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王東升主任醫(yī)師 青島大學附屬醫(yī)院 胃腸外科 隨著城市現(xiàn)代化程度提高，生活水平的提高，生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的改變，雞鴨魚肉等高熱量，高脂肪，高蛋白食物攝入增多，及人口老齡化進程，結(jié)直腸腫瘤高發(fā)的問題將越來越突出，值得引起我們的關注。從目前臨床治療上的情況看,城市的大腸癌的發(fā)病率第2-3位，40歲以下的年輕人患結(jié)直腸癌的比例約占結(jié)直腸癌總?cè)藬?shù)的20％，而且又進一步上升的趨勢。有的專家曾預言：結(jié)直腸癌有望取代肺癌而成為新的癌癥之王！中國已進入結(jié)直腸癌高發(fā)地區(qū)的行列，大腸癌高發(fā)病率、高死亡率疾病日益嚴重地威脅著人們的身心健康。所以，大腸癌防治形勢很嚴峻，需要引起我們大家的關注。一、結(jié)直腸癌的預防及高危人群目前醫(yī)學及衛(wèi)生事業(yè)進步，人們對疾病的認識深入，對結(jié)直腸腫瘤疾病的防治有了很大的進步，有了一些行之有效的預防手段，如:第一:從病因上我們改善生活方式減少高蛋白高脂肪、精細、腌炸、煙熏食物的攝入；增加食用蔬菜、水果、粗糧；減少吸煙和過量飲酒；加強運動、減少肥胖，從病因尚預防大腸癌的發(fā)生。第二:積極治療癌前病變?nèi)绻覀兡茉缙诎堰@些癌前病變處理，治愈，他們就不會發(fā)展稱為大腸癌，減少大腸癌的發(fā)生。積極防治大腸息肉、潰瘍性大腸炎;對多發(fā)性息肉、腺瘤息肉，一旦診斷明確應早期手術切除，以減少癌變機會。?第三:高危人群，積極健康檢查，哪些是結(jié)直腸腫瘤疾病的高危人群呢？二、早發(fā)現(xiàn)早治療至關重要對于已經(jīng)發(fā)生的大腸癌，我們要爭取盡可能早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療。早期惡性腫瘤治療是可以治愈的！而相對中晚期大腸癌，其治療成本，治療難度及治療效果都有非常大的差距，這樣的早期癌很容易就可以達到治愈的標準，單純手術就足夠，不需要其他放化療等，中晚期的腸癌即使醫(yī)學快速發(fā)展，多種手段綜合運用一些病人仍治療效果不滿意。但很遺憾，我們臨床上發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)是進展期或是中晚期患者，治療難度大，一部分患者治療效果也不好，主要原因是患者本人對自身的一些異常情況沒有引起足夠的重視，沒有及早就診，早期診斷還要靠人們自己多了解大腸癌的相關知識，了解大腸癌早期都有什么癥狀。三、如何及早發(fā)現(xiàn)大腸癌，重視大腸癌危險信號?1、首先經(jīng)常察看糞便是否帶血說起便血，很多人都會想到痔瘡，其實便血也可能提示消化道存在其他方面的隱疾，甚至可能是腸道惡性腫瘤的信號。日常生活中遇到大便帶血，一般有兩種態(tài)度：一種是痔瘡患者群體，不以為然，認為又是痔瘡在搗亂；另外一種是很在意健康的群體，非?？只?，懷疑自己得了什么不治之癥。其實，便血是非常常見的一個癥狀，根據(jù)出血的部位不同、出血量不同、出血的速度不同，所便出的血的顏色就會不同。糞便出現(xiàn)了鮮紅色，或者是暗紅色，或者是黑色，都是便血。其實，便血不是一種疾病，而是很多疾病都可能出現(xiàn)的一種臨床癥狀。但是，大部分的便血都預示著是肛腸發(fā)生了病變所導致的！比較常見的要數(shù)痔瘡，直腸癌，腸息肉這三種情況。其中屬直腸癌的后果最為嚴重！便血正是直腸癌常見的癥狀之一。更要命的是，90％以上的直腸癌病例在初期會被誤診為痔瘡，耽誤了最佳治療時期！直腸癌誤診為痔瘡后果嚴重，但為啥還有這么多人會被誤診了呢？這其中有一部分是病人的自我誤診，也有部分是醫(yī)務人員的臆測。最主要的原因在于直腸癌與痔瘡的臨床表現(xiàn)有諸多相似之處，如便血、大便次數(shù)增多等，導致直腸癌初期容易被誤診為痔瘡。那么，究竟啥樣的便血是直腸癌？它和痔瘡有怎樣的區(qū)別呢？首先是年齡。痔瘡可能發(fā)生在任何年齡的人身上，而直腸癌的患者多是中年人或老年人。因為直腸癌和其他癌癥一樣，它的形成是需要一定的時間積累，雖然現(xiàn)在有成年輕化的趨勢，但大部分是中年人或者老年人才會發(fā)生！其次是便中的血液特點。痔瘡患者的大便有血，是因排便時擦傷患處，血液多數(shù)是隨著大便排出后滴落下來，因此血液不會與糞便混合，它的血液是鮮紅色的，而且不會有黏液存在。而直腸癌患者的大便則?；煊醒?、黏液和濃液，而且一般顏色也要比痔瘡的血液的顏色要深一點！帶膿血、黏液的大便”---小心腸道腫瘤。如果排出的是膿（黏）液血便，就要注意了，即排出的糞便中既有膿（黏）液，也有血液。膿（黏）液血便往往見于直腸或結(jié)腸內(nèi)的腫瘤及炎癥，你可能患了腸道惡性腫瘤，需要到正規(guī)醫(yī)院進行詳細檢查。對患者進行詳細的?？企w檢是非常有必要的：比如專科醫(yī)生進行的肛門指檢、結(jié)腸鏡檢查和診斷。2.另外您的大便習慣是否有所改變比如大便次數(shù)或者是便意增多，直腸癌患者的大便習慣會明顯改變，大便的次數(shù)會增多，而痔瘡并不會有排便習慣的改變。此外，腹瀉的患者，每天都會排便很多次，如果用藥后腹瀉仍不能減輕，也應該特別留意。而且總有排不凈的感覺。由于直腸腫塊及其癌腫潰瘍產(chǎn)生的分泌物，可產(chǎn)生腸道刺激癥狀，導致患者出現(xiàn)便意頻繁、排便不盡感、里急后重等癥狀，但排出物多是粘液膿血狀物。3.再就是看大便性狀是否改變；比如大便條形變細或成扁平狀，可出現(xiàn)大便變稀、經(jīng)常不成形，大便越來越細，大便帶血和黏液等情況。4.其次您是否腹部隱隱作痛或有其他不舒服的感覺，腹部可能有位置不固定的陣發(fā)性脹痛，隱痛伴有明顯的腸鳴音等等，還有就是是否便秘或交替出現(xiàn)便秘、腹瀉的情況，腹部摸到包塊。5.此外出現(xiàn)不明原因的貧血。不明原因的貧血消瘦、乏力、食欲減退，有相當一部分可能是胃腸道除了問題患者一定要及時注意及時到專業(yè)醫(yī)院進行檢查和治療。病人如果說對自己的觀察比較仔細的話，比如說我們說有一些大便的帶血啊，大便習慣的改變等等，出現(xiàn)以上這些癥狀等大腸癌危險信號，都應及早排查原因，如果你能早期抓住這些蛛絲馬跡，你去做一些相關的檢查，找醫(yī)生就診看的話，我想你可能發(fā)現(xiàn)早期腸道疾病的概率會大大的提高。一般除了進行常規(guī)的體格檢查之外，醫(yī)生會對患者進行詳細的?？企w檢，比如做肛門指檢、結(jié)腸鏡檢查等，有效避免誤診耽誤病情！四、篩查?1、肛門指檢：不少人在體檢時會放棄直腸指檢。認為又難受又沒用，就不愿意做了，還有些患者因為怕疼痛也放棄做指檢。還有些年輕人認為直腸癌一般都是中老年人，而自身有沒有明顯的不適癥狀，于是也放棄了直腸指檢。直腸指檢真的是“又難受又沒用”嗎？哪些情況下要做直腸指檢？直腸指檢怎么檢？結(jié)直腸?？企w檢，非常強調(diào)直腸指檢。因為直腸指檢非常簡單，沒有痛苦，費用低廉，而且對于診斷直腸癌又非常敏感，是發(fā)現(xiàn)直腸癌的利器。直腸指檢，也叫肛診，是醫(yī)生用一個手指伸進患者肛門進行觸摸，不需何輔助設備，是檢查疾病的一種簡便易行卻非常重要的臨床檢查方法。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，超過70%的中國患者的直腸癌都很低位，距離肛門很近，通過直腸指檢就能摸到。2、結(jié)腸鏡檢查：結(jié)腸鏡檢查是醫(yī)生用來檢查大腸及結(jié)腸內(nèi)部病變的一種診斷方式。結(jié)腸鏡通過肛門進入直腸，直到大腸，可讓醫(yī)生觀察到大腸粘膜的微小變化。是目前發(fā)現(xiàn)腸道腫瘤及癌前病變最簡便、最安全、最有效的方法。但畢竟內(nèi)鏡檢查是一種侵入性檢查方式，有一定的不適和并發(fā)癥，因此，有不少人畏懼這種檢查，致使一些大腸病變甚至腫瘤不能早期確診，而延誤最佳治療時機。3、無痛腸鏡檢查。其實質(zhì)就是在檢查前經(jīng)靜脈注射一種起效快、作用確切的麻醉藥物，使患者在數(shù)秒鐘內(nèi)入睡，完成全部檢查后即能蘇醒，檢查過程中不會有任何的不適和痛苦感覺，因此越來越受到患者的喜愛。五、治療對于確診結(jié)直腸腫瘤的病人，目前最有效的治療手段是外科手術切除，目前醫(yī)療技術進步，隨著腹腔鏡微創(chuàng)手術的普及，結(jié)直腸外科的微創(chuàng)手術已經(jīng)普遍開展，大量的患者涌中獲益，手術變得更加微創(chuàng)化，痛苦小，恢復快，但還是有很多患者及家屬疑問，包括以下非結(jié)直腸外科專業(yè)的醫(yī)生同行也有困惑：結(jié)直腸癌切除手術，到底”微創(chuàng)手術"好還是"開放手術"好，不開腹的腹腔鏡微創(chuàng)手術能切干凈么，遠期效果如何？？1.其實大家所關心的“切干凈”就是我們專業(yè)所強調(diào)的“根治性”，而遠期效果就是我們所關系的患者預后。胃腸道惡性腫瘤的要“開干凈”分為兩個部分：病灶切除＋區(qū)域淋巴結(jié)清掃（廓清）。2.胃腸道腫瘤腹腔鏡微創(chuàng)手術和傳統(tǒng)的開腹手術手術切除范圍和根治程度的要求是一致的，二者只是使用工具的不同，而無本質(zhì)的差異.3.現(xiàn)在多項國內(nèi)外臨床研究及實踐已經(jīng)證實，腹腔鏡胃腸道腫瘤根治手術與傳統(tǒng)開腹手術在在遠期效果：總生存率,無瘤生存率局部與遠處復發(fā)率均無差異，但患者恢復更快，痛苦更小，住院時間明顯縮短，并發(fā)癥少。某種程度上講，腹腔鏡微創(chuàng)手術不僅能“開干凈”，而且許多方面較開放而言能做得更好。4.腹腔鏡手術在“根治性方面”有其獨到的優(yōu)勢：雖然微創(chuàng)手術沒有在病人腹部做很大的切口，但是醫(yī)生是通過腹部一個1厘米的穿刺孔放入腹腔一個高清的攝像頭，通過放大高清的電視屏幕來觀察腹腔，探查全面，減少遺漏（整個肚子可以看一遍，而非靠手摸）。視野放大，如放大鏡下顯微外科手術，手術更加精細，傳統(tǒng)開放手術的部分操作是靠手術者觸覺，非直視下操作，部分步驟略顯盲目和粗糙，而腹腔鏡微創(chuàng)手術全部操作均在直視下操作，精細解剖。出血量少，零失血，手術中血管根部的離斷，淋巴結(jié)的清掃更加清晰徹底，所以從淋巴清掃的角度，腹腔鏡微創(chuàng)手術比傳統(tǒng)開放手術根治度更好，由器械代替手的操作，避免觸碰、擠壓腫瘤，更加符合無瘤操作的腫瘤外科手術的基本原則。其實正是由于腹腔鏡技術的出現(xiàn)，胃腸外科進入了精準解剖的時代，胃腸外科進入了微創(chuàng)時代，顯微外科時代。?5.多學科協(xié)作治療模式傳統(tǒng)上來說，結(jié)直腸癌治療有三大手段：外科手術、放射治療和化療藥物，目前各個治療方法對結(jié)直腸癌疾病的治療都發(fā)揮重要的作用，但也都有局限性，比如臨床上有患者就診，一個復雜結(jié)直腸癌患者就診，可能看外科醫(yī)生，可能被建議做手術，如果他首先遇到腫瘤內(nèi)科醫(yī)生，可能被建議做化療，要是遇到放療醫(yī)生，可能被告知需要做放射治療，這樣可能都存在治療策略不當可能，所以由美國M.D.Anderson腫瘤中心于20世紀90年代最早提出了多學科治療模式。多學科綜合治療MDT"概念是這是一種建立在循證醫(yī)學基礎上的腫瘤治療新型模式，由來自外科、化療科、放射科、病理科等多個相關學科、相對固定的專家組成工作組，針對某一疾病，通過定期、定時、定址的會議形式，提出適合患者病情的最適當治療方案，繼而由相關學科單獨執(zhí)行或多學科聯(lián)合執(zhí)行治療方案。這種臨床治療模式已經(jīng)成為目前腫瘤治療的主要趨勢。對患者而言，這一模式不僅縮短了患者從診斷到治療的時間，避免了患者因往返于各科室之間而貽誤最佳治療時機。更通過多學科會診，患者可獲得針對個體特征的治療方案，從而得到更佳的治療效果；六、結(jié)直腸癌患者的規(guī)范隨訪多個大規(guī)模的臨床研究薈萃顯示在根治性手術后，80%的復發(fā)轉(zhuǎn)移是在術后3年內(nèi)發(fā)生的，95%的復發(fā)轉(zhuǎn)移是在術后5年內(nèi)出現(xiàn)。因此，定期規(guī)范的術后隨訪有助于及時發(fā)現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移病灶，為再次手術根治或長期帶瘤生存提供可能。七、結(jié)直腸癌術后飲食過渡（院內(nèi)）結(jié)直腸術后早期需禁食，待腸道功能恢復，開始先飲水，隨后逐漸過渡至清流食、流食、半流食、軟食。八、結(jié)直腸癌患者院外飲食:?1、多吃些膳食纖維豐富的蔬菜：如芹菜、韭菜、白菜、蘿卜等綠葉蔬菜，膳食纖維豐富的蔬菜可刺激腸蠕動，增加排便次數(shù)，從糞便當中帶走致癌及有毒物質(zhì)。2、給予易消化、細軟的半流食品;如小米粥、濃藕粉湯，大米湯、粥、玉米面粥、蛋羹、豆腐腦等，這些食品能夠減少對腸道的刺激，防止腸梗阻的發(fā)生。3、合理搭配糖、脂肪、蛋白質(zhì)、礦物質(zhì)、維生素等食物:每天都要有谷類、瘦肉、魚、蛋、乳、各類蔬菜及豆制品，每一種的量不要過多。2024年10月08日
