結(jié)節(jié)性硬化癥

是個(gè)男孩兒！”7年前的某一天，河南新鄉(xiāng)市劉女士一家人在產(chǎn)房里終于等來了期盼已久的孩子閎閎。對他們來說，這是全家的希望。但僅僅48天后，閎閎無明顯誘因出現(xiàn)抽搐發(fā)作癥狀，雙上肢快速抖動，持續(xù)約1-2秒后緩解，約一天發(fā)作5次，后發(fā)作加重，頻率增多至一天十余次。至出生后86天時(shí)，閎閎被確診為結(jié)節(jié)性硬化癥——一種非常罕見的神經(jīng)皮膚綜合征。仿佛一瞬間，大喜就到了大悲。之后的7年，全家走上了漫漫求醫(yī)路……閎閎患病后，劉女士查閱了各種關(guān)于該疾病的資料，幾乎成了百事通——“這是一種非常罕見的常染色體顯性遺傳的神經(jīng)皮膚綜合征，多發(fā)于兒童，可以累及腦、皮膚、腎臟、心臟等全身多器官組織，發(fā)病率約為1/6000-14000，男女之比為2：1，臨床癥狀表現(xiàn)為面部皮脂腺瘤、智力低下和癲癇發(fā)作，其中癲癇最為常見?！闭劦皆摷膊r(shí)，劉女士說得頭頭是道。閎閎的臨床表現(xiàn)癥狀正是結(jié)節(jié)性硬化癥最為常見的癲癇發(fā)作，雙上肢強(qiáng)直，雙眼斜視，呼之沒有反應(yīng)，一天發(fā)作十余次甚至數(shù)十次。劉女士帶兒子幾乎試遍了國內(nèi)所有的抗癲癇藥物，效果都不理想，找不到可靠藥物，只能眼睜睜看著孩子忍受病痛折磨。一次偶然機(jī)會，劉女士從病友那里嘗試借來國外研制的“喜寶寧”藥物讓兒子服用，結(jié)果癲癇發(fā)作得到了有效控制。但該藥到目前為止仍未在中國取得藥品批準(zhǔn)文號。由于罕見病患病人群少、市場需求少、研發(fā)成本高，很少有制藥企業(yè)關(guān)注其治療藥物的研發(fā)，而且價(jià)格昂貴，沒有納入醫(yī)保。很多治療罕見病的藥物甚至無法在中國注冊，絕大多數(shù)要依賴國外進(jìn)口。劉女士想買到治療結(jié)節(jié)性硬化癥的“喜寶寧”藥物，只能托親朋好友在土耳其、加拿大、臺灣等地代購后捎回國內(nèi)。從2013年國外代購至今，一直沒有中斷，每個(gè)月平均花費(fèi)2000元。國外代購藥物。這讓人想起了不久前大火的電影《我不是藥神》，片中很多白血病友就通過演員徐崢飾演的藥店店主從國外代購救命藥物，淋漓盡致地展現(xiàn)了罕見病病人這一群體的生存困境?！拔覜]看過這個(gè)電影，但我知道里面的劇情，我覺得我們這些人(患者和家屬)很像電影里的病友，窮盡各種辦法，但依然無法阻止病情，軟弱無助?！眲⑴坑行o奈地說道。劉女士介紹，服用藥物后，孩子的癲癇雖然得到了有效控制，發(fā)作頻率明顯降低，但發(fā)作程度很嚴(yán)重，只要出現(xiàn)發(fā)燒超過37.5℃的情況，就會出現(xiàn)癲癇發(fā)作，不僅有抽搐抖動，而且上吐下瀉，呼吸也受到了嚴(yán)重抑制，甚至還出現(xiàn)過呼吸暫停、送往急救的情況。由于癲癇發(fā)作，也對閎閎的智力發(fā)育造成了嚴(yán)重影響，7歲的孩子目前只有2歲的智力，無法和爸爸媽媽進(jìn)行正常的言語交流，只是活在自己的世界中。這個(gè)“不食人間煙火”的孩子，讓人看著很是心疼。劉女士一家?guī)чb閎跑遍了國內(nèi)各大醫(yī)院，但治療效果均不理想。經(jīng)過多方打聽和病友推薦，他們今年8月來到首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院入院治療。通過腦CT及核磁共振檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，閎閎腦內(nèi)長滿了結(jié)節(jié)點(diǎn)，密密麻麻多達(dá)數(shù)百個(gè)，大的有雞蛋大小，小的如玉米粒般，布滿了整個(gè)腦部。在充分研判了患兒病情后，神經(jīng)外科一病區(qū)關(guān)宇光主任團(tuán)隊(duì)成員決定實(shí)施外科手術(shù)治療。8月31日，關(guān)宇光主任團(tuán)隊(duì)成員為閎閎進(jìn)行了手術(shù)，右側(cè)腦部4個(gè)大的結(jié)節(jié)點(diǎn)被成功切除，術(shù)后患兒情況穩(wěn)定，恢復(fù)良好，最讓家長擔(dān)心的癲癇發(fā)作也得到了有效改善，即使發(fā)高燒到39℃，也不再出現(xiàn)癲癇抽搐發(fā)作，多年的心結(jié)終于放下。據(jù)了解，結(jié)節(jié)性硬化癥由基因突變引起，致病基因主要為TSC1和TSC2基因突變，80%患者都在此基因位點(diǎn)找到突變位點(diǎn)。結(jié)節(jié)硬化癥屬神經(jīng)皮膚綜合征，可累及全身多個(gè)系統(tǒng)，最常見癥狀為皮膚改變。