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2022年05月18日
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2021年08月15日3101
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徐運清主治醫(yī)師 武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院 腫瘤科 適用人群（一）在晚期姑息治療中的應用1.專家意見：MSS/pMMR的不可切除局部晚期或轉移性結直腸癌患者，且ECOG評分0~1分（≤70周歲）或0分（71~75周歲），推薦cmFOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗方案作為一線姑息治療的選擇。2.療程：cmFOLFOXIRI+貝伐珠單抗一線治療，每4周期進行療效評估；8周期后未出現(xiàn)疾病進展的患者進入維持治療（5FU/LV或卡培他濱+貝伐珠單抗）。維持治療期間出現(xiàn)疾病進展的患者進入或再引入二線治療。若奧沙利鉑相關外周神經毒性<2級，可推薦cmFOLFOXIRI +貝伐珠單抗再引入治療。3.說明：意大利GONO研究小組，2007年一項發(fā)表在J Clin Oncol的FOLFOXIRI方案對比FOLFIRI一線治療轉移性結直腸癌的三期多中心隨機對照臨床試驗結果顯示，F(xiàn)OLFOXIRI組緩解率（response rate，RR）顯著高于FOLFIRI組（60%比34%，P<0.0001）［4］。2014年Falcone團隊發(fā)表的TRIBE研究首次證實，與FOLFIRI+貝伐珠單抗相比，一線FOLFOXIRI+貝伐珠單抗能顯著延長晚期結直腸癌患者的PFS（12.1個月比9.7個月）和提高ORR（65%比53%），奠定了FOLFOXIRI+貝伐珠單抗在晚期結直腸癌姑息治療中強烈治療方案的基礎［5］。值得注意的是，對于RAS/BRAF野生型的轉移性左半結腸癌，NCCN指南推薦抗EGFR單抗聯(lián)合兩藥化療作為一線治療方案，而FOLFOXIRI聯(lián)合抗EGFR藥物是否可以作為左半野生型轉移性結直腸癌的一線姑息治療策略，尚無足夠臨床數(shù)據(jù)。4.特殊人群的治療推薦： NCCN指南建議BRAFV600E突變、ECOG評分0~1分的結直腸癌患者一線治療使用FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗。（二）在轉化治療中的應用1.專家意見：初始不可切除、但僅有肝或（和）肺轉移或（和）可局部處理的淋巴結轉移的MSS/pMMR的轉移性結直腸癌，且ECOG評分0~1分（≤70周歲）或0分（71~75周歲），推薦cmFOLFOXIRI +貝伐珠單抗方案作為轉化治療的選擇。其中RAS/BRAF野生型左半結直腸癌患者推薦cmFOLFOXIRI+抗EGFR單抗（西妥昔單抗）方案作為轉化治療的選擇。2、說明：METHEP研究納入125例初始不可切除或潛在可切除的結直腸癌肝轉移患者，結果顯示，與標準的兩藥化療相比，F(xiàn)OLFIRINOX顯示出更高的有效率，轉化率高達67%［14］。一項多個國家的二期隨機對照研究（OLIVIA研究）納入既往未經治療、初始不可切除的結直腸癌肝轉移患者，結果顯示，試驗組（FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗）的ORR顯著高于對照組（mFOLFOX6聯(lián)合貝伐珠單抗）（81%比62%），R0切除率分別為49%和23%，總體手術切除率分別為61%和49%，中位PFS分別為18.6個月和11.5個月；試驗組毒性雖高于對照組，但整體可控［15］。（三）改良三藥方案在新輔助治療中的應用1.專家意見：對于局部晚期（cT3~4或N2）直腸癌患者，且其ECOG體力狀況評分0~1分（≤70周歲）或0分（71~75周歲），推薦cmFOLFOXIRI方案作為新輔助治療的選擇，通過強烈方案以達到腫瘤退縮的效果。2.療程：術前新輔助cmFOLFOXIRI方案4~6周期，通過盆腔增強MRI評估腫瘤退縮情況，各中心根據(jù)MDT討論和經驗選擇后續(xù)同步放化療治療。3.說明： FORTUNE研究是一項單臂二期臨床試驗，旨在評估術前cmFOLFOXIRI+選擇性放療在局部晚期直腸癌的療效。該研究共納入106例局部晚期直腸癌患者，術前應用cmFOLFOXIRI化療4~6周期，根據(jù)退縮情況選擇性放療，病理完全緩解率（pathologic complete response，pCR）達20.4%（21/103），腫瘤降期率（ypT0~2N0M0）達42.7%（44/103），總體化療耐受性良好；cmFOLFOXIRI化療后共有12例患者進行了長程放化療，pCR率為41.7%（5/12）；92例未接受長程放化療者（包括2例化療+短程放療）的pCR率為17.4%（16/92）［24］。這一研究成果被NCCN指南引用和采納［25］。目前，2020年版NCCN指南推薦cT4N+的局部晚期直腸癌可考慮單純FOLFOXIRI三藥新輔助化療12~16周后再進行放化療［25］。暫無FOLFOXIRI三藥方案在結腸癌新輔助治療中的數(shù)據(jù)報道。二、改良三藥方案的用法與劑量1. cmFOLFOXIRI方案：奧沙利鉑85mg/m2靜脈滴注>120min，第1天；伊立替康150~165mg/m2靜脈滴注90min，第1天；亞葉酸400mg/m2靜脈滴注120min，第1天；5FU2400~2800mg/m2持續(xù)靜脈滴注46~48h；每2周重復。2.靶向藥物：貝伐珠單抗5mg/kg，首次靜脈滴注>90min，之后靜脈滴注30~60min，第1天，每2周重復；西妥昔單抗500mg/m2，首次靜脈滴注>120min，之后靜脈滴注>60min，第1天，每2周重復。在國內，鄧艷紅教授團隊基于中國人群特點、3個化療藥物的作用機制特點和前期研究數(shù)據(jù)，認為鉑類是劑量依賴型藥物，劑量不宜調整，而5FU的范圍較廣取低值，伊立替康的毒性部分與5FU重疊，因此建議20%的劑量下調，形成了中國的改良三藥cmFOLFOXIRI方案，將原方案中的伊立替康由180mg/m2減少至150~165mg/m2，5FU由3200mg/m2減少至2400~2800mg/m2。該中心的一項回顧性研究共納入113例局部晚期和199例轉移性結直腸癌患者，使用中國改良版cmFOLFOXIRI +靶向治療（貝伐珠單抗或西妥昔單抗）方案，對其中177例進行了初步療效評估，疾病控制率（diseasecontrol rate，DCR）達93.8%，ORR達63.8%，部 分 緩 解 率（partial response，PR）達61.6%；3級以上粒細胞缺乏、疲勞及貧血發(fā)生率分別為22.1%、11.2%和8.9%，嚴重不良事件（粒缺性發(fā)熱、腸穿孔）發(fā)生率為6.4%［30］。三、不良反應管理經劑量改良后，cmFOLFOXIRI用于中國結直腸癌人群治療的不良反應可控，安全性良好，其中常見的3級及以上不良事件主要包括中性粒細胞減少、腹瀉和乏力。TRIBE2研究中采用FOLFOXIRI方案的藥物劑量強度過高，在不良事件方面，一線治療期間FOLFOXIRI組最常見的3~4級不良事件是腹瀉（17%）和中性粒細胞減少（50%）［6］。而采用cmFOLFOXIRI在我國結直腸癌人群中的3~4級中性粒細胞減少發(fā)生率為42.5%，腹瀉、乏力以及惡心嘔吐發(fā)生率分別僅為2%、3.8%和8.5%，較標準劑量FOLFOXIRI方案的不良反應發(fā)生率明顯降低，患者化療的完成率也得到有效提高［24，30］。參考文獻：［1］鄭榮壽，孫可欣，張思維，等. 2015年中國惡性腫瘤流行情況分析［J］. 中華腫瘤雜志，2019，41（1）：1928. DOI：10.3760/cma.j.issn.02533766.2019.01.005.［2］André T，Shiu KK，Kim TW，et al. Pembrolizumab inmicrosatelliteinstabilityhigh advanced colorectal cancer［J］.NEngl J Med，2020，383（23）：22072218. DOI：10.1056/NEJMoa2017699.