甲狀腺髓樣癌

近期做了一例甲狀腺髓樣癌的患者，中年女性，查體發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫物，直徑1.5厘米，F(xiàn)NA顯示甲狀腺髓樣癌。 不得不說的是，隨著醫(yī)療水平和技術(shù)的不斷提高，我院病理科通過細(xì)胞學(xué)就可以初步診斷甲狀腺髓樣癌。 手術(shù)做了甲狀腺全切+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃+頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。 甲狀腺髓樣癌的發(fā)病率并不高，現(xiàn)將甲狀腺髓樣癌的特點(diǎn)總結(jié)一下： 甲狀腺髓樣癌medullary thyroid carcinoma，MTC 要癥狀 單側(cè)或雙側(cè)甲狀腺腫塊，呼吸不暢、吞咽困難，頸側(cè)區(qū)腫塊，聲音嘶啞，手足抽搐，類癌綜合征 主要病因 RET原癌基因突變，遺傳 多發(fā)群體 女性，且年齡在30～60歲之間，有MEN綜合征家族史 甲狀腺髓樣癌實(shí)際上并非甲狀腺癌，它來源于分泌降鈣素的甲狀腺濾泡旁細(xì)胞(又稱C細(xì)胞)，是神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，和甲狀腺濾泡細(xì)胞無關(guān)。1959年由Hazand等首先提出作為一個(gè)獨(dú)立臨床病理類型，它只占甲狀腺腫瘤一小部分（約占3-12%），其發(fā)病、診斷和治療都獨(dú)具特點(diǎn)。 根據(jù)是否具有遺傳性，MTC可分為散發(fā)性和遺傳性兩大類： 1.散發(fā)性MTC：臨床上最多見，約占MTC的75- 80%，多為中老年，女性稍多； 2.遺傳性MTC：臨床上較少見，約占MTC的20- 25%，發(fā)病年齡較散發(fā)性MTC提前10-20年左右，男女發(fā)病率無差異，一個(gè)家族中可以同時(shí)或先后有多人患病。又細(xì)分為以下3種類型： 多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2A(MEN2A)：占所有遺傳性MTC80%,此型會(huì)同時(shí)發(fā)生MTC、嗜鉻細(xì)胞瘤和甲狀旁腺增生 多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2B(MEN2B)：無甲狀旁腺疾病，以粘膜多發(fā)性神經(jīng)瘤伴MTC和（或）腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤為特點(diǎn)，是遺傳性MTC中惡性程度最高的類型； 家族非多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤性MTC（FMTC)：此型被認(rèn)為是MEN2A的一種變異類型，MTC是其唯一的特征，是遺傳性MTC中惡性程度最低的類型。 發(fā)病原因 1. MTC發(fā)病主要原因是RET原癌基因突變； 2. 約95%遺傳性MTC和70%散發(fā)性MTC是由位于10q11.2原癌基因RET突變所致。 發(fā)病機(jī)制：主要發(fā)病機(jī)制為RET原癌基因突變后，導(dǎo)致甲狀腺C細(xì)胞內(nèi)外區(qū)蛋白構(gòu)象的改變，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞增生過度而發(fā)生癌變。 臨床表現(xiàn) 甲狀腺髓樣癌的臨床表現(xiàn)： 1. 單側(cè)或雙側(cè)甲狀腺腫塊：SMTC多表現(xiàn)為單發(fā)甲狀腺腫瘤；遺傳性MTC多表現(xiàn)雙側(cè)甲狀腺多中心腫瘤； 2. 呼吸不暢、吞咽困難：為腫塊大，壓迫氣管、食管所致； 3. 頸側(cè)區(qū)腫塊：為腫大的區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，常見的轉(zhuǎn)移部位有頸中央組及外側(cè)淋巴結(jié)，臨床醫(yī)師可觸及腫塊的MTC患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率在75%以上； 4. 聲音嘶?。簽槟[瘤侵犯喉返神經(jīng)所致； 5. 手足抽搐，為降鈣素引起血鈣降低所致； 6. 面部潮紅、心悸、腹瀉、消瘦等類癌綜合征：在肝臟廣泛轉(zhuǎn)移病人中易見，為腫瘤細(xì)胞分泌的各種肽類及肽類激素所致； 7. 肝、肺、骨轉(zhuǎn)移：腫瘤侵犯血管，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，高達(dá)15%患者有遠(yuǎn)隔部位轉(zhuǎn)移，為MTC病人主要死因。 治療方法： 1. 目前手術(shù)是治療MTC首選治療方法； 2. 目前認(rèn)為放、化療只是在無效控制手段下作為姑息治療方法； 3. 新型分子靶向治療藥物，用于晚期（轉(zhuǎn)移性）MTC成年患者，安羅替尼就是一種選擇； 4. 放射免疫治療和接種疫苗治療近期有所發(fā)展。 易患MTC疾病人群如下： 1. 女性，且年齡在30～60歲之間； 2. 有MEN綜合征家族史：如患有甲狀腺、甲狀旁腺及腎上腺腫瘤疾病人群。 本人對(duì)此病的一些觀點(diǎn) 1.一般看來，MTC患者血降鈣素水平的升高與降低直接體現(xiàn)了病情的嚴(yán)重程度與變化，尤其是當(dāng)醫(yī)師將其作為術(shù)后患者是否能治愈的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其進(jìn)行隨訪與監(jiān)測(cè)時(shí)，大家更易被其表象所疑惑； 2.大量臨床研究證實(shí)：如果您術(shù)后仍有持續(xù)性的血降鈣素水平升高，但無臨床觸診病灶和影像學(xué)檢查復(fù)發(fā)證據(jù)（稱為臨床治愈患者），預(yù)后證明是好的，且與降鈣素水平恢復(fù)正常的患者在5、10、15年生存率方面無明顯差異，所以有以上情況的患者不必過度緊張。

甲狀腺髓樣癌雖然來源于甲狀腺，但與最常見的甲狀腺乳頭狀癌截然不同，在診斷和治療上具有其獨(dú)特性。 1、甲狀腺髓樣癌來源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞，屬于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，所以對(duì)TSH抑制治療（口服優(yōu)甲樂）和碘131治療無效。優(yōu)甲樂只是維持甲狀腺激素的正常水平。 2、甲狀腺髓樣癌也表現(xiàn)為甲狀腺腫塊，但缺乏特異性形態(tài)特征，單獨(dú)靠細(xì)針穿刺和術(shù)中冰凍檢查比較困難，但它擁有兩個(gè)特異性的血清標(biāo)志物，降鈣素（CT）和癌胚抗原（CEA）。甲狀腺腫塊，同時(shí)存在降鈣素和癌胚抗原升高，基本可以診斷髓樣癌。 3、雖然目前有一些治療甲狀腺髓樣癌的靶向藥物，但主要用于晚期甲狀腺髓樣癌，早期甲狀腺髓樣癌的主要治療手段就是手術(shù)。 4、由于早期甲狀腺髓樣癌的治療方法就是手術(shù)，所以一般手術(shù)范圍比甲狀腺乳頭狀癌大，比如說：?jiǎn)蝹?cè)單發(fā)腫瘤也需要做甲狀腺全切除，降鈣素和癌胚抗原較高，還需要行預(yù)防性頸部淋巴結(jié)廣泛清掃。 5、甲狀腺髓樣癌惡性程度高于甲狀腺乳頭狀癌，雖然做了大范圍的手術(shù)，但仍然有可能復(fù)發(fā)，所以手術(shù)后需要長(zhǎng)期定期復(fù)查，復(fù)查時(shí)需要查降鈣素（CT）和癌胚抗原（CEA）兩個(gè)指標(biāo)。 6、25%的甲狀腺髓樣癌具有遺傳性，是多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2型（MEN2）的一部分，所以甲狀腺髓樣癌建議查RET基因，全身影像學(xué)檢查。（腦垂體，腎上腺，胰腺，甲狀腺和甲狀旁腺等）。

甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）上海市第六人民醫(yī)院普外科楊治力 ----------------------臨床問答1） MTC屬于甲狀腺癌的少見類型？ 占3-5%2） MTC的起源于哪？起源與甲狀腺濾泡旁細(xì)胞（C 細(xì)胞）。3） MTC發(fā)生率、死亡率如何？與其他常見甲狀腺癌比較？ 發(fā)生率：0.21左右／10萬人（美國(guó)2012年），占所有甲狀腺結(jié)節(jié)的0.4-1.4%。 10年疾病專有死亡率13.5-38%。較分化型甲狀腺癌差，比低分化甲狀腺癌與未分化甲 狀腺癌好。4） MTC如何被診斷？ 大約35%的可觸及甲狀腺結(jié)節(jié)的MTC存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，13%有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。 超聲、CT、等影像學(xué)檢測(cè) 降鈣素 （calcitonin）與癌胚抗原（CEA）實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 細(xì)針穿刺（FNA）細(xì)胞學(xué)甲狀腺超聲：女，62歲，Ct 1066.0ng/L頸部CT: 男，44歲，Ct >2000pg/ml, CEA 501.8ng/ml，CA199 81.79U/mlPET/CT：男 60歲，MTC術(shù)后2年局部復(fù)發(fā)、左鎖骨上、腋窩、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，Ct :18577ng/L. FNAC：穿刺細(xì)胞學(xué)提示為MTC5）MTC的分類及其基因特征如何？散發(fā)性MTC，占70-80%；有23-66%RET基因體細(xì)胞突變，RAS 25%體細(xì)胞突變。遺傳性MTC，占20-25%，包括MEN2A\MEN2B。 MEN2A：98%RET遺傳突變外顯子10、11，609、611、618、620、634密碼子突變。 MEN2B：RET專有遺傳突變外顯子16，M918T。 遺傳性MTC中RET中突變位點(diǎn)示意圖6）降鈣素 （calcitonin）高于多少才更有診斷價(jià)值？ 男性：46pg/ml（敏感性93.6% 特異性95.0% 陽性預(yù)測(cè)值97% 陰性預(yù)測(cè)值90%）女性：35 pg/ml（敏感性87.3% 特異性87.5% 陽性預(yù)測(cè)值98% 陰性預(yù)測(cè)值50%）7）MTC的診治策略如何？8）遺傳性MTC中MEN2A與MEN2B的治療 9）手術(shù)后的隨訪評(píng)估 10）轉(zhuǎn)移的MTC病人的處理

樊友本主任醫(yī)師甲狀腺髓樣癌 MTC警語，（5年前）MTC診治6要6不要甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma, 縮略為MTC）是一類發(fā)生在甲狀腺濾泡旁細(xì)胞（C細(xì)胞）的特殊腫瘤，約占所有甲狀腺癌的1-2%。大約70-75%屬于散發(fā)病例，25-30%系遺傳性疾病。MTC可以發(fā)生于任何年齡，病理進(jìn)程不一，多數(shù)進(jìn)展緩慢，早期即可轉(zhuǎn)移到頸部淋巴結(jié)、而后轉(zhuǎn)移到上縱膈淋巴結(jié)、肺、骨、肝、腦等。其惡性程度一般介于常見的起源于甲狀腺主要細(xì)胞即濾泡上皮細(xì)胞的分化型甲狀腺癌和低分化甲狀腺癌之間，5年生存率70%，10年生存率50%，但手術(shù)后殘留、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，特別是降鈣素沒有降到正常（稱生化不緩解）并不少見，給醫(yī)患雙方帶來許多煩惱。醫(yī)患雙方診治應(yīng)努力避免一些不足和誤區(qū)。1. 要重視MTC的早期正確診斷，不要千篇一律簡(jiǎn)單診斷為甲狀腺結(jié)節(jié)或甲狀腺乳頭狀癌手術(shù)了事。一般來說，甲狀腺M(fèi)TC通過超聲可以發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)，可以同時(shí)發(fā)現(xiàn)的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，尚通過穿刺活檢+洗脫液化驗(yàn)降鈣素協(xié)助診斷。但其分泌入血的降鈣素（calcitonin, Ct），非常特異，是非常重要的輔助診斷指標(biāo)，其數(shù)值高低和腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移嚴(yán)重程度，是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移明顯正相關(guān)，術(shù)后的定期監(jiān)測(cè)也能反映腫瘤的殘留、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。髓樣癌多數(shù)沒有癥狀，但不要將所有的CEA增高（較重的MTC伴有CEA增高，但CEA增高多見于腸癌等消化道疾?。⒚娌砍奔t、頻繁腹瀉等癥狀看成與甲狀腺無關(guān)的局部表現(xiàn)。（筆者曾報(bào)道一中年男性體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)CEA增高，多次查胃腸鏡和腹部CT掃描無果，轉(zhuǎn)而超聲發(fā)現(xiàn)為甲狀腺結(jié)節(jié)和驗(yàn)血降鈣素增高，以髓樣癌手術(shù)治愈，15年無復(fù)發(fā)。另一青年小伙反復(fù)腹瀉，選用“抗炎”保守治療一年余，最后導(dǎo)致甲狀腺髓樣癌侵犯喉神經(jīng)和氣管、上縱膈轉(zhuǎn)移，降鈣素達(dá)10443（我院正常值0-9.52），只能做姑息的、痛苦大的巨創(chuàng)手術(shù)（附加劈胸+氣管切開），術(shù)后降鈣素仍然較高，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量和預(yù)后。 對(duì)于沒有細(xì)針穿刺確診的甲狀腺手術(shù)患者，最好術(shù)前在查甲狀腺功能時(shí)，一起化驗(yàn)降鈣素和癌胚抗原，以減少誤診和漏診。）2. 要重視MTC手術(shù)的徹底規(guī)范，不要隨意縮小手術(shù)范圍。遺傳性MTC，雙側(cè)甲狀腺所有C細(xì)胞均會(huì)同時(shí)或先后發(fā)生病變；散發(fā)性MTC對(duì)側(cè)甲狀腺C細(xì)胞也可能會(huì)增生或以后癌變（有時(shí)認(rèn)為是散發(fā)性。實(shí)際上為遺傳性），主張甲狀腺全切（尤其是MTC≥5mm，或Ct≥40pg/ml）。MTC很容易早期引起淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，主張仔細(xì)認(rèn)真的專家超聲和增強(qiáng)CT評(píng)估，必要時(shí)細(xì)針穿刺和洗脫液查降鈣素，以便規(guī)范徹底甚至“寧可過度”的清掃。“初治徹底”“一刀清”非常重要。根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的MTC，認(rèn)真徹底仔細(xì)清掃，療效好。