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王永坤副主任醫(yī)師 聊城市人民醫(yī)院 乳腺甲狀腺外科、疝和腹壁外科 近期做了一例甲狀腺髓樣癌的患者，中年女性，查體發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫物，直徑1.5厘米，F(xiàn)NA顯示甲狀腺髓樣癌。 不得不說的是，隨著醫(yī)療水平和技術(shù)的不斷提高，我院病理科通過細胞學就可以初步診斷甲狀腺髓樣癌。 手術(shù)做了甲狀腺全切+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃+頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。 甲狀腺髓樣癌的發(fā)病率并不高，現(xiàn)將甲狀腺髓樣癌的特點總結(jié)一下： 甲狀腺髓樣癌medullary thyroid carcinoma，MTC 要癥狀 單側(cè)或雙側(cè)甲狀腺腫塊，呼吸不暢、吞咽困難，頸側(cè)區(qū)腫塊，聲音嘶啞，手足抽搐，類癌綜合征 主要病因 RET原癌基因突變，遺傳 多發(fā)群體 女性，且年齡在30～60歲之間，有MEN綜合征家族史 甲狀腺髓樣癌實際上并非甲狀腺癌，它來源于分泌降鈣素的甲狀腺濾泡旁細胞(又稱C細胞)，是神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，和甲狀腺濾泡細胞無關(guān)。1959年由Hazand等首先提出作為一個獨立臨床病理類型，它只占甲狀腺腫瘤一小部分（約占3-12%），其發(fā)病、診斷和治療都獨具特點。 根據(jù)是否具有遺傳性，MTC可分為散發(fā)性和遺傳性兩大類： 1.散發(fā)性MTC：臨床上最多見，約占MTC的75- 80%，多為中老年，女性稍多； 2.遺傳性MTC：臨床上較少見，約占MTC的20- 25%，發(fā)病年齡較散發(fā)性MTC提前10-20年左右，男女發(fā)病率無差異，一個家族中可以同時或先后有多人患病。又細分為以下3種類型： 多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2A(MEN2A)：占所有遺傳性MTC80%,此型會同時發(fā)生MTC、嗜鉻細胞瘤和甲狀旁腺增生 多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2B(MEN2B)：無甲狀旁腺疾病，以粘膜多發(fā)性神經(jīng)瘤伴MTC和（或）腎上腺嗜鉻細胞瘤為特點，是遺傳性MTC中惡性程度最高的類型； 家族非多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤性MTC（FMTC)：此型被認為是MEN2A的一種變異類型，MTC是其唯一的特征，是遺傳性MTC中惡性程度最低的類型。 發(fā)病原因 1. MTC發(fā)病主要原因是RET原癌基因突變； 2. 約95%遺傳性MTC和70%散發(fā)性MTC是由位于10q11.2原癌基因RET突變所致。 發(fā)病機制：主要發(fā)病機制為RET原癌基因突變后，導致甲狀腺C細胞內(nèi)外區(qū)蛋白構(gòu)象的改變，進而誘導細胞增生過度而發(fā)生癌變。 臨床表現(xiàn) 甲狀腺髓樣癌的臨床表現(xiàn)： 1. 單側(cè)或雙側(cè)甲狀腺腫塊：SMTC多表現(xiàn)為單發(fā)甲狀腺腫瘤；遺傳性MTC多表現(xiàn)雙側(cè)甲狀腺多中心腫瘤； 2. 呼吸不暢、吞咽困難：為腫塊大，壓迫氣管、食管所致； 3. 頸側(cè)區(qū)腫塊：為腫大的區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，常見的轉(zhuǎn)移部位有頸中央組及外側(cè)淋巴結(jié)，臨床醫(yī)師可觸及腫塊的MTC患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率在75%以上； 4. 