90%結(jié)節(jié)硬化患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，除失神發(fā)作外，幾乎所有發(fā)作類型都可出現(xiàn)，且結(jié)節(jié)硬化患者癲癇發(fā)作約1/3在一歲內(nèi)，若不盡早控制，可對孩子智力和運(yùn)動造成影響。結(jié)節(jié)硬化確診后須盡早治療控制癲癇發(fā)作。1.腦部病變：存在室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤，出現(xiàn)腦積水，嚴(yán)重時(shí)危害生命；2.癲癇發(fā)作：結(jié)節(jié)硬化90%患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，其中50%智力障礙，癲癇較難控制；3.眼部病變：易造成視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤，影響視力，應(yīng)定期檢查；4.心臟橫紋肌瘤：較小者通常無影響，但較大或數(shù)目多，易引起心肌收縮功能異常，導(dǎo)致心律失常，甚至猝死。結(jié)節(jié)性硬化癥伴癲癇的患者如果癲癇灶的位置較為明確，是具有手術(shù)根治的可能性。統(tǒng)計(jì)資料顯示，結(jié)節(jié)性硬化癥伴癲癇的患者通過手術(shù)切除治療的效果如下：1.癲癇灶獲得治愈的幾率約為60%-70%或70%-80%；3.癲癇發(fā)作次數(shù)減少、癲癇仍然發(fā)作或治療效果不佳的幾率約為20%-30%。結(jié)節(jié)性硬化癥是一種遺傳性疾病。大部分病人都是從父母那邊遺傳下來的，它是一種常染色體顯性遺傳，遺傳過來的大概能占到60%?，F(xiàn)在可以通過一些基因檢查發(fā)現(xiàn)主要有兩種基因的一個(gè)發(fā)生突變，一個(gè)叫TSC1基因，還有一個(gè)叫TSC2基因，這兩個(gè)基因發(fā)生突變以后，造成結(jié)節(jié)性硬化疾病。另外，一些環(huán)境因素可能也會造成病人自己基因發(fā)生突變以后形成這種結(jié)節(jié)性硬化疾病。結(jié)節(jié)性硬化癥主要有三個(gè)臨床表現(xiàn)，癲癇發(fā)作、智力減退、皮膚改變。大概有60%-70%的病人都會有癲癇發(fā)作，根據(jù)結(jié)節(jié)硬化累及的大腦不同部位，臨床上可以出現(xiàn)各種各樣的癲癇發(fā)作類型。根據(jù)年齡的不同，比如嬰幼兒的時(shí)候，癲癇發(fā)作大部分會表現(xiàn)為嬰兒痙攣形式，隨著年齡的增長癲癇發(fā)作類型也會發(fā)生改變，可以成為復(fù)雜部分發(fā)作或者各種其他的癲癇綜合征也有可能出現(xiàn)。60%的病人會有智力的下降，也有部分病人智力減退或者智力改變不是很明顯。還有皮膚改變?？拱d癇藥物：一般根據(jù)患者的癲癇類型給予相應(yīng)的抗癲癇藥物，如嬰幼兒患者出現(xiàn)嬰兒痙攣，可通過廣譜抗癲癇藥物進(jìn)行治療，如德巴金、妥泰、奧卡西平、開浦蘭、喜保寧等。抑制結(jié)節(jié)生長的藥物：患者通過服用雷帕霉素，可抑制結(jié)節(jié)的產(chǎn)生和生長，以期控制結(jié)節(jié)的數(shù)量和體積，緩解癲癇等癥狀以及對其他臟器的影響。綜合評估結(jié)節(jié)性硬化癥的病情，如明確引發(fā)癲癇的結(jié)節(jié)位置，可通過傳統(tǒng)的開顱手術(shù)切除結(jié)節(jié)進(jìn)行根治手術(shù)治療；臨床數(shù)據(jù)顯示，85%以上的患兒可以得到有效的控制發(fā)作。如通過常規(guī)檢查無法確定引發(fā)癲癇的結(jié)節(jié)位置，可能需通過侵襲性方法將顱內(nèi)電極埋藏至腦內(nèi)，探測導(dǎo)致癲癇發(fā)作的結(jié)節(jié)，明確位置后可能需進(jìn)行二次開顱切除手術(shù)。部分患者如癲癇發(fā)作較為廣泛、彌散，無法定位節(jié)點(diǎn)并進(jìn)行局灶性切除手術(shù)，可通過刺激迷走神經(jīng)抑制放電進(jìn)行姑息性治療，也稱神經(jīng)調(diào)控治療。那么，患者腦內(nèi)的結(jié)節(jié)是一直生長的嗎？不排除這種情況，有結(jié)節(jié)彌漫性生長，甚至累及全身多個(gè)系統(tǒng)。但頭部結(jié)節(jié)在5歲以后會相對穩(wěn)定。

