結(jié)腸癌

一、微衛(wèi)星不穩(wěn)定是什么？微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MicrosatelliteInstability,MSI）是一種遺傳現(xiàn)象，通常出現(xiàn)在某些類型的癌癥中，尤其是結(jié)直腸癌。它指的是DNA中微衛(wèi)星區(qū)域（重復(fù)的簡短DNA序列）的長度由于復(fù)制錯誤而發(fā)生變化的情況。正常情況下，我們體內(nèi)的DNA復(fù)制修復(fù)系統(tǒng)能夠修正這些在DNA復(fù)制過程中產(chǎn)生的錯誤，保持基因組的穩(wěn)定性。然而，當這一修復(fù)系統(tǒng)出現(xiàn)故障時，微衛(wèi)星區(qū)域就會變得不穩(wěn)定，這種現(xiàn)象被稱為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的出現(xiàn)與DNA錯配修復(fù)（MMR）系統(tǒng)的缺陷有關(guān)。MMR是一組蛋白質(zhì)的復(fù)合體，負責(zé)檢測和修復(fù)DNA復(fù)制過程中產(chǎn)生的錯誤。當MMR系統(tǒng)中的關(guān)鍵蛋白（如MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等）功能喪失或表達下降時，DNA復(fù)制錯誤得不到修復(fù)，導(dǎo)致細胞積累突變，最終可能發(fā)展為癌癥。二、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的檢測方法微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的檢測方法主要包括三種：免疫組化染色（IHC）、聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）和基因組測序技術(shù)。測試結(jié)果一般分為MSI-High（高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定）、MSI-Low（低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定）和MSS（微衛(wèi)星穩(wěn)定）。MSI-High表明有較多微衛(wèi)星位點發(fā)生變化，這通常與DNA錯配修復(fù)系統(tǒng)功能喪失相關(guān)。??免疫組化染色（IHC）：此方法通過特定抗體檢測腫瘤組織中MMR蛋白的表達情況。如果某一或多個MMR蛋白的表達缺失，表明可能存在MSI。這種方法簡便、成本較低，是臨床上常用的初篩手段。??聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）：PCR技術(shù)通過擴增腫瘤DNA中的微衛(wèi)星區(qū)域，并與正常組織的對應(yīng)區(qū)域進行比較，觀察是否存在長度變異。該方法精確度高，是確認MSI狀態(tài)的金標準之一。??基因組測序：包括全外顯子測序或全基因組測序，這些方法可以在更廣泛的范圍內(nèi)檢測微衛(wèi)星不穩(wěn)定性，并分析與之相關(guān)的其他遺傳變異。雖然成本和技術(shù)要求較高，但提供了更全面的遺傳信息，有助于深入理解腫瘤的分子特征。?三、微衛(wèi)星不穩(wěn)定在病理報告中的意義??癌癥診斷和風(fēng)險評估：MSI作為一種分子標記，可以幫助醫(yī)生確認癌癥的類型及其遺傳傾向。例如，在結(jié)直腸癌中，MSI-High狀態(tài)與遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（Lynch綜合征）有很高的相關(guān)性。??預(yù)后指標：多項研究表明，MSI-High的結(jié)直腸癌患者相比微衛(wèi)星穩(wěn)定的患者，其總體生存率更高，病情相對較好。這是因為MSI-High的腫瘤可能更容易被免疫系統(tǒng)識別和攻擊。??治療決策：MSI狀態(tài)是影響癌癥治療選擇的重要因素。特別是在免疫治療領(lǐng)域，MSI-High的患者通常對PD-1抑制劑類藥物（如帕博利珠單抗和納武利尤單抗）有更好的反應(yīng)。因此，MSI檢測可以幫助醫(yī)生為患者定制個體化的治療方案。?四、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性在不同癌癥中的應(yīng)用雖然微衛(wèi)星不穩(wěn)定性最初是在結(jié)直腸癌中被廣泛研究的，但其在其他多種癌癥中的存在同樣具有重要意義。例如：??內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤：如子宮內(nèi)膜癌。MSI在子宮內(nèi)膜癌中的檢出率相對較高，其檢測有助于診斷和指導(dǎo)治療。??消化系統(tǒng)腫瘤：除了結(jié)直腸癌外，胃癌、胰腺癌等亦可觀察到MSI現(xiàn)象，相關(guān)研究有助于這些疾病的治療策略調(diào)整。??泌尿系統(tǒng)腫瘤：如膀胱癌。雖然MSI在膀胱癌中較少見，但其存在可以為臨床治療提供額外的信息。?五、未來展望隨著生物技術(shù)的進步和精準醫(yī)療的推廣，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的檢測技術(shù)將更加精細化、自動化。未來的研究可能將關(guān)注如何通過更精確的分子標志物來預(yù)測癌癥的治療反應(yīng)，以及如何結(jié)合個體的遺傳背景和生活方式因素，開發(fā)更為個性化的治療方案。此外，隨著對癌癥微環(huán)境和腫瘤免疫逃逸機制認識的深入，MSI可能在免疫調(diào)節(jié)治療中發(fā)揮更大的作用，從而為患者提供更有效、更安全的治療選擇。

別噴，這是事實，得益于抗腫瘤的新藥臨床試驗，才讓這一類晚期腸癌患者獲得了長生存，并且，生活質(zhì)量可以超乎想象的好。惡性腫瘤之中，dMMR/MSI-H被稱為“天選之癌”，是因為這類腫瘤通過免疫治療可以獲得非常好的療效，長期帶瘤生存或者治愈，這在近些年的多項臨床試驗中得到了確證。復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的dMMR/MSI-H晚期結(jié)直腸癌采用納武利尤單抗+伊匹木單抗一線治療的CheckMate-8HW臨床試驗的第一次中期分析結(jié)果表明，在中位隨訪時間31.6個月時，O+Y隊列的中位PFS還未達到，意味著一半以上的患者通過O+Y治療后無疾病進展時間（mPFS）超過了31.6個月，而化療的只有5.8個月。因此，化療隊列已經(jīng)在這一臨床試驗中被停止，今后入組的手術(shù)者將不在有隨機到化療組的可能性。在全球性的入組人群中，獲益最為顯著的是亞洲人群，mPFS的HR只有0.03，遠較全球的0.21更低，意味著亞洲dMMR/MSI-H的晚期結(jié)直腸癌通過雙免治療可能獲得更長的生存。有意思的是，很多腫瘤的免疫治療療效預(yù)測指標是PD-L1表達，比如胃癌的CPS≥5、肺癌的PD-L1≥50%的患者，免疫聯(lián)合化療顯著獲益。而結(jié)直腸癌中dMMR/MSI-H的患者PD-L1并不一定高，在8HW研究中，PD-L1＜1%居然占到了71.3%！B-RAF/K-RAS/N-RAS均為野生型的只有24%。眾所周知，結(jié)直腸癌中有K-RAS、N-RAS、B-RAF突變的預(yù)后不良，該研究中，B-RAF突變的29.2%，K-RAS或N-RAS突變的17.5%，B-RAF和K-RAS/N-RAS突變的2.3%，但這些不良預(yù)后因素并沒有影響到雙免治療的優(yōu)異成績。研究中雙免治療的具體方案為：每3周使用納武利尤單抗240mg+伊匹木單抗1mg/kg，共4次，隨后每4周使用納武利尤單抗480mg，直至疾病進展、毒性不能耐受、撤回知情同意或治療最長達2年。