［3］Falcone A，Masi G，Allegrini G，et al. Biweekly chemotherapywith oxaliplatin，irinotecan，infusional Fluorouracil，andleucovorin：a pilot study in patients with metastatic colorectalcancer［J］. J Clin Oncol，2002，20（19）：40064014. DOI：10.1200/JCO.2002.12.075.［4］Falcone A，Ricci S，Brunetti I，et al. Phase III trial of infusionalfluorouracil， leucovorin， oxaliplatin， and irinotecan（FOLFOXIRI） compared with infusional fluorouracil，leucovorin，and irinotecan（FOLFIRI）as firstline treatment formetastatic colorectal cancer：the Gruppo Oncologico Nord Ovest［J］. J Clin Oncol，2007，25（13）：16701676. DOI：10.1200/JCO.2006.09.0928.［5］Cremolini C，Masi G，Lonardi S，et al. Initial therapy withFOLFOXIRI and bevacizumab for metastatic colorectal cancer［J］. N Engl J Med，2014，371（17）：16091618. DOI：10.1056/NEJMoa1403108.［6］Cremolini C，Antoniotti C，Rossini D，et al. UpfrontFOLFOXIRI plus bevacizumab and reintroduction afterprogression versus mFOLFOX6 plus bevacizumab followed byFOLFIRI plus bevacizumab in the treatment of patients withmetastatic colorectal cancer（TRIBE2）：a multicentre，openlabel，phase3，randomised，controlled trial［J］. Lancet Oncol，2020，21（4）：497507. DOI：10.1016/S14702045（19）308629.［7］Souglakos J，Androulakis N，Syrigos K，et al. FOLFOXIRI（folinic acid，5fluorouracil，oxaliplatin and irinotecan）vsFOLFIRI（folinic acid，5fluorouracil and irinotecan）as firstline treatment in metastatic colorectal cancer （MCC） ：amulticentre randomised phase III trial from the Hellenic OncologyResearch Group（HORG）［J］. Br J Cancer，2006，94（6）：798805.DOI：10.1038/sj.bjc.6603011.［8］Hurwitz HI，Tan BR，Reeves JA，et al. Phase II randomized trialof sequential or concurrent FOLFOXIRIbevacizumab versusFOLFOXbevacizumab for metastatic colorectal cancer（STEAM）［J］. Oncologist，2019，24（7）：921932. DOI：10.1634/theoncologist.20180344.［9］Jolien T，Nagtegaal ID，Punt CJ. BRAF mutation in metastaticcolorectal cancer［J］. N Engl J Med，2009，361（1）：98. DOI：10.1056/NEJMc0904160.［10］Yokota T，Ura T，Shibata N，et al. BRAF mutation is apowerful prognostic factor in advanced and recurrent colorectalcancer［J］. Br J Cancer，2011，104（5）：856862. DOI：10.1038/bjc.2011.19.［11］Richman SD，Seymour MT，Philip C，et al. KRAS and BRAFmutations in advanced colorectal cancer are associated withpoor prognosis but do not preclude benefit from oxaliplatin oririnotecan：results from the MRC FOCUS trial［J］. J Clin Oncol，2009，27（35）：59315937. DOI：10.1200/JCO.2009.22.4295.［12］Cremolini C，Loupakis F，Antoniotti C，et al. FOLFOXIRI plusbevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as firstlinetreatment of patients with metastatic colorectal cancer：updatedoverall survival and molecular subgroup analyses of the openlabel，phase3TRIBE study［J］. Lancet Oncol，2015，16（13）：13061315. DOI：10.1016/S14702045（15）001229.［13］Zarour L，Anand S，Billingsley K，et al. Colorectal cancer livermetastasis：evolving paradigms and future directions［J］. CellMol Gastroenterol Hepatol，2017，20，3（2）：163173. DOI：10.1016/j.jcmgh.2017.01.006.［14］Ychou M，Rivoire M，Thezenas S，et al. A randomized phase IItrial of three intensified chemotherapy regimens in firstlinetreatment of colorectal cancer patients with initially unresectableor not optimally resectable liver metastases. The METHEP trial［J］. Ann Surg Oncol，2013，20（13）：42894297. DOI：10.1245/s104340133217x.［15］Gruenberger T，Bridgewater J，Chau I，et al. Bevacizumabplus mFOLFOX6 or FOLFOXIRI in patients with initiallyunresectable liver metastases from colorectal cancer：the OLIVIAmultinational randomised phase II trial［J］. Ann Oncol，2015，26（4）：702708. DOI：10.1093/annonc/mdu580.