結(jié)節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis complex，TSC）并不罕見，是一種以多器官組織缺陷和錯(cuò)構(gòu)瘤為特征的系統(tǒng)性疾病，呈常染色體顯性遺傳，發(fā)病率為1/6000人~1/10000人。致病基因?yàn)門SC1和TSC2，編碼二者的任一基因發(fā)生突變均將導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育調(diào)控失常， 有40%左右的患者由遺傳所致， 其余患者大多數(shù)為基因自發(fā)突變產(chǎn)生。 結(jié)節(jié)硬化癥（TSC）主要臨床表現(xiàn)為癲癇、智力低下和顏面部皮脂腺瘤（Vogt三聯(lián)征）。因胚胎細(xì)胞分化障礙所致，引起多個(gè)系統(tǒng)組織的異常，主要病理改變?yōu)榻Y(jié)締組織結(jié)構(gòu)缺陷。在神經(jīng)系統(tǒng)，大腦皮質(zhì)、室管膜下結(jié)節(jié)和室管膜下巨細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤，其中與癲癇發(fā)生關(guān)系最為密切的是大腦皮質(zhì)結(jié)節(jié)。 TSC患者中75%~90%伴有癲癇發(fā)作， 絕大多數(shù)患者癲癇發(fā)作是首發(fā)癥狀。TSC患者癲癇發(fā)作以嬰兒痙攣癥的約占50%，部分患者在病情發(fā)展過程中發(fā)作類型可發(fā)生轉(zhuǎn)變。關(guān)于癲癇的發(fā)病年齡，有研究報(bào)道70%的TSC患者的癲癇發(fā)作在1歲以內(nèi)，且在1歲以內(nèi)起病的患者中有1/3為嬰兒痙攣癥。研究顯示TSC患者癲癇發(fā)生越早， 病情越嚴(yán)重，患兒智能損害亦越明顯，且癲癇多為難治性。 TSC發(fā)病的根本機(jī)制是基因問題產(chǎn)生的系統(tǒng)性病變。某些基因表達(dá)失控，產(chǎn)生一系列的后續(xù)產(chǎn)物，造成臨床癥狀。因此，TSC的治療需要從抑制基因異常表達(dá)著手，這也是目前TSC治療最有前景的研究進(jìn)展。臨床研究證明，使用雷帕霉素類藥物，比如西羅莫斯，依維莫司等，可以有效的抑制結(jié)節(jié)生長和癲癇發(fā)生發(fā)展。 氨己烯酸（喜寶寧）:氨己烯酸應(yīng)作為治療TSC引發(fā)癲癇的一線用藥，該藥是GABA轉(zhuǎn)氨酶的抑制劑，能減少95%的TSC患兒的痙攣發(fā)作。對于那些逐漸發(fā)展為難治性癲癇的患者，可考慮選用左乙拉西坦、丙戊酸鈉、拉莫三嗪和妥泰等，因其可以增強(qiáng)GABA神經(jīng)元的抑制作用，更好的控制癲癇。 在系統(tǒng)用藥無效時(shí)，對于部分結(jié)節(jié)硬化癲癇患者，手術(shù)治療是一個(gè)有效的選擇。目前研究顯示，皮質(zhì)結(jié)節(jié)是導(dǎo)致TSC患者癲癇發(fā)作的主要病因。這些發(fā)育異常的皮質(zhì)結(jié)節(jié)喪失了正常皮質(zhì)細(xì)胞的6層結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為發(fā)育不良的神經(jīng)元、巨大星形細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞或包含膠質(zhì)成分，引起神經(jīng)元異常放電，導(dǎo)致癲癇發(fā)作。使用外科傳統(tǒng)手術(shù)切除或者微創(chuàng)熱凝毀損結(jié)節(jié)，可以在一定程度上控制或者治愈癲癇。因?yàn)榻Y(jié)節(jié)硬化患者常常顱內(nèi)存在多發(fā)結(jié)節(jié)，因此，需要首先確認(rèn)同癲癇產(chǎn)生最相關(guān)的責(zé)任結(jié)節(jié)位置。在影像學(xué)（頭顱核磁），PET以及電生理（腦電圖）等無創(chuàng)檢查輔助下，微創(chuàng)的SEEG（立體定向腦電圖）技術(shù)可以精準(zhǔn)的明確責(zé)任結(jié)節(jié)位置。即使責(zé)任結(jié)節(jié)是多個(gè)時(shí)，SEEG技術(shù)仍然可以通過熱凝毀損多個(gè)責(zé)任結(jié)節(jié)達(dá)到治療目的。在極個(gè)別的條件下，如果結(jié)節(jié)過多，范圍過大，可以選擇大范圍的半球或者多腦葉離斷手術(shù)來治療，這種情況下神經(jīng)系統(tǒng)損傷常常較大。對于不能進(jìn)行顱內(nèi)病變處理時(shí)，迷走神經(jīng)刺激手術(shù)也可以對患兒的癲癇控制和認(rèn)知改善起到明顯的治療效果。 因?yàn)榻Y(jié)節(jié)硬化是基因問題造成的系統(tǒng)性病變，在手術(shù)后，患者仍然需要系統(tǒng)的藥物治療，尤其需要抑制結(jié)節(jié)發(fā)展，這樣才能保證治療效果。 