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于洋主治醫(yī)師 北京清華長庚醫(yī)院 腫瘤外科 本文對腸癌的潛力靶點和靶向藥物進行了全面梳理，這里面包括了近兩年全球范圍內(nèi)首次進入臨床試驗的“Firstinclass”靶點，和近兩年中國開始追逐海外腳步展開臨床探索的“Fastfollow”靶點。并結(jié)合最新臨床試驗進展進行梳理。一、HER2靶點機制原癌基因人表皮生長因子受體2（HER2），即C-erbB-2基因，定位于染色體17q12-21.32上，編碼相對分子質(zhì)量為185kD的跨膜受體樣蛋白。HER2同其他ERBB家族成員均為具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，由胞外配體結(jié)合區(qū)、單鏈跨膜區(qū)及胞內(nèi)蛋白酪氨酸激酶區(qū)三部分組成。HER2蛋白主要通過與家族中其他成員，包括HER1（EGFR）、HER3和HER4形成異二聚體而與各自的配體結(jié)合。HER2蛋白常為異二聚體首選伴侶，且活性常強于其他異二聚體。當HER2與配體結(jié)合后，主要通過引起受體二聚化及胞質(zhì)內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)的自身磷酸化，激活酪氨酸激酶的活性。HER2蛋白介導的信號轉(zhuǎn)導途徑主要有RAS/RAF/分裂素活化蛋白激酶（MAPK）途徑、磷脂酰肌醇3羥基激酶（PI3K）/AKT途徑、信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活（STAT）途徑和磷酸酯酶C（PLC）通路等。HER2的變異形式包括過表達、突變及擴增。HER2過表達的發(fā)生率在乳腺癌中比例最高，在胃癌、結(jié)腸癌中陽性率依次降低。目前，獲得國內(nèi)外藥監(jiān)部門批準的針對HER2的靶向藥主要有3大類：第一類是小分子酪氨酸激酶抑制劑，包括來那替尼（Neratinib）、吡咯替尼（Pyrotinib）、拉帕替尼（Lapatinib）和圖卡替尼（Tucatinib）；第二類是大分子單克隆抗體，包括曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和伊尼妥單抗；第三類是抗體藥物偶聯(lián)物，如恩美曲妥珠單抗（T-DM1）、TrastuzumabDeruxtecan（DS-8201）和維迪西妥單抗。這些靶向藥的主要適應證為HER2陽性的乳腺癌和胃癌?？笻ER2突變的其他藥物及適應證的臨床研究也在進行之中。二、抗血管生成藥物靶點機制眾多研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤血管生成具有3個重要的調(diào)節(jié)因子及其受體：血管內(nèi)皮生長因子及其受體（VEGF-VEGFR）、成纖維細胞生長因子及其受體（FGF-FGFR）及血小板衍生生長因子及其受體（PDGF-PDGFR）。2011年Cell雜志歸納的十大腫瘤發(fā)生發(fā)展機制中，持續(xù)的血管生成被認為是腫瘤生長的關鍵機制之一。抗血管生成藥物作用機制的探索和研究隨臨床實踐而不斷發(fā)展，主要的作用機制有以下幾點：抗血管生成藥物可以通過“餓死腫瘤”發(fā)揮作用；抗血管生成藥物使血管“正常化”；抗血管生成藥物抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和腫瘤干細胞和祖細胞的增殖；抗血管生成藥物抑制致癌基因途徑的促血管生成作用。近年來，抗血管生成聯(lián)合治療方案在多領域中不斷被探索和證實。抗血管生成藥物和免疫治療藥物聯(lián)合使用，可以產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用，可在一定時間內(nèi)重塑腫瘤生長的微環(huán)境，使其變成免疫治療友好型環(huán)境。VEGF除促進腫瘤血管生成外，還直接參與腫瘤的免疫逃逸機制，抑制免疫細胞通過外滲進入腫瘤組織，以及通過抑制樹突狀細胞成熟來降低腫瘤抗原的呈現(xiàn)。抗血管生成藥物和免疫治療藥物聯(lián)合使用，通過改變腫瘤微環(huán)境以遏制腫瘤免疫逃逸，釋放免疫檢查點的免疫抑制以壓制腫瘤血管生成，從而達到抗腫瘤的協(xié)同效應。多項臨床研究顯示，在一些PD-1抗體單藥治療效果不是很理想的瘤種（如肝癌、胃癌和微衛(wèi)星穩(wěn)定的結(jié)直腸癌等），PD-1抗體和抗血管生成藥物聯(lián)用都取得了令人鼓舞的進展。PD-1和VEGF在腫瘤微環(huán)境同時富集，相對于聯(lián)合用藥，更有利于雙特異抗體藥物藥效和安全性。三、KRAS靶點機制RAS基因是最早被發(fā)現(xiàn)的一種重要的致癌基因，其突變存在于約30%的人類腫瘤中，是人類腫瘤最常見的致癌基因突變。在RAS家族中，KRAS是RAS的三個亞型之一，且相比于其他兩種RAS亞型更易出現(xiàn)突變，在實體瘤中尤為常見，長期以來KRAS一直是精準治療努力攻克的靶點，包括靶向KRAS蛋白本身、或其翻譯后修飾、膜定位、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用及RAS下游信號通路。但針對RAS基因策略中的大多數(shù)化合物研發(fā)都失敗了，直到KRASG12C抑制劑問世。近年來，研究的不斷深入為靶向KRAS治療腫瘤提供了新的可能性，KRAS抑制劑的研發(fā)也因此取得了顯著的進展。研究發(fā)現(xiàn)，KRAS蛋白作為分子開關發(fā)揮作用：它響應上游EGFR激活并調(diào)節(jié)下游MAPK和PI3K/mTOR通路，最終控制細胞增殖、分化和存活。SOS1是KRAS的關鍵鳥嘌呤交換因子（GEF），它在其催化結(jié)合位點結(jié)合并激活GDP結(jié)合的RAS家族蛋白，從而促進GDP與GTP交換。除催化位點外，SOS1還可以在變構(gòu)位點與GTP結(jié)合的KRAS結(jié)合，從而增強其GEF功能，構(gòu)成正反饋調(diào)節(jié)機制。SOS1的消耗或其GEF功能的特定遺傳失活已被證明會降低攜帶KRAS突變的腫瘤細胞的存活率。KRAS基因在腫瘤中突變有幾種主要的亞型，除G12C外，還有G12V、G13V、G12D、G13D，也就是蛋白的第12個或第13個氨基酸發(fā)生了特殊突變，從而產(chǎn)生一個強致癌基因。KRAS-G12C突變指KRAS蛋白序列的第12個氨基酸，從正常的甘氨酸（代號為G）突變成了半胱氨酸（代號為C）。如此一個小小的變化，就讓這個基因功能完全失控，導致細胞癌變。G12C突變亞型占RAS總突變比例在非小細胞肺癌為13%，結(jié)直腸癌為3%～5%，其他眾多實體瘤為1%～2%。KRAS是完美的抗癌靶點，曾被稱為“腫瘤靶向藥的圣杯”。靶向KRASG12C抑制劑可以通過抑制核苷酸交換的重新激活，將癌蛋白捕獲在非活性狀態(tài)，達到顯著抑制腫瘤的效果?；A科研人員和臨床醫(yī)務人員正在共同努力，希望開辟針對其他KRAS突變體的靶向治療。繼G12C之后，G12D有望成為下一個被突破的KRAS突變亞型，其中結(jié)直腸癌占12%，胰腺癌占36%，非小細胞肺癌占4%。四、MET靶點機制間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）編碼合成的蛋白c-MET，是一種可以與肝細胞生長因子（HGF）結(jié)合的受體酪氨酸激酶。c-MET通路正常表達時可促進組織的分化與修復，當表達或調(diào)節(jié)異常時則可促進腫瘤細胞的增殖與轉(zhuǎn)移。MET通路異常激活存在于諸多實體瘤中，包括腦瘤、乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、頭頸癌、肺癌、肝癌、皮膚癌、前列腺癌及軟組織肉瘤等。MET通路的異常激活可以通過非HGF依賴性機制發(fā)生，主要包括MET14外顯子跳躍突變、MET擴增、重排和MET蛋白過表達等。目前認為，MET高水平擴增和14外顯子跳躍突變是2種可治療的變異，在非小細胞肺癌患者中發(fā)生率約5%。臨床上的MET抑制劑分為2大類：小分子激酶抑制劑和單克隆抗體。小分子酪氨酸激酶抑制劑包括卡博替尼、克唑替尼和賽沃替尼等，以及部分多靶點激酶抑制劑。高度選擇性的MET激酶抑制劑已經(jīng)上市的有美國FDA批準默克公司的特泊替尼（Tepotinib）和諾華公司的卡馬替尼（Capmatinib），用于治療MET14外顯子跳躍突變的非小細胞肺癌。另外，強生旗下楊森公司開發(fā)針對c-MET/HGFR和EGFR的雙特異性抗體Amivantamab，被證實在MET擴增亞組患者中比TKI耐藥EGFR突變的非小細胞肺癌患者中活性更強；除用于治療MET擴增，Amivantamab也用于治療EGFR20外顯子插入突變的非小細胞肺癌。五、RET靶點機制RET基因位于10號染色體的長臂上，編碼RET蛋白。它屬于受體酪氨酸激酶，在正常神經(jīng)元、交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)節(jié)、甲狀腺C細胞、腎上腺髓細胞、睪丸生殖細胞都有表達。RET蛋白活化后會激活下游的信號通路（包含RAS、ERK、PI3K、AKT等），導致細胞增殖、遷移和分化。RET基因異常可表現(xiàn)為融合和突變兩種重要方式，在多種腫瘤中都有發(fā)生，但在不同的腫瘤中，RET突變或融合的發(fā)生率不同。1%～2%的非小細胞肺癌患者發(fā)生RET基因融合，超過50%的甲狀腺髓樣癌患者發(fā)生RET基因點突變，10%～20%的乳頭狀甲狀腺癌患者發(fā)生RET基因融合。此外，在結(jié)直腸癌、乳腺癌、胰腺癌和其他癌癥中也觀察到RET基因突變，而在發(fā)生耐藥的EGFR突變非小細胞肺癌患者中也觀察到RET融合。目前FDA批準禮來公司的塞普替尼（Selpercatinib，LOXO-292）和基石藥業(yè)的普拉替尼（BLU-667）兩款選擇性RET抑制劑用于治療成人轉(zhuǎn)移性RET融合陽性非小細胞肺癌。2021年3月普拉替尼獲得中國NMPA批準，作為國家一類新藥用于接受過含鉑化療的RET融合非小細胞肺癌患者的治療，成為中國第一個獲批的高選擇性RET抑制劑。TurningPointTherapeutics公司發(fā)布了其研發(fā)的第二代RET靶向藥TPX-0046的初步臨床研究數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示TPX-0046對曾接受過RET靶向治療的患者有一定療效。六、ROR1靶點機制Ⅰ型受體酪氨酸激酶樣孤兒受體（ROR1）是ROR受體家族中的跨膜蛋白，參與細胞間信號交流、胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導等過程，調(diào)節(jié)細胞增殖、分化和轉(zhuǎn)移。在胚胎發(fā)育時，它通過介導Wnt信號通路的信號傳遞，在多種生理過程中發(fā)揮重要作用，包括調(diào)節(jié)細胞分裂、增殖、遷移和細胞趨化性。ROR1在胚胎和嬰兒發(fā)育階段高度表達，在兒童和成人階段顯著下降，但在多種血液腫瘤和實體瘤中卻顯著提高。高度表達ROR1的血液腫瘤包括B細胞慢性淋巴細胞白血?。–LL）、急性淋巴細胞白血病（ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和髓系血液腫瘤。在實體瘤中，表達ROR1的癌癥類型包括結(jié)腸癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等多種癌癥。ROR1主要通過兩種途徑與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關，促進腫瘤干細胞發(fā)育和上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。腫瘤干細胞是腫瘤中更具有干細胞特征的癌細胞，它們通常對化療藥物具有更高的耐藥性。而EMT過程讓細胞的形態(tài)從上皮細胞的形態(tài)轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細胞的形態(tài)，讓它們更具侵襲性，促進癌癥的轉(zhuǎn)移。ROR1被認為是在血液腫瘤和實體瘤治療領域非常有潛力的靶點，在胚胎發(fā)育過程中以高水平表達而在成人組織中被抑制，參與宮內(nèi)發(fā)育過程中的分化、增殖、遷移和存活，在調(diào)節(jié)胚胎肌肉和骨骼發(fā)育中具有重要意義；在多種惡性腫瘤中過表達，它通過激活細胞存活信號通路，特別是Wnt信號通路，在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要作用。七、EGFR靶點機制表皮生長因子受體（EGFR）是一種跨膜糖蛋白，為酪氨酸蛋白激酶ErbB受體家族的成員，該家族還包括HER2/neu、HER3和HER4。EGFR受體的激活發(fā)生在特異性表皮生長因子（EGF）配體，如與EGF或轉(zhuǎn)化生長因子α（TGFα）結(jié)合后，這些配體會引起結(jié)構(gòu)改變導致兩種受體二聚化。在這一過程中，激酶結(jié)構(gòu)域誘導酪氨酸磷酸化，通過下游信號傳導通路導致細胞增殖的增強和凋亡障礙。EGFR家族成員通過特定的驅(qū)動突變或基因擴增參與多種惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，特別是NSCLC、膠質(zhì)母細胞瘤、結(jié)直腸癌、乳腺癌和卵巢腫瘤。大多數(shù)突變的EGFR可發(fā)生自體二聚體化，而不依賴于配體的結(jié)合，從而結(jié)構(gòu)性激活了激酶的活性。值得注意的是，EGFR突變發(fā)生于激酶結(jié)構(gòu)域，即EGFR外顯子18到外顯子21，以東亞裔NSCLC患者為常見；其中，EGFRL858R點突變和19外顯子缺失突變是最為常見的突變類型，約占EGFR突變的90%。此外，EGFR基因擴增也很常見，研究表明，高達50%的CRC和NSCLC存在EGFR基因拷貝數(shù)顯著增加。因此，這些突變可引發(fā)信號轉(zhuǎn)導通路下游抗凋亡Ras信號傳導級聯(lián)的異常激活，進而導致細胞增殖不受控制和細胞凋亡發(fā)生障礙。目前抗EGFR藥物主要包括小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和抗EGFR的單克隆抗體（mAb）。小分子EGFRTKI與ATP競爭結(jié)合EGFR酪氨酸激酶的細胞內(nèi)催化結(jié)構(gòu)域，從而抑制EGFR自身磷酸化和下游信號傳導。相反，抗EGFR單克隆抗體通過與EGFR的細胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，來阻斷配體誘導的EGFR酪氨酸激酶活化。近年來，雙抗與ADC的研發(fā)使這個經(jīng)典靶點越來越受關注。八、Claudin18.2靶點機制緊密連接蛋白（Claudins）最早由日本京都大學的MikioFuruse和TsukitaShoichiro于1998年首先發(fā)現(xiàn)并命名，Claudins來源于拉丁文claudere（關閉），表明這些蛋白質(zhì)具有屏障作用。Claudins是一種小分子（20～24/27kDa）四次跨膜蛋白，廣泛存在于從線蟲到人類的許多生物中。它們都具有非常相似的結(jié)構(gòu)，n末端和c末端均位于細胞質(zhì)中，由一排排蛋白質(zhì)顆粒組成緊密連接，這些蛋白顆粒形成連續(xù)的纖維，將相鄰細胞間的空隙封閉上，只允許水分子和離子從銜接處的小孔透過，而使大分子物質(zhì)難以穿過，Claudins參與機體細胞旁通透性和電導的調(diào)節(jié)。CLDN18是Claudin（CLDN）蛋白家族的成員，其有CLDN18.1和CLDN18.2兩種異構(gòu)體。CLDN18.2蛋白的表達具有組織特異性，在正常生理狀態(tài)下，CLDN18.2僅在胃黏膜上已分化的上皮細胞中表達，在其他的健康組織中均無表達；但在胃癌、胰腺癌高表達，乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌等原發(fā)性惡性腫瘤中表達也較高。同時，Claudin18.2基因也會出現(xiàn)異常激活，高度選擇性、穩(wěn)定地表達于特定腫瘤組織，參與腫瘤細胞的增殖分化和遷移，這使其成為潛在的抗腫瘤藥物有效分子靶點。目前，全球針對Claudin18.2為靶點的產(chǎn)品類型包括單克隆抗體、雙特異性抗體、CAR-T細胞療法和ADC。九、DDR1靶點機制盤狀結(jié)構(gòu)域受體（DDR）是一種膠原激活的受體酪氨酸激酶，在調(diào)節(jié)細胞的形態(tài)發(fā)生、分化、增殖、黏附、遷移、侵襲和基質(zhì)重塑等重要過程中發(fā)揮重要作用，主要在人體多種組織的表皮細胞中表達。DDR1和DDR2的高表達或者突變與多種惡性腫瘤有關，而且DDR過表達與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關。DDR1是阻止免疫細胞靠近腫瘤的關鍵蛋白；抑制DDR1的表達可以降低腫瘤微環(huán)境（TME）中的免疫抑制作用，有望成為腫瘤免疫治療的新靶標。研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤發(fā)展過程中，DDR1可以使細胞外基質(zhì)（ECM）變?yōu)楦叨扔行虻臓顟B(tài)，就像在腫瘤周圍包裹上一層“鐵絲網(wǎng)”，阻礙免疫細胞浸潤及其殺傷腫瘤細胞的作用。