［16］Garufi C，Torsello A，Tumolo S，et al. Cetuximab plus chronomodulated irinotecan，5fluorouracil，leucovorin andoxaliplatin as neoadjuvant chemotherapy in colorectal livermetastases：POCHER trial［J］. Br J Cancer，2010，103（10）：15421547. DOI：10.1038/sj.bjc.6605940.［17］Hu H，Wang K，Huang M，et al. Modified FOLFOXIRI with orwithout cetuximab as conversion therapy in patients with RAS /BRAF wildtype unresectable liver metastases colorectal cancer：the FOCULM multicenter phase II trial［J］. Oncologist，2020，26（1）：e90e98. DOI：10.1634/theoncologist.20200563.［18］Modest DP，Martens UM，RieraKnorrenschild J，et al.FOLFOXIRI plus panitumumab as firstline treatment of RASwildtype metastatic colorectal cancer：the randomized，openlabel，phase II VOLFI study（AIO KRK0109）［J］. J Clin Oncol，2019，37（35）：34013411. DOI：10.1200/JCO.19.01340.［19］Ji JH，Park SH，Lee J，et al. Prospective phase II study ofneoadjuvant FOLFOX6 plus cetuximab in patients withcolorectal cancer and unresectable liveronly metastasis［J］.CancerChemother Pharmacol，2013，72（1）：223230. DOI：10.1007/s0028001321901.［20］Folprecht G，Gruenberger T，Bechstein WO，et al. Tumourresponse and secondary resectability of colorectal liver metastasesfollowing neoadjuvant chemotherapy with cetuximab：the CELIMrandomised phase 2trial［J］. Lancet Oncol，2010，11（1）：3847.10.1016/s14702045（09）703304.［21］Ye LC，Liu TS，Ren L，et al. Randomized controlled trial ofcetuximab plus chemotherapy for patients with KRAS wildtypeunresectable colorectal liverlimited metastases［J］. J Clin Oncol，2013，31（16）：19311938. DOI：10.1200/jco.2012.44.8308.［22］Carrato A，Abad A，Massuti B，et al. Firstline panitumumabplus FOLFOX4or FOLFIRI in colorectal cancer with multiple orunresectable liver metastases：a randomised，phase II trial（PLANETTTD）［J］. Eur J Cancer，2017，81：191202. DOI：10.1016/j.ejca.2017.04.024.［23］Rodel C，Liersch T，Becker H，et al. Preoperativechemoradiotherapy and postoperative chemotherapy withfluorouracil and oxaliplatin versus fluorouracil alone in locallyadvanced rectal cancer：initial results of the German CAO/ARO/AIO04randomised phase3trial ［J］. Lancet Oncol，2012，13（7）：679687. DOI：10.1016/S14702045（12）701870.［24］Zhang J，Huang M，Cai Y，et al. Neoadjuvant chemotherapywith mFOLFOXIRI without routine use of radiotherapy for locallyadvanced rectal cancer［J］. Clin Colorectal Cancer，2019，18（4）：238244. DOI：10.1016/j.clcc.2019.07.001.［25］Benson AB，Venook AP，AlHawary MM，et al. NCCNGuidelines Insights：Rectal Cancer，Version6.2020［J］. J NatlCompr Canc Netw，2020，18（7）：806815. DOI：10.6004/jnccn.2020.0032.［26］Conroy T，Lamfichekh N，Etienne PL，et al. Total neoadjuvanttherapy with mFOLFIRINOX versus preoperative chemoradiationin patients with locally advanced rectal cancer：final results ofPRODIGE23phase III trial，a UNICANCER GI trial［J］. J ClinOncol，2020，38：4007.DOI：10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.4007.［27］Rouanet P，Rullier E，Lelong B，et al. Tailored treatmentstrategy for locally advanced rectal carcinoma：fiveyear results ofthe French phase ll，randomized，multicenter GRECCAR4trial［J］. J Clin Oncol，2020，38（15）：653663. DOI：10.1097/DCR.0000000000000849.［28］Masi G，Vivaldi C，F(xiàn)ornaro L，et al. Total neoadjuvantapproach with FOLFOXIRI plus bevacizumab followed bychemoradiotherapy plus bevacizumab in locally advanced rectalcancer：the TRUST trial［J］. Eur J Cancer，2019，110：3241.DOI：10.1016/j.ejca.2019.01.006.［29］Sunakawa Y，F(xiàn)ujita K，Ichikawa W，et al. A phase I study ofinfusional 5fluorouracil，leucovorin，oxaliplatin and irinotecanin Japanese patients with advanced colorectal cancer who harborUGT1A1*1/*1，*1/*6or *1/*28［J］. Oncology，2012，82（4）：242248. DOI：10.1159/000337225.