結(jié)節(jié)硬化治療的核心在于系統(tǒng)的多學(xué)科聯(lián)合治療，早期系統(tǒng)的使用藥物常常能夠有效的抑制結(jié)節(jié)的發(fā)生和發(fā)展，避免臨床癥狀出現(xiàn)。在系統(tǒng)的使用藥物無效時(shí)，手術(shù)治療是合理的選擇，手術(shù)后仍然需要系統(tǒng)的藥物治療。從目前的研究來看，在不遠(yuǎn)的將來，會有新型的藥物出現(xiàn)，從根本上改變結(jié)節(jié)硬化的治療狀態(tài)，更好的控制結(jié)節(jié)的發(fā)生發(fā)展，獲得最好的治療效果。

小珂（化名）生后4個(gè)多月時(shí)出現(xiàn)左側(cè)口角抽搐、雙眼一側(cè)斜、左手握拳抖動，持續(xù)5秒緩解，當(dāng)時(shí)就去醫(yī)院行頭顱MRI，診斷了癲癇、結(jié)節(jié)性硬化癥，開始口服奧卡西平，發(fā)作隨后就終止了。控制了1月后再發(fā)，表現(xiàn)為點(diǎn)頭、雙上肢上抬（抱球樣動作），成串出現(xiàn)，5-8下/串，2-3串/日，清醒期或快睡著時(shí)出現(xiàn)，醫(yī)生診斷為嬰兒痙攣癥，醫(yī)生說嬰兒痙攣癥一般很難治療，還可能導(dǎo)致智力發(fā)育落后，小珂開始服用多種針對嬰兒痙攣的藥物喜保寧等，10個(gè)半月時(shí)又出現(xiàn)另一種類型發(fā)作，表現(xiàn)為眼向一側(cè)斜、左上肢硬、持物跌落，持續(xù)10秒緩解，有時(shí)發(fā)作過程中還有發(fā)笑，1次/周，1月后加服德巴金，控制3個(gè)月無發(fā)作。約15個(gè)月時(shí)再次發(fā)作，癥狀大致同前，發(fā)作過程中牙關(guān)緊閉，少時(shí)2次/周，頻繁時(shí)3-4次/天。后調(diào)整喜保寧、德巴金、拉莫三嗪等藥物治療，控制不佳，發(fā)作漸多。近1年每天都有發(fā)作，2-6 次/天，醒睡期都有，多在快睡著時(shí)發(fā)作。小珂用了多種抗癲癇藥物，都只能維持一段時(shí)間藥效，還不斷出現(xiàn)新的發(fā)作形式，最終還是想通過手術(shù)治療。手術(shù)的先決條件是找到導(dǎo)致發(fā)作的癲癇灶，進(jìn)行術(shù)前評估。小珂的父母了解到清華大學(xué)玉泉醫(yī)院癲癇中心通過手術(shù)治愈了很多結(jié)節(jié)性硬化癥患者，于是帶著她來到北京進(jìn)一步治療。 隨后她參加了清華大學(xué)玉泉醫(yī)院癲癇中心的會診，有來自北大醫(yī)院、天壇醫(yī)院、玉泉醫(yī)院的神經(jīng)內(nèi)科、小兒神經(jīng)科、癲癇外科及腦電圖專家一起為小珂進(jìn)行會診。專家們經(jīng)過詳細(xì)的討論，首先認(rèn)為雖然有多種發(fā)作形式，甚至嬰兒痙攣癥，但目前的發(fā)作是局灶性發(fā)作，可以考慮手術(shù)治療，但小珂顱內(nèi)有多個(gè)結(jié)節(jié)，需要進(jìn)行立體定向腦電圖（SEEG）將電極直接放在結(jié)節(jié)處，確定哪個(gè)結(jié)節(jié)是致癇結(jié)節(jié)。 高分辨磁共振后顯示多個(gè)致癇結(jié)節(jié) 于是小珂在清華大學(xué)玉泉醫(yī)院進(jìn)行SEEG電極植入，共植入8根電極，在腦內(nèi)尋找導(dǎo)致發(fā)作的根源，確認(rèn)致癇結(jié)節(jié)。SEEG結(jié)果如何呢？ 立體定向腦電圖電極示意圖 立體定向腦電圖提示發(fā)作起始于右側(cè)島蓋結(jié)節(jié) 最終，通過SEEG精準(zhǔn)探查找到了導(dǎo)致小珂發(fā)作的癲癇病灶，位于一個(gè)腦內(nèi)很深的結(jié)節(jié)。小珂的治療終于有了希望。SEEG不僅能找病灶，還能治療小的病灶。因此，找到“元兇”后緊接著進(jìn)行了SEEG精確引導(dǎo)下射頻熱凝治療（一種微創(chuàng)治療方法，不需要開顱）。 結(jié)節(jié)性硬化癥是一種神經(jīng)皮膚綜合征，常常在皮膚出現(xiàn)白斑、鯊魚皮樣斑等，腦內(nèi)出現(xiàn)多個(gè)結(jié)節(jié)。是一種由于基因突變引起的疾病。癲癇發(fā)作是其最主要的表現(xiàn)，也常常導(dǎo)致難治性癲癇。通過本例可以看出，在小珂的病史中出現(xiàn)多種形式的癲癇發(fā)作，有部分性發(fā)作，有痙攣發(fā)作，部分性發(fā)作形式也不完全一樣。因此，我們建議結(jié)節(jié)性硬化癥患者一般先進(jìn)行藥物治療，在2歲以后再進(jìn)行手術(shù)評估。手術(shù)評估常常需要在多個(gè)結(jié)節(jié)處置入顱內(nèi)電極以明確起源。除此之外，導(dǎo)致癲癇發(fā)作的結(jié)節(jié)可能不只有一個(gè)，可能有2個(gè)以上。需要在有經(jīng)驗(yàn)的癲癇中心仔細(xì)評估。