臨床試驗一直貫徹著科學(xué)性、倫理性、客觀性、嚴謹性的原則，一切以患者為中心，以保護受試者權(quán)益為重中之重。隨著對dMMR/MSI-H這一特殊腫瘤的認識深入，在5年前開始的這一試驗在設(shè)計上就非常人性化和具有前瞻性，之前即使隨機到了化療組，在疾病進展出組后仍可以交叉到O+Y隊列，事實上，有67%的化療組患者疾病進展后接受了O+Y的免費接受治療和訪視，還有20%的接受了其他免疫治療。這些患者在二線治療的療效也同樣取得了較長的無疾病進展時間，mPFS2達到了29.9個月。同時，在O+Y一線治療進展的患者接受了二線治療的4年P(guān)FS2率高達80%，意味著dMMR/MSI-H晚期結(jié)直腸癌一線O+Y治療后疾病進展再二線治療，每10位中就有8位患者能控制疾病發(fā)展長達4年。雙免治療臨床管理中最大的困難是藥物的不良事件，O+Y在多個瘤種進行了CheckMate系列臨床試驗的探索，療效具有突破性，比如dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌的8HW和142、原發(fā)性肝癌的9DW和040、非小細胞肺癌的9LA和227、食管癌的648、腎癌的214、惡性黑色素瘤的067等等，進行了不同O與Y藥的劑量和頻率的研究，基本上可歸納為：納武利尤單抗3mg/kg+伊匹木單抗1mg/kg，Q3W共4次，隨后納武利尤單抗；也有納武利尤單抗1mg/kg+伊匹木單抗3mg/kg，Q3W共4次，隨后納武利尤單抗；還有納武利尤單抗3mg/kgQ3W+伊匹木單抗1mg/kgQ6W，每6周一次，一直使用到疾病進展或不能毒性耐受，最長2年?？傮w上來說，雙免治療的不良事件比單免要多，發(fā)生時間更早。O1mg/kg+Y3mg/kg在皮疹、腹瀉、肝功能損傷等方面不良事件更多，因此，需要特別重視對患者和家屬的宣教，及時發(fā)現(xiàn)盡早治療，保證患者的安全。在dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌化療療效遠不及免疫治療的證據(jù)面前，即使該臨床試驗還在實施中，還不斷有患者入組治療，及時、果斷修正了試驗方案，對化療組采用了停止該隊列入組的決定，充分貫徹了臨床試驗以患者為中心的原則。我們在4年前入組臨床試驗的dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌患者《天選之癌：dMMR/MSI-H（一例晚期腸癌免疫治療獲長生存）》，dMMR但PD-L1(SP263)(-)、KRAS突變，手術(shù)后7個月在輔助化療期間就出現(xiàn)了盆腔轉(zhuǎn)移，足見這類腫瘤的惡性程度高，且對傳統(tǒng)的化療不敏感。在參加臨床試驗O+Y藥治療2年后，停藥至今已近4年，從發(fā)病到現(xiàn)在也快滿5年。昨天聯(lián)系時，一句“挺好的”比什么都好！全球多中心的“微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷（dMMR）轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌中應(yīng)用nivolumab單藥、nivolumab聯(lián)合ipilimumab、或研究者選擇化療的隨機3期臨床研究”還在入組中，上海高博腫瘤醫(yī)院李進教授作為中國的leadingPI，他帶領(lǐng)的團隊特別重視臨床試驗的規(guī)范性、嚴謹性，最大程度幫助受試者的獲得最好療效并降低不良事件的風(fēng)險。如果您不幸患有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，dMMR/MSI-H，無論是原發(fā)灶手術(shù)根治性切除后輔助治療結(jié)束超過6個月出現(xiàn)的轉(zhuǎn)移，還是一發(fā)病就有轉(zhuǎn)移的，只要還沒有開始抗腫瘤藥物治療，就有機會來參加這項臨床試驗的篩選，納武利尤單抗和伊匹木單抗試驗藥，以及相關(guān)的檢查、檢驗都不用您花費，帶上20張4～5微米防脫病理組織白片，來醫(yī)院簽署知情同意書進行篩查，成功入組的就可以進行治療。磨刀不誤砍柴工，不要急病亂投醫(yī)。把握好機會，療效好，安全性高，合理省錢的就不要去籌啦。

本文對腸癌的潛力靶點和靶向藥物進行了全面梳理，這里面包括了近兩年全球范圍內(nèi)首次進入臨床試驗的“Firstinclass”靶點，和近兩年中國開始追逐海外腳步展開臨床探索的“Fastfollow”靶點。并結(jié)合最新臨床試驗進展進行梳理。一、HER2靶點機制原癌基因人表皮生長因子受體2（HER2），即C-erbB-2基因，定位于染色體17q12-21.32上，編碼相對分子質(zhì)量為185kD的跨膜受體樣蛋白。HER2同其他ERBB家族成員均為具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，由胞外配體結(jié)合區(qū)、單鏈跨膜區(qū)及胞內(nèi)蛋白酪氨酸激酶區(qū)三部分組成。HER2蛋白主要通過與家族中其他成員，包括HER1（EGFR）、HER3和HER4形成異二聚體而與各自的配體結(jié)合。HER2蛋白常為異二聚體首選伴侶，且活性常強于其他異二聚體。當HER2與配體結(jié)合后，主要通過引起受體二聚化及胞質(zhì)內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)的自身磷酸化，激活酪氨酸激酶的活性。HER2蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑主要有RAS/RAF/分裂素活化蛋白激酶（MAPK）途徑、磷脂酰肌醇3羥基激酶（PI3K）/AKT途徑、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活（STAT）途徑和磷酸酯酶C（PLC）通路等。HER2的變異形式包括過表達、突變及擴增。HER2過表達的發(fā)生率在乳腺癌中比例最高，在胃癌、結(jié)腸癌中陽性率依次降低。目前，獲得國內(nèi)外藥監(jiān)部門批準的針對HER2的靶向藥主要有3大類：第一類是小分子酪氨酸激酶抑制劑，包括來那替尼（Neratinib）、吡咯替尼（Pyrotinib）、拉帕替尼（Lapatinib）和圖卡替尼（Tucatinib）；第二類是大分子單克隆抗體，包括曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和伊尼妥單抗；第三類是抗體藥物偶聯(lián)物，如恩美曲妥珠單抗（T-DM1）、TrastuzumabDeruxtecan（DS-8201）和維迪西妥單抗。這些靶向藥的主要適應(yīng)證為HER2陽性的乳腺癌和胃癌。抗HER2突變的其他藥物及適應(yīng)證的臨床研究也在進行之中。二、抗血管生成藥物靶點機制眾多研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤血管生成具有3個重要的調(diào)節(jié)因子及其受體：血管內(nèi)皮生長因子及其受體（VEGF-VEGFR）、成纖維細胞生長因子及其受體（FGF-FGFR）及血小板衍生生長因子及其受體（PDGF-PDGFR）。2011年Cell雜志歸納的十大腫瘤發(fā)生發(fā)展機制中，持續(xù)的血管生成被認為是腫瘤生長的關(guān)鍵機制之一。抗血管生成藥物作用機制的探索和研究隨臨床實踐而不斷發(fā)展，主要的作用機制有以下幾點：抗血管生成藥物可以通過“餓死腫瘤”發(fā)揮作用；抗血管生成藥物使血管“正?；保豢寡苌伤幬镆种粕掀?間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和腫瘤干細胞和祖細胞的增殖；抗血管生成藥物抑制致癌基因途徑的促血管生成作用。近年來，抗血管生成聯(lián)合治療方案在多領(lǐng)域中不斷被探索和證實?？寡苌伤幬锖兔庖咧委熕幬锫?lián)合使用，可以產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用，可在一定時間內(nèi)重塑腫瘤生長的微環(huán)境，使其變成免疫治療友好型環(huán)境。