［30］蔡月，鄧儒，胡華斌，等. 改良劑量的FOLFOXIRI化療方案（氟尿嘧啶，奧沙利鉑，伊立替康）治療結直腸癌的安全性和初步療效分析［J］. 中華胃腸外科雜志，2018，21（9）：10451050.DOI：10.3760/cma.j.issn.16710274.2018.09.013.［31］Hahn KK，Wolff JJ，Kolesar JM. Pharmacogenetics andirinotecan therapy［J］. Am J Health Syst Pharm，2006，63（22）：22112217. DOI：10.2146/ajhp060155.［32］Minami H，Sai K，Saeki M，et al. Irinotecan pharmacokinetics/pharmacodynamics and UGT1A genetic polymorphisms inJapanese：roles of UGT1A1*6and*28［J］. Pharmacogenet Genomics，2007，17（7）：497504. DOI：10.1097/FPC.0b013e328014341f.［33］MartinezBalibrea E，Abad A，MartínezCardús A，et al. UGT1Aand TYMS genetic variants predict toxicity and response ofcolorectal cancer patients treated with firstline irinotecan andfluorouracil combination therapy［J］. Br J Cancer，2010，103（4）：581589. DOI：10.1038/sj.bjc.6605776.［34］Desai AA，Innocenti F，Ratain MJ. Pharmacogenomics：road toanticancer therapeutics nirvana？［J］. Oncogene，2003，22（42）：66216628. DOI：10.1038/sj.onc.12069582021年08月07日6224
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崔文瑤主任醫(yī)師 遼寧省腫瘤醫(yī)院 疼痛舒緩科 遼寧省腫瘤醫(yī)院疼痛康復科即日起開始預約此項治療，有意向患者可以到疼痛門診咨詢。 “癌癥”這個病，自被發(fā)現(xiàn)之日起，科學家們就一直在想各種辦法攻克它，但是這條路走得相當艱辛，雖然許多癌癥已經被現(xiàn)代醫(yī)療技術治愈，但它們往往是偏早期的癌癥，對于晚期癌癥的治療，完全攻克在目前來說還只是幻想，但是為了延長腫瘤患者生存時間、減輕腫瘤并發(fā)癥，提升腫瘤患者生存質量發(fā)面，科學家們還是做了很大的努力的。針對中晚期腹腔癌癥，科學家們想出了一個看似簡單的好辦法，“燙死”癌細胞，這就是腹腔熱灌注化療（簡稱HIPEC）。 在很久很久以前，有醫(yī)生就發(fā)現(xiàn)癌細胞不咋耐熱，我們人體的正常組織可以在一定時間內耐受45°左右的溫度，但是癌細胞大概就只能耐受40°左右，腹腔熱灌注化療就是利用癌細胞和人體的溫度耐受差來進行治療。在國外這項技術應用于臨床已經有幾十年的歷史了，我們國內也有10年左右的時間了，當然比起最開始的技術，現(xiàn)在的設備更先進了，講究“精準”2個字，具體操作就是在患者肚肚里頭用2根管子建立一個循環(huán)水通道，讓設備“精準控溫”在43°左右，把熱水或者是化療藥物在患者肚子里面循環(huán)清洗或者是進行化療治療。 治療方式主要有3個目的 01利用癌細胞不耐受的溫度在確保正常組織安全的情況下，用高溫燙死癌細胞 02在水循環(huán)的過程中把脫落的癌細胞沖刷帶出體外，降低癌轉移的風險 03在熱灌注的過程中加入化療藥物對癌細胞進行精準打擊，以達到殺死癌細胞的目的。 看到這兒，大家是不是覺得這是一個很好的技術??？技術確實的個好技術，但我們也要知道它適用于哪些患者？ 首先就是腹腔癌癥晚期，特別是已經發(fā)生腹膜播散種植轉移的患者。比如胃癌、結腸癌、腹膜癌、卵巢癌、胰腺癌、子宮癌、假性粘膜腫瘤等等這些長在肚肚里頭的腫瘤。啥子是播散性轉移呢？就是腫瘤到中晚期的時候，癌細胞會像播撒種子一樣在肚子里到處生根發(fā)芽，一旦播散轉移啟動，我的天啊，那個場面密集恐懼癥的人簡直不敢看。當然最關鍵的是，癌細胞大規(guī)模轉移了，病情就會快速進展，而且會伴隨各種各樣的痛苦。 中晚期還沒有出現(xiàn)腹膜播散轉移的患者也是可以接受腹腔熱灌注化療的，我們都知道，癌癥是從小長到大，從看不見長到看得見，也就是說中晚期癌癥患者手術切除腫瘤的時候，很可能在我們看不見的咔咔角角會有癌細胞躲藏起來，等待機會興風作浪。這也就是說為什么有的患者手術后仍然可能會出現(xiàn)腹腔復發(fā)，化療雖然可以殺死一部分殘留的癌細胞，但脫落的癌細胞往往潛伏在血液供應不豐富的角落，而這些區(qū)域正是熱灌注化療所擅長的范圍。 所以這項技術，一般是用于中晚期腫瘤患者。我們醫(yī)生是希望癌癥早期被發(fā)現(xiàn)，不僅患者可以花費更少的費用、承受更少的痛苦，還能獲得很大概率的治愈。但現(xiàn)階段我們許多老百姓還不能做到定期體檢，胃腸鏡和CT等檢查手段還沒有在體檢中心被充分應用，癌癥患者往往以中晚期為主，我們國家現(xiàn)在胃癌的5年生存率在36%左右，而我們的鄰國韓國、日本已經達到了60%以上，癌癥的治療任重道遠，腹腔熱灌注化療為中晚期患者增加了多一項治療的選擇和延長生命的希望。2021年06月25日2603
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李進主任醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 腫瘤科 作為一款我國自主原研的抗血管內皮細胞生長因子受體（VEGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），呋喹替尼獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準用于轉移性結直腸癌（mCRC）的治療，并被《CSCO結直腸癌診療指南（2019版）》以最高等級的1A類證據(jù)、最大力度的Ⅰ級推薦作為mCRC患者的三線治療標準方案，該推薦等級延續(xù)至今。 隨著研究的不斷深入，呋喹替尼在聯(lián)合用藥方面進行了更多探索。在今年的美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會上，同濟大學附屬東方醫(yī)院李進教授團隊發(fā)表了一項研究報告，探索了呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗在晚期結直腸癌（CRC）治療領域的初步應用數(shù)據(jù)，將中國實力展現(xiàn)在國際舞臺，推動了我國科研技術向“國際引領者”邁進的步伐。在這個激動人心的時刻，本報特邀李進教授分享相關研究成果，展望抗腫瘤領域的未來前景。 研究名稱呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗治療晚期CRC的Ib期研究初步結果 研究背景本研究的目的是探索呋喹替尼（VEGFR抑制劑）聯(lián)合信迪利單抗（PD-1單抗），治療晚期CRC及其他實體瘤患者的安全性和協(xié)同抗腫瘤效應。 研究方法該研究為Ib期多中心臨床研究，納入了包括CRC在內的各類型腫瘤，目前研究仍在進行中，本次報告的為mCRC治療組。該治療組共納入44例至少經氟尿嘧啶、奧沙利鉑或伊立替康二線治療失敗的mCRC患者，接受呋喹替尼 [5 mg、每日一次、間歇性給藥（連續(xù)服藥2周、停藥1周），或3 mg、每日一次、連續(xù)給藥；每隊n=22] 和信迪利單抗（200 mg，每3周一次）聯(lián)合治療，旨在評估該聯(lián)合方案治療mCRC的安全性和協(xié)同抗腫瘤效應。主要研究終點為安全性、耐受性及Ⅱ期臨床研究推薦劑量（RP2D），次要終點為客觀緩解率（ORR）。 