結(jié)節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis complex，TSC）是一種以多器官組織缺陷和錯(cuò)構(gòu)瘤為特征的系統(tǒng)性疾病，呈常染色體顯性遺傳，發(fā)病率為1/6000人~1/10000人。致病基因?yàn)門SC1和TSC2，編碼二者的任一基因發(fā)生突變均將導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育調(diào)控失常。 TSC主要臨床表現(xiàn)為癲癇、智力低下和顏面部皮脂腺瘤（Vogt三聯(lián)征）；主要病理改變?yōu)榻Y(jié)締組織結(jié)構(gòu)缺陷，可能因胚胎細(xì)胞分化障礙所致，引起多個(gè)系統(tǒng)組織的異常。監(jiān)測腦電圖背景頻率偏慢或慢成分增多，可見高峰節(jié)律紊亂、高峰尖波、棘波、多棘慢波等。其病理學(xué)基礎(chǔ)為大腦皮質(zhì)、室管膜下結(jié)節(jié)和室管膜下巨細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤，其中與癲癇發(fā)生關(guān)系最為密切的是大腦皮質(zhì)結(jié)節(jié)。 一、TSC致癲癇的發(fā)病機(jī)制 TSC患者中75%~90%伴有癲癇發(fā)作，絕大多數(shù)患者以此為首發(fā)癥狀，但以何種發(fā)作類型為主則意見不一。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，TSC患者癲癇發(fā)作以嬰兒痙攣癥的約占50%；也有報(bào)道認(rèn)為，與TSC有關(guān)的癲癇發(fā)作特點(diǎn)主要為Panayiotopmilos綜合征，而且部分患者在病情發(fā)展過程中發(fā)作類型可發(fā)生轉(zhuǎn)變。關(guān)于癲癇的發(fā)病年齡，有研究報(bào)道70%的TSC患者的癲癇發(fā)作在1歲以內(nèi)，且在1歲以內(nèi)起病的患者中有1/3為嬰兒痙攣癥。研究顯示，TSC患者癲癇發(fā)生越早，病情越嚴(yán)重，患兒智能損害亦越明顯，且癲癇多為難治性。事實(shí)上，癲癇發(fā)病或腦電圖所體現(xiàn)的癲癇放電究竟在TSC患者的何種年齡較明顯，取決于結(jié)節(jié)所在的皮質(zhì)位置，或與其所在皮質(zhì)的功能及成熟程度有關(guān)。另需注意，嬰幼兒時(shí)期頻繁的癲癇發(fā)作可影響智力發(fā)育，即使一次神經(jīng)元放電也會影響谷氨酸鹽神經(jīng)元突觸功能，進(jìn)一步對智力發(fā)育產(chǎn)生負(fù)面影響。 目前研究顯示，皮質(zhì)結(jié)節(jié)是導(dǎo)致TSC患者癲癇發(fā)作的主要病因。這些發(fā)育異常的皮質(zhì)結(jié)節(jié)喪失了正常皮質(zhì)細(xì)胞的6層結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為發(fā)育不良的神經(jīng)元、巨大星形細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞或包含膠質(zhì)成分，引起神經(jīng)元異常放電，導(dǎo)致癲癇發(fā)作。但具體到遺傳和分子機(jī)制的研究，目前仍處于討論中。 TSC致癲癇的基因遺傳機(jī)制（TSC1/2的基因變異）：錯(cuò)構(gòu)瘤蛋白和馬鈴薯球蛋白復(fù)合物（HT）共同形成一種GTP酶抑制劑，能夠抑制mTOR通路。而TSC的發(fā)生正是由于編碼上述兩種蛋白的基因變異，HT復(fù)合物減少，HT與細(xì)胞內(nèi)TB1D7形成復(fù)合物負(fù)向調(diào)節(jié)mT0Rl。受mTORl調(diào)節(jié)，促使大腦皮質(zhì)脂肪、血管生成，發(fā)生自噬、炎性反應(yīng)和神經(jīng)細(xì)胞遷移、分化及功能受損，最終使得mTOR通路持續(xù)活化，促使細(xì)胞異常分化、增殖，核糖體異常形成及mRNA的異常翻譯，是目前認(rèn)為TSC形成的重要信號通路。同時(shí)，mTORl也是神經(jīng)細(xì)胞凋亡、糖尿病、癲癇、腫瘤等疾病發(fā)生機(jī)制中的重要信號通路。 