在TNBC小鼠模型中敲除DDR1，可以促進腫瘤內(nèi)T細胞的浸潤，并能抑制腫瘤的生長。因此，敲除DDR1基因或通過抑制DDR1，有可能阻斷腫瘤的抗免疫監(jiān)控的能力，讓免疫細胞成功進入腫瘤殺傷腫瘤細胞。臨床前研究提示，DDR1抑制劑在肝癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、食管癌和NSCLC患者來源的腫瘤移植小鼠模型（PDX）中表現(xiàn)出廣泛且很強的抗腫瘤活性。十、FRA1靶點機制FOS相關抗原1（FRA1）屬于FOS蛋白家族，主要與JUN家族蛋白形成AP-1復合物，從而發(fā)揮作用。轉(zhuǎn)錄因子復合物AP-1是在生物過程中調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的關鍵因素，多種腫瘤相關基因表達受AP-1調(diào)控；作為轉(zhuǎn)錄因子AP-1家族成員之一，原癌基因FRA1在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展方面逐漸受到關注。FRA1的調(diào)節(jié)發(fā)生在轉(zhuǎn)錄和翻譯后修飾的水平，主要修飾方式是磷酸化。FRA1主要受有絲分裂原激活的蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導途徑調(diào)控，并且由不依賴泛素的蛋白酶體降解。研究表明，F(xiàn)RA1在許多腫瘤中異常表達并發(fā)揮相關作用，因靶器官而異；可以影響細胞的多種生物學功能，如腫瘤增殖、分化、侵襲和凋亡。FRA1在乳腺癌、肺癌、大腸癌、前列腺癌、鼻咽癌、甲狀腺癌和其他腫瘤中過表達，但其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展等過程中的具體作用，以及與其他信號通路之間的關系仍不清楚。十一、IL-15靶點機制白細胞介素15（interleukin15，IL-15）是一種T細胞生長因子。IL-15對T細胞具有化學趨化作用，循環(huán)的淋巴細胞歸巢至外周淋巴結(jié)，抑制淋巴細胞發(fā)生凋亡，并促進T細胞的活化增殖，誘導產(chǎn)生細胞毒性T細胞（CTL）；IL-15除能夠促進記憶性CD8+T細胞的產(chǎn)生，而且在維持體內(nèi)記憶性CD8+T細胞的數(shù)目上也起著至關重要的作用；IL-15在NK細胞的活化與增殖中也起著重要作用，在過表達IL-15的小鼠體內(nèi)，NK細胞的數(shù)目則明顯增加，并能增強免疫反應。此外，IL-15在DC細胞及巨噬細胞的功能成熟中也扮演重要角色。IL-15能夠促進DC細胞表達共刺激因子及IFN-γ，提高DC細胞活化CD8+T細胞及NK細胞的能力，IL-15的抗腫瘤效應主要是通過促進CD8+T細胞和NK細胞的增殖及活化。在多種實驗動物腫瘤模型，包括LA795肺腺癌、黑素瘤（B16，B78-H1）、MC38結(jié)腸癌、肝癌和淋巴瘤中，利用IL-15治療均可以促進腫瘤消退，減少腫瘤轉(zhuǎn)移，提高存活率。十二、NTRK靶點機制原肌球蛋白受體激酶（TRK）是可調(diào)節(jié)哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)突觸的強度與可塑性的受體酪氨酸激酶家族，包括TRKA、TRKB和TRKC三個亞型，分別由神經(jīng)營養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶（NTRK）基因中的NTRK1、NTRK2和NTRK3編碼。TRK蛋白細胞外域結(jié)構(gòu)類似，但配體不同：TRKA與神經(jīng)生長因子（NGF）結(jié)合；TRKB與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）和神經(jīng)營養(yǎng)因子4（NT-4）結(jié)合；而TRKC與神經(jīng)營養(yǎng)因子3（NT-3）結(jié)合。這些蛋白通常在神經(jīng)系統(tǒng)中表達，但當受到過度誘導激活后，TRK發(fā)生磷酸化并激活下游的信號通道，包括SHC、FRS2、PLCγ、MAPK、PI3K和PKC等，最終導致腫瘤的發(fā)生。NTRK融合是目前首個被發(fā)現(xiàn)并被認可的全癌種共發(fā)的可用藥突變基因，由NTRK基因家族與其他基因融合所致，是一種罕見的靶點，在高加索人種的非小細胞肺癌患者中檢出率僅約0.2%，在所有癌癥中的檢出率也僅有約0.5%；尚無中國人群的流行病學統(tǒng)計數(shù)據(jù)，但整體檢出率也非常低，是名副其實的“罕見靶點”。常見腫瘤如肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、類似乳腺分泌性癌（MASC）、甲狀腺癌、胰腺癌及各種肉瘤等均可能發(fā)生，其發(fā)生率<1%；但在部分罕見腫瘤，如嬰兒纖維肉瘤和分泌型乳腺癌，NTRK融合發(fā)生率高達90%～100%。十三、PRMT5靶點機制蛋白質(zhì)精氨酸酶甲基轉(zhuǎn)移酶5（PRMT5）是一種具有臨床潛力的表觀遺傳靶點，它作為主要的Ⅱ型精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶，在哺乳動物的細胞核和細胞質(zhì)中均有表達，可以甲基化組蛋白和多種非組蛋白。PRMT5可與染色質(zhì)重塑復合體SWI/SNF及核小體重構(gòu)和組蛋白脫乙酰酶形成染色質(zhì)重塑復合體，并甲基化修飾多種癌癥相關基因和轉(zhuǎn)錄因子，進而調(diào)控特定靶基因的表達。研究發(fā)現(xiàn)，PRMT5在許多類型的癌癥中上調(diào)，包括淋巴瘤、肺癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌等。此外，PRMT5也可以抑制一些抑癌基因的轉(zhuǎn)錄，包括致瘤性抑制因子、非轉(zhuǎn)移性基因、視網(wǎng)膜母細胞瘤家族和程序性細胞死亡。因此，PRMT5有可能是一個治療癌癥的潛在靶點。十四、RSPO靶點機制特異性頂部盤狀底板反應蛋白（RSPO）是一組新型分泌型蛋白，該家族由4種典型的人類分泌型蛋白組成，參與激活體內(nèi)外經(jīng)典的Wnt-β-連鎖蛋白（β-catenin）信號通路。Wnt信號通路是一種古老的、進化保守的通路和復雜的蛋白質(zhì)作用網(wǎng)絡，Wnt途徑突變往往與人類胚胎發(fā)育、癌癥及其他疾病有關。Wnt與細胞膜上Frizzled（FZD）受體結(jié)合后使下游基因開始轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)物包括c-MYC、c-Jun、Fra-1、cycD、WISP1等，與細胞周期相關。多個環(huán)節(jié)可調(diào)節(jié)Wnt信號通路，如RSPO蛋白家族的成員通過穩(wěn)定膜上FZD受體來增強細胞對Wnt配體的反應能力，這一機制依賴于富含亮氨酸、包含重復的G蛋白偶聯(lián)受體，如脂蛋白受體相關蛋白（LRP）-5/6受體。RSPO基因融合或過表達可見于肺癌、結(jié)腸癌、頭頸癌、卵巢癌和食管癌中。十五、UCK2靶點機制尿苷-胞苷激酶2（UCK2）是一種由位于染色體1q22-23.2上UCK2基因編碼的酶，是能將尿苷和胞苷磷酸化成一磷酸尿苷（UMP）和一磷酸胞苷（CMP）的嘧啶核苷激酶，是嘧啶核苷酸補救合成途徑中的限速酶。另一種UCK蛋白UCK1，與UCK2具有70%的序列同源性。UCK1主要在骨骼肌、心臟、肝臟和腎臟等多種正常人體組織中廣泛表達，而UCK2僅在正常人胎盤和睪丸中檢測到，它們都可以催化尿苷和胞苷磷酸化為單磷酸鹽形式，在構(gòu)成DNA和RNA的嘧啶核苷酸的生物合成中起關鍵作用。UCK2對尿苷和胞苷底物的催化效率是UCK1的15～20倍。研究表明，UCK1基因表達水平和蛋白質(zhì)水平均與酶活性無關，而UCK2表達水平與核糖核苷酸類似物的細胞敏感性相關，可能是UCK1催化活性明顯低于UCK2的主要原因。雖然尿苷和胞苷是UCK2的生理底物，但據(jù)證明它可以磷酸化其他核苷類似物，并在化療中發(fā)揮重要作用。這種特性可以使UCK2成為核苷前藥（如環(huán)戊烯基胞苷）的重要活化劑。雖然UCK2表達僅在正常人胎盤和睪丸中檢測到，但其上調(diào)在幾種類型的癌組織中很常見，如肝癌組織、胰腺癌組織、結(jié)直腸癌組織、神經(jīng)母細胞瘤和乳腺癌組織。因此，UCK2被認為是癌癥治療的藥物靶點和癌癥預后的生物標志物。目前已經(jīng)開展以UCK2酶活性為靶點的藥物用于腫瘤治療的臨床試驗。2024年08月02日651
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何義富主任醫(yī)師 安徽省立醫(yī)院 腫瘤科 2024年6月21日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予adagrasib聯(lián)合西妥昔單抗加速批準，用于治療攜帶KRASG12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，這些患者此前接受過基于氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康的化療。KRASG12C突變狀態(tài)必須通過FDA批準的測試確定。此監(jiān)管決策基于KRYSTAL-1試驗的結(jié)果。KRYSTAL-1試驗概述KRYSTAL-1是一項1/2期多中心、單臂擴展隊列試驗，共招募了94名符合條件的患者。這些患者接受了adagrasib（600mg，每天兩次）聯(lián)合西妥昔單抗（每兩周100mg/m2或每周250mg/m2，起始劑量為400mg/m2）的治療。若患者停止adagrasib治療，則必須同時停止西妥昔單抗治療，但停止西妥昔單抗治療并不要求停止adagrasib治療。試驗的主要療效評估指標為盲法獨立中央審查確認的總體反應率（ORR）和反應持續(xù)時間（DOR）。試驗結(jié)果總體反應率（ORR）:34%，所有反應均為部分反應。中位反應持續(xù)時間（DOR）:5.8個月，31%的患者達到至少6個月的反應持續(xù)時間。不良反應最常見的不良反應（發(fā)生率≥20%）包括皮疹、惡心、腹瀉、嘔吐、疲勞、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、頭痛、皮膚干燥、腹痛、食欲減退、水腫、貧血、咳嗽、頭暈、便秘和周圍神經(jīng)病。劑量建議adagrasib的推薦劑量為每天兩次，每次600mg，直至疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性反應。詳細點評FDA加速批準的意義:這一批準為KRASG12C突變的結(jié)直腸癌患者提供了新的治療選擇，這類突變之前的治療選擇非常有限。KRASG12C突變是一種常見的癌癥驅(qū)動基因突變，通常與較差的預后相關，因此找到有效的靶向治療方案至關重要。試驗結(jié)果的解讀:34%的總體反應率表明adagrasib聯(lián)合西妥昔單抗在治療這類患者中具有一定的療效，尤其是考慮到這些患者已接受過多種標準化療方案。雖然中位反應持續(xù)時間為5.8個月，反映出治療效果的持久性，但仍有改進空間。不良反應的管理:不良反應的發(fā)生率較高，尤其是皮疹、惡心和腹瀉等，需要臨床醫(yī)生在治療過程中密切監(jiān)測和管理這些不良反應，以保證患者的治療依從性和生活質(zhì)量。未來研究方向:此次批準基于KRYSTAL-1試驗的結(jié)果，未來的研究應集中于進一步優(yōu)化治療方案、探索組合療法，以及確定能夠從該療法中獲益的患者亞組。此外，繼續(xù)收集和分析長期數(shù)據(jù)，以評估adagrasib聯(lián)合西妥昔單抗在更大患者群體中的療效和安全性。總結(jié):Adagrasib聯(lián)合西妥昔單抗的加速批準為KRASG12C突變的結(jié)直腸癌患者帶來了新的希望，但仍需進一步研究以優(yōu)化治療方案和管理不良反應。此次批準標志著在靶向治療領域的一大進步，并為未來的研究奠定了基礎。OnJune21,2024,theUSFoodandDrugAdministration(FDA)grantedacceleratedapprovaltoadagrasibpluscetuximabforpatientswithKRASG12C-mutatedlocallyadvancedormetastaticcolorectalcancer,whohadreceivedpriortreatmentwithfluoropyrimidine-,oxaliplatin-,andirinotecan-basedchemotherapy.ThemutationstatusmustbedeterminedbyanFDA-approvedtest.ThisregulatorydecisionwasbasedontheKRYSTAL-1trial.Thisphase1/2multicenter,single-arm,expansioncohorttrialenrolled94patientsinthispopulationwhoreceived600mgadagrasibtwicedailypluscetuximab,either100mg/m2every2weeksor250mg/m2weeklywitha400mg/m2loadingdose.Ifpatientsdiscontinuedadagrasibtheyhadtoalsodiscontinuecetuximab,howevercetuximabdiscontinuationdidnotrequireadagrasibdiscontinuation.Themajorefficacyoutcomemeasurementsofthistrialwereconfirmedoverallresponserate(ORR)anddurationofresponse(DOR)byblindedindependentcentralreview.TheORRwas34%withallresponsespartial.ThemedianDORwas5.8months,with31%ofpatientsachievingaDORofatleast6months.Themostcommonadversereactions,occurringin≥20%ofpatients,wererash,nausea,diarrhea,vomiting,fatigue,musculoskeletalpain,hepatotoxicity,headache,dryskin,abdominalpain,decreasedappetite,edema,anemia,cough,dizziness,constipation,andperipheralneuropathy.Therecommendeddoseforadagrasibis600mgtwicedailyuntildiseaseprogressionorunacceptabletoxicity.2024年07月22日100
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2024年06月16日327