VEGF除促進腫瘤血管生成外，還直接參與腫瘤的免疫逃逸機制，抑制免疫細胞通過外滲進入腫瘤組織，以及通過抑制樹突狀細胞成熟來降低腫瘤抗原的呈現(xiàn)?？寡苌伤幬锖兔庖咧委熕幬锫?lián)合使用，通過改變腫瘤微環(huán)境以遏制腫瘤免疫逃逸，釋放免疫檢查點的免疫抑制以壓制腫瘤血管生成，從而達到抗腫瘤的協(xié)同效應(yīng)。多項臨床研究顯示，在一些PD-1抗體單藥治療效果不是很理想的瘤種（如肝癌、胃癌和微衛(wèi)星穩(wěn)定的結(jié)直腸癌等），PD-1抗體和抗血管生成藥物聯(lián)用都取得了令人鼓舞的進展。PD-1和VEGF在腫瘤微環(huán)境同時富集，相對于聯(lián)合用藥，更有利于雙特異抗體藥物藥效和安全性。三、KRAS靶點機制RAS基因是最早被發(fā)現(xiàn)的一種重要的致癌基因，其突變存在于約30%的人類腫瘤中，是人類腫瘤最常見的致癌基因突變。在RAS家族中，KRAS是RAS的三個亞型之一，且相比于其他兩種RAS亞型更易出現(xiàn)突變，在實體瘤中尤為常見，長期以來KRAS一直是精準治療努力攻克的靶點，包括靶向KRAS蛋白本身、或其翻譯后修飾、膜定位、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用及RAS下游信號通路。但針對RAS基因策略中的大多數(shù)化合物研發(fā)都失敗了，直到KRASG12C抑制劑問世。近年來，研究的不斷深入為靶向KRAS治療腫瘤提供了新的可能性，KRAS抑制劑的研發(fā)也因此取得了顯著的進展。研究發(fā)現(xiàn)，KRAS蛋白作為分子開關(guān)發(fā)揮作用：它響應(yīng)上游EGFR激活并調(diào)節(jié)下游MAPK和PI3K/mTOR通路，最終控制細胞增殖、分化和存活。SOS1是KRAS的關(guān)鍵鳥嘌呤交換因子（GEF），它在其催化結(jié)合位點結(jié)合并激活GDP結(jié)合的RAS家族蛋白，從而促進GDP與GTP交換。除催化位點外，SOS1還可以在變構(gòu)位點與GTP結(jié)合的KRAS結(jié)合，從而增強其GEF功能，構(gòu)成正反饋調(diào)節(jié)機制。SOS1的消耗或其GEF功能的特定遺傳失活已被證明會降低攜帶KRAS突變的腫瘤細胞的存活率。KRAS基因在腫瘤中突變有幾種主要的亞型，除G12C外，還有G12V、G13V、G12D、G13D，也就是蛋白的第12個或第13個氨基酸發(fā)生了特殊突變，從而產(chǎn)生一個強致癌基因。KRAS-G12C突變指KRAS蛋白序列的第12個氨基酸，從正常的甘氨酸（代號為G）突變成了半胱氨酸（代號為C）。如此一個小小的變化，就讓這個基因功能完全失控，導(dǎo)致細胞癌變。G12C突變亞型占RAS總突變比例在非小細胞肺癌為13%，結(jié)直腸癌為3%～5%，其他眾多實體瘤為1%～2%。KRAS是完美的抗癌靶點，曾被稱為“腫瘤靶向藥的圣杯”。靶向KRASG12C抑制劑可以通過抑制核苷酸交換的重新激活，將癌蛋白捕獲在非活性狀態(tài)，達到顯著抑制腫瘤的效果。基礎(chǔ)科研人員和臨床醫(yī)務(wù)人員正在共同努力，希望開辟針對其他KRAS突變體的靶向治療。繼G12C之后，G12D有望成為下一個被突破的KRAS突變亞型，其中結(jié)直腸癌占12%，胰腺癌占36%，非小細胞肺癌占4%。四、MET靶點機制間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）編碼合成的蛋白c-MET，是一種可以與肝細胞生長因子（HGF）結(jié)合的受體酪氨酸激酶。c-MET通路正常表達時可促進組織的分化與修復(fù)，當表達或調(diào)節(jié)異常時則可促進腫瘤細胞的增殖與轉(zhuǎn)移。MET通路異常激活存在于諸多實體瘤中，包括腦瘤、乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、頭頸癌、肺癌、肝癌、皮膚癌、前列腺癌及軟組織肉瘤等。MET通路的異常激活可以通過非HGF依賴性機制發(fā)生，主要包括MET14外顯子跳躍突變、MET擴增、重排和MET蛋白過表達等。目前認為，MET高水平擴增和14外顯子跳躍突變是2種可治療的變異，在非小細胞肺癌患者中發(fā)生率約5%。臨床上的MET抑制劑分為2大類：小分子激酶抑制劑和單克隆抗體。小分子酪氨酸激酶抑制劑包括卡博替尼、克唑替尼和賽沃替尼等，以及部分多靶點激酶抑制劑。高度選擇性的MET激酶抑制劑已經(jīng)上市的有美國FDA批準默克公司的特泊替尼（Tepotinib）和諾華公司的卡馬替尼（Capmatinib），用于治療MET14外顯子跳躍突變的非小細胞肺癌。另外，強生旗下楊森公司開發(fā)針對c-MET/HGFR和EGFR的雙特異性抗體Amivantamab，被證實在MET擴增亞組患者中比TKI耐藥EGFR突變的非小細胞肺癌患者中活性更強；除用于治療MET擴增，Amivantamab也用于治療EGFR20外顯子插入突變的非小細胞肺癌。五、RET靶點機制RET基因位于10號染色體的長臂上，編碼RET蛋白。它屬于受體酪氨酸激酶，在正常神經(jīng)元、交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)節(jié)、甲狀腺C細胞、腎上腺髓細胞、睪丸生殖細胞都有表達。RET蛋白活化后會激活下游的信號通路（包含RAS、ERK、PI3K、AKT等），導(dǎo)致細胞增殖、遷移和分化。RET基因異?？杀憩F(xiàn)為融合和突變兩種重要方式，在多種腫瘤中都有發(fā)生，但在不同的腫瘤中，RET突變或融合的發(fā)生率不同。1%～2%的非小細胞肺癌患者發(fā)生RET基因融合，超過50%的甲狀腺髓樣癌患者發(fā)生RET基因點突變，10%～20%的乳頭狀甲狀腺癌患者發(fā)生RET基因融合。此外，在結(jié)直腸癌、乳腺癌、胰腺癌和其他癌癥中也觀察到RET基因突變，而在發(fā)生耐藥的EGFR突變非小細胞肺癌患者中也觀察到RET融合。目前FDA批準禮來公司的塞普替尼（Selpercatinib，LOXO-292）和基石藥業(yè)的普拉替尼（BLU-667）兩款選擇性RET抑制劑用于治療成人轉(zhuǎn)移性RET融合陽性非小細胞肺癌。2021年3月普拉替尼獲得中國NMPA批準，作為國家一類新藥用于接受過含鉑化療的RET融合非小細胞肺癌患者的治療，成為中國第一個獲批的高選擇性RET抑制劑。TurningPointTherapeutics公司發(fā)布了其研發(fā)的第二代RET靶向藥TPX-0046的初步臨床研究數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示TPX-0046對曾接受過RET靶向治療的患者有一定療效。六、ROR1靶點機制Ⅰ型受體酪氨酸激酶樣孤兒受體（ROR1）是ROR受體家族中的跨膜蛋白，參與細胞間信號交流、胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等過程，調(diào)節(jié)細胞增殖、分化和轉(zhuǎn)移。在胚胎發(fā)育時，它通過介導(dǎo)Wnt信號通路的信號傳遞，在多種生理過程中發(fā)揮重要作用，包括調(diào)節(jié)細胞分裂、增殖、遷移和細胞趨化性。ROR1在胚胎和嬰兒發(fā)育階段高度表達，在兒童和成人階段顯著下降，但在多種血液腫瘤和實體瘤中卻顯著提高。高度表達ROR1的血液腫瘤包括B細胞慢性淋巴細胞白血?。–LL）、急性淋巴細胞白血?。ˋLL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和髓系血液腫瘤。在實體瘤中，表達ROR1的癌癥類型包括結(jié)腸癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等多種癌癥。