再次追加清掃手術(shù)仍有可能無法達(dá)到生化治愈（即降鈣素仍然高于正常）。因此，建議甲狀腺髓樣癌可疑患者盡量到大型甲狀腺專病中心尋找經(jīng)驗(yàn)豐富的?？漆t(yī)師診治手術(shù)。3. 重視早診早徹底手術(shù)，不要寄希望于其他治療方法。這是因?yàn)榈?31治療和內(nèi)分泌抑制治療只對(duì)起源于甲狀腺濾泡細(xì)胞的分化型甲狀腺癌術(shù)后治療有輔助作用。術(shù)后甲狀腺素片只要生理等量替代，不要抑制治療產(chǎn)生額外的副作用。MTC不吸碘，核素治療無效?；熀屯夥派渲委熡邢蓿煶涕L(zhǎng)，副作用較大，僅限于殘留病灶的姑息照射。靶向治療費(fèi)用昂貴，副作用也大，療效有限，需長(zhǎng)期使用，多用于肺骨轉(zhuǎn)移的晚期患者。曾分別有1例甲狀腺癌外院僅做一側(cè)甲狀腺切除和大頸清，術(shù)后降鈣素較高，分別追加對(duì)側(cè)甲狀腺補(bǔ)充全切或徹底頸清后治愈。4. 要重視基因檢測(cè)，區(qū)別是散發(fā)性還是遺傳性，甚至是否考慮為多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤（MEN2型），不要拒絕醫(yī)生的建議。除上述血降鈣素檢查和甲狀腺影像學(xué)檢查外，化驗(yàn)血鈣和甲狀旁腺激素、尿兒茶酚胺和甲氧基腎上腺素，了解是否并發(fā)MEN2a。MTC從臨床描述性診斷、化驗(yàn)篩查性診斷、迅速進(jìn)展到基因檢測(cè)精準(zhǔn)診斷階段，對(duì)同時(shí)診治并發(fā)疾病，發(fā)現(xiàn)家族成員患病，早期預(yù)防手術(shù)，全面提高治愈率意義重大。傳性MTC是常染色體顯性遺傳，有RET種系突變（其中16號(hào)外顯子M918T胞內(nèi)突變惡性度最高，甲硫氨酸變蘇氨酸，占所有MEN2b的95%，表現(xiàn)為髓樣癌、嗜絡(luò)細(xì)胞瘤、粘膜神經(jīng)瘤、典型面容、馬方樣體態(tài)、骨骼畸形、先天性巨結(jié)腸，死亡率高，建議出生后數(shù)月到一歲預(yù)防性手術(shù)），甚至伴有Ras等其他突變，可以通過驗(yàn)血和腫瘤組織做多基因二代測(cè)序快速獲得結(jié)果。散發(fā)性僅有腫瘤的RET突變。MEN2a伴有的甲狀旁腺功能亢進(jìn)，可引起骨質(zhì)疏松和腎結(jié)石，手術(shù)時(shí)需一并處理；伴有的腎上腺嗜絡(luò)細(xì)胞瘤，引起嚴(yán)重高血壓，死亡率增高，需提前優(yōu)先處理和手術(shù)。部分MEN2病人還可以伴發(fā)皮膚苔蘚淀粉樣病變（ATA新分型MEN2A亞型2）或先天性巨結(jié)腸（ATA新分型MEN2A亞型3）。MEN2b除伴發(fā)嗜絡(luò)細(xì)胞瘤，不伴發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)外，可伴發(fā)粘膜神經(jīng)瘤、特殊面容、馬方樣體態(tài)等等。我院曾有一例因甲旁亢手術(shù)，同時(shí)切除一側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)，術(shù)后發(fā)現(xiàn)降鈣素仍然未降正常，基因診斷為MEN2a。不伴任何其他表現(xiàn)的為家族性甲狀腺髓樣癌，屬于ATA新分型MEN2A亞型4。5. 要充分認(rèn)可手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，不要認(rèn)為手術(shù)簡(jiǎn)單。 如上所述，甲狀腺M(fèi)TC需要全切甲狀腺，一側(cè)或雙側(cè)中央?yún)^(qū)、側(cè)區(qū)、甚至上縱膈淋巴結(jié)仔細(xì)廣泛清掃，有可能損傷周圍的細(xì)小、嬌嫩喉神經(jīng)和甲狀旁腺及其血供，導(dǎo)致術(shù)后聲音嘶啞、低鈣抽搐，有時(shí)并發(fā)頸肩痛、乳糜漏等不適和并發(fā)癥。盡管解剖操作技術(shù)的快速提高、神經(jīng)監(jiān)測(cè)技術(shù)、甲狀旁腺顯影分辨技術(shù)的引進(jìn)，手術(shù)安全度得到不停提升，國(guó)內(nèi)外仍無法完全避免手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，仍有一定比例的并發(fā)癥。如果為了刻意減少或杜絕副損傷，有可能導(dǎo)致手術(shù)不徹底，腫瘤殘留或復(fù)發(fā)，得不賞失。6. 要重視定期隨訪，不要以為手術(shù)后就萬事大吉。降鈣素和CEA、頸部超聲的定期復(fù)查對(duì)判斷腫瘤殘留、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的存在與否，嚴(yán)重程度，預(yù)后判斷，指導(dǎo)再次手術(shù)或靶向治療意義重大。如降鈣素升高但≤150，病變基本局限在頸部，可以考慮再次淋巴結(jié)清掃。如≥150，還要考慮肺、骨、肝轉(zhuǎn)移，需做CT、MRI、甚至PET-CT檢查，嚴(yán)重時(shí)可考慮靶向治療（范他尼布，LOXO292我們臨床試驗(yàn)可以免費(fèi)，卡博替尼、樂伐替尼）。也有部分病人降鈣素有輕度升高，但無明顯病灶可見，可定期觀察。預(yù)后總體預(yù)估：早期病變局限于甲狀腺，10年生存率為95.6%，區(qū)域淋巴結(jié)受累（ 大部分臨床就診病例），為75.5%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，40%。術(shù)后降鈣素的倍增時(shí)間DT與預(yù)后密切相關(guān)，DT＜6月，25%（5年生存率），8%（10年生存率）；DT6月-2年，92%(5年生存率),37(10年生存率)；DT＞2年，100（10年生存率）。術(shù)后長(zhǎng)期低度升高的降鈣素，影像學(xué)檢查沒有殘留或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶，不要緊張，仍可長(zhǎng)期生存?？傊谞钕偎铇影┦且环N并不常見的甲狀腺癌，部分病人系遺傳性，伴有多發(fā)性內(nèi)分泌綜合征，可以通過甲狀腺影像及穿刺，血液降鈣素化驗(yàn)，基因檢測(cè)得到全面的精準(zhǔn)診斷。手術(shù)需要甲狀腺全切和徹底的淋巴結(jié)清掃，最好到經(jīng)驗(yàn)豐富的甲狀腺專科醫(yī)師診治，減少手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。內(nèi)分泌抑制治療和碘131治療無效，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病人可考慮靶向治療。（根據(jù)自己的長(zhǎng)期診治經(jīng)驗(yàn)，參閱張彬教授編寫14章甲狀腺髓樣癌，見高明和葛明華主編 甲狀腺腫瘤學(xué)。樊友本 鄧先兆 參加編寫 17章甲狀旁腺腫瘤。David Viola , management of MTC Endocrinology and Metabolism Clinics）