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王云峰主任醫(yī)師 上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院 肝膽胰疝及減重外科 ???肝臟是結(jié)直腸癌最常見的轉(zhuǎn)移部位，大約50%的結(jié)直腸癌患者在病程中會出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移（15%~25%的患者在腸癌初診時即有肝轉(zhuǎn)移，另15%～25％的患者在結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治術后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移）。大多數(shù)人可能認為，結(jié)直腸癌一旦發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，已經(jīng)屬于晚期，預期生存時間短，已經(jīng)不具備治療的價值了，真的是這樣嗎？???其實，這是一個普遍存在的認識誤區(qū)！結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移是一種特殊狀態(tài)，多數(shù)情況可能僅局限于肝臟，不伴有其它地方轉(zhuǎn)移。通俗地說：出現(xiàn)了肝轉(zhuǎn)移，只要手術能切除肝臟的轉(zhuǎn)移，約一半的患者可以獲得和沒有肝轉(zhuǎn)移類似的治療效果。以往沒有采取任何治療手段的肝轉(zhuǎn)移患者，中位生存期僅6.9個月。無法切除患者的5年生存率低于5%。而如今，在接受根治性肝轉(zhuǎn)移灶治療的肝轉(zhuǎn)移患者中，中位生存期為35個月，五年生存率已接近50%。我院普外二病區(qū)最近1個月內(nèi)成功治療了4例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，均預后良好。患者情況如下：患者1，外地體檢發(fā)現(xiàn)CEA高于正常，進一步行CT檢查發(fā)現(xiàn)直腸惡性腫瘤，肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移，慕名來我院，王云峰主任團隊組織全院MDT討論后考慮到患者低位直腸癌合并肝轉(zhuǎn)移，開腹手術需要兩個切口，故施行腹腔鏡下肝葉切除+術中超聲引導下肝轉(zhuǎn)移灶微波消融+直腸癌全系膜切除（TME）術。僅下腹部5cm小切口，取出肝切除標本及直腸癌根治標本，術后給予綜合治療（腹腔熱灌注化療HIPEC+HAIC及輔助化療）?；颊?，腹痛腹脹4天來我院就診，CT提示橫結(jié)腸腫瘤伴有肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移，在我院普外二住院治療，王云峰主任團隊根據(jù)患者的病情進行了詳細的分析和討論，通過術前的內(nèi)鏡，影像學檢查；營養(yǎng)狀態(tài)及肝臟體積功能評估；經(jīng)過全院MDT討論，決定全麻下同期手術處理橫結(jié)腸癌及三處肝轉(zhuǎn)移癌，其中橫結(jié)腸腫瘤行擴大右半結(jié)腸癌根治，肝右葉腫瘤行轉(zhuǎn)移瘤切除，左葉腫瘤行術中超聲引導下微波消融治療。手術在保證切緣、根治腫瘤的前提下成功實施，未阻斷肝門，未輸血，達到NED狀態(tài)。患者恢復良好，在MDT再次討論后行術后輔助治療HAIC（肝動脈灌注化療）。目前順利出院，繼續(xù)密切隨訪及擇期來院評估后化療等綜合治療?；颊?，外地體檢CEA異常升高，CT提示結(jié)腸肝曲惡性腫瘤，肝多發(fā)轉(zhuǎn)移，王云峰主任團隊組織全院MDT討論后給予實施同期手術，全麻下右半結(jié)腸切除+肝多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤切除。術后給予綜合治療（HAIC及輔助化療）?；颊?，因便血腸鏡檢查及病理提示直腸惡性腫瘤，肝多發(fā)轉(zhuǎn)移，王云峰主任團隊組織MDT討論后給予腹腔鏡下肝切除+直腸癌根治術。術后給予綜合治療（HAIC及輔助化療）。1.如何診斷腸癌肝轉(zhuǎn)移？臨床上，超聲、CT和MRI都是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移常用的診斷方法。超聲檢查是腸癌肝轉(zhuǎn)移較為經(jīng)濟實惠的診斷方法，但敏感性和特異性不足，常用于初篩。肝臟增強CT檢查是目前腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和術前分期的最常用的影像學檢查。目前，MRI是診斷與評價結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移最準確的方法，敏感性約91.0%～97.0%。2.腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療方法有哪些？發(fā)現(xiàn)腸癌肝轉(zhuǎn)移后，需要根據(jù)患者的身體狀況、轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量、大小、部位的不同，而采取相應不同的治療方法。目前，對于腸癌肝轉(zhuǎn)移，國際上推薦進行MDT（多學科討論），集合各個學科的優(yōu)勢，綜合應用手術、消融、化療、靶向治療、放療等手段，使患者能夠獲得最優(yōu)的系統(tǒng)治療方案，從而達到最佳的治療效果。????可手術的腸癌肝轉(zhuǎn)移：對于初始可切除的腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者，手術切除是國際公認的能治愈結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的標準方法。肝臟具有很好的代償性和可再生性，即便進行大范圍的手術切除后，依舊能保證患者日常生活所需的肝功能。盡管近年來腸癌肝轉(zhuǎn)移的系統(tǒng)化療和分子靶向治療取得了重要進展，如果單純姑息化療或?qū)ΠY支持治療，大部分患者存活不會超過1年，但如果可以通過局部治療，包括手術切除和局部消融，仍是唯一可能治愈腸癌肝轉(zhuǎn)移的方法，配合化療等綜合治療，大約有接近一半的患者能存活5年以上，而在腫瘤治療中，我們認為存活5年就算達到了治愈標準。因此，碰到結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，務必要找外科大夫看看，如果能手術完整切除所有病灶的話，即有可以獲得治愈的可能。????不可手術的腸癌肝轉(zhuǎn)移：對于確實無法手術切除的腸癌肝轉(zhuǎn)移，或除了肝臟之外，還有肝外其它臟器轉(zhuǎn)移，則無法從手術治療中獲益。因此，建議患者化療、靶向治療、免疫治療等全身治療的方法，盡可能地延緩腫瘤的生長，提高患者的生存質(zhì)量。此外，還可以采用介入、消融、放療等局部治療方式，針對性地殺滅或縮小肝轉(zhuǎn)移灶，延長患者的生存期。2024年05月31日598
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朱驥主任醫(yī)師 浙江省腫瘤醫(yī)院 放射治療科 本研究聚焦不可切除的、無法耐受強化療的晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，希望通過短程放療序貫靶免的去化療治療新模式，為患者探索出更為安全有效的治療方案。整個研究設計分Ib期與II期兩個階段入組，本次招募的是Ib期20例受試者，研究設計如下（NCT06195670）：1.對本研究已充分了解并自愿簽署知情同意書；2.年齡18-85周歲（含18和85周歲），性別不限；3.經(jīng)組織病理學檢查確診的不可切除晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸腺癌；4.既往未接受過針對轉(zhuǎn)移性疾病的抗腫瘤治療；5.無法耐受以奧沙利鉑或伊立替康為基礎的強化療方案（由研究者根據(jù)以下標準來判斷：18-74周歲ECOGPS2分患者，≥75周歲的ECOGPS0-1分老年患者，或患者既往在圍手術期治療期間有無法耐受以上聯(lián)合化療或?qū)σ陨匣熕幬镞^敏史者）；6.允許前期進行輔助/新輔助化療，但需至少在研究治療開始前≥6個月進行；7.ECOG體力狀況0-2分；（注：以上為部分核心入排標準，最終入選標準由項目醫(yī)生評估，并以受試者的全面檢查結(jié)果為準。）1.患者目前有影響藥物吸收的疾病或狀態(tài)，或患者不能口服呋喹替尼、卡培他濱；2.患者目前存在胃及十二指腸活動性潰瘍、潰瘍性結(jié)腸炎等消化道疾病或未切除的腫瘤存在活動出血，或研究者判定的可能引起消化道出血、穿孔的其他狀況；3.有活動性出血或出血傾向者；4.有嚴重的心腦血管疾病史5.患者目前存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移或既往有存在不穩(wěn)定或有臨床癥狀的腦轉(zhuǎn)移；6.組織學證實的MSI-H/dMMR型腫瘤；7.研究者認為不適宜入選本研究的患者。?藥物本研究藥物治療采用呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗，每3周（21天）為一個治療周期，每3周期進行療效評估，研究藥物采用部分贈藥模式：呋喹替尼膠囊：贈3周期買3周期，后續(xù)贈1周期買1周期循環(huán)直至疾病進展或治療結(jié)束/受試者退出本研究；信迪利單抗注射液：贈前3個周期。?其他檢查及治療其他所有檢查及治療均已納入常規(guī)醫(yī)保覆蓋范圍。結(jié)直腸癌(ColorectalCancer,CRC)是全球范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，我國結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率均保持上升趨勢，國家癌癥中心發(fā)布的最新2022年數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率在全部惡性腫瘤中分別位居第2和第4位，其中新發(fā)病例51.7萬例，死亡病例24.0萬例。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌占比較高，其發(fā)病高峰年齡為70歲以上，超過半數(shù)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者無法接受根治性手術而只能接受姑息治療。晚期轉(zhuǎn)移性CRC的標準化療方案在指南中是以奧沙利鉑或伊立替康為基礎的FOLFOX和FOLFIRI方案，在此基礎上可以聯(lián)合西妥昔單抗或者貝伐珠單抗。但是，依舊有部分患者身體狀況無法耐受這種強度化療，少數(shù)患者因為高敏可能出現(xiàn)藥物過敏，針對這一類患者，治療方案的選擇非常有限且預后情況并不理想。研究表明，抗血管生成靶向藥物聯(lián)合PD-1受體抗體能夠增強趨化因子的釋放，增加CD8+T細胞的浸潤和活化，降低調(diào)節(jié)性T細胞的比例以及提高巨噬細胞的M1/M2比值來重編程免疫微環(huán)境，從而增強抗腫瘤免疫活性，發(fā)揮協(xié)同增效作用。鑒于在局晚期直腸癌中短程放療序貫新輔助化療對比于長程同步放化療有類似的臨床緩解，同時，放療聯(lián)合免疫治療的療效也初見端倪，而且大分割放療還可能提供免疫激活效應，短程放療后至少7天的時間間隔可能是獲得最大免疫應答所必需的，因此，我們嘗試在短程放療后序貫抗血管生成聯(lián)合免疫治療，以期在晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中也能達到更佳的抗腫瘤效應。浙江省腫瘤醫(yī)院副院長、倫理委員會主腹部放療科主任醫(yī)師、博士生/博士后導師復旦大學腫瘤學博士，流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學碩士中國抗癌協(xié)會常務理事國家癌癥中心/國家腫瘤質(zhì)控中心結(jié)直腸癌質(zhì)控專家委員會副主任委員中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會常委中國抗癌協(xié)會支持治療專業(yè)委員會常委浙江省腫瘤診療質(zhì)控中心副主任浙江省放射腫瘤學重點實驗室主任腫瘤精準放療浙江省工程研究中心主任浙江省抗癌協(xié)會臨床研究專委會主任委員浙江省抗癌協(xié)會放射治療專委會候任主任委員浙江省醫(yī)師協(xié)會大腸癌分會副主任委員擅長腹部腫瘤的化放療（含胃腸、肝膽胰、泌尿系統(tǒng)腫瘤、軟組織腫瘤等），尤其專注于低位直腸癌的綜合治療及肛門保留線下門診：浙江省腫瘤醫(yī)院（杭州拱墅區(qū)半山東路1號）：周一上午專家門診311診室周四上午特需門診407診室2024年05月24日161
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孫平副主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 肝膽外科 最近做的一例腸癌肝轉(zhuǎn)移，切除4個，消融5個，能找到的全處理了，全微創(chuàng)手術。術前增強磁共振和CT總共報了5個轉(zhuǎn)移灶，術中超聲多找到4個。結(jié)直腸癌50%會發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，大家可能會覺得，都遠處轉(zhuǎn)移了，肯定不能做手術了。的確，對于大多數(shù)惡性腫瘤，比如肝癌、膽管癌，如果有遠處轉(zhuǎn)移，一般是無法切干凈的，以全身用藥為主，很少推薦手術。因為手術很難讓患者活的更久。但是，腸癌肝轉(zhuǎn)移，如果單純用藥，平均存活期只有2年，但如果肝轉(zhuǎn)移灶能徹底切除干凈，平均可以存活5年以上，效果可以同早期肝癌相媲美。因此，結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移，如果能切除干凈，內(nèi)外科醫(yī)生早已達成共識，都會推薦外科手術。但如果評估無法切除干凈或者風險很高，就不太適合手術。中山大學腫瘤防治中心是國內(nèi)頂尖的癌癥中心，在全世界也能排名前幾。對于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者，他們平均每個患者會處理10-20個轉(zhuǎn)移灶，切除+消融相結(jié)合，因為轉(zhuǎn)移灶往往是多發(fā)的。需要強調(diào)一點，必須有術中超聲設備，因為大部分轉(zhuǎn)移灶在肝臟內(nèi)部，肝臟表面看不到。術中超聲甚至能發(fā)現(xiàn)CT和磁共振發(fā)現(xiàn)不了的病灶，也能發(fā)現(xiàn)藥物治療后萎縮的病灶，可以最大限度清除轉(zhuǎn)移灶。每個患者均有特殊性，具體病因、治療指征和方式請咨詢專科醫(yī)生。歡迎收藏及轉(zhuǎn)發(fā)給有需要的親人朋友。2024年05月22日323