ROR1主要通過兩種途徑與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)，促進腫瘤干細胞發(fā)育和上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。腫瘤干細胞是腫瘤中更具有干細胞特征的癌細胞，它們通常對化療藥物具有更高的耐藥性。而EMT過程讓細胞的形態(tài)從上皮細胞的形態(tài)轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細胞的形態(tài)，讓它們更具侵襲性，促進癌癥的轉(zhuǎn)移。ROR1被認為是在血液腫瘤和實體瘤治療領(lǐng)域非常有潛力的靶點，在胚胎發(fā)育過程中以高水平表達而在成人組織中被抑制，參與宮內(nèi)發(fā)育過程中的分化、增殖、遷移和存活，在調(diào)節(jié)胚胎肌肉和骨骼發(fā)育中具有重要意義；在多種惡性腫瘤中過表達，它通過激活細胞存活信號通路，特別是Wnt信號通路，在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要作用。七、EGFR靶點機制表皮生長因子受體（EGFR）是一種跨膜糖蛋白，為酪氨酸蛋白激酶ErbB受體家族的成員，該家族還包括HER2/neu、HER3和HER4。EGFR受體的激活發(fā)生在特異性表皮生長因子（EGF）配體，如與EGF或轉(zhuǎn)化生長因子α（TGFα）結(jié)合后，這些配體會引起結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致兩種受體二聚化。在這一過程中，激酶結(jié)構(gòu)域誘導(dǎo)酪氨酸磷酸化，通過下游信號傳導(dǎo)通路導(dǎo)致細胞增殖的增強和凋亡障礙。EGFR家族成員通過特定的驅(qū)動突變或基因擴增參與多種惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，特別是NSCLC、膠質(zhì)母細胞瘤、結(jié)直腸癌、乳腺癌和卵巢腫瘤。大多數(shù)突變的EGFR可發(fā)生自體二聚體化，而不依賴于配體的結(jié)合，從而結(jié)構(gòu)性激活了激酶的活性。值得注意的是，EGFR突變發(fā)生于激酶結(jié)構(gòu)域，即EGFR外顯子18到外顯子21，以東亞裔NSCLC患者為常見；其中，EGFRL858R點突變和19外顯子缺失突變是最為常見的突變類型，約占EGFR突變的90%。此外，EGFR基因擴增也很常見，研究表明，高達50%的CRC和NSCLC存在EGFR基因拷貝數(shù)顯著增加。因此，這些突變可引發(fā)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路下游抗凋亡Ras信號傳導(dǎo)級聯(lián)的異常激活，進而導(dǎo)致細胞增殖不受控制和細胞凋亡發(fā)生障礙。目前抗EGFR藥物主要包括小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和抗EGFR的單克隆抗體（mAb）。小分子EGFRTKI與ATP競爭結(jié)合EGFR酪氨酸激酶的細胞內(nèi)催化結(jié)構(gòu)域，從而抑制EGFR自身磷酸化和下游信號傳導(dǎo)。相反，抗EGFR單克隆抗體通過與EGFR的細胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，來阻斷配體誘導(dǎo)的EGFR酪氨酸激酶活化。近年來，雙抗與ADC的研發(fā)使這個經(jīng)典靶點越來越受關(guān)注。八、Claudin18.2靶點機制緊密連接蛋白（Claudins）最早由日本京都大學(xué)的MikioFuruse和TsukitaShoichiro于1998年首先發(fā)現(xiàn)并命名，Claudins來源于拉丁文claudere（關(guān)閉），表明這些蛋白質(zhì)具有屏障作用。Claudins是一種小分子（20～24/27kDa）四次跨膜蛋白，廣泛存在于從線蟲到人類的許多生物中。它們都具有非常相似的結(jié)構(gòu)，n末端和c末端均位于細胞質(zhì)中，由一排排蛋白質(zhì)顆粒組成緊密連接，這些蛋白顆粒形成連續(xù)的纖維，將相鄰細胞間的空隙封閉上，只允許水分子和離子從銜接處的小孔透過，而使大分子物質(zhì)難以穿過，Claudins參與機體細胞旁通透性和電導(dǎo)的調(diào)節(jié)。CLDN18是Claudin（CLDN）蛋白家族的成員，其有CLDN18.1和CLDN18.2兩種異構(gòu)體。CLDN18.2蛋白的表達具有組織特異性，在正常生理狀態(tài)下，CLDN18.2僅在胃黏膜上已分化的上皮細胞中表達，在其他的健康組織中均無表達；但在胃癌、胰腺癌高表達，乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌等原發(fā)性惡性腫瘤中表達也較高。同時，Claudin18.2基因也會出現(xiàn)異常激活，高度選擇性、穩(wěn)定地表達于特定腫瘤組織，參與腫瘤細胞的增殖分化和遷移，這使其成為潛在的抗腫瘤藥物有效分子靶點。目前，全球針對Claudin18.2為靶點的產(chǎn)品類型包括單克隆抗體、雙特異性抗體、CAR-T細胞療法和ADC。九、DDR1靶點機制盤狀結(jié)構(gòu)域受體（DDR）是一種膠原激活的受體酪氨酸激酶，在調(diào)節(jié)細胞的形態(tài)發(fā)生、分化、增殖、黏附、遷移、侵襲和基質(zhì)重塑等重要過程中發(fā)揮重要作用，主要在人體多種組織的表皮細胞中表達。DDR1和DDR2的高表達或者突變與多種惡性腫瘤有關(guān)，而且DDR過表達與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。DDR1是阻止免疫細胞靠近腫瘤的關(guān)鍵蛋白；抑制DDR1的表達可以降低腫瘤微環(huán)境（TME）中的免疫抑制作用，有望成為腫瘤免疫治療的新靶標。研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤發(fā)展過程中，DDR1可以使細胞外基質(zhì)（ECM）變?yōu)楦叨扔行虻臓顟B(tài)，就像在腫瘤周圍包裹上一層“鐵絲網(wǎng)”，阻礙免疫細胞浸潤及其殺傷腫瘤細胞的作用。在TNBC小鼠模型中敲除DDR1，可以促進腫瘤內(nèi)T細胞的浸潤，并能抑制腫瘤的生長。因此，敲除DDR1基因或通過抑制DDR1，有可能阻斷腫瘤的抗免疫監(jiān)控的能力，讓免疫細胞成功進入腫瘤殺傷腫瘤細胞。臨床前研究提示，DDR1抑制劑在肝癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、食管癌和NSCLC患者來源的腫瘤移植小鼠模型（PDX）中表現(xiàn)出廣泛且很強的抗腫瘤活性。十、FRA1靶點機制FOS相關(guān)抗原1（FRA1）屬于FOS蛋白家族，主要與JUN家族蛋白形成AP-1復(fù)合物，從而發(fā)揮作用。轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物AP-1是在生物過程中調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵因素，多種腫瘤相關(guān)基因表達受AP-1調(diào)控；作為轉(zhuǎn)錄因子AP-1家族成員之一，原癌基因FRA1在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展方面逐漸受到關(guān)注。FRA1的調(diào)節(jié)發(fā)生在轉(zhuǎn)錄和翻譯后修飾的水平，主要修飾方式是磷酸化。FRA1主要受有絲分裂原激活的蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)控，并且由不依賴泛素的蛋白酶體降解。研究表明，F(xiàn)RA1在許多腫瘤中異常表達并發(fā)揮相關(guān)作用，因靶器官而異；可以影響細胞的多種生物學(xué)功能，如腫瘤增殖、分化、侵襲和凋亡。