云飛，鄧維葉，陳艷峰，等.甲狀腺髓樣癌預(yù)后相關(guān)因素分析(附118例報(bào)告)［J］.中國(guó)實(shí)用外科雜志，2015，35（9）：996-1000.［27］ Deftos LJ，Stein MF.Radioiodine as an adjunct to the surgical treatment of medullary thyroid carcinoma［J］.J Clin Endocrinol Metab，1980，50（5）：967-968.［28］ Wells SAJr，Robinson BG，Gagel RF，et al.Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a randomized, double-blind phase III trial［J］.J Clin Oncol，2012，30（2）：134-141.［29］ Tappenden P，Carroll C，Hamilton J，et al.Cabozantinib and vandetanib for unresectable locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a systematic review and economic model［J］.Health Technol Assess，2019，23（8）：1-144.［30］ Schlumberger M，Jarzab B，Cabanillas ME，et al.A phase II trial of the multitargeted tyrosine kinase inhibitor lenvatinib (E7080) in advanced medullary thyroid cancer［J］.Clin Cancer Res，2016，22（1）：44-53.［31］ Yongkun S，F(xiàn)eng D，Ming G，et al.Anlotinib for the treatment of patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer［J］.Thyroid，2018，28（11）: 1455-1461.［32］ Chen J，Ji Q，Bai C，et al.Surufatinib in Chinese patients with locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer and medullary thyroid cancer: A multicenter, open-label, Phase II trial［J］.Thyroid. 2020 Apr 6. doi: 10.1089/thy.2019.0453. Online ahead of print.［33］ Rowell NP.The role of external beam radiotherapy in the management of medullary carcinoma of the thyroid: A systematic review［J］.Radiother Oncol，2019，136（2019）：113-120.［34］ Capp C，Wajner SM，Siqueira DR，et al.Increased expression of vascular endothelial growth factor and its receptors, VEGFR-1 and VEGFR-2, in medullary thyroid carcinoma［J］.Thyroid，2010，20（8）：863-871.［35］ Shi X，Yu PC，Lei BW，et al.Association between programmed death-ligand 1 expression and clinicopathological characteristics, structural recurrence, and biochemical recurrence/persistent disease in medullary thyroid carcinoma［J］.Thyroid，2019，29（9）：1269-1278.［38］ Ito Y，Onoda N，Ito KI，et al.Sorafenib in Japanese patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid carcinoma and anaplastic thyroid carcinoma［J］.Thyroid，2017，27（9）：1142-1148.［39］ Subbiah V，Gainor JF，Rahal R，et al.Precision targeted therapy with BLU-667 for RET-driven cancers［J］.Cancer Discov，2018，8（7）：836-849.［40］ Subbiah V，Velcheti V，Tuch BB，et al. Selective RET kinase inhibition for patients with RET-altered cancers［J］.Ann Oncol，2018，29（8）：1869-1876.［41］ Marchand L，Nozieres C，Walter T，et al.Combination chemotherapy with 5-fluorouracil and dacarbazine in advanced medullary thyroid cancer, a possible alternative?［J］.Acta Oncol，2016，55（8）：1064-1066.［42］ Nocera M，Baudin E，Pellegriti G，et al.Treatment of advanced medullary thyroid cancer with an alternating combination of doxorubicin-streptozocin and 5 FU-dacarbazine［J］.Br J Cancer，2000，83（6）：715-718.［44］ Maiza JC，Grunenwald S，Otal P，et al.Use of 131 I-MIBG therapy in MIBG-positive metastatic medullary thyroid carcinoma［J］.Thyroid，2012，22（6）：654-655.［45］ Pasieka JL，Mcewan AJB，Rorstad O.The palliative role of 131I-MIBG and 111In-octreotide therapy in patients with metastatic progressive neuroendocrine neoplasms［J］.Surgery，2004，136（6）：1218-1226.［46］ Satapathy S，Mittal BR，Sood A，et al.Efficacy and safety of concomitant 177 Lu-DOTATATE and low- dose capecitabine in advanced medullary thyroid carcinoma: a single-centre experience［J］.Nucl Med Commun，2020，41(7):629-635.［48］ Tuttle RM，Ganly I.Risk stratification in medullary thyroid cancer: Moving beyond static anatomic staging［J］.Oral Oncol，2013，49（7）：695-701.［49］ Bihan H，Becker KL，Snider RH，et al.Calcitonin precursor levels in human medullary thyroid carcinoma［J］.Thyroid，2003，13（8）：819-822.［50］ Walter MA，Meier C，Radimerski T，et al.Procalcitonin levels predict clinical course and progression-free survival in patients with medullary thyroid cancer［J］.Cancer，2009，116（1）：31-40.［51］ Cupisti K，Wolf A，Raffel A，et al.Long-term clinical and biochemical follow-up in medullary thyroid carcinoma［J］.Ann Surg，2007，246（5）：815-821.［52］ Miyauchi A，Onishi T，Morimoto S，et al.Relation of doubling time of plasma calcitonin levels to prognosis and recurrence of medullary thyroid carcinoma［J］.Ann Surg，1984，199（4）：461-466.［53］ Laure Giraudet A，Al Ghulzan A，Auperin A，et al.Progression of medullary thyroid carcinoma: assessment with calcitonin and carcinoembryonic antigen doubling times［J］.Eur J Endocrinol，2008，158（2）：239.［54］ Kukulska A，Krajewska J，Kolosza Z，et al.The role of postoperative adjuvant radiotherapy in the local control in medullary thyroid carcinoma［J］.Endocr Connect，2020，9（1）：1-8.