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楊孟選主任醫(yī)師 上海市閔行區(qū)中心醫(yī)院 普外科 作者：中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會?中華醫(yī)學會外科分會胃腸外科學組?中華醫(yī)學會外科分會結(jié)直腸外科學組?中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會?中國醫(yī)師協(xié)會結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會?中國臨床腫瘤學會結(jié)直腸癌專家委員會?中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會結(jié)直腸外科醫(yī)師委員會?中國醫(yī)師協(xié)會肛腸醫(yī)師分會腫瘤轉(zhuǎn)移委員會?中華醫(yī)學會腫瘤學分會結(jié)直腸腫瘤學組?中國醫(yī)療保健國際交流促進會轉(zhuǎn)移腫瘤治療學分會?中國醫(yī)療保健國際交流促進會結(jié)直腸病分會摘要?肝臟是結(jié)直腸癌血行轉(zhuǎn)移最主要的靶器官，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌治療的重點和難點之一。為了提高我國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷和綜合治療水平，自2008年起聯(lián)合編寫《中國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南》并后續(xù)進行了多次修訂，以期指導對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進行全面評估，精準地制定個體化的治療目標，開展綜合治療，達到預防肝轉(zhuǎn)移發(fā)生、提高肝轉(zhuǎn)移灶局部毀損率、延長長期生存和改善生活質(zhì)量的目的。本次修訂后的2023版《指南》包括結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷和隨訪、預防、MDT作用、手術及其他毀損治療、可達到“無疾病證據(jù)”狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的新輔助和輔助治療、無法達到“無疾病證據(jù)”狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療等六部分，匯集總結(jié)國內(nèi)外該領域的先進經(jīng)驗和最新成果，內(nèi)容詳盡，可操作性強。第一部分?診療指南肝臟是結(jié)直腸癌血行轉(zhuǎn)移最主要的靶器官，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectalcancerlivermetastases）是結(jié)直腸癌治療的重點和難點之一[1-2]。有15%～25%結(jié)直腸癌患者在確診時即合并有肝轉(zhuǎn)移，而另15%～25%的患者將在結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治術后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，其中絕大多數(shù)（80%~90%）的肝轉(zhuǎn)移灶初始無法獲得根治性切除[3-7]。肝轉(zhuǎn)移也是結(jié)直腸癌患者最主要的死亡原因[2]。未經(jīng)治療的肝轉(zhuǎn)移患者的中位生存期僅6.9個月，無法切除患者的5年生存率低于5%[8-9]。而肝轉(zhuǎn)移灶能完全切除［或可以達到“無疾病證據(jù)（noevidenceofdisease，NED）”狀態(tài)］患者的中位生存期為35個月，5年生存率可達30%～57%[10-14]。研究表明，有一部分最初肝轉(zhuǎn)移灶無法根除的患者，經(jīng)治療后可以轉(zhuǎn)化為可切除或達到NED狀態(tài)。因此，通過多學科團隊（multidisciplinaryteam，MDT）對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進行全面的評估，個性化地制定治療目標，開展相應的綜合治療，以預防結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生、提高肝轉(zhuǎn)移灶手術切除率和5年生存率[15-16]。為了提高我國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷和綜合治療水平，受衛(wèi)生部臨床重點學科項目資助（2008—2010年），中華醫(yī)學會外科學分會胃腸外科學組和結(jié)直腸外科學組、中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會自2008年起聯(lián)合編寫了《結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南》（草案），以指導我國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷和治療，并于2010年、2013年先后進行了兩次修訂。2016年、2018年和2020年聯(lián)手中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會結(jié)直腸外科醫(yī)師委員會、中國醫(yī)療保健國際交流促進會結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療委員會、中國臨床腫瘤學會結(jié)直腸癌專家委員會、中國醫(yī)師協(xié)會結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會、中國醫(yī)師協(xié)會肛腸醫(yī)師分會腫瘤轉(zhuǎn)移委員會、中華醫(yī)學會腫瘤學分會結(jié)直腸腫瘤學組及中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會等多次共同修訂了《指南》。2022年再次一起總結(jié)國內(nèi)外先進經(jīng)驗和最新進展，修訂本《指南》。（本《指南》對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷、預防、外科手術和其他綜合治療提出的建議，請各地醫(yī)院根據(jù)實際情況予以應用。本文中出現(xiàn)的推薦級別、循證醫(yī)學證據(jù)分類的界定，詳見附錄一。）一?結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷與隨訪（一）結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的定義按照國際共識：同時性肝轉(zhuǎn)移（synchronouslivermetastases）是指結(jié)直腸癌確診前或確診時發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移；而結(jié)直腸癌根治術后發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移稱為異時性肝轉(zhuǎn)移（metachronouslivermetastases）[17]。本指南為便于診療策略的制定，將按照“結(jié)直腸癌確診時合并肝轉(zhuǎn)移”和“結(jié)直腸癌根治術后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移”兩方面闡述。（二）結(jié)直腸癌確診時肝轉(zhuǎn)移的診斷常規(guī)對已確診結(jié)直腸癌的患者，除血清CEA、CA19-9等腫瘤標記物檢查、病理分期評估外，應常規(guī)進行肝臟超聲和腹部增強CT等影像檢查篩查及診斷肝臟轉(zhuǎn)移瘤。對于超聲或CT影像高度懷疑但不能確診的患者可加行血清AFP、肝臟超聲造影和肝臟MRI平掃及增強檢查[18]（1a類證據(jù)，A級推薦），肝臟細胞特異性造影劑增強MRI檢查對于發(fā)現(xiàn)<1cm的微小病灶準確率更高，有條件時可考慮。PET-CT檢查不作為常規(guī)推薦，可在病情需要時酌情應用[19-21]（2a類證據(jù)，B級推薦）。肝轉(zhuǎn)移灶的經(jīng)皮針刺活檢僅限于病情需要時應用[22]。結(jié)直腸癌手術中必須常規(guī)探查肝臟以進一步排除肝轉(zhuǎn)移的可能[23]，對可疑的肝臟結(jié)節(jié)可行術中超聲檢查，必要時考慮同步切除或術中活檢[9]（3a類證據(jù)，B級推薦）。（三）結(jié)直腸癌根治術后肝轉(zhuǎn)移的監(jiān)測結(jié)直腸癌根治術后，應對患者定期隨訪[24-26]，了解有無肝轉(zhuǎn)移或其他遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生。1.每3~6個月進行一次病史詢問、體格檢查、肝臟超聲檢查和檢測血清CEA、CA19-9等適當?shù)哪[瘤標志物，持續(xù)2年，以后每6個月一次直至滿5年[27]（1a類證據(jù)，A級推薦），5年后每年一次。2.Ⅱ期和Ⅲ期的結(jié)直腸癌患者，建議每年進行一次胸、腹、盆腔增強CT掃描，共3~5年[28]（1b類證據(jù)，A級推薦），以后每1~2年一次。對于超聲或CT影像高度懷疑肝轉(zhuǎn)移瘤但不能確診的患者應加行肝臟MRI等檢查，并建議在隨訪過程中保持影像檢查方法的一致性。PET-CT掃描不作常規(guī)推薦。3.術后1年內(nèi)應進行電子結(jié)腸鏡的檢查，若發(fā)現(xiàn)異常，需在一年內(nèi)復查[29]；如無異常則推薦術后第3年復查，以后每5年一次。如果患者發(fā)病年齡<50歲、或確診Lynch綜合征，則應適當增加電子結(jié)腸鏡的檢查頻度。對于結(jié)直腸癌原發(fā)灶切除術前因梗阻等原因未完成全結(jié)腸鏡檢查的患者，應在術后3~6個月內(nèi)完成首次電子結(jié)腸鏡檢查[29]（1a類證據(jù)，A級推薦）。（四）結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶達到NED后的隨訪結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶達到NED后，對患者也應進行密切的隨訪，了解有無肝轉(zhuǎn)移復發(fā)或出現(xiàn)其他遠處轉(zhuǎn)移的可能。1.建議術后2年內(nèi)每3個月隨訪血清CEA、CA19-9和其他適當?shù)哪[瘤標志物，以后第3~5年內(nèi)每6個月隨訪一次（1a類證據(jù)，A級推薦），5年后每年一次。2.術后2年內(nèi)每3個月進行一次腹、盆腔增強CT掃描或肝臟MRI增強檢查，必要時肝臟細胞特異性造影劑增強MRI檢查。以后每6~12個月進行一次，共5年[28]（1a類證據(jù)，A級推薦），5年后每年一次。不推薦常規(guī)PET-CT掃描。3.其他隨訪內(nèi)容和頻次參照結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治術后的隨訪進行。（五）結(jié)直腸癌及其肝轉(zhuǎn)移的相關基因檢測1.RAS檢測：推薦所有結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者均進行KRAS第2、3、4外顯子以及NRAS第2、3、4外顯子的檢測[30-32]。RAS基因是否突變不僅具有預后意義[33-35]，更是預測抗EGFR治療有效性的重要生物學標記物[36-37]（1a類證據(jù)，A級推薦）。其中KRASG12C突變還有助于后線治療對靶向藥物的選擇。2.BRAF檢測：推薦結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進行V600E突變檢測[38-39]，作為預后的評估指標[40-42]（1b類證據(jù)，A級推薦）以及療效預測因子，以指導治療方案選擇。3.錯配修復基因（MMR）和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）檢測：推薦結(jié)直腸癌患者均進行檢測[43-45]（2b類證據(jù)，B級推薦），以便更精準地制定治療策略，尤其是對免疫檢查點抑制劑的應用至關重要。采用PCR+毛細管電泳法比較腫瘤組織與正常組織中微衛(wèi)星序列長度的差異檢測微衛(wèi)星狀態(tài)，是MSI檢測的金標準[46-47]。免疫組化檢測MMR的蛋白表達（包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2），因簡便快捷已成為目前最常用的檢測方式，可達到與PCR檢測90%~95%以上的一致率[48]。另外，有經(jīng)過驗證合格的二代測序法（NGS）也可用于MSI檢測。4.UGT1A1檢測：UGT1A1是伊立替康的藥物代謝酶，其基因的多樣性會顯著影響該酶的活性。因此，建議盡可能獲取UGT1A1基因檢測結(jié)果，據(jù)此慎重考慮伊立替康的給藥劑量[49-51]（2b類證據(jù)，B級推薦）。5.HER2檢測：在標準治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，抗HER2治療逐漸受到重視。建議轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者進行HER2檢測[52]，為晚期患者后線治療的臨床決策提供依據(jù)（2b類證據(jù)，B級推薦）。6.其他：二代測序（NGS）檢測腫瘤突變負荷（TMB）[53]、DNA聚合酶epsilon和delta1（POLE/POLD1）、神經(jīng)營養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶（NTRK）融合基因[54]等，均可作為潛在的預測免疫檢查點抑制劑治療或靶向藥物治療療效的生物標志物。結(jié)直腸癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶的基因狀態(tài)大多無差別[55-57]，對于無法獲取腫瘤組織進行檢測時可考慮液態(tài)活檢技術（2b類證據(jù)，B級推薦）。有研究發(fā)現(xiàn)，基于循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）指導的微小殘留病灶（minimumresidualdisease，MRD）評估可有效提示結(jié)直腸癌患者接受治療后的治愈情況。因此，MRD有助于判斷預后和制定下一步治療策略，但目前仍存在諸多困難。二結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的預防（一）結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治性切除術根治性手術切除結(jié)直腸癌病灶是迄今為止結(jié)直腸癌最有效的治愈方法[58]，也是預防肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。