在此向大家介紹一下甲狀腺髓樣癌。甲狀腺髓樣癌在甲狀腺癌中少見，只占其約4%，之前我們介紹過分化型甲狀腺癌中的乳頭狀癌，此類型最多見。甲狀腺髓樣癌來源于甲狀腺的C細(xì)胞，C細(xì)胞是神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的一種，其分泌降鈣素，因此血清降鈣素作為甲狀腺髓樣癌的一種特異性腫瘤標(biāo)志物，用來檢測(cè)甲狀腺髓樣癌的療效與術(shù)后病人隨訪中及時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)等。一、病因病因不甚明確，有人研究甲狀腺髓樣癌與遺傳疾病、染色體RET基因突變有關(guān)。 二、臨床表現(xiàn) 早期多表現(xiàn)為甲狀腺結(jié)節(jié)或者頸部可觸及的腫塊，可伴有輕度壓痛等。此腫瘤惡性程度中等，較早出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大。隨著腫瘤增大壓迫或者侵犯氣管可引起不同程度的呼吸困難、壓迫或者浸潤(rùn)食管可引起吞咽困難，侵犯喉返神經(jīng)可引起聲音嘶啞，交感神經(jīng)受壓可出現(xiàn)病側(cè)眼瞼下垂、瞳孔縮小、眼球內(nèi)陷、同側(cè)額部與胸部少汗或者無汗等Horner綜合癥表現(xiàn)，侵犯頸叢神經(jīng)可出現(xiàn)耳部、枕部、肩部等處疼痛。此腫瘤可血行遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移到肺、肝、骨等處出現(xiàn)相應(yīng)表現(xiàn)。 三、診斷頸部甲狀腺可及腫塊，同時(shí)可有腹瀉、多汗、面色潮紅等；血清降鈣素是診斷髓樣癌的敏感特異性標(biāo)志物，若降鈣素＞200pg/ml，應(yīng)考慮降鈣素分泌細(xì)胞增生或者癌變；家族性甲狀腺髓樣癌可通過基因檢測(cè)明確；組織病理學(xué)檢查可見細(xì)胞排列呈巢狀或束狀，無乳頭或?yàn)V泡結(jié)構(gòu)，其間質(zhì)內(nèi)有淀粉樣沉著，目前針吸細(xì)胞學(xué)穿刺對(duì)診斷具有重要價(jià)值。影像學(xué)檢查：超聲是首選檢查，頸部增強(qiáng)CT能夠?qū)τ邢袤w是否有外侵犯、侵犯喉部、氣管、食管等情況提供更多信息，相比較MRI掃描除了能直接顯示局部腫瘤大小、范圍外，還能在水平位、矢狀位、冠狀位多個(gè)層面對(duì)腫瘤進(jìn)行測(cè)量。18FDG-PET（氟標(biāo)記脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射體層）掃描是一種新技術(shù)，可以顯示出糖代謝增加的組織，該技術(shù)對(duì)于點(diǎn)掃描或者常規(guī)影像學(xué)檢查如CT、MRI陰性的甲狀腺腫瘤，特別是無聚集放射性碘能力的分化型甲狀腺癌及甲狀腺髓樣癌的診斷有重要價(jià)值。 四、治療 目前仍舊以手術(shù)治療為主，術(shù)后補(bǔ)充甲狀腺素。目前甲狀腺全切與頸部淋巴結(jié)清掃應(yīng)為甲狀腺髓樣癌的外科手術(shù)常規(guī)術(shù)式。如患者病變?yōu)榧谞钕賰?nèi)的、小的、散發(fā)性甲狀腺髓樣癌，可行同側(cè)腺葉及峽部切除。如術(shù)前臨床檢查淋巴結(jié)陰性，甲狀腺手術(shù)時(shí)未觸及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，不需要進(jìn)行頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)，但如有明顯增大的頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，為徹底清除轉(zhuǎn)移灶，行經(jīng)典頸清掃也是必要的。但一般來講，對(duì)較大的病變或者有髓樣癌家族史患者，均需要在首次手術(shù)時(shí)行甲狀腺全切除及頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后對(duì)于降鈣素仍有升高或者持續(xù)高水平的患者，應(yīng)考慮進(jìn)一步檢查，包括18FDG-PET掃描檢查，以確定轉(zhuǎn)移灶的位置。頸部區(qū)域性淋巴結(jié)PET掃描陽性，未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，需要進(jìn)行頸清掃術(shù)。PET掃描未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而出現(xiàn)持續(xù)性降鈣素升高者，應(yīng)進(jìn)行其他影像學(xué)檢查，包括CT和/或MRI掃描，并考慮行選擇性頸清掃術(shù)。對(duì)證實(shí)有原癌基因RET異?；蚣谞钕偎铇影┘易迨返乃谢颊撸徽撌请[匿性髓樣癌還是“C”細(xì)胞不典型增生者，均需進(jìn)行甲狀腺全切術(shù)。有“C”細(xì)胞的不典型增生兒童的合適手術(shù)年齡為5~7歲。此外國(guó)外有報(bào)道對(duì)于晚期甲狀腺髓樣癌患者腫瘤過大壓迫周圍重要的神經(jīng)、血管，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者可給予靶向治療，針對(duì)甲狀腺癌的靶向藥有幾種，如卡博替尼、凡的他尼、索拉菲尼、舒尼替尼等，而甲狀腺髓樣癌目前的靶向藥物主要針對(duì)的基因?yàn)镽ET基因和VEGF基因，卡博替尼和凡得他尼可作為復(fù)發(fā)、持續(xù)性及轉(zhuǎn)移性的甲狀腺髓樣癌的治療。 五、預(yù)后 甲狀腺髓樣癌的預(yù)后與分期有顯著的關(guān)系，腫瘤局限于腺體內(nèi)、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移且手術(shù)切除的病人能獲得較好的治療效果，其10年生存率為60%-90%。有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病人，其5年生存率為50%左右。與分化型甲狀腺癌相似，甲狀腺髓樣癌的復(fù)發(fā)率和生存時(shí)間與病人的年齡、腫瘤的包膜外侵、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨近淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)的結(jié)外侵有關(guān)；與分化型甲狀腺癌不同的是，甲狀腺髓樣癌對(duì)術(shù)后的131I輔助治療和甲狀腺素抑制治療無效。

作者簡(jiǎn)介邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計(jì)影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計(jì)影響 影子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實(shí)用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負(fù)責(zé)國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎(jiǎng)等 。早！先來看一條前段時(shí)間的消息：2019年6月18日，羅氏宣布，日本厚生勞動(dòng)省(MHLW)已批準(zhǔn)Rozlytrek（entrectinib，恩曲替尼）用于治療神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性酪氨酸受體激酶（NTRK）融合陽性的晚期復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤的成人和兒童患者。相信仔細(xì)看過邱醫(yī)生前段時(shí)間文章的小伙伴們對(duì)于恩曲替尼并不陌生，但是這個(gè)“NTRK”到底是什么東東？估計(jì)很多人都不知道了。那么今天，邱醫(yī)生就來接著跟大家聊聊靶向治療中的--NTRK。NTRK身份證NTRK基因家族包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分別代表染色體上三個(gè)不同的基因位點(diǎn)。