mTORl引起神經(jīng)元和突觸結(jié)構(gòu)異常，細(xì)胞異型性增加，膜電位發(fā)生興奮-抑制失衡，引起潛在的癲癇網(wǎng)絡(luò)形成。值得注意的是，TSC2基因變異的患者往往比TSC1基因變異的患者更早發(fā)作癲癇，智力障礙更加嚴(yán)重，結(jié)節(jié)數(shù)量更多。無論是成人還是胎兒時(shí)期，活化的mTORl能夠促使大腦皮質(zhì)結(jié)節(jié)的發(fā)生和進(jìn)展。同時(shí)有研究表明，給TSC大鼠模型應(yīng)用mTORl抑制劑時(shí)，能夠使皮質(zhì)結(jié)節(jié)好轉(zhuǎn)甚至消失。其研究進(jìn)一步支持了mTORl是激活TSC大腦皮質(zhì)病變的重要發(fā)病機(jī)制。 TSC致癲癇的細(xì)胞異型性：腦皮質(zhì)結(jié)節(jié)以神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞異常增生以及皮質(zhì)正常6層結(jié)構(gòu)的消失為特點(diǎn)，結(jié)節(jié)中較明顯的異常細(xì)胞包括大型發(fā)育不良神經(jīng)元、巨型細(xì)胞以及異形的星形膠質(zhì)細(xì)胞。免疫組化及分子水平的研究表明，結(jié)節(jié)內(nèi)的多量異形細(xì)胞通過向鄰近腦組織釋放神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)元調(diào)節(jié)物質(zhì)，在局灶性癲癇的發(fā)生中起到重要的作用，結(jié)節(jié)內(nèi)突觸囊泡蛋白SV2A的表達(dá)降低會加重該區(qū)域內(nèi)的神經(jīng)電傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的不穩(wěn)定性，促使癇樣放電。另外，有研究發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)內(nèi)存在某些持續(xù)的、復(fù)雜的炎性反應(yīng)激活通路，但如何引起癲癇發(fā)作仍有待探討。結(jié)節(jié)周邊皮質(zhì)或許也有輕微的異型性改變，比如局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良（focal cortical dysplasia，F(xiàn)CD）或神經(jīng)元異位。以細(xì)胞內(nèi)黏附因子-1為例，它能夠影響細(xì)胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，并可由炎性反應(yīng)激活。研究發(fā)現(xiàn)，該因子在皮質(zhì)結(jié)節(jié)內(nèi)的濃度增加，而結(jié)節(jié)周圍的皮質(zhì)則正常。提示兩種結(jié)構(gòu)中的濃度差異也許參與了癲癇的形成。另外，在TSC患者的腦皮質(zhì)中，也許廣泛遍布著異形細(xì)胞，擴(kuò)大了癲癇灶的范圍，而結(jié)節(jié)并非癲癇發(fā)生的唯一致病因素。 TSC致癲癇的γ-氨基丁酸（gamma-amino butyric acid，GABA）/谷氨酸鹽的平衡機(jī)制：巨型細(xì)胞和異形神經(jīng)元的GABA受體異常所致的抑制作用降低以及谷氨酸鹽受體異常所致的興奮性增加，也許參與了TSC的癲癇發(fā)生機(jī)制。GABA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的建立要早于谷氨酸鹽，并且在早期神經(jīng)發(fā)育的興奮性傳遞機(jī)制中起著重要作用。皮質(zhì)結(jié)節(jié)內(nèi)的異形神經(jīng)元明確存在GABA受體損傷及GABA能抑制作用降低的表現(xiàn)。GABA能中間神經(jīng)元調(diào)節(jié)皮質(zhì)谷氨酸鹽能神經(jīng)興奮程度，在過濾傳人沖動的同時(shí)調(diào)節(jié)傳出信號。GABA能中間神經(jīng)元的損傷和丟失也許能解釋TSC患者早發(fā)癲癇和癲癇發(fā)作的程度。同時(shí)，GABA能中間神經(jīng)元特別容易因癲癇發(fā)作而受損，繼而導(dǎo)致其轉(zhuǎn)運(yùn)體數(shù)目進(jìn)一步減少、細(xì)胞外的谷氨酸水平增加以及神經(jīng)元的興奮性增高，這很可能是促成癲癇發(fā)生、發(fā)展的原因。而不同區(qū)域內(nèi)抑制性神經(jīng)元數(shù)目的不一也可解釋不同區(qū)域的癲癇放電程度的不同。另外，離子型谷氨酸鹽受體的異常增多所致神經(jīng)元興奮性增高，也是癲癇發(fā)生的機(jī)制之一。 