聲音嘶?。簽槟[瘤侵犯喉返神經(jīng)所致； 5. 手足抽搐，為降鈣素引起血鈣降低所致； 6. 面部潮紅、心悸、腹瀉、消瘦等類癌綜合征：在肝臟廣泛轉(zhuǎn)移病人中易見，為腫瘤細胞分泌的各種肽類及肽類激素所致； 7. 肝、肺、骨轉(zhuǎn)移：腫瘤侵犯血管，發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，高達15%患者有遠隔部位轉(zhuǎn)移，為MTC病人主要死因。 治療方法： 1. 目前手術(shù)是治療MTC首選治療方法； 2. 目前認為放、化療只是在無效控制手段下作為姑息治療方法； 3. 新型分子靶向治療藥物，用于晚期（轉(zhuǎn)移性）MTC成年患者，安羅替尼就是一種選擇； 4. 放射免疫治療和接種疫苗治療近期有所發(fā)展。 易患MTC疾病人群如下： 1. 女性，且年齡在30～60歲之間； 2. 有MEN綜合征家族史：如患有甲狀腺、甲狀旁腺及腎上腺腫瘤疾病人群。 本人對此病的一些觀點 1.一般看來，MTC患者血降鈣素水平的升高與降低直接體現(xiàn)了病情的嚴重程度與變化，尤其是當醫(yī)師將其作為術(shù)后患者是否能治愈的檢測標準對其進行隨訪與監(jiān)測時，大家更易被其表象所疑惑； 2.大量臨床研究證實：如果您術(shù)后仍有持續(xù)性的血降鈣素水平升高，但無臨床觸診病灶和影像學檢查復發(fā)證據(jù)（稱為臨床治愈患者），預后證明是好的，且與降鈣素水平恢復正常的患者在5、10、15年生存率方面無明顯差異，所以有以上情況的患者不必過度緊張。2021年01月26日
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劉安陽主治醫(yī)師 北京清華長庚醫(yī)院 甲狀腺乳腺疝外科 CEA升高的少見病例-甲狀腺髓樣癌的處理一、病例摘要男性，43歲，體檢發(fā)現(xiàn)CEA升高1月患者于1月前體檢時查CEA升高：216.9ng/ml，無腹痛，無腹脹，無腹瀉，無大便習慣改變，就診于當?shù)蒯t(yī)院行胃鏡、腸鏡未見明顯異常，腹部增強CT提示：左側(cè)腎上腺腺瘤。1周前自行就診于北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科，查血醛固酮、尿24小時腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、皮質(zhì)醇未見明顯升高，泌乳素、促甲狀腺素/生長激素等正常，降鈣素明顯升高。行甲狀腺超聲提示雙側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)，惡性可能性大。家族史：父親健在，母親56歲因糖尿病合并癥去世，舅舅因高血壓去世，小姨55歲左右去世，死因不詳，姐姐50歲時行甲狀腺髓樣癌手術(shù)。既往：體健，無高血壓病史。查體：體溫：37℃，脈搏：92次/分鐘，呼吸：19次/分鐘，血壓：116/63mmHg。雙側(cè)甲狀腺對稱，未觸及明顯腫大及結(jié)節(jié)，頸軟無抵抗，未見頸動脈異常搏動或頸靜脈怒張。氣管居中未受壓，雙側(cè)頸部未明顯腫大淋巴結(jié)。 輔助檢查： 甲狀腺B超（北京協(xié)和醫(yī)院）：甲狀腺左側(cè)結(jié)節(jié)大小約1.6*1.1*1.4cm，右側(cè)葉結(jié)節(jié)大小為2.0*1.4*1.6cm，邊界不清，形態(tài)不規(guī)則，其內(nèi)可見多個點狀強回聲。腹部增強CT（北京協(xié)和醫(yī)院）：左側(cè)腎上腺結(jié)合部13mm*10mm結(jié)節(jié)，腺瘤可能。余無異常。降鈣素（北京協(xié)和醫(yī)院）：＞1500 pg/ml.