正常情況下他們各司其職，其中：NTRK1基因編碼TRKA，與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（NGF結(jié)合）；NTRK2基因編碼TRKB，與腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子4（NT-4）結(jié)合；NTRK3基因編碼TRKC，與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子3（NT-3）結(jié)合。和前面介紹過的其他基因一樣，如果任何一個(gè)位點(diǎn)的基因和其他的基因發(fā)生了融合突變，那么就會(huì)導(dǎo)致下游信號(hào)通路的異常，進(jìn)一步的后果就是會(huì)驅(qū)動(dòng)腫瘤的發(fā)生，目前3個(gè)基因融合導(dǎo)致的3個(gè)TRK受體結(jié)構(gòu)激活被認(rèn)為是實(shí)體腫瘤（包括肺癌、唾液腺癌、甲狀腺癌和肉瘤）的致癌因素。簡(jiǎn)單了解了NTRK是個(gè)什么東東，接下來一起來看看它在各個(gè)實(shí)體腫瘤中的突變頻率吧可以看出，雖然NTRK是個(gè)濟(jì)濟(jì)無名的家伙，但是由于各種原因不幸發(fā)生突變的它們其實(shí)有可能正默默地在很多地方搗蛋呢。此前，在肺癌領(lǐng)域?yàn)榇蠹宜熘陌邢蛴盟幓蛑饕?個(gè)，即：EGFR、KRAS、HER2、ALK、ROS1、MET、BRAF 和 RET。 在2019年1月18日公布的NCCN非小細(xì)胞肺癌指南中，新增了一個(gè)NTRK基因融合，由此開始，肺癌領(lǐng)域的靶向用藥基因由8個(gè)變成了9個(gè)。（在肺癌領(lǐng)域，最常見的是 TPR-NTRK1融合。NSCLC 的患者中有 0.2% 存在 NTRK 融合，通常不與其它致癌驅(qū)動(dòng)因子同時(shí)存在，如 ：EGFR、ALK或ROS1。）至此，NTRK基因融合可算是小小的“揚(yáng)眉吐氣”一把?？墒牵捳f回來，就算在肺癌領(lǐng)域國(guó)外指南有寫它，但實(shí)際上在不同瘤種中，這個(gè)基因突變頻率不盡相同，而且目前國(guó)內(nèi)的研究也不多，近期也沒聽說有什么針對(duì)性藥物在國(guó)內(nèi)上市。對(duì)于我們普通小老百姓而言，了解它、檢測(cè)它有什么用？是不是浪費(fèi)錢？想知道答案，您請(qǐng)往下看~~~一、“抗癌神藥”--拉羅替尼（Larotrectinib、Vitrakvi） 拉羅替尼是由Loxo Oncology和拜耳（Bayer）公司共同開發(fā)，又名Vitrakvi（larotrectinib，代號(hào) Loxo101）。它是第一個(gè)針對(duì)NTRK 基因融合突變的、口服的、廣譜靶向藥。該藥的最大看點(diǎn)在于，它是一款針對(duì)特定基因突變（NTRK 基因融合突變），而不針對(duì)特定癌癥種類的抗癌新藥。于2018年11月12日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)上市，用于治療攜帶NTRK基因融合的成年和兒童局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者，不需考慮癌癥的發(fā)生區(qū)域。您看到重點(diǎn)了嗎？適應(yīng)癥中的“成年和兒童”、“不需考慮癌癥的發(fā)生區(qū)域”，這意味著，相較于目前市面上的其他抗腫瘤靶向藥物而言，拉羅替尼相對(duì)安全性較好，而且針對(duì)不同癌種有效率均很高。此前FDA公布數(shù)據(jù)顯示，73%的患者反應(yīng)時(shí)間為6個(gè)月以上，63%的患者反應(yīng)時(shí)間為9個(gè)月以上，39%的患者反應(yīng)時(shí)間為12個(gè)月以上。2018年2月，世界四大權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志之一《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM )》發(fā)表的一項(xiàng)關(guān)于larotrectinib的3項(xiàng)安全性和有效性臨床研究結(jié)果顯示：對(duì)于年齡為4個(gè)月至76歲的患者，針對(duì)17種不同癌癥治療的總體有效率為75%。這項(xiàng)結(jié)果隨后也被FDA所證實(shí)。緊接著，2018年10月舉行的歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)會(huì)議（ESMO 2018）上，一項(xiàng)關(guān)于larotrectinib治療涵蓋24種獨(dú)特腫瘤類型NTRK融合成人及兒童患者的臨床數(shù)據(jù)顯示：總緩解率：80%、部分緩解率：62%、完全緩解率：18%。在2019年1月18日，NCCN發(fā)布的非小細(xì)胞肺癌指南中，拉羅替尼（Larotrectinib）被推薦作為 NTRK 基因融合陽性轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者的一線治療選擇?？吹竭@里，相信大家也有點(diǎn)理解了，拉羅替尼為什么被大家稱為“抗癌神藥”，它所公布的試驗(yàn)數(shù)據(jù)意味著：不管什么年齡、什么癌種（組織/細(xì)胞/部位），只要基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)有NTRK基因融合突變，就可以使用拉羅替尼進(jìn)行治療。是不是聽起來就讓人熱血沸騰？如果說，ALK突變是“鉆石突變”，那NTRK融合突變也能算的上是“鉑金突變”了吧？二、混世魔王”卡博替尼卡博替尼目前已獲FDA審批的適應(yīng)癥有4個(gè)：1．播散至身體其他部分、轉(zhuǎn)移的甲狀腺髓樣癌。2．既往接受過抗血管生成治療的晚期腎癌。3．晚期腎細(xì)胞癌一線治療。4．復(fù)發(fā)難治的晚期肝細(xì)胞癌。根據(jù)目前公布的靶點(diǎn)來看，卡博替尼覆蓋的靶點(diǎn)挺多，有：MET、VEGFR1、VEGFR 2、VEGFR 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等，可以作為備選。三、瑞戈非尼美國(guó)FDA批準(zhǔn)瑞格非尼：1．用于不能通過手術(shù)切除以及使用其它已上市藥物治療無效的晚期胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)患者。2．用于治療不可手術(shù)的肝細(xì)胞癌的治療。3．用于標(biāo)準(zhǔn)化療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。根據(jù)目前公布的靶點(diǎn)來看，瑞戈非尼覆蓋的靶點(diǎn)也挺多，有：RAF、KIT、RET、PDGFR、FGFR2、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、TIE2、NTRK等，也可以作為備選。處于臨床研究階段的類似藥物也非常之多，部分適應(yīng)癥為“實(shí)體瘤”的藥物基本信息見下表：此表只列舉了一部分，國(guó)內(nèi)外還有其他一些公司的藥品也正在研究之中，所以在有余力的情況下，邱醫(yī)生還是建議患者盡量做盡可能全面的基因檢測(cè)，畢竟，多一個(gè)“朋友”就多一條路嘛好啦，關(guān)于NTRK的干貨就介紹到這啦，下面是例行的福利時(shí)間，關(guān)于臨床研究，不用我再多說了吧？