研究結果截至2021年1月5日，共有44例患者入選，呋喹替尼 [5 mg、每日一次、間歇性給藥（連續(xù)服藥2周、停藥1周）] 聯(lián)合信迪利單抗（200 mg，每3周一次）被確定為RP2D。在44例意向性治療（ITT）人群中，ORR為22.7%，疾病控制率（DCR）為86.4%，中位無進展生存期（PFS）為5.6個月，中位總生存期（OS）為11.8個月。在RP2D隊列中，ORR為27.3%，DCR為95.5%，中位PFS為6.9個月。 研究結論呋喹替尼聯(lián)合信迪利治療用于標準治療失敗或不適合進行標準治療的晚期CRC患者，安全可控、耐受性好，且顯示出極具前景的抗腫瘤活性。 呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗研究結果令人振奮 論壇報：本次ASCO會議上，您和您的團隊報告了一項呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗治療晚期CRC的Ib期研究初步結果，首先想請您分享一下此時此刻您的感受？李進教授：本研究是呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗治療晚期CRC的前瞻性探索研究，得到全國多家中心的大力支持，相關成果已在本次ASCO會議報道。雖然入組病例不多，但卻獲得了令人振奮的成果。未來也將繼續(xù)探索該聯(lián)合方案在其他消化道腫瘤、肺癌、乳腺癌、肝癌等多種我國高發(fā)的實體腫瘤中的有效性和安全性，期待能夠有更多研究中心參與進來，為廣大腫瘤患者帶來福音！ 單藥治療效果亮眼聯(lián)合治療再創(chuàng)佳績 論壇報：請問您及您的研究團隊此次開展呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗研究的初衷是？呋喹替尼聯(lián)合PD-1單抗治療的優(yōu)勢有哪些？李進教授：基于前期FRESCO研究的結果，呋喹替尼在2018年9月于我國獲批上市。在臨床實踐過程中發(fā)現(xiàn)，無論是臨床試驗或是真實世界研究中，均有諸多證據(jù)表明呋喹替尼可以顯著延長CRC患者三線治療的生存期和疾病控制持續(xù)時間。然而，呋喹替尼單藥為CRC患者帶來的獲益仍較為有限，尚需探索更多聯(lián)合治療策略以更好地幫助患者。 隨著免疫治療時代的到來，免疫檢查點抑制劑在肺癌、肝癌、淋巴瘤等多個瘤種的治療中取得了重大突破，實現(xiàn)了一定程度上的長期生存，將抗腫瘤治療推向了新的高度?；诖耍芯空邆儾粩嗟剡M行更多聯(lián)合治療方案的探索，以期進一步提高免疫治療療效。其中，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合小分子靶向藥物的聯(lián)合方案進展迅速，但在CRC治療領域卻始終未曾取得令人滿意的成果，有效率不足20%，疾病控制時間也較短。鑒于FRESCO研究取得的亮眼成績，我們開展了呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗治療晚期CRC的臨床研究，進一步探索呋喹替尼聯(lián)合免疫治療的抗腫瘤效應。 在本次匯報的Ib期研究中，對不同的用藥劑量和給藥間期進行了探索，進一步確定了呋喹替尼 [5 mg、每日一次、間歇性給藥（連續(xù)服藥2周、停藥1周）] 聯(lián)合信迪利單抗（200 mg，每3周一次）的用藥方案，可實現(xiàn)最佳的安全性和有效性。未來，我們也將采用這一聯(lián)合治療方式開展Ⅱ/Ⅲ期臨床研究，或者針對CRC患者治療的頭對頭研究，如對比目前標準三線治療方案——呋喹替尼單藥與呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗的治療療效，期待為中國乃至全球患者帶來更多切實的幫助。 成為CRC領域里程碑為多瘤種治療奠定基礎 論壇報：請問此次公布的“雙國藥組合”方案，會對我國CRC臨床實踐提供哪些方面的指導和參考？李進教授：所有的臨床研究都需經過不斷的探索驗證，再進行臨床應用。既往中國小分子靶向藥物聯(lián)合PD-1單抗在肝癌治療中已取得重要進展，本項I期研究作為國產TKI聯(lián)合PD-1單抗治療CRC患者研究的領跑者，取得了振奮人心的成果，是中國新藥創(chuàng)新進步和發(fā)展過程中鼓舞人心的里程碑事件。相信隨著未來研究成果在Ⅱ/Ⅲ期臨床研究中得到進一步驗證，將為CRC治療領域帶來重大突破，也為呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗治療其他腫瘤患者打下堅實基礎。期待未來通過不斷的探索和創(chuàng)新，能夠最大化發(fā)揮藥物療效，讓更多患者從治療中獲益，這也是我們作為臨床醫(yī)生和科研工作者的初衷。 助力企業(yè)實現(xiàn)創(chuàng)新轉化期待早日實現(xiàn)健康中國 論壇報：可否請您談談，未來您和您的團隊還會在哪些方面開展更多學術研究？您對于我國本土創(chuàng)新藥物的未來有哪些方面的期待？李進教授：中國原研創(chuàng)新藥物從十余年前起步，到如今已經取得了較大的成就。很多產品不僅為國內患者帶來幫助，也進入了國際醫(yī)藥領域，造福全球患者。毫無疑問，我們在新藥研發(fā)的過程中經歷了很多艱辛和困難，慶幸的是在全國民族制藥企業(yè)和廣大臨床專家的不懈堅持和共同努力下，我國原研創(chuàng)新藥物不斷取得了重大突破。 然而，我們目前與西方發(fā)達國家水平仍有一些差距，我謹代表同濟大學附屬東方醫(yī)院臨床研究中心，期盼未來能夠通過不懈努力，為中國藥物創(chuàng)新作出更多貢獻。目前，我們中心有100余項臨床研究正在開展，其中I期研究多達70余項，期待未來能夠通過I期研究的優(yōu)異數(shù)據(jù)，快速幫助制藥企業(yè)提高新產品質量標準，通過真實可靠的研究數(shù)據(jù)，實現(xiàn)從“me-too / me-better”到“源頭創(chuàng)新”的模式轉化，并為進一步的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究提供助力，為藥物創(chuàng)新增添支持力量。相信未來在國家大力的支持和推動下，中國制藥創(chuàng)新將迎來新的高峰，助力推薦健康中國建設。2021年06月17日10291
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程麗萍主治醫(yī)師 武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院 腫瘤科 原創(chuàng)： 腫瘤資訊 轉自：良醫(yī)匯-腫瘤醫(yī)生APP 2019年3月22日—23日，由中國臨床腫瘤學會(CSCO)和美國癌癥研究協(xié)會(AACR)攜手舉辦的2019年CSCO腫瘤免疫治療高峰論壇暨2019年CSCO-AACR免疫治療聯(lián)合研討會在上海隆重召開。會議期間【腫瘤資訊】采訪到中山大學附屬腫瘤醫(yī)院的陳功教授，陳教授就微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）型結直腸癌免疫治療的可能突破方向做了詳細介紹，最后強調未來免疫治療的突破必須是以基礎研究的突破為基礎。 陳功教授：目前能夠從免疫治療中獲益的結直腸癌患者中，以微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）結直腸癌患者最為突出，但此類患者比例只有5%～8%。中山大學腫瘤醫(yī)院自2011年開始對所有手術切除的腸癌原發(fā)病灶標本進行免疫組化檢測錯配修復（MMR）蛋白是否表達的研究，Ⅳ期腸癌中錯配修復缺陷（dMMR）腫瘤比例是4.7%，與國外報告的結果非常接近，再次表明此類患者較少的同時，也從另一個側面反映了MMR基因突變，由于新抗原的增多，使人體免疫系統(tǒng)仍處于比較正常的狀態(tài)，患者因此較少發(fā)展到Ⅳ期，Ⅱ期dMMR腫瘤比例比較高，為15%～20%。相對于MSI-H腫瘤是熱腫瘤，95%以上的結直腸腫瘤是冷腫瘤，目前免疫治療在冷腫瘤患者中的應用非常困難，未來在以下兩個研究方向可能會有突破。 