FRA1在乳腺癌、肺癌、大腸癌、前列腺癌、鼻咽癌、甲狀腺癌和其他腫瘤中過表達，但其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展等過程中的具體作用，以及與其他信號通路之間的關(guān)系仍不清楚。十一、IL-15靶點機制白細胞介素15（interleukin15，IL-15）是一種T細胞生長因子。IL-15對T細胞具有化學(xué)趨化作用，循環(huán)的淋巴細胞歸巢至外周淋巴結(jié)，抑制淋巴細胞發(fā)生凋亡，并促進T細胞的活化增殖，誘導(dǎo)產(chǎn)生細胞毒性T細胞（CTL）；IL-15除能夠促進記憶性CD8+T細胞的產(chǎn)生，而且在維持體內(nèi)記憶性CD8+T細胞的數(shù)目上也起著至關(guān)重要的作用；IL-15在NK細胞的活化與增殖中也起著重要作用，在過表達IL-15的小鼠體內(nèi)，NK細胞的數(shù)目則明顯增加，并能增強免疫反應(yīng)。此外，IL-15在DC細胞及巨噬細胞的功能成熟中也扮演重要角色。IL-15能夠促進DC細胞表達共刺激因子及IFN-γ，提高DC細胞活化CD8+T細胞及NK細胞的能力，IL-15的抗腫瘤效應(yīng)主要是通過促進CD8+T細胞和NK細胞的增殖及活化。在多種實驗動物腫瘤模型，包括LA795肺腺癌、黑素瘤（B16，B78-H1）、MC38結(jié)腸癌、肝癌和淋巴瘤中，利用IL-15治療均可以促進腫瘤消退，減少腫瘤轉(zhuǎn)移，提高存活率。十二、NTRK靶點機制原肌球蛋白受體激酶（TRK）是可調(diào)節(jié)哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)突觸的強度與可塑性的受體酪氨酸激酶家族，包括TRKA、TRKB和TRKC三個亞型，分別由神經(jīng)營養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶（NTRK）基因中的NTRK1、NTRK2和NTRK3編碼。TRK蛋白細胞外域結(jié)構(gòu)類似，但配體不同：TRKA與神經(jīng)生長因子（NGF）結(jié)合；TRKB與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）和神經(jīng)營養(yǎng)因子4（NT-4）結(jié)合；而TRKC與神經(jīng)營養(yǎng)因子3（NT-3）結(jié)合。這些蛋白通常在神經(jīng)系統(tǒng)中表達，但當受到過度誘導(dǎo)激活后，TRK發(fā)生磷酸化并激活下游的信號通道，包括SHC、FRS2、PLCγ、MAPK、PI3K和PKC等，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。NTRK融合是目前首個被發(fā)現(xiàn)并被認可的全癌種共發(fā)的可用藥突變基因，由NTRK基因家族與其他基因融合所致，是一種罕見的靶點，在高加索人種的非小細胞肺癌患者中檢出率僅約0.2%，在所有癌癥中的檢出率也僅有約0.5%；尚無中國人群的流行病學(xué)統(tǒng)計數(shù)據(jù)，但整體檢出率也非常低，是名副其實的“罕見靶點”。常見腫瘤如肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、類似乳腺分泌性癌（MASC）、甲狀腺癌、胰腺癌及各種肉瘤等均可能發(fā)生，其發(fā)生率<1%；但在部分罕見腫瘤，如嬰兒纖維肉瘤和分泌型乳腺癌，NTRK融合發(fā)生率高達90%～100%。十三、PRMT5靶點機制蛋白質(zhì)精氨酸酶甲基轉(zhuǎn)移酶5（PRMT5）是一種具有臨床潛力的表觀遺傳靶點，它作為主要的Ⅱ型精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶，在哺乳動物的細胞核和細胞質(zhì)中均有表達，可以甲基化組蛋白和多種非組蛋白。PRMT5可與染色質(zhì)重塑復(fù)合體SWI/SNF及核小體重構(gòu)和組蛋白脫乙酰酶形成染色質(zhì)重塑復(fù)合體，并甲基化修飾多種癌癥相關(guān)基因和轉(zhuǎn)錄因子，進而調(diào)控特定靶基因的表達。研究發(fā)現(xiàn)，PRMT5在許多類型的癌癥中上調(diào)，包括淋巴瘤、肺癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌等。此外，PRMT5也可以抑制一些抑癌基因的轉(zhuǎn)錄，包括致瘤性抑制因子、非轉(zhuǎn)移性基因、視網(wǎng)膜母細胞瘤家族和程序性細胞死亡。因此，PRMT5有可能是一個治療癌癥的潛在靶點。十四、RSPO靶點機制特異性頂部盤狀底板反應(yīng)蛋白（RSPO）是一組新型分泌型蛋白，該家族由4種典型的人類分泌型蛋白組成，參與激活體內(nèi)外經(jīng)典的Wnt-β-連鎖蛋白（β-catenin）信號通路。Wnt信號通路是一種古老的、進化保守的通路和復(fù)雜的蛋白質(zhì)作用網(wǎng)絡(luò)，Wnt途徑突變往往與人類胚胎發(fā)育、癌癥及其他疾病有關(guān)。Wnt與細胞膜上Frizzled（FZD）受體結(jié)合后使下游基因開始轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)物包括c-MYC、c-Jun、Fra-1、cycD、WISP1等，與細胞周期相關(guān)。多個環(huán)節(jié)可調(diào)節(jié)Wnt信號通路，如RSPO蛋白家族的成員通過穩(wěn)定膜上FZD受體來增強細胞對Wnt配體的反應(yīng)能力，這一機制依賴于富含亮氨酸、包含重復(fù)的G蛋白偶聯(lián)受體，如脂蛋白受體相關(guān)蛋白（LRP）-5/6受體。RSPO基因融合或過表達可見于肺癌、結(jié)腸癌、頭頸癌、卵巢癌和食管癌中。十五、UCK2靶點機制尿苷-胞苷激酶2（UCK2）是一種由位于染色體1q22-23.2上UCK2基因編碼的酶，是能將尿苷和胞苷磷酸化成一磷酸尿苷（UMP）和一磷酸胞苷（CMP）的嘧啶核苷激酶，是嘧啶核苷酸補救合成途徑中的限速酶。另一種UCK蛋白UCK1，與UCK2具有70%的序列同源性。UCK1主要在骨骼肌、心臟、肝臟和腎臟等多種正常人體組織中廣泛表達，而UCK2僅在正常人胎盤和睪丸中檢測到，它們都可以催化尿苷和胞苷磷酸化為單磷酸鹽形式，在構(gòu)成DNA和RNA的嘧啶核苷酸的生物合成中起關(guān)鍵作用。UCK2對尿苷和胞苷底物的催化效率是UCK1的15～20倍。研究表明，UCK1基因表達水平和蛋白質(zhì)水平均與酶活性無關(guān)，而UCK2表達水平與核糖核苷酸類似物的細胞敏感性相關(guān)，可能是UCK1催化活性明顯低于UCK2的主要原因。雖然尿苷和胞苷是UCK2的生理底物，但據(jù)證明它可以磷酸化其他核苷類似物，并在化療中發(fā)揮重要作用。這種特性可以使UCK2成為核苷前藥（如環(huán)戊烯基胞苷）的重要活化劑。雖然UCK2表達僅在正常人胎盤和睪丸中檢測到，但其上調(diào)在幾種類型的癌組織中很常見，如肝癌組織、胰腺癌組織、結(jié)直腸癌組織、神經(jīng)母細胞瘤和乳腺癌組織。因此，UCK2被認為是癌癥治療的藥物靶點和癌癥預(yù)后的生物標志物。目前已經(jīng)開展以UCK2酶活性為靶點的藥物用于腫瘤治療的臨床試驗。