趕快拿出你們的小本本記下來~~~相關(guān)臨床試驗(yàn)試驗(yàn)題目 晚期實(shí)體瘤或原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤兒童患者口服TRK抑制劑larotrectinib I/II期研究（研究藥物在NTRK陽性兒童受試者的有效性和安全性）適應(yīng)癥 NTRK融合基因陽性實(shí)體腫瘤試驗(yàn)?zāi)康?本研究是驗(yàn)證Larotretinib在兒童腫瘤患者中的安全性。該腫瘤必須存在特定(NTRK)基因改變。研究藥物限制腫瘤細(xì)胞中NTRK基因的活性而治療腫瘤。研究的第一部分(I期)驗(yàn)證兒童受試者中，劑量的安全性，藥物在體內(nèi)的吸收和改變，對(duì)于腫瘤的作用。第二部分(II期)主要目的是藥物治療的作用及其時(shí)長(zhǎng)。試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)分類： 安全性和有效性 試驗(yàn)分期： 其它 設(shè)計(jì)類型： 單臂試驗(yàn) 隨機(jī)化： 隨機(jī)化 盲法： 開放 試驗(yàn)范圍： 國(guó)際多中心試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)1 I期：在C1D1，患者從出生至21歲間，有局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤或原發(fā)性CNS腫瘤，且腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展或?qū)ΜF(xiàn)有治療無應(yīng)答，沒有標(biāo)準(zhǔn)的或可用的系統(tǒng)性治愈性療法；或：剛出生及更大的嬰兒，被診斷為惡性腫瘤且已有記錄證實(shí)NTRK融合基因，腫瘤已進(jìn)展或?qū)ΜF(xiàn)有療法無應(yīng)答，且無標(biāo)準(zhǔn)的或可用的治愈性療法?；颍貉芯空哒J(rèn)為通過損傷外形手術(shù)或截肢才能實(shí)現(xiàn)完整手術(shù)切除的局部晚期IFS患者。 2 I期劑量遞增隊(duì)列已完成入組。 3 期劑量擴(kuò)展：除上述入選標(biāo)準(zhǔn)外，有資格入組本隊(duì)列的患者必須是有記錄證實(shí)NTRK融合基因的惡性腫瘤患者，IFS、CMN或SBC患者除外。入組本隊(duì)列的IFS、CMN或SBC患者需有通過FISH或RT-PCR檢測(cè)出ETV6重排或通過NGS檢測(cè)出NTRK融合的證據(jù)。 4 II期：-C1D1時(shí)剛出生及更大的患有局部晚期或轉(zhuǎn)移性IFS的嬰兒患者，局部晚期IFS患者需經(jīng)研究者判斷后認(rèn)為通過損傷外形手術(shù)或截肢方可達(dá)到完整的手術(shù)切除。或：C1D1時(shí)剛出生至21歲的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤或原發(fā)性CNS腫瘤患者，腫瘤已復(fù)發(fā)、已進(jìn)展或?qū)ΜF(xiàn)有療法無應(yīng)答，并且無標(biāo)準(zhǔn)的或可用的全系統(tǒng)性治愈性療法，已證實(shí)NTRK融合基因（或?yàn)镮FS、CMN或SBC時(shí)有通過FISH或RT-PCR證實(shí)ETV6重排或通過NGS證實(shí)NTRK融合基因）（通過CLIA或其他類似認(rèn)證實(shí)驗(yàn)室常規(guī)進(jìn)行的分子檢測(cè)確定）。NTRK融合基因陽性良性腫瘤患者也有入組資格?；颍海ò〝U(kuò)展階段）腫瘤診斷為兒童患者的典型組織學(xué)類型和NTRK融合基因的21歲以上的潛在患者，在當(dāng)?shù)匮芯恐行牡难芯空吲c申辦者的醫(yī)學(xué)監(jiān)查員進(jìn)行討論后可考慮入組。 5 原發(fā)性CNS腫瘤或腦轉(zhuǎn)移患者 6 Karnofsky（≥16歲）或Lansky（<16歲）體力狀態(tài)評(píng)分至少為50 7 具有足夠的血液學(xué)功能 8 肝腎功能正常相關(guān)臨床試驗(yàn)試驗(yàn)題目NTRK融合基因陽性腫瘤患者口服TRK抑制劑Larotrectinib II期籃式研究（研究藥物在NTRK陽性成人和兒童受試者的有效性）適應(yīng)癥NTRK融合基因陽性實(shí)體腫瘤試驗(yàn)?zāi)康?這項(xiàng)研究是為了驗(yàn)證不同類型的腫瘤對(duì)Larotrectinib的療效。這些腫瘤必須存在一種特定的基因變化(NTRK1, NTRK2或NTRK3)。Larotrectinib是一種試驗(yàn)性的藥物，可以阻止這些NTRK基因在癌細(xì)胞中的作用，因此可以用來治療腫瘤。試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)分類： 安全性和有效性試驗(yàn)分期： II期設(shè)計(jì)類型： 平行分組隨機(jī)化： 隨機(jī)化盲法： 開放試驗(yàn)范圍： 國(guó)際多中心試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)1.通過分子學(xué)方法檢測(cè)出NTRK1、NTRK2或NTRK3融合基因的局部晚期或轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤。2.受試者必須接受過適合其腫瘤類型和疾病分期的既往標(biāo)準(zhǔn)療法，或者經(jīng)研究者判斷不太可能耐受相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)治療或獲得有臨床意義的獲益3.受試者必須有至少一個(gè)RECIST 1 .1定義的可測(cè)量病灶最后文末設(shè)置了一些超鏈接，都是之前邱醫(yī)生發(fā)過的靶向治療和免疫治療的文章。對(duì)于靶向治療、免疫治療以及相關(guān)臨床試驗(yàn)感興趣的朋友可以點(diǎn)進(jìn)去，查看更加詳細(xì)的信息。另外，也可以直接來咨詢我，能幫到您是我最大的榮幸。

CEA升高的少見病例-甲狀腺髓樣癌的處理一、病例摘要男性，43歲，體檢發(fā)現(xiàn)CEA升高1月患者于1月前體檢時(shí)查CEA升高：216.9ng/ml，無腹痛，無腹脹，無腹瀉，無大便習(xí)慣改變，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胃鏡、腸鏡未見明顯異常，腹部增強(qiáng)CT提示：左側(cè)腎上腺腺瘤。1周前自行就診于北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科，查血醛固酮、尿24小時(shí)腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、皮質(zhì)醇未見明顯升高，泌乳素、促甲狀腺素/生長(zhǎng)激素等正常，降鈣素明顯升高。行甲狀腺超聲提示雙側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)，惡性可能性大。家族史：父親健在，母親56歲因糖尿病合并癥去世，舅舅因高血壓去世，小姨55歲左右去世，死因不詳，姐姐50歲時(shí)行甲狀腺髓樣癌手術(shù)。既往：體健，無高血壓病史。查體：體溫：37℃，脈搏：92次/分鐘，呼吸：19次/分鐘，血壓：116/63mmHg。雙側(cè)甲狀腺對(duì)稱，未觸及明顯腫大及結(jié)節(jié)，頸軟無抵抗，未見頸動(dòng)脈異常搏動(dòng)或頸靜脈怒張。氣管居中未受壓，雙側(cè)頸部未明顯腫大淋巴結(jié)。 