第一，除了MSI-H之外，找到一些新的標志物，以便從微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）人群中甄別可對免疫治療有應答的患者。PD-L1是篩選肺癌和黑色素瘤免疫治療獲益人群的很好指標，但在結直腸癌中的應用卻是失敗的。比較有前途的兩個指標是腫瘤突變總負荷（TMB）和新生抗原總負荷（TNB），實際上TMB 和TNB與dMMR有重疊交叉，也就是大部分錯配修復正常（pMMR）患者的TMB是低的，但如果pMMR患者的TMB增高，可以考慮嘗試免疫治療。最有前途的標志物可能是POLE和POLD基因突變，這兩個基因是DNA修復的最后一道關卡，一旦突變，腫瘤負荷會非常高。我們中心的腸癌病例觀察發(fā)現(xiàn)，POLE和POLD突變患者絕大多數(shù)都是MSS型，MSS型腸癌中POLE和POLD突變概率只有1%或更少，Ⅳ期腸癌可能更少，Ⅱ～Ⅲ期腸癌可能略高，也就是說如果患者是MSS，想嘗試免疫治療，現(xiàn)在比較有前途的證據(jù)只有TMB、POLE和POLD突變，如果有上述改變，可以考慮嘗試免疫治療，否則無論是PD-1單抗還是PD-L1單抗亦或是與CTLA-4單抗兩種免疫治療聯(lián)合，結果均不理想。 第二，確定是MSS型的結直腸腫瘤，同時也沒有任何一個可以考慮嘗試免疫治療的陽性標志，這樣的患者如何進行免疫治療呢？概括一下主要有以下四種方法：一是聯(lián)合免疫治療，如PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4單抗或PDL-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4單抗，在2019年ASCO GI之前所有免疫聯(lián)合治療均失敗，伊匹木單抗不論是聯(lián)合納武利尤單抗還是帕博利珠單抗治療，結果均失敗。但在2019年ASCO GI上，來自加拿大的CCTG CO.26研究，第一次報道了陽性結果，該研究中98%的患者都是經過標準治療失敗的MSS型晚期腸癌，采用CTLA-4單抗tremelimumab聯(lián)合PD-L1單抗durvalumab治療，并與最佳支持治療對比，結果主要研究終點總生存時間（OS）達到，OS延長2月余，死亡風險降低也達到了研究預設的35%。但這項研究并未得到業(yè)界廣泛認可，因為其結果并不像MSI-H患者那樣突出，研究中沒有患者獲得完全緩解（CR），治療反應率不足1%，而 MSI-H患者治療反應率為40%～50%，OS獲益很長，一般都超過半年以上。所以這項研究結果雖然陽性，但我個人認為對現(xiàn)有治療并不會帶來太多改變。第二種嘗試就是把冷腫瘤變成熱腫瘤，也就是將免疫原性低的狀態(tài)變成免疫原性高的狀態(tài)，這主要通過聯(lián)合其他治療來實現(xiàn)，如抗血管生成治療以及一些靶向藥物。美國開展的一項抗血管生成治療聯(lián)合化療后再聯(lián)用PD-L1單抗治療的研究也已失敗告終，未能證明通過抗血管生成和化療調節(jié)逆轉免疫冷腫瘤狀態(tài)。第三種嘗試是MEK抑制劑。MEK是KRAS和EGFR的下游通路，MEK基因突變被阻滯后，MHC-I類抗原上調，從某種意義上講將冷腫瘤變成了熱腫瘤，所以羅氏公司采用MEK抑制劑cobimetinib聯(lián)合PD-L1單抗atezolizumab治療，Ⅱ期研究結果顯示，治療反應率18%，但遺憾的是Ⅲ期研究失敗。第四種嘗試是與局部治療聯(lián)合，如放療。理論上認為放療可導致腫瘤凝固性壞死，釋放新抗原，但在腸癌中聯(lián)合治療的效果如何仍待探索。此外，消融也可導致腫瘤細胞壞死，但能否釋放新抗原仍是未知。綜上所述，正如陳列平教授所言，MSS免疫耐受型腫瘤或是冷腫瘤，要想有免疫治療上的突破，必須潛心基礎研究，沒有基礎研究的突破是不會有免疫治療上的根本突破。2021年01月30日1241
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彭慧主任醫(yī)師 中山六院 結直腸肛門外科 去醫(yī)院里面檢查的話，血常規(guī)是一項普通的再普通的基礎檢查。而最新研究發(fā)現(xiàn)，在血常規(guī)報告里竟也隱藏著癌癥發(fā)病的秘密。一般來說，我們在做血常規(guī)的時候，最主要關注的都是C反應蛋白和白細胞計數(shù)，來提示我們是否有疾病的發(fā)生。但是其中還有一項很重要的指數(shù)：血小板計數(shù)。 相信看過《工作細胞》的小伙伴都不會忘記那個萌萌噠的血小板的形象，沒錯，今天我們要說的主角就是血小板。 在人體中，血小板承擔著一個很重要的職責，那就是凝血。我們的皮膚其實也是很脆弱的，在劃傷或者破損之后，血小板就會及時的隨著血液流動到傷口處，開始發(fā)揮凝血作用，幫助傷口恢復。 但是讓人沒想到的是，血小板出現(xiàn)異常升高或許還和癌癥有關。近期一項刊登在《British Journal of General Practice》雜志上的文章就為我們揭開了這個血常規(guī)中的數(shù)據(jù)和癌癥發(fā)病風險之間的關系：老年男性血小板計數(shù)高于正常值的話，癌癥發(fā)病風險將大大增加。 這項最新的研究通過對臨床時間研究和國家癌癥數(shù)據(jù)中心的癌癥患者數(shù)據(jù)進行分析，找出了其中接近30萬名血小板水平超過正常水平的患者。 而讓人沒想到的是，這些數(shù)據(jù)最終的結果讓人大吃一驚：在這30萬名血小板水平較高的患者中，在一年后診斷發(fā)現(xiàn)患有癌癥的概率大大增加。在一共68181名男性患者中，竟然有1869例患者在1年后被確診為癌癥，同時有720個患者被確診為高危癌癥，這個數(shù)據(jù)遠遠超過了正常比例。 同時，在進一步的研究分析中發(fā)現(xiàn)：當血小板升高的時候，發(fā)病風險會明顯增加的就是肺癌和結直腸癌——和對照組相比，如果超過正常值的話，那么肺癌的發(fā)病風險將升高470%，結直腸癌的發(fā)病風險將升高390%！ 在對男性群體的數(shù)據(jù)進行進一步的年齡分層分析，發(fā)現(xiàn)年齡是一個很重要的因素。對于年齡超過60歲的患者來說，如果血小板已經接近或者超過正常值，那么提示患者的患癌風險會更高。 我們都知道，對于癌癥來說，早診早治尤為重要。大多數(shù)腫瘤早期的生存率往往都可以超過90%，同時治療費用也會大幅度的降低。但是一旦腫瘤邁過早期這個門檻，死亡率就會大幅度提升，即使是治療費用大幅度升高也很難取得很好的治療效果。因此有一個簡單的指標可以幫助我們判斷患者是否有發(fā)病的風險尤為重要。 在此研究學者也呼吁，對于超過60歲的男性患者，如果在進行血常規(guī)檢測的時候發(fā)現(xiàn)超過正常值，就應該進行癌癥篩查，更好地在早期發(fā)現(xiàn)癌癥。 而除了血小板之外，最近這些年，人們開發(fā)出了越來越多的檢測工具和指標，幫助我們進行癌癥的早期篩查，其中最引人矚目的就是ct DNA和CTC檢測。同樣是抽取血液進行分析，從而發(fā)現(xiàn)早期癌癥的蛛絲馬跡，讓我們有了在超早期發(fā)現(xiàn)癌癥的可能，并且目前也在不斷地提高準確度，相信隨著檢測技術的提升，將會幫助我們更好地落實癌癥患者的早診早治。2020年10月08日1192
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王曉輝主任醫(yī)師 宣武醫(yī)院 普通外科 結直腸癌患者一旦出現(xiàn)遠處轉移（肝臟轉移，肺臟轉移等），就是晚期，這也是患者死亡的主要原因。在首次就診時，大約20%的患者就已經出現(xiàn)遠處轉移。而那些在初診時不是晚期的結直腸癌患者，接受根治性手術后的隨訪過程中，最終也將有30-40%的患者出現(xiàn)肝臟或者肺臟轉移。 其中，約有10-15%的轉移性結直腸癌患者會攜帶BRAF基因突變，其中V600E位點突變是最常見的BRAF基因突變，攜帶BRAF V600E突變的這部分轉移性結直腸癌患者的預后非常差。由于既往缺乏有效藥物，具有該基因位點突變患者的死亡風險是攜帶野生型（未發(fā)生突變）BRAF基因患者的兩倍。但是，這種悲觀的結局得以逆轉。得益于一項晚期結直腸癌的大型研究-BEACON試驗，該研究證實了在BRAF V600E突變的這部分轉移性結直腸癌患者中，康奈非尼和比美替尼這兩個靶向藥物的有效性。在使用大腸癌治療清單中的老藥西妥昔單抗的基礎上，聯(lián)合應用康奈非尼和比美替尼，可以將晚期患者的總生存時間延長約半年，副作用也可控。即使只聯(lián)合應用康奈非尼，也取得了令人滿意的療效。BEACON研究開創(chuàng)了一個新時代，提供了一種全新思路與全新理論。靶向藥物的聯(lián)合治療為晚期結直腸癌患者帶來了福音。2020年08月09日3655