一、飲食方面1.術(shù)后初期應(yīng)以易消化、少渣的食物為主，如米粥、面條、雞蛋羹等。隨著身體的恢復(fù)，逐漸過渡到正常飲食。2.增加膳食纖維的攝入，多吃新鮮蔬菜和水果，如芹菜、菠菜、蘋果、香蕉等，以保持大便通暢。3.適量攝入蛋白質(zhì)，如瘦肉、魚類、豆類、蛋類等，有助于傷口愈合和身體恢復(fù)。4.避免食用辛辣、油膩、刺激性食物，以及產(chǎn)氣過多的食物，如洋蔥、土豆、紅薯等。二、活動與休息1.術(shù)后適量運動，如散步、太極拳等，增強體質(zhì)，但避免劇烈運動和重體力勞動。2.保證充足睡眠，有利于身體恢復(fù)。三、傷口護理1.保持傷口清潔，避免摩擦和感染。2.觀察傷口有無紅腫、滲液、疼痛加劇等異常，如有及時就醫(yī)。四、造口護理1.觀察造口黏膜的顏色，正常應(yīng)為紅色或粉紅色，若呈紫紅色或黑色，可能存在缺血壞死，需立即就醫(yī)。2.定期更換造口袋，一般3-5天更換一次，如有滲漏應(yīng)及時更換。3.更換造口袋時，先用溫水清潔造口周圍皮膚，待干燥后再粘貼造口袋。4.注意飲食與造口排泄的關(guān)系，避免食用易引起脹氣、異味或堵塞造口的食物。五、排便管理1.養(yǎng)成規(guī)律的排便習(xí)慣。2.若出現(xiàn)便秘，可增加膳食纖維攝入，多喝水，適當運動，必要時在醫(yī)生指導(dǎo)下使用通便藥物。3.腹瀉時注意補充水分和電解質(zhì)，調(diào)整飲食，嚴重時就醫(yī)。六、心理調(diào)適1.保持積極樂觀的心態(tài)，勇敢面對疾病和生活的變化。2.參加造口患者交流活動，獲取經(jīng)驗和支持。七、定期復(fù)查1.按照醫(yī)囑定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標志物、腹部超聲或CT等檢查。2.如有任何不適，如腹痛、腹脹、排便異常、造口異常等，應(yīng)及時就診。（供稿：王娜審校：周佐霖）

2024年6月21日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予adagrasib聯(lián)合西妥昔單抗加速批準，用于治療攜帶KRASG12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，這些患者此前接受過基于氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康的化療。KRASG12C突變狀態(tài)必須通過FDA批準的測試確定。此監(jiān)管決策基于KRYSTAL-1試驗的結(jié)果。KRYSTAL-1試驗概述KRYSTAL-1是一項1/2期多中心、單臂擴展隊列試驗，共招募了94名符合條件的患者。這些患者接受了adagrasib（600mg，每天兩次）聯(lián)合西妥昔單抗（每兩周100mg/m2或每周250mg/m2，起始劑量為400mg/m2）的治療。若患者停止adagrasib治療，則必須同時停止西妥昔單抗治療，但停止西妥昔單抗治療并不要求停止adagrasib治療。試驗的主要療效評估指標為盲法獨立中央審查確認的總體反應(yīng)率（ORR）和反應(yīng)持續(xù)時間（DOR）。試驗結(jié)果總體反應(yīng)率（ORR）:34%，所有反應(yīng)均為部分反應(yīng)。中位反應(yīng)持續(xù)時間（DOR）:5.8個月，31%的患者達到至少6個月的反應(yīng)持續(xù)時間。不良反應(yīng)最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥20%）包括皮疹、惡心、腹瀉、嘔吐、疲勞、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、頭痛、皮膚干燥、腹痛、食欲減退、水腫、貧血、咳嗽、頭暈、便秘和周圍神經(jīng)病。劑量建議adagrasib的推薦劑量為每天兩次，每次600mg，直至疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)。詳細點評FDA加速批準的意義:這一批準為KRASG12C突變的結(jié)直腸癌患者提供了新的治療選擇，這類突變之前的治療選擇非常有限。KRASG12C突變是一種常見的癌癥驅(qū)動基因突變，通常與較差的預(yù)后相關(guān)，因此找到有效的靶向治療方案至關(guān)重要。試驗結(jié)果的解讀:34%的總體反應(yīng)率表明adagrasib聯(lián)合西妥昔單抗在治療這類患者中具有一定的療效，尤其是考慮到這些患者已接受過多種標準化療方案。雖然中位反應(yīng)持續(xù)時間為5.8個月，反映出治療效果的持久性，但仍有改進空間。不良反應(yīng)的管理:不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，尤其是皮疹、惡心和腹瀉等，需要臨床醫(yī)生在治療過程中密切監(jiān)測和管理這些不良反應(yīng)，以保證患者的治療依從性和生活質(zhì)量。未來研究方向:此次批準基于KRYSTAL-1試驗的結(jié)果，未來的研究應(yīng)集中于進一步優(yōu)化治療方案、探索組合療法，以及確定能夠從該療法中獲益的患者亞組。此外，繼續(xù)收集和分析長期數(shù)據(jù)，以評估adagrasib聯(lián)合西妥昔單抗在更大患者群體中的療效和安全性。總結(jié):Adagrasib聯(lián)合西妥昔單抗的加速批準為KRASG12C突變的結(jié)直腸癌患者帶來了新的希望，但仍需進一步研究以優(yōu)化治療方案和管理不良反應(yīng)。此次批準標志著在靶向治療領(lǐng)域的一大進步，并為未來的研究奠定了基礎(chǔ)。OnJune21,2024,theUSFoodandDrugAdministration(FDA)grantedacceleratedapprovaltoadagrasibpluscetuximabforpatientswithKRASG12C-mutatedlocallyadvancedormetastaticcolorectalcancer,whohadreceivedpriortreatmentwithfluoropyrimidine-,oxaliplatin-,andirinotecan-basedchemotherapy.ThemutationstatusmustbedeterminedbyanFDA-approvedtest.ThisregulatorydecisionwasbasedontheKRYSTAL-1trial.Thisphase1/2multicenter,single-arm,expansioncohorttrialenrolled94patientsinthispopulationwhoreceived600mgadagrasibtwicedailypluscetuximab,either100mg/m2every2weeksor250mg/m2weeklywitha400mg/m2loadingdose.Ifpatientsdiscontinuedadagrasibtheyhadtoalsodiscontinuecetuximab,howevercetuximabdiscontinuationdidnotrequireadagrasibdiscontinuation.Themajorefficacyoutcomemeasurementsofthistrialwereconfirmedoverallresponserate(ORR)anddurationofresponse(DOR)byblindedindependentcentralreview.TheORRwas34%withallresponsespartial.ThemedianDORwas5.8months,with31%ofpatientsachievingaDORofatleast6months.Themostcommonadversereactions,occurringin≥20%ofpatients,wererash,nausea,diarrhea,vomiting,fatigue,musculoskeletalpain,hepatotoxicity,headache,dryskin,abdominalpain,decreasedappetite,edema,anemia,cough,dizziness,constipation,andperipheralneuropathy.Therecommendeddoseforadagrasibis600mgtwicedailyuntildiseaseprogressionorunacceptabletoxicity.