輔助檢查： 甲狀腺B超（北京協(xié)和醫(yī)院）：甲狀腺左側(cè)結(jié)節(jié)大小約1.6*1.1*1.4cm，右側(cè)葉結(jié)節(jié)大小為2.0*1.4*1.6cm，邊界不清，形態(tài)不規(guī)則，其內(nèi)可見多個(gè)點(diǎn)狀強(qiáng)回聲。腹部增強(qiáng)CT（北京協(xié)和醫(yī)院）：左側(cè)腎上腺結(jié)合部13mm*10mm結(jié)節(jié)，腺瘤可能。余無異常。降鈣素（北京協(xié)和醫(yī)院）：＞1500 pg/ml.尿24小時(shí)腎上腺素/去甲/多巴胺（北京協(xié)和醫(yī)院）：正常。泌乳素、促甲狀腺素、生長(zhǎng)激素（北京協(xié)和醫(yī)院）：正常二、臨床決策1.診斷：雙側(cè)甲狀腺髓樣癌依據(jù)：CEA及降鈣素升高；胃腸道檢查未見異常； 頸部超聲特點(diǎn)：甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)，實(shí)性、低回聲、微小鈣化等特點(diǎn)，淋巴結(jié)惡性特點(diǎn)；以上可診斷為甲狀腺髓樣癌。2.鑒別診斷：1）散發(fā)型髓樣癌：散發(fā)性髓樣癌主要是指散發(fā)型甲狀腺髓樣癌多數(shù)為單側(cè)發(fā)病，且沒有家族史。該患者目前髓樣癌合并腎上腺瘤，到底是同時(shí)存在兩種疾病還是一種病的表現(xiàn)。因該患者髓樣癌多發(fā)，有家族史，同時(shí)合并腎上腺腫瘤，故偏向考慮MEN-2的可能性大。2）MEN-2：MEN-2分為兩種類型，MEN-2A相對(duì)較多，占95%，其特征是髓樣癌（90%），腎上腺腫瘤（50%），甲狀旁腺瘤（50%）。MEN-2B相對(duì)較少:特征是 髓樣癌（＞90%），嗜鉻細(xì)胞瘤瘤（40%~50%），沒有甲狀旁腺瘤，但可能有其他表現(xiàn)。該患者雙側(cè)甲狀腺同時(shí)發(fā)病，加上腹部CT左側(cè)腎上腺腺瘤，另外一級(jí)親屬姐姐有髓樣癌病史，母親舅舅姨媽因病早逝，受當(dāng)時(shí)醫(yī)療條件限制，死因不詳，但考慮可能跟家族遺傳病相關(guān)。3.術(shù)前評(píng)估：術(shù)前完善影像學(xué)檢查，評(píng)估腫瘤分期及可切除性：頸部增強(qiáng)CT：雙側(cè)甲狀腺腫瘤，未見累積氣管，中央?yún)^(qū)及雙側(cè)II/III/IV區(qū)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，有強(qiáng)化。如圖。甲狀腺超聲及周圍淋巴結(jié)超聲：雙側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)，甲狀腺左側(cè)結(jié)節(jié)大小約1.6*1.1*1.4cm，右側(cè)葉結(jié)節(jié)大小為2.0*1.4*1.6cm，伴低回聲，點(diǎn)狀強(qiáng)回聲、縱橫比大于1。雙側(cè)頸內(nèi)靜脈外側(cè)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，大者約3cm，皮髓質(zhì)結(jié)構(gòu)不清。胸部CT：胸部及縱隔未見占位及腫大淋巴結(jié)。腹部增強(qiáng)CT：肝膽及胃腸未見異常。左側(cè)腎上腺可見約1.cm占位。骨掃描：未見異常放射性濃聚病灶。因不能除外MEN2A，我們安排血樣RET基因檢測(cè)，結(jié)果：RET基因中檢測(cè)出一個(gè)錯(cuò)義突變c.1902C＞G（p.Cys634Trp）。為MEN-2A較為特異的基因突變。其他手術(shù)常規(guī)檢查：無明顯異常。綜上:術(shù)前診斷：MEN-2A：髓樣癌 cT1N1bM0，左側(cè)腎上腺瘤（無功能）4.手術(shù)決策：患者M(jìn)EN2A，目前甲狀腺髓樣癌及腎上腺瘤發(fā)病，但腎上腺瘤尚無生化表現(xiàn)，可先行甲狀腺手術(shù)。因頸部增強(qiáng)CT提示雙側(cè)甲狀腺腫瘤， 雙側(cè)中央?yún)^(qū)及側(cè)頸區(qū)均有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，降鈣素＞1500pg/ml,腫瘤負(fù)荷較大，手術(shù)范圍：雙側(cè)甲狀腺全切+雙側(cè)VI區(qū)+雙側(cè)II~IV區(qū)淋巴結(jié)清掃。具體過程不詳敘。對(duì)于旁腺，因目前尚未發(fā)病，術(shù)前PTH正常范圍，盡量保護(hù)。 術(shù)后病理:雙側(cè)均為甲狀腺髓樣癌，左側(cè)腫瘤呈兩灶分布，大者1.6*1*1cm，小者0.5*0.4*0.3cm，侵透甲狀腺被膜。右側(cè)腫瘤呈兩灶分布，大者2*1.5*1cm，小者0.4*0.4*0.5cm，癌組織局灶鈣化，侵透甲狀腺被膜。雙側(cè)中央?yún)^(qū)及側(cè)頸區(qū)均有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（38/91）。pT1N1bM0，IVa期。（AJCC第8版分期）。5.術(shù)后治療及隨訪：術(shù)后通常定期化驗(yàn)CEA及降鈣素來反映體內(nèi)腫瘤負(fù)荷。術(shù)后50天復(fù)查：降鈣素降至30pg/ml，CEA降至11pg/ml.三、討論與總結(jié)在成人中，CEA升高常見原因是胃腸道腫瘤， 尤其是結(jié)直腸腫瘤，但在另外一些腫瘤，比如甲狀腺髓樣癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌中也可以升高。如果體檢發(fā)現(xiàn)CEA升高，男性患者要考慮到甲狀腺髓樣癌，通過查體/頸部B超/降鈣素等簡(jiǎn)單的檢查可快速診斷，可避免很多不必要的有創(chuàng)檢查。甲狀腺髓樣癌診斷并不難，結(jié)合CEA、降鈣素及B超基本可確診，但患者發(fā)病相對(duì)較年輕，且雙側(cè)多發(fā)，結(jié)合其家族史要想到MEN的可能。臨床表現(xiàn)主要是多發(fā)內(nèi)分泌器官（甲狀腺、腎上腺、甲狀旁腺）同時(shí)受累，因?yàn)樵摬槌Ｈ旧w顯性遺傳病，通常累及10號(hào)染色體上的RET原癌基因，該患者基因監(jiān)測(cè)結(jié)果是 RET基因中檢測(cè)出一個(gè)錯(cuò)義突變c.1902C＞G（p.Cys634Trp）,該突變導(dǎo)致RET基因編碼蛋白第634位氨基酸由半胱氨酸突變?yōu)樯彼? 為高危致病突變，有文獻(xiàn)報(bào)道該位點(diǎn)突變髓樣癌的外顯率90%以上，嗜鉻細(xì)胞瘤及甲狀旁腺的外顯率在20%左右[1-3]。治療上需要根據(jù)各器官的病情考慮患病器官的處理順序。通常如果髓樣癌及嗜鉻細(xì)胞瘤同時(shí)發(fā)病，通常先處理嗜鉻細(xì)胞瘤。但該患者影像學(xué)發(fā)現(xiàn)甲狀腺雙側(cè)腫瘤及單側(cè)腎上腺瘤，但該患者無高血壓，生化檢查兒茶酚胺及皮質(zhì)醇均在正常范圍，可先行甲狀腺手術(shù)。對(duì)于甲狀腺的手術(shù)方式采用全切，對(duì)于淋巴結(jié)的清掃范圍需要結(jié)合降鈣素水平及影像學(xué)表現(xiàn)。因髓樣癌對(duì)化療及放療均不敏感，無需化療及放療，另區(qū)別于分化型甲狀腺癌，碘131治療及TSH抑制治療無效，術(shù)后僅需給予甲狀腺素替代治療。術(shù)后隨訪：CEA及降鈣素可反映體內(nèi)腫瘤負(fù)荷，可評(píng)價(jià)手術(shù)效果及判斷預(yù)后，按照甲狀腺髓樣癌ATA指南[4]，術(shù)后需要根據(jù)病情進(jìn)行每3個(gè)月到半年復(fù)查CEA、降鈣素及頸部超聲。