TSC致癲癇的離子通道機(jī)制：近年來，癲癇被歸為離子通道病的一種，癲癇發(fā)作時(shí)鈣離子內(nèi)流增加，瞬時(shí)受體電位通道蛋白（TRPC）作為一類可調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的非特異性陽離子通道，其功能研究備受關(guān)注。TRPC3是非選擇性陽離子通道蛋白TRP家族中的一員，參與細(xì)胞膜受體激活磷脂酶C后所介導(dǎo)的鈣離子內(nèi)流。近年有研究發(fā)現(xiàn)，在TSC致癇區(qū)的細(xì)胞中存在鈣離子內(nèi)流而引起神經(jīng)元電活動異常，可能參與了TSC的致癇機(jī)制。因此，推論TRPC3表達(dá)上調(diào)是TSC引起癲癇灶致癇細(xì)胞內(nèi)鈣離子變化的關(guān)鍵因素之一。也有研究表明，TRPC5在致癇皮質(zhì)腦組織中表達(dá)的增高，可能與TSC患者的癲癇發(fā)病密切相關(guān)，可能成為防治難治性癲癇的新藥物靶點(diǎn)，但具體機(jī)制有待研究。 目前，mTOR信號通路參與細(xì)胞凋亡、吞噬、膠質(zhì)增生、突觸可塑性等各種病理改變的分子機(jī)制均不十分清楚，尚缺乏mTOR的下游效應(yīng)蛋白分子直接導(dǎo)致癲癇的明確證據(jù)，有待于進(jìn)一步基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)的研究探討。其中mTOR與目前已知的能直接導(dǎo)致癲癇發(fā)作的分子如谷氨酸受體、離子通道之間的關(guān)系值得期待；而大部分癲癇相關(guān)性疾病mTOR信號通路異常激活的具體原因，尚需進(jìn)一步探討。 二、TSC所致癲癇的治療策略 由于目前檢查手段和篩查意識的提高，TSC患者的發(fā)現(xiàn)年齡越來越早。而對于已確診的TSC患者，應(yīng)盡早實(shí)施視頻腦電檢查，以發(fā)現(xiàn)潛在的癲癇放電。同時(shí)，因?yàn)榘d癇發(fā)作是智力發(fā)育障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，更應(yīng)盡早對TSC的患者實(shí)施早期干預(yù)治療，以預(yù)防或減少癲癇的發(fā)生。 1.氨己烯酸（喜寶寧): 氨己烯酸應(yīng)作為治療TSC引發(fā)癲癇的一線用藥，該藥是GABA轉(zhuǎn)氨酶的抑制劑，能減少95%的TSC患兒的痙攣發(fā)作。對于那些逐漸發(fā)展為難治性癲癇的患者，可考慮選用左乙拉西坦、丙戊酸鈉和拉莫三嗪，因其可以增強(qiáng)GABA神經(jīng)元的抑制作用。 2.雷帕霉素：雷帕霉素是mTOR通路的抑制劑，在小鼠TSC模型的實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)證明該藥可預(yù)防TSC患者的癲癇發(fā)作。在臨床實(shí)踐中也證實(shí)了雷帕霉素治療TSC癲癇的有效性。由于明確了TSC致病性的基因突變，揭示了mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路過度激活的特異性意義，從而發(fā)現(xiàn)了可能逆轉(zhuǎn)、甚至治愈TSC的耙點(diǎn)。主要藥物包括傳統(tǒng)的雷帕霉素和新一代的依維莫司，均為治療TSC的特異性藥物。國外多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，依維莫司可有效逆轉(zhuǎn)TSC相關(guān)室管膜下巨細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤。但雷帕霉素或依維莫司治療TSC還存在很多問題，例如治療的持續(xù)時(shí)間以及其不良反應(yīng)等，目前尚未有成熟的用藥指導(dǎo)。 3.難治性癲癇的外科干預(yù)：對于TSC所致癲癇的患者，最終仍然有超過1/3的患者發(fā)展為藥物難治性癲癇，必要時(shí)需行外科干預(yù)治療。國外報(bào)道，對TSC伴難治性癲癇的外科治療能使43%~100%的患者獲得優(yōu)良效果，并改善認(rèn)知和社會適應(yīng)能力。早期發(fā)作的癲癇性腦病常有FCD、TSC等病因，應(yīng)早期手術(shù)。因此，對于TCS患者藥物治療效果不佳者，可早期行癲癇手術(shù)治療，必要時(shí)術(shù)前埋藏顱內(nèi)電極，明確致癇結(jié)節(jié)進(jìn)行切除或者熱凝，以減輕反復(fù)發(fā)作對患者認(rèn)知、生活造成的影響。