1.結(jié)腸癌根治性手術范圍包括腫瘤全部及其兩端足夠腸段和周圍可能被浸潤的組織和器官以及相關系膜、主要供應血管和淋巴引流區(qū)，具體手術方式依照腫瘤部位不同而異，但均應遵循完整結(jié)腸系膜切除（completemesocolicexcision，CME）原則。2.直腸癌根治性手術范圍應包括腫瘤全部及其兩端足夠腸段、周圍可能被浸潤的組織和器官以及相關的腸系膜和淋巴結(jié)。直腸中下段的腫瘤應遵循全直腸系膜切除（totalmesorectalexcision，TME）原則。3.術中發(fā)現(xiàn)存在切除范圍外的可疑淋巴結(jié)，應進行術中活檢或切除。（二）結(jié)直腸癌確診時無肝轉(zhuǎn)移（及其他遠處轉(zhuǎn)移）的新輔助治療術前通過新輔助治療殺滅未被影像學檢測到的微小轉(zhuǎn)移灶，可以最大程度地減少根治性手術后的遠處轉(zhuǎn)移[59-61]。1.中低位直腸癌的新輔助治療（注：高位直腸癌，即腫瘤下緣距肛緣12cm以上者，其新輔助治療參照結(jié)腸癌）（1）聯(lián)合放化療或放療：建議術前診斷為T3期及以上或任何T、淋巴結(jié)陽性的直腸癌，在不伴有明顯出血、梗阻癥狀、無穿孔以及其他遠處轉(zhuǎn)移等情況時應用。包括長程聯(lián)合放化療和單純短程放療[62-64]。近年來，局部進展期直腸癌出現(xiàn)新治療模式，全程新輔助治療（totalneoadjuvanttreatment，TNT）[65]，將直腸癌術后輔助化療提至術前，即術前進行新輔助化療和同步放化療，可獲得更高的完全緩解率，有助于器官保留，還可以降低遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生，改善長期生存[66]（2a類證據(jù)，B級推薦）。（2）肝動脈和腫瘤區(qū)域動脈聯(lián)合灌注化療：對于術前分期Ⅲ期，且不伴有出血、梗阻癥狀或無穿孔的患者，在有條件的單位可考慮應用。5-FU（或其前體藥物）并可聯(lián)合奧沙利鉑，經(jīng)肝動脈、腫瘤區(qū)域動脈分別灌注，化療后7~10d施行根治性切除術。目前的臨床研究表明，該方案雖不能明顯降期，但對Ⅲ期結(jié)直腸癌患者有預防肝轉(zhuǎn)移的作用[67]，建議在有條件的單位開展，不作為常規(guī)推薦。2.結(jié)腸癌的新輔助治療結(jié)腸癌的新輔助治療尚無明確的循證醫(yī)學證據(jù)，對于術前判斷為Ⅲ期的患者可考慮肝動脈和腫瘤區(qū)域動脈聯(lián)合灌注化療，以減少肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生[67]，不作為常規(guī)推薦。（三）無轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者術中門靜脈化療、腹腔化療對于該治療方案的探討目前有了一些令人鼓舞的數(shù)據(jù)[68]，如能聯(lián)合術后輔助化療，將可以減少肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生。但這一結(jié)果仍需進一步臨床研究證實，故不作為常規(guī)手段推薦，臨床研究可關注。（四）無轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者根治術后的輔助治療1.對于Ⅲ期結(jié)腸癌，術后輔助化療能延長5年無病生存率及總生存率[69]。因此，上述結(jié)腸癌患者在手術治療后應進行3~6個月的輔助化療，可選擇的治療方案有：FOLFOX、CapeOX、5-FU+LV或卡培他濱單藥（1a類證據(jù)，A級推薦）。pMMR/MSS/MSI-L的Ⅱ期患者如不存在復發(fā)轉(zhuǎn)移高危因素（T4、組織分化差、腫瘤周圍淋巴管神經(jīng)侵犯、腸梗阻、或T3伴有局部穿孔、切緣不確定或陽性、淋巴結(jié)活檢數(shù)量<12枚），術后兩藥聯(lián)合的輔助化療在許多臨床研究中獲益不顯著，故建議接受臨床觀察和隨訪[70]（1b類證據(jù)，A級推薦），或建議氟尿嘧啶單藥治療。但對于高危Ⅱ期患者應予以輔助化療，方案參照Ⅲ期患者[71-72]（2a類證據(jù)，B級推薦）。dMMR/MSI-H的Ⅱ期患者，無論是否存在高危因素，均可接受臨床觀察和隨訪；但T4患者是否需輔助化療目前尚有爭議[73]。2.T3及以上和任何T，淋巴結(jié)陽性的中低位直腸癌患者，如術前沒有進行放化療，術后輔助化療或放化療能提高3年無病生存率及降低局部復發(fā)率[74-75]。但對于能否減少直腸癌肝轉(zhuǎn)移方面研究有限，與輔助治療的結(jié)合方式也需更多臨床試驗驗證。術前接受過放療或聯(lián)合放化療的患者，術后也應接受輔助治療，但尚無充分的循證醫(yī)學證據(jù)?？偠灾Y(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移最有效的預防方式就是規(guī)范化治療結(jié)直腸癌。三多學科團隊在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診治中的作用對于腫瘤性疾病，多學科團隊（multidisciplinaryteam，MDT）治療模式是有效的手段[76-77]。因此建議結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者進入MDT治療模式[78]（1a類證據(jù)，A級推薦）。結(jié)直腸癌的MDT以患者為中心，成員應包括結(jié)直腸外科、胃腸外科、肝外科、腫瘤內(nèi)科、放療科、放射介入科、放射和超聲影像科、病理科及其他相關專業(yè)有一定資質(zhì)的醫(yī)生[79]。MDT治療模式可以減少個體醫(yī)生做出的不完善決策[80]，其重要作用還包括：①更精確的疾病分期[81]；②減少治療混亂和延誤[82-83]；③更個性化的評估體系和治療[84]；④更好的治療銜接[85]；⑤更高的生活質(zhì)量[86]；⑥最佳的臨床和生存獲益[87]；⑦最優(yōu)的衛(wèi)生經(jīng)濟學[88-91]。MDT根據(jù)患者的體力狀況、年齡、器官功能、合并癥和腫瘤的分子病理特征等進行評估，針對不同的治療目標，給予患者最合理的檢查和最恰當?shù)木C合治療方案[79,92]（1a類證據(jù)，A級推薦）。1.患者全身狀況較差，不適合進行高強度治療時，建議單藥（或聯(lián)合靶向藥物）、減量的兩藥方案或最佳支持治療，以提高生活質(zhì)量并盡量延長生存時間。如全身情況好轉(zhuǎn)，可以再進行高強度治療。2.適合高強度治療的患者，應依據(jù)肝轉(zhuǎn)移的具體情況和是否伴有其他轉(zhuǎn)移等，制定不同的治療目標，給予個體化的治療方案。（1）肝轉(zhuǎn)移灶初始即可以R0切除，且手術難度不大、腫瘤生物學行為良好的患者，其治療目的是獲得治愈[93]。應該圍繞手術治療進行相應的新輔助和/或輔助治療，以降低手術后復發(fā)的風險。肝轉(zhuǎn)移灶是否可以R0切除的判斷應由肝外科、腫瘤外科、影像科專家聯(lián)合進行。肝轉(zhuǎn)移灶可以R0切除，但手術切除難度較大時，也應積極聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段［如射頻消融或（和）立體定向放療等］，以達到NED狀態(tài)[94]。（2）肝轉(zhuǎn)移初始無法切除，但經(jīng)過一定的治療，有望轉(zhuǎn)為可以NED狀態(tài)，且全身情況能夠接受包括轉(zhuǎn)移灶切除手術在內(nèi)的局部治療手段和高強度治療的患者。這類患者的治療目的主要是最大程度地縮小瘤體或增加殘肝體積，應采用最積極的綜合治療，即轉(zhuǎn)化治療。①結(jié)直腸癌確診時合并無法達到NED的肝轉(zhuǎn)移1）結(jié)直腸癌原發(fā)灶存在出血、梗阻癥狀或穿孔時，應先行切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶，繼而進行系統(tǒng)性化療（或加用肝動脈灌注化療），并可聯(lián)合應用分子靶向藥物治療（1b類證據(jù)，A級推薦），其中dMMR/MSI-H患者可選擇免疫檢查點抑制劑治療。治療后每6~8周進行肝臟超聲檢查和CT增強掃描并依據(jù)RECIST標準予以評估。臨床重大決策時，建議MRI平掃及增強掃描。如果肝轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)變成可切除或有望NED時，即予以手術治療或手術聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段；如果肝轉(zhuǎn)移灶仍不能達到NED，則繼續(xù)進行綜合治療。2）結(jié)直腸癌原發(fā)灶無出血、梗阻癥狀及無穿孔時可以行系統(tǒng)性化療（或加用肝動脈灌注化療），并可聯(lián)用分子靶向治療（1c類證據(jù)，B級推薦），其中dMMR/MSI-H患者可選擇免疫檢查點抑制劑治療。每6~8周評估一次，如果轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)化成可切除或有望NED時，即手術治療（一期同步切除或分階段切除原發(fā)病灶和肝轉(zhuǎn)移灶）或手術聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段；如果肝轉(zhuǎn)移灶仍不能達到NED，則視具體情況手術切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶，術后繼續(xù)對肝轉(zhuǎn)移灶進行綜合治療。此類患者也可選擇先行切除結(jié)直腸癌的原發(fā)病灶，繼而進一步治療，具體方案同上。②結(jié)直腸癌根治術后發(fā)生的無法達到NED的肝轉(zhuǎn)移：1）采用5-FU+LV（或卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑或（和）伊立替康的兩藥或三藥方案作為一線化療，并可加用分子靶向治療，或聯(lián)用肝動脈灌注化療[95]（1b類證據(jù)，A級推薦），其中dMMR/MSI-H患者可選擇免疫檢查點抑制劑治療[96]。對氟尿嘧啶類藥物不耐受的患者可考慮使用雷替曲塞（2b類證據(jù)，B級推薦）。2）在肝轉(zhuǎn)移發(fā)生前12個月內(nèi)使用過奧沙利鉑為基礎的化療作為輔助治療的患者，應采用FOLFIRI方案[97]；化療結(jié)束后12個月以上發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，仍可采用FOLFOX或CapeOX化療方案，并可加用分子靶向藥物治療，或聯(lián)用肝動脈灌注化療（3a類證據(jù)，B級推薦），其中dMMR/MSI-H患者可選擇免疫檢查點抑制劑治療[96]。治療后每6~8周檢查肝臟超聲、CT增強掃描予以評估，臨床重大決策時建議MRI平掃及增強掃描，肝轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)為可切除或可以達到NED的患者，即應接受肝轉(zhuǎn)移灶切除手術或手術聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段，術后再予以輔助化療；如果肝轉(zhuǎn)移灶仍不能達到NED，則應繼續(xù)進行綜合治療。3）還有一部分患者，其肝轉(zhuǎn)移灶可能始終無法切除或達到NED狀態(tài)，但全身情況允許接受較高強度的治療。對于這類患者是以控制疾病進展為目的進行治療，應該采用較為積極的聯(lián)合治療。對于結(jié)直腸癌原發(fā)灶無出血、梗阻癥狀及無穿孔時合并始終無法達到NED的肝轉(zhuǎn)移灶的患者是否應該切除原發(fā)灶目前仍有爭議[98]。因此，需要MDT綜合考慮腫瘤和患者情況，進行個體化決策，是否切除原發(fā)灶。四結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶的手術及其他毀損治療（一）手術治療手術完全切除肝轉(zhuǎn)移灶仍是目前能治愈結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的最佳方法[99-104]。故符合條件的患者均應在適當?shù)臅r候接受手術治療。部分最初肝轉(zhuǎn)移灶無法切除的患者，經(jīng)治療后轉(zhuǎn)化為可切除病灶時，也應適時接受手術治療。1.手術適應證和禁忌證（1）適應證：是否適合手術切除的標準一直在演變，但主要應從以下3方面來判斷[15,105]（2a類證據(jù)，B級推薦）。①結(jié)直腸癌原發(fā)灶能夠或已經(jīng)根治性切除。②根據(jù)肝臟解剖學基礎和病灶范圍，肝轉(zhuǎn)移灶可完全（R0）切除，且要求保留足夠的功能性肝組織（肝臟殘留容積≥30%~40%，采用三維CT或3D數(shù)字成像技術等有助于評估殘肝體積[106-107]）。③患者全身狀況允許，沒有不可切除或毀損的肝外轉(zhuǎn)移病變，或僅為肺部結(jié)節(jié)性病灶，但不影響肝轉(zhuǎn)移灶切除決策的患者。隨著技術的進步，肝轉(zhuǎn)移灶的大小、數(shù)目、部位等已不再是影響判斷結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者是否適宜手術的單一決定因素。另外，當前的文獻資料已經(jīng)將切緣不足1cm[108-109]、可切除的肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[110-112]、可切除的肝外轉(zhuǎn)移病灶（包括肺、腹腔）[112-116]等也納入了適宜手術切除的范疇（4類證據(jù)，C級推薦）。（2）禁忌證[9,105,111]（3a類證據(jù)，B級推薦）①結(jié)直腸癌原發(fā)灶不能取得根治性切除。②出現(xiàn)不適合局部處理的肝外轉(zhuǎn)移。③預計術后殘余肝臟容積不夠。④患者全身狀況不能耐受手術。2.結(jié)直腸癌確診時合并肝轉(zhuǎn)移的手術治療（1）結(jié)直腸癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶一期同步切除：在肝轉(zhuǎn)移灶小、且多位于周邊或局限于半肝，肝切除量低于60％，肝門部淋巴結(jié)、腹腔或其他遠處轉(zhuǎn)移均可手術切除的患者可建議一期同步切除[117-121]。有研究認為，一期同步切除肝轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)結(jié)直腸癌病灶手術的并發(fā)癥和病死率可能高于二期分階段手術[122-126]。故患者的選擇上應較為慎重，尤其是需要在兩切口下完成的同步手術。急診手術由于缺少完備的術前檢查資料和較高的感染發(fā)生機會，不推薦原發(fā)結(jié)直腸癌和肝臟轉(zhuǎn)移病灶一期同步切除[127]（2c類證據(jù)，B級推薦）。