?結(jié)直腸癌一直以來高居我國癌癥發(fā)病率和死亡率的前5。對國民健康造成了嚴重的威脅。隨著對癌癥的認識不斷加深，癌癥與相關(guān)基因的突變有關(guān)的觀念已深入人心。于是，針對癌癥的基因檢測越來越流行。那基因檢測在結(jié)直腸癌中又發(fā)揮了哪些作用呢？一起來了解一下吧。?PART.01結(jié)直腸癌的病因許多癌癥的發(fā)生往往是多種因素同時作用的結(jié)果，結(jié)直腸癌也不例外。結(jié)直腸癌的發(fā)病機制有以下幾點：?飲食因素高脂肪、高蛋白、低膳食纖維素的攝入；維生素缺乏；腸道菌群失調(diào)；亞硝酸鹽類化合物的攝入。家族遺傳因素一些遺傳病包括林奇綜合征、家族性腺瘤息肉病、幼年性息肉病綜合征、鋸齒形息肉病綜合征、色素沉著息肉綜合征、李-弗美尼綜合征和Cowden綜合征、MUTYH相關(guān)性息肉病也會導(dǎo)致結(jié)直腸癌。而引起結(jié)直腸癌的一些家族遺傳因素一般可以通過基因檢測發(fā)現(xiàn)。?PART.02為什么要做結(jié)直腸癌的基因檢測？基因檢測對結(jié)直腸癌和有結(jié)直腸癌風(fēng)險人來說，意義重大：?有助于疾病的診斷結(jié)直腸癌早期可以沒有任何癥狀，而及時地進行基因檢測，則可以在疾病早期就將其發(fā)現(xiàn)，從而進行干預(yù)。目前看來，癌癥的基因標志物檢測被認為最有效的預(yù)警方式。?提示患者的預(yù)后情況同樣是結(jié)直腸癌，有些患者的預(yù)后好而有些患者的預(yù)后差，這種差異和基因也有關(guān)系。比如：BRAF突變型結(jié)直腸癌的惡性程度高、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和局部晚期發(fā)生率高；微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）的患者預(yù)后相對較好等。?有助于對風(fēng)險人群的篩選有一部分的結(jié)直腸是遺傳導(dǎo)致的，最典型的例子就是林奇綜合征。林奇綜合征又被稱為遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌，患有林奇綜合征的人患結(jié)腸直腸癌的風(fēng)險為70%-80%。而林奇綜合征可通過檢測MMR基因（即錯配修復(fù)基因）發(fā)現(xiàn)，從而相關(guān)的風(fēng)險人群可以及時地采取預(yù)防措施。?能夠選擇更合適的治療方案同樣一種藥，對有些基因發(fā)生突變的患者療效就變得不理想了，這也是要進行基因檢測的一大原因。現(xiàn)在針對癌癥的藥物越來越精準化，而進行基因檢測能夠讓醫(yī)生選擇最適合患者的藥物。?PART.03不同基因突變的結(jié)直腸癌患者在治療和用藥上有哪些區(qū)別？一些基因突變對于藥物，尤其是化療和靶向藥物的選擇非常重要，比如說：?（1）KRAS、NRAS和BRAF這三個基因沒有發(fā)生突變，則向5-FU（五氟尿嘧啶）這樣的化療藥物就可以起作用，而對于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定的Ⅱ期結(jié)直腸癌患者，5-FU幾乎不能起作用。（2）像出現(xiàn)NTRK融合的結(jié)直腸癌患者，就可以使用拉羅替尼，恩曲替尼等TRK抑制劑。（3）還是上面提到的KRAS、NRAS，沒有突變的患者可以使用西妥昔單抗或者帕尼單抗，而對于突變患者，應(yīng)用西妥昔單抗甚至可能對整體療效產(chǎn)生負面影響。PART.04結(jié)直腸癌患者都需要檢測哪些基因？一般患者先要檢查錯配修復(fù)蛋白（MMR）、微衛(wèi)星穩(wěn)定性（MSI），需要進行化療的轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌患者建議做RAS、KRAS、NRAS和BRAF基因檢測。強烈建議，I~III期術(shù)后患者做ctDNA或MRD，可提前預(yù)測復(fù)發(fā)風(fēng)險。除此之外，HER2、NTRK的檢查，對于尋找有效的藥物也有一定的作用。?PART.05哪些人需要做結(jié)直腸癌遺傳相關(guān)的基因檢測?對于懷疑為遺傳性結(jié)直腸癌、遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（HNPCC）、家族性腺瘤性息肉?。‵AP）、衰減型FAP（AFAP）、PJS綜合征、幼年息肉綜合征（JPS）、PTEN錯構(gòu)瘤綜合征等的患者和高風(fēng)險人群，建議進行相關(guān)基因的檢測，明確是否攜帶相關(guān)基因突變，從而做到早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防、早干預(yù)，以降低發(fā)病率和死亡率。

7月8日下午4點，在我們醫(yī)院網(wǎng)絡(luò)醫(yī)院和百度健康直播，聊聊安全方便快捷的糞便腸癌基因篩查。該檢查適合于不能做腸鏡者、擔(dān)心懼怕腸鏡檢查者、需要長期監(jiān)測腸道者，或與腸鏡檢查相結(jié)合監(jiān)測隨訪腸道健康，而不用頻繁進行腸鏡檢查！

結(jié)直腸癌是我國的高發(fā)癌種，發(fā)病率位于所有腫瘤第2位，結(jié)直腸癌是發(fā)病率最高的消化道惡性腫瘤，且發(fā)病呈持續(xù)上升趨勢，直腸癌防控形勢嚴峻。腸癌雖然兇險，但是只要發(fā)現(xiàn)的早，是很容易治愈的癌癥，也是很容易預(yù)防的癌癥！說它容易治愈，是早期癌的治愈率可以達到90%以上，粘膜內(nèi)癌幾乎接近100%；說它容易預(yù)防，是因為90%以上的腸癌是腸息肉演變而來，在40歲前做一次腸鏡，就能避免悲劇發(fā)生。無論是腸息肉，還是早期腸癌，大多沒有明顯癥狀；腸癌早期無癥狀，腸鏡檢查是非常有效的篩查手段，如果出現(xiàn)癥狀比如腹痛、排便習(xí)慣和性狀改變、血便、消瘦、腹部包塊等，往往是中晚期的癥狀，此時再去檢查，往往耽誤了最好的治療時機。便血要重視，別誤當痔瘡！64歲的某某，自訴“患痔瘡十多年”，大便偶爾帶血，其他沒啥感覺，就在近半年，癥狀加重，蹲便時出血呈噴射狀，結(jié)果腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)進展期直腸癌。最能迷惑人的是，患者本身真有痔瘡，也有腸癌；人們往往只注意痔瘡，而忽視了幕后真兇！因此，一旦出現(xiàn)便血，既不要恐慌，也不要輕易當成痔瘡，即使到醫(yī)院肛腸科或者消化內(nèi)科就診，醫(yī)生的建議才是最靠譜的。