尿24小時腎上腺素/去甲/多巴胺（北京協(xié)和醫(yī)院）：正常。泌乳素、促甲狀腺素、生長激素（北京協(xié)和醫(yī)院）：正常二、臨床決策1.診斷：雙側(cè)甲狀腺髓樣癌依據(jù)：CEA及降鈣素升高；胃腸道檢查未見異常； 頸部超聲特點：甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)，實性、低回聲、微小鈣化等特點，淋巴結(jié)惡性特點；以上可診斷為甲狀腺髓樣癌。2.鑒別診斷：1）散發(fā)型髓樣癌：散發(fā)性髓樣癌主要是指散發(fā)型甲狀腺髓樣癌多數(shù)為單側(cè)發(fā)病，且沒有家族史。該患者目前髓樣癌合并腎上腺瘤，到底是同時存在兩種疾病還是一種病的表現(xiàn)。因該患者髓樣癌多發(fā)，有家族史，同時合并腎上腺腫瘤，故偏向考慮MEN-2的可能性大。2）MEN-2：MEN-2分為兩種類型，MEN-2A相對較多，占95%，其特征是髓樣癌（90%），腎上腺腫瘤（50%），甲狀旁腺瘤（50%）。MEN-2B相對較少:特征是 髓樣癌（＞90%），嗜鉻細胞瘤瘤（40%~50%），沒有甲狀旁腺瘤，但可能有其他表現(xiàn)。該患者雙側(cè)甲狀腺同時發(fā)病，加上腹部CT左側(cè)腎上腺腺瘤，另外一級親屬姐姐有髓樣癌病史，母親舅舅姨媽因病早逝，受當時醫(yī)療條件限制，死因不詳，但考慮可能跟家族遺傳病相關(guān)。3.術(shù)前評估：術(shù)前完善影像學檢查，評估腫瘤分期及可切除性：頸部增強CT：雙側(cè)甲狀腺腫瘤，未見累積氣管，中央?yún)^(qū)及雙側(cè)II/III/IV區(qū)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，有強化。如圖。甲狀腺超聲及周圍淋巴結(jié)超聲：雙側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)，甲狀腺左側(cè)結(jié)節(jié)大小約1.6*1.1*1.4cm，右側(cè)葉結(jié)節(jié)大小為2.0*1.4*1.6cm，伴低回聲，點狀強回聲、縱橫比大于1。雙側(cè)頸內(nèi)靜脈外側(cè)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，大者約3cm，皮髓質(zhì)結(jié)構(gòu)不清。胸部CT：胸部及縱隔未見占位及腫大淋巴結(jié)。腹部增強CT：肝膽及胃腸未見異常。左側(cè)腎上腺可見約1.cm占位。骨掃描：未見異常放射性濃聚病灶。因不能除外MEN2A，我們安排血樣RET基因檢測，結(jié)果：RET基因中檢測出一個錯義突變c.1902C＞G（p.Cys634Trp）。為MEN-2A較為特異的基因突變。其他手術(shù)常規(guī)檢查：無明顯異常。綜上:術(shù)前診斷：MEN-2A：髓樣癌 cT1N1bM0，左側(cè)腎上腺瘤（無功能）4.手術(shù)決策：患者MEN2A，目前甲狀腺髓樣癌及腎上腺瘤發(fā)病，但腎上腺瘤尚無生化表現(xiàn)，可先行甲狀腺手術(shù)。因頸部增強CT提示雙側(cè)甲狀腺腫瘤， 雙側(cè)中央?yún)^(qū)及側(cè)頸區(qū)均有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，降鈣素＞1500pg/ml,腫瘤負荷較大，手術(shù)范圍：雙側(cè)甲狀腺全切+雙側(cè)VI區(qū)+雙側(cè)II~IV區(qū)淋巴結(jié)清掃。具體過程不詳敘。對于旁腺，因目前尚未發(fā)病，術(shù)前PTH正常范圍，盡量保護。 術(shù)后病理:雙側(cè)均為甲狀腺髓樣癌，左側(cè)腫瘤呈兩灶分布，大者1.6*1*1cm，小者0.5*0.4*0.3cm，侵透甲狀腺被膜。右側(cè)腫瘤呈兩灶分布，大者2*1.5*1cm，小者0.4*0.4*0.5cm，癌組織局灶鈣化，侵透甲狀腺被膜。