（2）結(jié)直腸癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶二期分階段切除：術前評估不能滿足一期同步切除條件的患者，可以先手術切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶，二期分階段切除肝轉(zhuǎn)移灶，時機選擇在結(jié)直腸癌根治術后4~6周；若在肝轉(zhuǎn)移灶手術前進行系統(tǒng)性治療，肝轉(zhuǎn)移灶的切除可延至原發(fā)灶切除后3個月內(nèi)進行?？筛蔚膹桶l(fā)性結(jié)直腸癌伴有可切除肝轉(zhuǎn)移灶的治療按結(jié)直腸癌確診時合并肝轉(zhuǎn)移處理，但傾向于進行二期分階段切除肝轉(zhuǎn)移灶。先切除肝轉(zhuǎn)移灶、再切除結(jié)直腸原發(fā)灶的“肝優(yōu)先模式”（liverfirstapproach）也已開展應用[128-131]。其手術的并發(fā)癥、病死率和5年生存率均與傳統(tǒng)模式的二期分階段切除相同[132-133]（3b類證據(jù)，B級推薦）。3.結(jié)直腸癌根治術后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的手術治療：既往結(jié)直腸原發(fā)灶為根治性切除且不伴有原發(fā)灶復發(fā)，肝轉(zhuǎn)移灶能完全切除且肝切除量低于70％（無肝硬化者），應予以手術切除肝轉(zhuǎn)移灶，也可考慮先行新輔助治療（3b類證據(jù)，B級推薦）。診斷結(jié)直腸癌根治術后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移應當有兩項以上的影像學檢查依據(jù)，包括肝臟超聲、增強CT及MRI等，必要時可結(jié)合PET-CT掃描以確定病變的范圍和有無肝外轉(zhuǎn)移，從而避免不必要的手術治療[134]。4.肝轉(zhuǎn)移灶手術方式的選擇[135-138]（3b類證據(jù)，B級推薦）（1）肝轉(zhuǎn)移灶切除后至少保留3根肝靜脈中的1根、且殘肝容積≥40%（同時性肝切除）或≥30%（異時性肝切除）。轉(zhuǎn)移灶的手術切除應符合R0原則，切緣至少>1mm[139-142]。（2）如是局限于左半或右半肝的較大肝轉(zhuǎn)移灶且無肝硬化者，可行規(guī)則的半肝切除。（3）建議肝轉(zhuǎn)移手術時采用術中超聲或超聲造影檢查，有助于發(fā)現(xiàn)術前影像學檢查未能診斷的肝轉(zhuǎn)移病灶。（4）應用門靜脈選擇性的栓塞（PVE）或結(jié)扎（PVL）可以使肝轉(zhuǎn)移灶切除術后預期剩余肝臟代償性增大，增加手術切除的可能。此方法被用于預計手術切除后剩余肝臟體積不足30%的肝轉(zhuǎn)移患者。對于那些剩余肝臟體積在30%~40%，并且接受了強烈化療而有肝實質(zhì)損傷的患者，同樣也可從中得益[143-145]（4類證據(jù)，C級推薦）。放射性同時門靜脈和肝靜脈栓塞（radiologicalsimultaneousportohepaticveinembolization，RASPE），又稱肝靜脈剝奪術[146]（livervenousdeprivation，LVD）。其對比聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術（associatingliverpartitionandportalveinligationforstagedhepatectomy，ALPPS）[147]，不僅可使殘余肝迅速增生，而且并發(fā)癥發(fā)生率和病死亡低于ALPPS[148]。具有操作簡捷、創(chuàng)傷小、安全等優(yōu)點，但目前仍需更多研究進一步評價，臨床研究可關注。（5）聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術（ALPPS）可使殘留肝臟的體積在較短時間內(nèi)明顯增大而獲得更多二期肝切除的機會，但此手術復雜，并發(fā)癥及病死率均高于傳統(tǒng)肝切除，故建議在嚴格選擇的患者中由經(jīng)驗豐富的肝臟外科醫(yī)師實施手術[149-150]。（6）肝移植對于經(jīng)過肝切除、局部消融治療、系統(tǒng)性化療、介入治療、分子靶向治療、免疫檢查點抑制劑治療等多種方法的聯(lián)合或序貫治療仍無法達到NED但仍局限于肝轉(zhuǎn)移的患者，可酌情謹慎選擇肝臟移植[151-152]。5.肝轉(zhuǎn)移灶切除術后復發(fā)和肝外轉(zhuǎn)移灶的切除：在全身狀況和肝臟條件允許的情況下，對于可切除的肝轉(zhuǎn)移灶術后的復發(fā)病灶，經(jīng)MDT討論后，可再次選擇手術切除或其他局部治療，文獻報道顯示，其手術并發(fā)癥和死亡率并不高于第一次肝轉(zhuǎn)移灶的切除，而且可獲得相同的術后生存率[153-155]（3b類證據(jù)，B級推薦）。同樣，在患者全身狀況允許時，如果肺[157]和腹腔[156-157]等的肝外轉(zhuǎn)移病灶可完全切除，也應進行同步或分階段切除（3b類證據(jù)，B級推薦）。（二）可以達到NED狀態(tài)的腫瘤局部毀損治療除了手術切除肝轉(zhuǎn)移灶外，有些治療手段（如射頻消融、微波消融和放射治療）也能使病灶發(fā)生徹底毀損，所以對于手術切除難度較大的個別肝轉(zhuǎn)移灶應積極聯(lián)合此類手段，以使更多的患者有機會達到NED狀態(tài)，提高5年生存率。五可達到“無疾病證據(jù)”狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的新輔助治療及輔助治療（一）新輔助治療對可達到NED的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者可考慮進行新輔助治療，主要基于以下幾方面原因：①新輔助化療提供了“窗口期”，觀察有無新的無法切除的轉(zhuǎn)移灶的出現(xiàn)，減少沒有必要的手術[158]。②新輔助治療可增加R0手術的機會，增加術后殘余肝臟的體積[159-160]。③新輔助化療可作為評價化療方案敏感性的依據(jù)，指導術后化療方案的選擇[161-165]。④新輔助化療的療效，可作為患者預后評估的一個指標[161,166]。⑤新輔助化療結(jié)合輔助化療，可能改善接受治愈性手術患者的預后[167-168]。新輔助治療在應用時也應關注如下情況的發(fā)生：①化療可能會造成肝臟損傷：如與奧沙利鉑治療相關的肝竇阻塞綜合征[169-175]；與伊立替康治療相關的脂肪變性和脂肪性肝炎等[176-178]。這些損害均可能增加肝切除術后的并發(fā)癥[179-180]。②影像學檢查消失的轉(zhuǎn)移灶術中仍應積極探查[181-183]。例如術中超聲造影等[184]，若病灶有殘存，應積極切除；若病灶消失而無法精確定位者應慎重考慮是否切除[160,185]。③轉(zhuǎn)移灶進展致使無法達到NED。1.結(jié)直腸癌確診時合并肝轉(zhuǎn)移的新輔助治療：在原發(fā)灶無出血、梗阻癥狀或無穿孔時，除肝轉(zhuǎn)移灶在技術上切除容易且不存在不良預后因素的患者［如臨床危險評分（clinicalriskscore，CRS）<3］外，可考慮應用新輔助治療[15,186-188]（2a類證據(jù)，B級推薦）。尤其是肝轉(zhuǎn)移灶體積較大、轉(zhuǎn)移灶數(shù)量較多或存在原發(fā)灶淋巴結(jié)可疑轉(zhuǎn)移的患者。系統(tǒng)性化療的方案包括FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX或FOLFOXIRI[189-192]。可否聯(lián)合分子靶向治療目前仍有爭議，同時也可以考慮聯(lián)合肝動脈灌注化療[193-195]。為減少化療對肝臟手術的不利影響，新輔助化療原則上不超過6個周期[71,196]（1a證據(jù)，A級推薦），一般建議2~3個月內(nèi)完成并進行手術[197-198]。2.結(jié)直腸癌根治術后發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移的新輔助治療：原發(fā)灶切除術后未接受過化療的患者，或者發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移12個月前已完成化療的患者，可采用新輔助治療（方法同上），時間2～3個月[196,199]（2a證據(jù)，B級推薦）。而肝轉(zhuǎn)移發(fā)現(xiàn)前12個月內(nèi)接受過化療的患者，一般認為新輔助化療作用可能較為有限，宜直接切除肝轉(zhuǎn)移灶，繼而術后輔助治療[186]（2a類證據(jù)，B級推薦）。也可考慮更換化療方案進行新輔助化療[182,195]；或術前聯(lián)合肝動脈灌注化療[193]。（二）肝轉(zhuǎn)移灶切除術后的輔助治療建議肝轉(zhuǎn)移灶完全切除的患者接受術后輔助化療[200-202]。特別是沒有進行過術前化療及輔助化療的患者，推薦手術前后的化療時間總長不超過6個月（2c類證據(jù)，B級推薦）。對于術前接受過肝動脈灌注化療且有效的患者，術后也可考慮同時聯(lián)合肝動脈灌注化療[203-206]。經(jīng)過術前化療（包括聯(lián)合分子靶向藥物）證實有效的方案，術后如無禁忌應該作為首選的輔助治療方案。六無法達到“無疾病證據(jù)”狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療對于無法達到NED的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療包括系統(tǒng)性化療和介入化療、分子靶向治療、免疫檢查點抑制劑治療以及針對肝臟病灶的局部治療如消融治療、無水酒精注射、放射治療等，治療方案的選擇應基于對患者治療前的精確評估。部分初診無法達到NED的肝轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)過系統(tǒng)的綜合治療后，即轉(zhuǎn)化治療，可轉(zhuǎn)為適宜手術切除[207-208]或達到NED。其術后5年生存率與初始肝轉(zhuǎn)移灶手術切除的患者相似[209-210]。此類患者應當采取較為積極的誘導方案，應用有效的強烈化療，并考慮聯(lián)合肝動脈灌注化療及分子靶向藥物治療。對于肝轉(zhuǎn)移灶始終無法達到NED的患者，綜合治療也可明顯延長中位生存期，控制疾病快速進展，明顯改善生存質(zhì)量[211-214]。因此，積極的綜合治療對于適合強烈治療的晚期結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者同樣意義重大。（一）系統(tǒng)性化療和肝動脈灌注化療化療開始前應充分評估患者的身體狀況和腫瘤分期，事先規(guī)劃好患者的后續(xù)治療和預計有嚴重化療毒性反應時劑量和方案的調(diào)整。開始治療時必須考慮患者的分類（詳見“多學科團隊在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診治中的作用”節(jié)）、化療的安全性以及將來手術或（和）局部病灶毀損治療的可能性。1.初始化療（1）對于肝轉(zhuǎn)移灶有潛在NED可能的患者進行的轉(zhuǎn)化治療至關重要。轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)的早期退縮（earlytumorshrinkage，ETS）更是預后的重要指標之一[215-217]。對于pMMR/MSS/MSI-L的患者，5-FU+LV（或卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑或（和）伊立替康的化療方案具有較高的轉(zhuǎn)化切除率（1b類證據(jù)，A級推薦），應該作為首選的化療方案?；熉?lián)合分子靶向藥物可以進一步提高轉(zhuǎn)化率[218-220]（1b類證據(jù)，A級推薦）?，F(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)顯示，化療聯(lián)合貝伐珠單抗有良好的疾病控制率和轉(zhuǎn)化切除率[221]；而RAS野生型患者還可以采用化療聯(lián)合西妥昔單抗治療[222-223]。（1b類證據(jù)，A級推薦）對于dMMR/MSI-H的患者，相較于化療±靶向治療，帕博利珠單抗免疫檢查點抑制劑治療可明顯提高疾病控制率和轉(zhuǎn)化切除率[97,224]?？梢宰鳛槭走x。BRAF的狀態(tài)是重要的預后指標，BRAFV600E突變的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者大多預后較差。有數(shù)據(jù)提示，對該類患者化療聯(lián)合抗EGFR治療的獲益比較有限[225]。因此，對BRAFV600E突變的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，初始治療采用化療聯(lián)合抗VEGF單抗也是值得考慮的選擇。有數(shù)據(jù)提示，對于RAS野生型的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，抗EGFR治療的療效與腫瘤部位存在相關性[208,222,226]。原發(fā)灶位于左半結(jié)腸（脾曲至直腸）肝轉(zhuǎn)移患者使用抗EGFR單抗在客觀緩解率和總生存上優(yōu)于抗VEGF單抗，而原發(fā)灶位于右半結(jié)腸（回盲部至脾曲）肝轉(zhuǎn)移患者，抗EGFR單抗在客觀反應率上優(yōu)于抗VEGF單抗，但總體生存不如抗VEGF單抗。以FOLFOXIRI為代表的三藥化療方案也有較高的切除轉(zhuǎn)化率[227-229]。在分子靶向藥物無法使用且綜合患者年齡、體能狀況及肝功能狀態(tài)等因素均適宜的情況下應該作為首選，但該方案的不良反應較多，應予以關注。目前，三藥化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗的研究有了較好的臨床數(shù)據(jù)[229-232]；可在選擇性的患者中謹慎地應用[212,228,231]（2b類證據(jù)，B級推薦）。還有研究發(fā)現(xiàn)，三藥化療聯(lián)合抗EGFR單抗比單純?nèi)幓熡懈叩目陀^緩解率，能潛在提高R0切除率，改善總體生存[226-227]（2b類證據(jù)，B級推薦）。（2）對于肝轉(zhuǎn)移灶始終無法達到NED的患者，5-FU+LV（或卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康的化療方案是首選，也可以聯(lián)合分子靶向藥物治療[158,201,212]（2b類證據(jù)，B級推薦）。含奧沙利鉑和伊立替康的三藥化療盡管有較高的反應率，但毒性也較大，是否應在此類患者中應用尚不明確。2.誘導化療后病情緩解或穩(wěn)定，但肝轉(zhuǎn)移灶仍無法R0切除時可考慮進入維持治療（如采用毒性較低的5-FU+LV或卡培他濱單藥，均可聯(lián)合貝伐珠單抗）[233-237]或單獨使用貝伐珠單抗[238]或暫?；?，以降低持續(xù)高強度聯(lián)合化療的毒性反應[238-239]。3.