想早期發(fā)現(xiàn)腸癌，結(jié)腸鏡是“金標準”。目前，國民結(jié)直腸癌篩查意識低，特別是年輕人不重視直腸癌篩查預(yù)防，一項納入684名結(jié)直腸癌高危人群的研究顯示，既往參加過結(jié)直腸癌篩查的比例僅為13.3%。腸鏡是一個非常值得“安利的檢查”，超過90%的結(jié)直腸癌是從息肉一步步演變而來的，而這演變過程比較漫長，如果期間做了腸鏡檢查，就能及時發(fā)現(xiàn)腸息肉，阻止癌變。這幾種人群一定要定期做腸鏡檢查1.一級親屬有結(jié)直腸癌史；2.本人有癌癥史（任何惡性腫瘤病史）；3.本人有腸道息肉史；4.同時具有以下兩項或者兩項以上慢性便秘（近2年來每年在2個月以上）；慢性腹瀉（近2年前腹瀉累計持續(xù)超過3個月，每次發(fā)作持續(xù)時間在1周以上）；黏液血便；不良生活事件史（發(fā)生在近20年內(nèi)，并在事件發(fā)生后對調(diào)查對象造成較大精神創(chuàng)傷或痛苦）；慢性闌尾炎或者闌尾切除史；慢性膽道疾病史或膽囊切除史。{其實做結(jié)腸鏡沒有那么難受，如果真的害怕，可以選擇無痛腸鏡。}一般人群應(yīng)從40歲起，接受結(jié)直腸癌風(fēng)險評估。評估結(jié)果為高危人群，建議40歲起，接受結(jié)直腸癌篩查；評估結(jié)果為中低風(fēng)險的人群，建議在50歲起，接受結(jié)直腸癌篩查。高危人群如果篩查后無異常，每5-10年進行一次高質(zhì)量結(jié)腸鏡檢查；如發(fā)現(xiàn)異常，及時就診，聽從醫(yī)生建議，按時復(fù)查腸鏡。身體發(fā)出的每一個信號，無論大小，都是對我們健康的提醒和警示。這些信號可能微弱，可能難以察覺，但它們卻是身體內(nèi)部狀況的真實反映。腸癌，作為一種潛在的健康威脅，其早期癥狀往往就是這樣一些容易被忽視的信號。我們不應(yīng)該對身體的變化視而不見，更不應(yīng)該因為忙碌或疏忽而錯過治療的最佳時機。不要讓腸癌或其他任何疾病成為我們生命中的“遺憾”。當我們感到不適時，應(yīng)該勇敢地面對，及時去醫(yī)院進行檢查和治療。6月14日(周五)，同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院大外科主任、胃腸肛腸外科主任、龍口市中醫(yī)醫(yī)院名譽院長傅傳剛教授坐診龍口市中醫(yī)醫(yī)院，開展坐診、胃腸鏡檢查治療和外科手術(shù)。專家介紹傅傳剛博士、主任醫(yī)師、博導(dǎo)同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院大外科主任、胃腸肛腸外科主任、外科教研室主任、外科規(guī)培基地主任學(xué)術(shù)職務(wù)：美國外科學(xué)院榮譽院士（2021年當選，中國大陸第五位）；美國結(jié)直腸外科醫(yī)師學(xué)會榮譽委員（2013年當選，中國大陸首位）；俄羅斯結(jié)直腸外科醫(yī)師學(xué)會榮譽委員（2018年當選）；中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會肛腸外科醫(yī)師委員會主任委員；海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會消化道外科專業(yè)委員會主任委員；中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會常委；首屆國際腹腔鏡經(jīng)自然腔道標本取出結(jié)直腸手術(shù)NOSES聯(lián)盟副主席；中國醫(yī)師協(xié)會結(jié)直腸腫瘤分會外科委員會副主任委員；上海市普外專業(yè)委員會大腸肛門病學(xué)組顧問、首屆及前任主任委員；中國抗癌學(xué)會大腸癌專業(yè)委員會常務(wù)委員；前任衛(wèi)生部大腸癌規(guī)范化診療專家委員會委員；中國中西醫(yī)學(xué)會大腸肛門病專委會前任副主任委員；中華中醫(yī)藥學(xué)會肛腸分會前任副會長美國《DiseaseofColon＆Rectum》副主編；英國《ColorectalDisease》前任編委；《中華結(jié)直腸疾病雜志電子版》副總主編；《結(jié)直腸肛門外科雜志》副主編；《中華外科雜志》《中華胃腸外科雜志》《中華普通外科雜志》等編委。擅長項目：從事肛腸外科診療40年，以“白色無血、極致微創(chuàng)、精細精準、低位保肛、無切口”“保命、保肛、保功能”為主要技術(shù)特色，年均結(jié)直腸癌手術(shù)400例，累積手術(shù)一萬余例，直腸癌保肛率達87%；年均無痛結(jié)腸鏡檢查、良性及早期腸癌鏡下EMR、ESD切除4000余例；在國際上首創(chuàng)“超低位直腸癌PISTA經(jīng)括約肌間切除經(jīng)肛取標本無腹部切口手術(shù)”“3D腹腔鏡經(jīng)直腸標本取出極致微創(chuàng)無腹部切口保肛手術(shù)”，其中“低位及超低位直腸癌保肛手術(shù)、3D腹腔鏡無腹部切口保肛手術(shù)”等國際領(lǐng)先。受邀赴美國、英國、俄羅斯、葡萄牙、日本等國大會手術(shù)演示和演講18次，手術(shù)視頻被美國結(jié)直腸外科學(xué)會官方雜志列為經(jīng)典教學(xué)視頻。共同牽頭制定國際和國內(nèi)結(jié)直腸無腹部切口NOSES手術(shù)指南3部。在直腸癌極致微創(chuàng)保肛手術(shù)基礎(chǔ)上，還致力于局部晚期和復(fù)發(fā)性直腸癌綜合+3D腹腔鏡極致微創(chuàng)根治性切除，提高生存率、保肛率及生存質(zhì)量，以及慢性頑固性便秘、巨結(jié)腸、結(jié)腸息肉及息肉病、痔瘡、直腸海綿狀血管瘤、骶尾部藏毛竇、直腸脫垂、骶前腫瘤、直腸陰道(尿道)痿、肛痿、潰瘍性結(jié)腸炎等的診斷和微創(chuàng)化手術(shù)治療。國際、國內(nèi)結(jié)直腸肛門外科專業(yè)雜志發(fā)表論文300余篇，出版專著6部，主譯結(jié)直腸肛門外科專著4部。

這是一位江西來的阿姨，剛來時結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移，制定了治療方案，先做了幾次轉(zhuǎn)化化療，這次來腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)，聯(lián)合肝膽外科同時切除了結(jié)腸原發(fā)腫瘤和肝轉(zhuǎn)移瘤，病人和家屬都很開心！腸癌晚期也不要放棄，現(xiàn)在治療手段多，有機會治愈的～