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周海洋副主任醫(yī)師 上海長征醫(yī)院 肛腸外科 既往黑色素瘤、非小細癌肺癌（NSCLC）以及膀胱癌新輔助免疫治療的相關研究表明，如果免疫治療對某類晚期腫瘤有效，那么當免疫治療用在這類腫瘤的早中期，同樣能夠提高患者的腫瘤緩解率。與在晚期腫瘤治療中的作用相比，新輔助免疫治療能誘導更加強效和更廣范圍的腫瘤特異性T細胞反應。因此，免疫治療能否用于早中期腸癌的新輔助治療一直是臨床上關注的熱點。這一問題最近有了答案。上海長征醫(yī)院肛腸外科周海洋在最新一期的《自然醫(yī)學》上，荷蘭癌癥研究所發(fā)表了NICHE研究，結果顯示無遠處轉移的早中期結腸癌患者可以在等待手術過程中從短程新輔助免疫治療（單劑量的伊匹單抗和兩倍劑量的納武單抗）中獲益。在接受評估的20例dMMR（錯配修復缺陷）和15例pMMR（錯配修復完整）結腸癌患者中，20例dMMR（錯配修復缺陷）結腸癌患者均在手術切除標本中觀察到了病理緩解（病理緩解率100%），其中19例呈現(xiàn)大部分病理緩解（微創(chuàng)外科治療；胃腸道間質瘤微創(chuàng)外科治療；腹壁疝微創(chuàng)外科治療；膽胰疾病微創(chuàng)外科治療。 專家門診：每周三上午。 門診預約方法詳見：https://m.haodf.com/touch/zhuanjiaguandian/zhouhy2013_6580276027.htm2020年06月14日4661
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陳志剛副主任醫(yī)師 蘇州大學附屬第二醫(yī)院 腫瘤科 近年來，隨著生態(tài)環(huán)境及人類生產生活方式的改變，惡性腫瘤的發(fā)病率不斷上升。結直腸癌是全球范圍內發(fā)病率及病死率極高的惡性腫瘤之一。據(jù)報道，結直腸癌的發(fā)病率在全球范圍內僅次于肺癌及乳腺癌位居第3，病死率僅次于肺癌位居第2；在中國，結直腸癌的發(fā)病率及病死率均位居第5，嚴重危害著人們的生命健康與安全。腹膜是結直腸癌第3常見的轉移部位，盡管近年來診療水平逐步提高，但仍有8%~15%的結直腸癌患者在診斷時已經發(fā)生了腹膜轉移。腹膜轉移后期常伴發(fā)惡性腹腔積液、腸梗阻，不僅使患者出現(xiàn)腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、食欲下降甚至呼吸困難等一系列嚴重影響生活質量的癥狀，且提示預后不良，結直腸癌合并腹膜轉移患者的5年生存率僅為20%~25%，這些患者被確診后的中位生存期僅為6~9個月，發(fā)生惡性腹腔積液的患者1年生存率﹤10%。2016年10月，美國癌癥聯(lián)合委員會第八版癌癥分期系統(tǒng)在結直腸癌遠處轉移（M）的分期中新增了M1c期，即結直腸癌腹膜轉移（無論是否合并其他器官部位轉移），M1b期改為“轉移灶超出一個器官或部位，但沒有腹膜轉移”，以警示結直腸癌腹膜轉移的預后之差。本文就結直腸癌腹膜轉移的研究進展作一綜述。蘇州大學附屬第二醫(yī)院腫瘤科陳志剛1結直腸癌腹膜轉移及惡性腹腔積液的發(fā)病機制1.1腹膜轉移的發(fā)生腹膜轉移可源于術前腫瘤細胞的擴散，也可源于術中創(chuàng)傷所致的腫瘤細胞脫落、轉移淋巴結破裂、淋巴管癌栓破裂或術野出血等誘發(fā)的腹腔游離癌細胞著床腹膜。而右半結腸癌、腫瘤浸潤腸腔超過1/2周、組織分化程度低、腫瘤浸潤漿膜或漿膜外、有淋巴結轉移、術前癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA）10ng/ml是結直腸癌術后發(fā)生腹腔種植轉移的高危因素。另有研究表明，腹腔微環(huán)境中的多種細胞成分，如人腹膜間皮細胞、腫瘤相關成纖維細胞、脂肪細胞及腫瘤相關巨噬細胞等免疫細胞構成的腹腔微環(huán)境為腹膜轉移創(chuàng)建了適宜的土壤。1.2腹腔積液的產生腹腔積液的產生主要由血管的靜脈壓和通透性、血漿膠體滲透壓、水鈉潴留等因素決定。惡性腹腔積液的形成原因較為復雜，結直腸癌腹膜轉移常通過腫瘤細胞造成淋巴結梗阻、淋巴回流受阻、腫瘤侵襲腹膜及腸壁，使血管內皮受損、腹膜新生血管形成，促進基質金屬蛋白酶（MMP）和血管內皮生長因子的表達，從而造成惡性腹腔積液，進一步降低患者的生存質量，縮短其生存期。2結直腸癌腹膜轉移的診斷及評分2.1診斷已出現(xiàn)腹腔積液的結直腸癌患者可以通過腹腔穿刺液的細胞學檢查確診，其余患者可通過影像學診斷進行評估，影像學評估是術前發(fā)現(xiàn)腹膜轉移的重要手段18。目前國際上常用的影像學方法包括計算機斷層掃描（computertomography，CT）、正電子發(fā)射斷層顯像（PET-CT）、磁共振成像以及超聲，其確診率大約為40%19，但影像學對于體積較小的轉移結節(jié)的靈敏度僅為11%~48%20。血清腫瘤標志物CEA、糖類抗原125（carbohydrateantigen，CA125）、糖類抗原19-9（carbohydrateantigen19-9，CA19-9）水平結合臨床特征對結直腸癌轉移具有重要的診斷及監(jiān)測意義。但部分同時性腹膜轉移患者不會出現(xiàn)腫瘤標志物升高，因此，腫瘤標志物只能作為腹膜轉移的輔助診斷方法。此外，腹腔鏡檢查在診斷腹膜轉移及原發(fā)疾病分期方面具有諸多優(yōu)勢，診斷性腹腔鏡檢查、腹腔游離癌細胞檢查、腹腔積液或腹腔灌洗液檢查也是診斷腹膜轉移的重要方法，但靈敏度較低，診斷性腹腔鏡檢查結合腹腔游離癌細胞檢查可提高靈敏度。2.2評分2006年米蘭會議的一份共識指出：確診為結直腸癌腹膜轉移的患者需完善全面的結腸鏡檢查、使用最大劑量對比劑的胸腹盆增強CT檢查，若病灶分布廣泛，可考慮行PET-CT檢查。目前臨床最常采用腹膜癌指數(shù)（PCI）分期系統(tǒng)對結直腸癌腹膜轉移腫瘤負荷進行標準化評估。PCI評分系統(tǒng)將腹部分為9個區(qū)域，將小腸進一步分為4個區(qū)域，每個區(qū)域按腫瘤大小評分為0~3分，最大可能分值為39分，最小可能分值為0分。3 結直腸癌腹膜轉移的治療結直腸癌腹膜轉移患者單純應用全身化療后的中位生存期僅為5.2~7.0個月，而伴有惡性腸梗阻患者的中位生存期為3.0~3.5個月24。既往對結直腸癌腹膜轉移通常采取保守治療，預后較差，之后所采用的針對晚期結直腸癌的含奧沙利鉑、伊立替康等藥物的一、二線化療也收效甚微。近年來隨著結直腸癌化療、靶向治療及免疫治療的進展，越來越多的晚期結直腸癌患者可以獲得長期生存。如可應用于一、二線治療的抗血管生成藥物貝伐珠珠單抗、阿柏西普可提高患者的無病生存期（progressfreesurvival，PFS）及緩解率（responserate，RR），可應用于三線治療的新藥瑞戈非尼、TAS-102、呋喹替尼可延長患者的總生存期。作為針對BRAFV600E突變、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatelliteinstability，MSI）等特定基因的精準治療藥物，BRAF抑制劑（達拉菲尼等）及程序性死亡受體1（programmedcelldeath1，PDCD1，也稱PD-1）程序性死亡受體配體1（programmedcelldeath1ligand1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）抑制劑（Keytruda、Opdivo）也取得了可觀的獲益。學術界對結直腸癌腹膜轉移的認識在逐漸轉變，現(xiàn)在傾向于將其定義為局域性病變，積極而恰當?shù)闹委熆梢允共糠只颊攉@得長期生存。