初始化療病情進展后的化療選擇（1）FOLFOX（或CapeOX）方案±分子靶向治療，如果病情進展后可以考慮改用FOLFIRI（或mXELIRI[229]）方案；FOLFIRI方案±分子靶向治療，如果病情進展可考慮改用FOLFOX（或CapeOX）方案，仍可考慮與分子靶向藥物的聯(lián)合[240-242]。如果病情第二次進展，可以使用瑞戈非尼[243]或呋喹替尼[244]或西妥昔單抗[245-246]（未用過此類藥者，僅限RAS野生型，可聯(lián)合伊立替康）或曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）±貝伐珠單抗[247-248]或最佳支持治療[61]（2a類證據(jù)，B級推薦）。（2）5-FU+LV聯(lián)合分子靶向治療后如果病情進展，應改用FOLFOX、FOLFIRI或CapeOX（均可聯(lián)合分子靶向治療），病情再次進展時推薦瑞戈非尼或呋喹替尼或曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）或進行最佳支持治療[249]（3b類證據(jù)，B級推薦）。（3）已有研究表明，對于dMMR/MSI-H的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，免疫檢查點抑制劑治療用于二線及三線治療顯示出令人鼓舞的效果[250-253]。對于未使用過該類治療的dMMR/MSI-H患者可以優(yōu)先選擇免疫檢查點抑制劑。（4）對于三線失敗后的治療，目前尚無標準方案。據(jù)文獻報道，聯(lián)合抗BRAFV600E（伊立替康+抗EGFR+BRAF抑制劑，或抗EGFR+BRAF抑制劑±MEK抑制劑）的治療方案[38-39,254-257]、抗HER2治療（HER2陽性患者）[258-260]都能起到一定作用，但考慮到上述藥物的適應證和可及性問題，僅建議在臨床研究中謹慎使用，不做常規(guī)推薦。4.對于肝轉(zhuǎn)移為主的腫瘤負荷較大且藥物治療效果不明顯的患者，或者難治性患者，或者不能耐受系統(tǒng)治療的患者，可在適當時機聯(lián)合應用肝動脈灌注化療（HAI）、肝動脈化療栓塞（TACE），有助于延長疾病無進展時間和總體生存期[261-263]。尤其是藥物洗脫微球動脈化療栓塞（DEB-TACE），可以進一步提高療效[264-265]。但是單獨應用這些治療并不比全身化療更具優(yōu)勢[266-267]。（二）局部毀損治療對于無法手術切除的肝轉(zhuǎn)移灶，應根據(jù)其位置、治療目標、治療相關并發(fā)癥及患者自身情況，在系統(tǒng)性化療基礎上選擇適當?shù)木植繗p工具（如射頻消融、微波消融、冷凍治療、放射治療等）以加強局部病灶的控制，具體應由MDT進行決策并結(jié)合患者意愿。1.消融治療（1）射頻消融：射頻消融術使用方便，安全性好[268-270]；且能高效破壞肝轉(zhuǎn)移灶的腫瘤細胞。對于始終無法達到NED狀態(tài)的晚期結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移患者，現(xiàn)有資料表明，單獨使用射頻消融治療肝轉(zhuǎn)移的生存率僅略微高于其他非手術治療[271-274]。目前僅作為化療無效后的治療選擇或肝轉(zhuǎn)移灶術后復發(fā)的治療。建議應用時選擇肝轉(zhuǎn)移灶最大直徑<3cm[275]且一次消融最多5枚[15]。對于預期術后殘余肝臟體積過小時，可先切除部分較大的肝轉(zhuǎn)移灶，對剩余直徑<3cm的轉(zhuǎn)移病灶進行射頻消融?；?qū)τ谝话闱闆r不適宜、或不愿意接受手術治療的可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，也可以考慮射頻消融治療，但應注意避免肝外熱損傷[276-277]、針道轉(zhuǎn)移、感染和消融不徹底等問題。（2）微波消融：微波的傳導不受組織干燥碳化的限制，使腫瘤內(nèi)部在較短的時間內(nèi)就可產(chǎn)生較高的溫度和更大的消融帶，而使腫瘤細胞的壞死更徹底[278]。與單純化療相比，結(jié)合微波消融治療經(jīng)過選擇的不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，可以更有效地提高生存率[279-281]。（3）冷凍治療：盡管冷凍治療嚴格挑選的不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者在一定程度上提高了生存率[282-284]；但是較高的局部復發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率（可達35%，包括ARDS和DIC等[285]）限制了該技術的廣泛應用。2.放射治療：對于直徑<3cm的肝臟寡轉(zhuǎn)移灶，立體定向放射治療（SBRT）可以取得較好的局部控制率。SBRT是一種精確的外放療技術，采用單次高劑量（5~30Gy）大分割（1~5次）照射，以取得類似外科手術的效果，又稱之為立體定向消融放療（SABR）。生物等效劑量（BED）與腫瘤控制率正相關，BED≥100Gy有更高的局控率。SABR安全性較高，常見不良反應為肝功能異常[286-288]及胃腸道反應。Child-Pugh評分、胃腸道疾病史、全身治療和腫瘤位置等需在實施SABR前評估。放射治療計劃設計時應避免危及胃腸、脊髓等器官的高劑量照射。（三）其他治療方法其他治療方法包括選擇性內(nèi)放射（selectiveinternalradiotherapy，SIRT），無水酒精瘤內(nèi)注射[289]、局部放射性粒子植入和中醫(yī)中藥治療等，可作為綜合治療的一部分，單獨使用可能會失去其治療意義。第二部分?診療流程第三部分?附錄附錄一?推薦級別的分類附錄二結(jié)直腸癌分期附錄三臨床危險評分（CRS）包括以下五項參數(shù)，每符合一項計1分（0~2分為CRS低評分，3~5分為CRS高評分）：1.原發(fā)腫瘤淋巴結(jié)陽性；2.同時性肝轉(zhuǎn)移或原發(fā)灶切除后無病生存時間<12個月；3.肝轉(zhuǎn)移腫瘤數(shù)目>1；4.術前CEA>200ng/ml；5.轉(zhuǎn)移腫瘤最大直徑>5cm。附錄四分子靶向藥物簡介在無法達到NED狀態(tài)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療中應用分子靶向藥物已被證實安全有效[290-292]，但目前的研究資料不建議多種靶向藥物聯(lián)合應用[293-296]。目前，中國大陸范圍內(nèi)批準使用的分子靶向藥物如下：（1）西妥昔單抗：西妥昔單抗為人鼠嵌合型的EGFR單克隆抗體，單用或聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移均有良好的臨床效果[297-301]。但是西妥昔單抗只對RAS基因野生型患者治療有較好的效果，而在RAS基因突變型患者中應用并不提高療效[302-304]。BRAF突變的患者獲益有限，這可能與疾病的不良預后有關[300,305-308]。目前認為可以同西妥昔單抗聯(lián)合的化療方案包括FOLFOX和FOLFIRI[226,297,309]，不建議其與CapeOX或5-FU推注方案聯(lián)用[308]，且對于西妥昔單抗的跨線治療是否有效仍存在爭議[310]。約有3%的患者會在西妥昔單抗的給藥過程中出現(xiàn)嚴重的輸液反應，包括過敏性反應，應引起足夠的重視。?含西妥昔單抗的方案西妥昔單抗首次劑量400mg/m2輸注，輸注時間為120min，然后每周250mg/m2輸注時間為120min，+FOLFOXIRI或FOLFIRI或FOLFOX。西妥昔單抗首次劑量400mg/m2輸注，輸注時間為120min，然后每2周500mg/m2輸注時間為120min，+FOLFOXIRI或FOLFIRI或FOLFOX。（2）貝伐珠單抗：貝伐珠單抗為人源化的VEGF單克隆抗體，聯(lián)合化療作為不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移一線治療有良好的效果[311-314]。同樣，貝伐珠單抗在腫瘤進展后的二線治療上療效也得到了證實[314-318]（3b類證據(jù)，B級推薦）。但貝伐珠單抗易引起出血和傷口延遲愈合，如在其治療后需進行手術，建議手術時機選擇在最后一次貝伐珠單抗使用后的6~8周[190,319-321]。?含貝伐珠單抗的方案貝伐珠單抗5mg/kg靜脈滴注，每2周重復，+5-FU或FOLFOX或FOLFIRI或FOLFOXIRI貝伐珠單抗7.5mg/kg靜脈滴注，每3周重復，+CapeOX（3）瑞戈非尼：瑞戈非尼（Regorafenib）是一種口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI），可以阻斷數(shù)個促血管生成的血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）、抑制與腫瘤生成和腫瘤微環(huán)境相關的多種激酶的活性。新近的臨床研究表明，對于RAS野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者在初始化療進展后應用瑞戈非尼序貫二線化療聯(lián)合分子靶向藥物治療有更好的生存獲益[322]，但仍需更多的臨床研究證實。瑞戈非尼大部分的不良反應發(fā)生在治療的早期階段，主要包括手足皮膚反應、疲乏、腹瀉、高血壓、皮疹等，均可預測且可通過暫停給藥、劑量下調(diào)及對癥處理后緩解。目前，瑞戈非尼已獲批用于治療之前接受過氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療，以及既往接受過抗VEGF治療，抗EGFR治療（RAS野生型）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者[243,323]。?瑞戈非尼用法瑞戈非尼160mg口服，每日1次，第1～21天，每28天重復（4）呋喹替尼：呋喹替尼（Fruquintinib）也是一種口服酪氨酸激酶抑制劑（TKI），高度選擇性抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）1、2和3三種亞型。呋喹替尼可抑制VEGFR磷酸化，從而抑制腫瘤血管生成，最終抑制腫瘤生長。全國多中心FRESCO研究發(fā)現(xiàn)對于二線或以上標準化療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，呋喹替尼單藥治療顯著延長生存，且安全性良好，不良反應可控[244]。呋喹替尼常見的嚴重副作用為高血壓、手足綜合征和蛋白尿等。目前呋喹替尼已獲批用于既往接受過氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療，以及無論既往是否接受過抗VEGF治療或抗EGFR治療（RAS野生型）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。?呋喹替尼用法呋喹替尼5mg口服，每日1次，第1~21天，每28天重復附錄五化療方案?5-FU/LVLV500mg/m2靜脈滴注2h，每周1次×65-FU500mg/m2在LV滴注開始1h后靜脈推注，每周1次×6每8周重復5-FU370~400mg/m2+LV400mg/m2每日1次×5，每4周重復?卡培他濱卡培他濱1250mg/m2每日2次口服，第1~14天，每3周重復?FOLFOXmFOLFOX6奧沙利鉑85mg/m2?靜脈滴注2h，第1天LV400mg/m2?靜脈滴注2h，第1天5-FU400mg/m2?靜脈推注，第1天，然后1200mg/m2/d×2持續(xù)靜脈輸注（總量2400mg/m2，輸注46~48h）每2周重復?CapeOX奧沙利鉑130mg/m2，第1天卡培他濱850~1000mg/m2，每日2次，持續(xù)14d每3周重復?FOLFIRI伊立替康180mg/m2靜脈滴注30~120min，第1天LV400mg/m2與伊立替康同時輸注，持續(xù)時間相同，第1天5-FU400mg/m2靜脈推注，第1天，然后1200mg/m2/d×2持續(xù)靜脈輸注（總量2400mg/m2，輸注46~48h）每2周重復?mXELIRI伊立替康200mg/m2，第1天卡培他濱800mg/m2，每日2次，持續(xù)14d每3周重復?FOLFOXIRI伊立替康150mg/m2，奧沙利鉑85mg/m2，LV400mg/m2靜脈滴注，第1天5-FU2400mg/m2?48h持續(xù)滴注，第1天開始每2周重復?曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）35mg/m2（單次不超過80mg）口服，每日2次，第1~5天和第8~12天，每28天重復曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）是一種新型口服核苷類復方制劑，其中曲氟尿苷干擾癌細胞DNA合成，抑制細胞增殖，替匹嘧啶抑制曲氟尿苷的代謝降解，維持有效血藥濃度。國際多中心RECOURSE研究和TERRA研究均顯示TAS-102可降低疾病進展風險和死亡風險[247-248]。常見的不良反應以骨髓抑制為主，而手足綜合征、腹瀉等非血液學不良反應發(fā)生率較低。目前TAS-102已獲批用于既往接受過氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療，以及無論既往是否接受過抗VEGF治療或抗EGFR治療（RAS野生型）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。?雷替曲塞雷替曲塞3mg/m2靜脈輸注，每3周重復雷替曲塞為抗代謝類葉酸類似物，特異性地抑制胸苷酸合成酶，導致DNA斷裂和細胞凋亡。目前已批準在患者無法接受聯(lián)合化療時，雷替曲塞單藥用于治療不適合5-FU/LV的晚期結(jié)直腸癌患者。主要的不良反應是對胃腸道、血液系統(tǒng)及肝功能的影響。附錄六免疫檢查點治療?帕博利珠單抗2mg/kg，第1天，每3周重復?納武利尤單抗3mg/kg，第1天，每2周重復?特瑞普利單抗3mg/kg，第1天，每2周重復?信迪利單抗200mg/次，第1天，每3周重復?卡瑞麗珠單抗200mg/次，第1天，每2周重復附錄七直腸癌的聯(lián)合放化療放療劑量總量45~54Gy，采用常規(guī)分割劑量（通常為35天），同時接受如下方案化療：●不伴有肝轉(zhuǎn)移：卡培他濱850~1000mg/m2，每日2次，每周5d●伴有肝轉(zhuǎn)移：奧沙利鉑每周60mg/m2，共6周；5-FU200mg/m2，第1~40天伊立替康50mg/m2，第1、8、15、22天；5-FU200mg/m2，第1~33天奧沙利鉑每周d160mg/m2，卡培他濱650mg/m2?bid，d1~d5，共6周附錄八肝動脈和結(jié)直腸腫瘤區(qū)域聯(lián)合灌注化療奧沙利鉑75mg/m2，F(xiàn)UDR650mg/m2，絲裂霉素8mg/m2采用股動脈穿刺法（Seldinger法），經(jīng)動脈導管超選擇插管至結(jié)直腸腫瘤主要的滋養(yǎng)動脈內(nèi)注入化療1/2劑量；再超選擇插管至肝固有動脈或肝腫瘤的滋養(yǎng)動脈內(nèi)注入1/2劑量。2024年05月16日172
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