雙側(cè)中央?yún)^(qū)及側(cè)頸區(qū)均有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（38/91）。pT1N1bM0，IVa期。（AJCC第8版分期）。5.術(shù)后治療及隨訪：術(shù)后通常定期化驗CEA及降鈣素來反映體內(nèi)腫瘤負荷。術(shù)后50天復查：降鈣素降至30pg/ml，CEA降至11pg/ml.三、討論與總結(jié)在成人中，CEA升高常見原因是胃腸道腫瘤， 尤其是結(jié)直腸腫瘤，但在另外一些腫瘤，比如甲狀腺髓樣癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌中也可以升高。如果體檢發(fā)現(xiàn)CEA升高，男性患者要考慮到甲狀腺髓樣癌，通過查體/頸部B超/降鈣素等簡單的檢查可快速診斷，可避免很多不必要的有創(chuàng)檢查。甲狀腺髓樣癌診斷并不難，結(jié)合CEA、降鈣素及B超基本可確診，但患者發(fā)病相對較年輕，且雙側(cè)多發(fā)，結(jié)合其家族史要想到MEN的可能。臨床表現(xiàn)主要是多發(fā)內(nèi)分泌器官（甲狀腺、腎上腺、甲狀旁腺）同時受累，因為該病為常染色體顯性遺傳病，通常累及10號染色體上的RET原癌基因，該患者基因監(jiān)測結(jié)果是 RET基因中檢測出一個錯義突變c.1902C＞G（p.Cys634Trp）,該突變導致RET基因編碼蛋白第634位氨基酸由半胱氨酸突變?yōu)樯彼? 為高危致病突變，有文獻報道該位點突變髓樣癌的外顯率90%以上，嗜鉻細胞瘤及甲狀旁腺的外顯率在20%左右[1-3]。治療上需要根據(jù)各器官的病情考慮患病器官的處理順序。通常如果髓樣癌及嗜鉻細胞瘤同時發(fā)病，通常先處理嗜鉻細胞瘤。但該患者影像學發(fā)現(xiàn)甲狀腺雙側(cè)腫瘤及單側(cè)腎上腺瘤，但該患者無高血壓，生化檢查兒茶酚胺及皮質(zhì)醇均在正常范圍，可先行甲狀腺手術(shù)。對于甲狀腺的手術(shù)方式采用全切，對于淋巴結(jié)的清掃范圍需要結(jié)合降鈣素水平及影像學表現(xiàn)。因髓樣癌對化療及放療均不敏感，無需化療及放療，另區(qū)別于分化型甲狀腺癌，碘131治療及TSH抑制治療無效，術(shù)后僅需給予甲狀腺素替代治療。術(shù)后隨訪：CEA及降鈣素可反映體內(nèi)腫瘤負荷，可評價手術(shù)效果及判斷預后，按照甲狀腺髓樣癌ATA指南[4]，術(shù)后需要根據(jù)病情進行每3個月到半年復查CEA、降鈣素及頸部超聲。降鈣素術(shù)后最低值在3個月左右，通常選擇此時間復查作為評價腫瘤療效指標，并作為基線值，CEA和降鈣素倍增時間是預后不良的評價指標。另因該患者存在嗜鉻細胞瘤及甲狀旁腺功能亢進的風險，在隨訪過程中需要同時要監(jiān)測腎上腺相關(guān)激素水平及PTH水平。因該病為常染色體顯性遺傳，該患者又為雜合突變，故其子女有同樣基因突變的概率為50%，故應(yīng)該對其子女進行RET基因檢測，因該突變患者髓樣癌患病概率很高，若其子女有突變，可預防性甲狀腺切除。四、專家點評本文講述的是一例因CEA異常升高意外診斷MEN-2A患者，臨床上并不常見，同時發(fā)現(xiàn)甲狀腺髓樣癌、旁腺瘤、腎上腺瘤時要考慮該病，本患通過RET基因檢測P.Cys634Tyr 突變確診，治療主要靠手術(shù)治療。該患者合并髓樣癌及無功能性腎上腺瘤，先行甲狀腺癌手術(shù)。根據(jù)術(shù)前評估腫瘤范圍，對該患者進行甲狀腺全切、雙側(cè)中央?yún)^(qū)及雙側(cè)II~IV淋巴結(jié)清掃。術(shù)后降鈣素明顯降低，反映治療效良好。因患者RET基因檢測P.Cys634Tyr突變，嗜鉻細胞瘤和甲旁亢外顯率在20%左右，今后仍需要對旁腺及腎上腺定期隨訪。另其子女也要檢查RET基因，如有突變，需要密切隨訪。該患者是一例典型的MEN-2A病例，診斷思路邏輯性強，治療比較規(guī)范。