國際上新的研究結果及治療經驗證明了對于防治惡性腫瘤腹膜轉移及其伴發(fā)的惡性腹腔積液，細胞減滅術（cytoreductivesurgery，CRS）聯(lián)合腹腔熱灌注化療（hyperthermicintraperitonealchemotherapy，HIPEC）具有顯著的優(yōu)勢。2014年第九屆國際腹膜癌大會在荷蘭阿姆斯特丹召開，腹膜表面腫瘤國際協(xié)作組聯(lián)盟制定的《腫瘤細胞減滅術加腹腔熱灌注化療的國際建議》將CRS/HIPEC治療模式作為經選擇的結直腸癌腹膜轉移患者的標準治療方法。目前以CRS+HIPEC為核心的治療方案已寫入多個腹膜轉移治療的專家共識中。3.1 CRSCRS是Sugarbaker建立的以盡可能地切除所有肉眼可見的位于腹膜的腫瘤結節(jié)為目的，以盡可能達到徹底減滅即R0切除為原則，從而治療腹膜轉移癌的復雜術式。腹膜及內臟可切除范圍比較廣泛，應根據(jù)轉移灶的分布選擇相應的范圍。在行HIPEC前要盡可能地實施CRS，最大程度地清除肉眼可見的病灶，為HIPEC提供良好的條件。CRS的完全性是保證療效的關鍵，CRS的完全性采用細胞減滅術完全性分級（completenessofcytoreduction，CC）進行評估，其中又以Jacquet和Sugarbaker的CC分級系統(tǒng)應用最為廣泛。Elias等通過大樣本的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，CRS術后腹腔無肉眼可見殘留病灶患者的中位生存期為33個月，5年生存率為29%；殘留結節(jié)厚度﹤0.25cm的患者中位生存期為20個月，5年生存率為14%；殘留結節(jié)厚度0.25cm的患者中位生存期為7個月，5年生存率為0%。3.2 HIPECHIPEC是指將含化療藥物的灌注液精準控溫、循環(huán)灌注、充盈腹腔，并維持一定的時間，通過“腹膜-血漿屏障”、熱效應及其與化療藥物的協(xié)同作用等機制以及大容量灌注液的機械沖洗作用來有效清除游離腫瘤細胞、亞臨床病灶和微小癌結節(jié)，以防治腹膜種植轉移。1980年Spratt等首次報道HIPEC，后經學者不斷探索，其技術不斷發(fā)展，目前HIPEC已成為成熟的臨床應用技術，對于防止結直腸癌以及胃癌、肝癌、胰腺癌、膽管癌、腹膜惡性間皮瘤等腹腔惡性腫瘤的腹膜種植轉移及其伴發(fā)的惡性腹腔積液具有獨特的療效。HIPEC能夠大容量清除或縮小腹膜轉移癌結節(jié)，改變腫瘤細胞的生物學特性，抑制或消除惡性腹腔積液。3.3 CRS+HIEPC的適應證和禁忌證歐洲腫瘤內科學會指南推薦對于PCI﹤12的結直腸癌腹膜轉移患者可以采取CRS+HIPEC治療。2015年中國制定的《細胞減滅術加腹腔熱灌注化療治療腹膜表面腫瘤的專家共識》中提到腹膜轉移PCI評分﹤20可以考慮行CRS+HIPEC。對于高PCI的患者可以通過新輔助化療降期后行CRS+HIPEC或對癥姑息性治療。CRS+HIPEC的禁忌證包括：①腹腔內存在廣泛粘連；②吻合口存在愈合不良因素，如水腫、缺血等；③嚴重的多處多段腸梗阻；④有明顯肝腎功能不全或心血管系統(tǒng)病變者；⑤生命體征不穩(wěn)定或惡病質患者?？傊琍CI能夠幫助臨床醫(yī)師選擇適宜手術的患者，也能避免對高?；颊呤┬胁槐匾氖中g。3.4腹腔灌注化療常用藥物及機制有效的腹腔灌注化療藥物應具備分子量大、腹膜通透性低、血漿清除速率快、腹膜刺激性小、水溶性及腫瘤組織穿透能力強等特點。目前可用于結直腸癌腹腔灌注化療的藥物包括鉑類、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）、雷替曲塞、絲裂霉素等，但關于用藥方案尚無統(tǒng)一標準。3.4.1鉑類鉑類藥物具有相似的抗腫瘤作用機制，代表藥物有第一代的順鉑，第二代的卡鉑、奈達鉑，第三代的洛鉑、奧沙利鉑，其中順鉑、卡鉑腹腔灌注化療不僅能夠提高腹腔及門靜脈的藥物濃度，而且在腹膜組織和腫瘤組織內具有一定的聚積性，對于殺滅腹腔亞臨床病灶、改善臨床分期、控制醫(yī)源性轉移、提高治愈率具有重要作用。而第三代鉑類洛鉑具有水溶性大、穩(wěn)定性好的優(yōu)點，無腎毒性、耳毒性、神經毒性，消化道毒性也較輕，且與其他鉑類無交叉耐藥，理論上更適合腹腔灌注化療。3.4.2 5-Fu5-Fu是一種廣譜抗腫瘤藥物，已被證實腹腔內注入可有效殺傷腹膜表面的微小病灶。安全性方面，有研究顯示，5-Fu緩釋劑注入后，其代謝主要發(fā)生在腫瘤內部，而不能大量進入血液循環(huán)中，故一般不會對正常組織產生較大損傷，相應的不良反應均在可耐受范圍內。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，結直腸癌根治術中使用緩釋型氟尿嘧啶可顯著延長患者的2年生存期，降低2年復發(fā)率，且未明顯增加術后并發(fā)癥發(fā)生率。3.4.3雷替曲塞雷替曲塞是一種抗代謝類葉酸類似物，抑瘤活性較5-Fu更高43。進展期胃腸道腫瘤術中使用雷替曲塞腹腔灌注具有良好的治療效果，但易引起骨髓抑制，帶來潛在的并發(fā)癥，使用時需要加強病情觀察。3.4.4絲裂霉素絲裂霉素由鏈霉素提取而來，屬于細胞周期非特異性藥物，對胃腸道腫瘤具有很強的殺傷作用，但它在體內代謝非常迅速，應用時可以纖維蛋白凝膠作為緩釋載體，以降低其在外周血中的濃度，提高化療效果、減輕化療不良反應。3.4.5貝伐珠單抗貝伐珠單抗是一種合成的抗血管內皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）的免疫球蛋白G1（immunoglobulinG1，IgG1）單克隆抗體，是治療轉移癌的常用藥物之一，被應用于多種腫瘤并取得了良好的療效，目前廣泛應用于晚期結直腸癌的強化治療和維持治療中。研究表明，惡性腹腔積液的形成原因之一是血管通透性增加導致壁層腹膜形成許多新生血管及糖蛋白。20世紀70年代Judah Folkman提出抗血管治療理論來抑制腫瘤生長及惡性腹腔積液。貝伐珠單抗可特異性地抑制VEGF通路，使血管滲透壓下降，抑制血管生成。近年來貝伐珠單抗在惡性腹腔積液中的治療作用被不斷證實。研究表明，與接受常規(guī)腹腔灌注化療的結直腸癌患者相比，接受貝伐珠單抗聯(lián)合腹腔灌注化療患者的預后較好。3.4.6恩度恩度是一種新型的重組人血管內皮抑制素，具有顯著的抗血管生成及抑制VEGF表達的作用，其主要機制為結合內皮細胞表面的蛋白并進入內皮細胞，從而影響內皮細胞的信號通路及調節(jié)內皮細胞的基因表達，具有抗瘤譜廣、毒性低及不易產生耐藥等優(yōu)點50。經恩度治療后腹腔積液中VEGF水平明顯減少。恩度可以抑制血管內皮細胞的遷移、侵襲和增殖，使血管內皮細胞更易受到化療藥物的攻擊，與化療藥物具有協(xié)同作用。研究表明，恩度聯(lián)合順鉑、5-Fu等腹腔灌注治療非小細胞肺癌、卵巢上皮癌、胃癌腹膜轉移及惡性胸腹腔積液療效確切，且不增加化療不良反應。一項薈萃分析顯示，與單純化療相比，恩度聯(lián)合化療治療結直腸癌具有較高的RR（60.0%vs33.64%，P﹤0.0001）和臨床獲益率（82.73%vs55.45%，P﹤0.0001），且不良反應未見明顯增加。3.4.7其他生物制劑紅色諾卡氏菌的細胞壁骨架是一種免疫調節(jié)劑，可增強體內巨噬細胞和自然殺傷細胞的免疫活性，具有抑制腫瘤細胞增殖、減少腫瘤復發(fā)的作用，可顯著延長腫瘤患者的生存期。適用于各種腫瘤引起的胸腔積液、腹腔積液的控制，也可用于肺癌、惡性黑色素瘤、膀胱癌、惡性淋巴瘤、晚期胃癌和食管癌的輔助治療。4小結隨著科學技術的不斷發(fā)展以及治療方案的不斷探索，現(xiàn)代醫(yī)療越來越能改善患者的整體健康及生活質量。作為醫(yī)者，要不斷地致力于發(fā)病機制及治療方案的研究，以努力達到臨床治愈的終極目的。CRS聯(lián)合HIPEC的應用已大大改善了結直腸癌腹膜轉移患者的預后和生存期，但仍有很長的路要走。一方面，應進一步深入腹腔微環(huán)境的研究，以期為腹膜轉移的治療提供更多的思路。另一方面，應積極開展大樣本的前瞻性、隨機對照、多中心臨床研究以明確HIPEC的安全性，探索有效的藥物種類及合理的給藥方案，從而進一步提高結腸癌腹膜轉移及惡性腹腔積液的治療水平。2020年05月07日12185
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