降鈣素術(shù)后最低值在3個(gè)月左右，通常選擇此時(shí)間復(fù)查作為評(píng)價(jià)腫瘤療效指標(biāo)，并作為基線值，CEA和降鈣素倍增時(shí)間是預(yù)后不良的評(píng)價(jià)指標(biāo)。另因該患者存在嗜鉻細(xì)胞瘤及甲狀旁腺功能亢進(jìn)的風(fēng)險(xiǎn)，在隨訪過程中需要同時(shí)要監(jiān)測(cè)腎上腺相關(guān)激素水平及PTH水平。因該病為常染色體顯性遺傳，該患者又為雜合突變，故其子女有同樣基因突變的概率為50%，故應(yīng)該對(duì)其子女進(jìn)行RET基因檢測(cè)，因該突變患者髓樣癌患病概率很高，若其子女有突變，可預(yù)防性甲狀腺切除。四、專家點(diǎn)評(píng)本文講述的是一例因CEA異常升高意外診斷MEN-2A患者，臨床上并不常見，同時(shí)發(fā)現(xiàn)甲狀腺髓樣癌、旁腺瘤、腎上腺瘤時(shí)要考慮該病，本患通過RET基因檢測(cè)P.Cys634Tyr 突變確診，治療主要靠手術(shù)治療。該患者合并髓樣癌及無功能性腎上腺瘤，先行甲狀腺癌手術(shù)。根據(jù)術(shù)前評(píng)估腫瘤范圍，對(duì)該患者進(jìn)行甲狀腺全切、雙側(cè)中央?yún)^(qū)及雙側(cè)II~IV淋巴結(jié)清掃。術(shù)后降鈣素明顯降低，反映治療效良好。因患者RET基因檢測(cè)P.Cys634Tyr突變，嗜鉻細(xì)胞瘤和甲旁亢外顯率在20%左右，今后仍需要對(duì)旁腺及腎上腺定期隨訪。另其子女也要檢查RET基因，如有突變，需要密切隨訪。該患者是一例典型的MEN-2A病例，診斷思路邏輯性強(qiáng)，治療比較規(guī)范。References[1] Puales MK, Graf H, Gross JL, Maia AL. RET codon 634 mutations in multiple endocrine neoplasia type 2: variable clinical features and clinical outcome. J Clin Endocrinol Metab. 2003. 88(6): 2644-9.[2] 寧志偉, 王鷗, 裴育等. RET基因Cys634 Trp突變致多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2A型. 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào). 2006. (06): 799-802.[3] Raue F, Frank-Raue K. Genotype-phenotype relationship in multiple endocrine neoplasia type 2. Implications for clinical management. Hormones (Athens). 2009. 8(1): 23-8.[4] Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid. 2015. 25(6): 567-610.相關(guān)文章：甲狀腺結(jié)節(jié)不要盲目做手術(shù)什么樣的甲狀腺癌可不立即手術(shù)？觀察、手術(shù)不矛盾。甲狀腺癌不手術(shù)而密切觀察-日本KUMA醫(yī)院1235例經(jīng)驗(yàn) 甲狀腺癌術(shù)后碘131常見問題解答及注意事項(xiàng)甲狀腺癌術(shù)后如何解讀甲功化驗(yàn)報(bào)告,控制TSH預(yù)測(cè)甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（高危、中危、低危、極低危）甲狀腺癌術(shù)后如何正確解讀甲狀腺球蛋白（Tg）值甲狀腺癌突破被膜很嚴(yán)重嗎？影響生存嗎？甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移怎么辦？很嚴(yán)重嗎？

甲狀腺髓樣癌雖然來源于甲狀腺，但與最常見的甲狀腺乳頭狀癌截然不同，在診斷和治療上具有其獨(dú)特性。1、甲狀腺髓樣癌來源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞，屬于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，所以對(duì)TSH抑制治療（口服優(yōu)甲樂）和碘131治療無效。2、甲狀腺髓樣癌也表現(xiàn)為甲狀腺腫塊，但缺乏特異性形態(tài)特征，單獨(dú)靠細(xì)針穿刺和術(shù)中冰凍檢查比較困難，但它擁有兩個(gè)特異性的血清標(biāo)志物，降鈣素（CT）和癌胚抗原（CEA）。甲狀腺腫塊，同時(shí)存在降鈣素和癌胚抗原升高，基本可以診斷髓樣癌。3、雖然目前有一些治療甲狀腺髓樣癌的靶向藥物，但主要用于晚期甲狀腺髓樣癌，早期甲狀腺髓樣癌的主要治療手段就是手術(shù)。4、由于早期甲狀腺髓樣癌的治療方法就是手術(shù)，所以一般手術(shù)范圍比甲狀腺乳頭狀癌大，比如說：?jiǎn)蝹?cè)單發(fā)腫瘤也需要做甲狀腺全切除，降鈣素和癌胚抗原較高，還需要行預(yù)防性頸部淋巴結(jié)廣泛清掃。5、甲狀腺髓樣癌惡性程度高于甲狀腺乳頭狀癌，雖然做了大范圍的手術(shù)，但仍然有可能復(fù)發(fā)，所以手術(shù)后需要長(zhǎng)期定期復(fù)查，復(fù)查時(shí)需要查降鈣素（CT）和癌胚抗原（CEA）兩個(gè)指標(biāo)。6、25%的甲狀腺髓樣癌具有遺傳性，是多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2型（MEN2）的一部分，所以甲狀腺髓樣癌建議查RET基因，全身影像學(xué)檢查。（腦垂體，腎上腺，胰腺，甲狀腺和甲狀旁腺等）

卡博替尼（cabozantinib）江湖俗稱XL184，是一種多靶點(diǎn)的小分子酪氨酸激酶抑制劑，目前市場(chǎng)上很多靶向藥也就1-3個(gè)靶點(diǎn)，而卡博替尼居然有9個(gè)靶點(diǎn)，在目前治療癌癥的靶向藥中獨(dú)占鰲頭。9個(gè)靶點(diǎn)分別為MET、VEGFR1、VEGFR 2、VEGFR 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT。 卡博替尼對(duì)多癌種有效 1、肺癌 ①用于RET融合：總體客觀有效率28%，中位無進(jìn)展生存期為7個(gè)月。 ②用于EGFR野生型經(jīng)治的肺癌患者：?jiǎn)嗡幙ú┨婺醰s 卡博替尼聯(lián)用特羅凱中位無進(jìn)展生存期為4.3個(gè)月vs4.7個(gè)月，總生存期為9.2個(gè)月vs13.3個(gè)月。 ③用于EGFR-TKI治療失敗的肺癌患者：卡博替尼聯(lián)合特羅凱疾病控制率為67.6%（25 of 37），22例患者腫瘤縮小＞30%。 2、腎癌 臨床研究表明卡博替尼VS舒尼替尼：中位無疾病進(jìn)展期8.6個(gè)月VS 5.3個(gè)月，中位總生存期26.6個(gè)月 vs 21.2個(gè)月。 3、肝癌 卡博替尼治療肝癌，疾病控制率達(dá)66%。 4、甲狀腺髓樣癌 中位無進(jìn)展生存期達(dá)11.2個(gè)月。 5、聯(lián)合opdivo治療的實(shí)體瘤 總體客觀有效率是38%，疾病控制率71%。 6、骨轉(zhuǎn)移 肝癌、前列腺癌和卵巢癌骨轉(zhuǎn)移患者的疾病控制率率分別可達(dá)76%、71%和58%，黑色素瘤、乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的疾病控制率分別為45%、45%和40%。