References[1] Puales MK, Graf H, Gross JL, Maia AL. RET codon 634 mutations in multiple endocrine neoplasia type 2: variable clinical features and clinical outcome. J Clin Endocrinol Metab. 2003. 88(6): 2644-9.[2] 寧志偉, 王鷗, 裴育等. RET基因Cys634 Trp突變致多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2A型. 中國醫(yī)學科學院學報. 2006. (06): 799-802.[3] Raue F, Frank-Raue K. Genotype-phenotype relationship in multiple endocrine neoplasia type 2. Implications for clinical management. Hormones (Athens). 2009. 8(1): 23-8.[4] Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid. 2015. 25(6): 567-610.相關(guān)文章：甲狀腺結(jié)節(jié)不要盲目做手術(shù)什么樣的甲狀腺癌可不立即手術(shù)？觀察、手術(shù)不矛盾。甲狀腺癌不手術(shù)而密切觀察-日本KUMA醫(yī)院1235例經(jīng)驗 甲狀腺癌術(shù)后碘131常見問題解答及注意事項甲狀腺癌術(shù)后如何解讀甲功化驗報告,控制TSH預測甲狀腺癌術(shù)后復發(fā)風險（高危、中危、低危、極低危）甲狀腺癌術(shù)后如何正確解讀甲狀腺球蛋白（Tg）值甲狀腺癌突破被膜很嚴重嗎？影響生存嗎？甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移怎么辦？很嚴重嗎？2019年08月11日6202
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何向輝主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學總醫(yī)院 普通外科 什么是癌胚抗原？癌胚抗原（carcinoembryonic antigen， CEA），是臨床體檢癌癥篩查中常用的一種廣譜腫瘤標志物，CEA值升高（正常值參考范圍<5.0ng/ml）往往提示有惡性腫瘤的可能，CEA在惡性腫瘤的鑒別診斷、病情監(jiān)測、療效評價等方面，具有重要臨床意義。癌胚抗原升高最常見于消化道的惡性腫瘤，如胃癌、結(jié)直腸癌，但在乳腺癌、肺癌及甲狀腺髓樣癌等他惡性腫瘤的病人的血清中也有升高。什么是甲狀腺髓樣癌？甲狀腺髓樣癌（MTC）是起源于甲狀腺濾泡分泌細胞的惡性腫瘤，是甲狀腺腫瘤中比較少見的一種腫瘤，髓樣癌細胞分泌降鈣素， MTC病人血清降鈣素會升高，同時約有50%的MTC病人血清癌胚抗原（CEA）會增高。何時警惕甲狀腺髓樣癌的可能？對于健康查體發(fā)現(xiàn)癌胚抗原（CEA）升高的患者，臨床醫(yī)生一般會優(yōu)先考慮進行消化道腫瘤篩查項目，通過一系列的輔助檢查比如胃腸鏡，腹部超聲、胸腹部CT 等來明確診斷。當檢查結(jié)果排除消化道腫瘤和肺部腫瘤后，臨床醫(yī)生應(yīng)該想到甲狀腺髓樣癌的可能性，應(yīng)該進行甲狀腺超聲和血清降鈣素的篩查。 如果患者降鈣素明顯升高同時伴有甲狀腺結(jié)節(jié)，提示病人患有甲狀腺髓樣癌， CEA升高是甲狀腺髓樣癌引起。應(yīng)該找甲狀腺外科?？漆t(yī)生進行診治。2019年06月10日7730
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