早期切除或者熱凝致癇皮質(zhì)可終止患者的癲癇發(fā)作及泛化，但在術(shù)后數(shù)年，余結(jié)節(jié)可能成為新的致癇灶，故須審慎決定。TSC雖然為多灶性病變，但很多結(jié)節(jié)能長期保持穩(wěn)定，TSC等多病理灶相關(guān)的癲癇手術(shù)適應(yīng)證也在增加。 由于TSC患者顱內(nèi)皮質(zhì)結(jié)節(jié)數(shù)量眾多，在病程發(fā)展的不同時(shí)期都有可能成為致癇灶，并可能導(dǎo)致多灶性或彌漫性致癇灶的形成，這是目前外科干預(yù)TSC所致難治性癲癇的主要障礙。確定致癇性皮質(zhì)結(jié)節(jié)是影響手術(shù)療效的關(guān)鍵；國外還有研究表明，臨床資料、腦電圖等是確定TSC致癇灶的主要檢查手段，而單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像術(shù)（SPECT），PET和腦磁圖是重要輔助工具。Romanelli等的回顧性研究表明，TSC患者雖有多結(jié)節(jié)，但其中一個(gè)為較大結(jié)節(jié)，伴有鈣化且與腦電圖吻合者，或臨床資料、腦電圖、影像學(xué)資料一致的患者手術(shù)療效更佳。 對于藥物治療效果不佳，手術(shù)治療也不適合的患者，可考慮生酮飲食。因碳水化合物的極度缺乏將抑制mTOR通路。該療法對于兒童復(fù)雜的癲癇以及有嬰兒痙攣病史的患者有明顯的作用，能夠使92%的患兒發(fā)作減少約50%，與其他病因所致癲癇的治療數(shù)據(jù)相近。目前，針對TSC致癲癇的外科手術(shù)治療主要包括：（1）致癇灶切除或者熱凝術(shù)：適用于難治性癲癇，術(shù)中找到能夠明確癲癇起源的一個(gè)或多個(gè)腦內(nèi)結(jié)節(jié)，最好是皮質(zhì)結(jié)節(jié)，其手術(shù)效果比較肯定。在進(jìn)行術(shù)前評估時(shí)，應(yīng)考慮實(shí)現(xiàn)減少癲癇發(fā)作、改善癲癇狀況為主要治療目的來進(jìn)行癲癇責(zé)任灶的盡可能完全切除或者熱凝，且早期手術(shù)對癲癇控制非常有利。（2）胼胝體切開術(shù)：是一種姑息性外科手術(shù)治療TSC引起的癲癇發(fā)作，主要應(yīng)用在兒童時(shí)期，可減少癲癇發(fā)作導(dǎo)致的自我傷害。盡可能緩解嚴(yán)重的、或發(fā)作頻率很高的“自我傷害性”的癲癇發(fā)作，胼胝體切開術(shù)還能有效減少癲癇全身性發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度。姑息性手術(shù)治療必須綜合權(quán)衡癲癇發(fā)作帶來的風(fēng)險(xiǎn)和生活質(zhì)量問題。若術(shù)后仍持續(xù)存在部分性癲癇發(fā)作，可能需要繼續(xù)應(yīng)用抗癲癇藥物治療和（或）二次手術(shù)切除致癇結(jié)節(jié)。（3）迷走神經(jīng)刺激術(shù)：迷走神經(jīng)刺激術(shù)作為輔助治療棘手的、部分性發(fā)作起始的癲癇患者。該手術(shù)的抗癲癇作用是通過改變迷走神經(jīng)的傳入活動，也可能改變了網(wǎng)狀激活系統(tǒng)，包括改變活動中央自主網(wǎng)絡(luò)、邊緣系統(tǒng)、彌散去甲投射系統(tǒng)。目前，迷走神經(jīng)刺激術(shù)針對TSC引起癲癇的手術(shù)效果術(shù)后癲癇平均發(fā)作1年減少55%，3年減少64%，也有更高療效的報(bào)道。 三、總結(jié)與展望 癲癇發(fā)作是TSC的一個(gè)主要臨床表現(xiàn)，多發(fā)生于此種遺傳性疾病患者，往往是難治性癲癇，需要使用多種抗癲癇藥物及恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)治療。早期癲癇發(fā)作，尤其是嬰兒痙攣癥患者均存在著較差的神經(jīng)認(rèn)知功能。TSC至少有部分原因在于遺傳基因變異的mTORCl，臨床試驗(yàn)表明，TSC導(dǎo)致的癲癇可考慮應(yīng)用mTORCl抑制劑作為抗癲癇防治的新靶點(diǎn)。未來的研究應(yīng)著眼于TSC所致癲癇的發(fā)病機(jī)制，尤其是如何由疾病起源到引起繼發(fā)癲癇發(fā)病的級聯(lián)過程，并以此為依據(jù)探討更佳的無創(chuàng)治療方法。

結(jié)節(jié)性硬化患者大約有95%為難治性癲癇，其往往核磁病灶很多，需要手術(shù)治療。但是對于手術(shù)治療效果目前不管國內(nèi)還是國外的報(bào)道參差不齊，并且關(guān)于手術(shù)的報(bào)道數(shù)量不多。最近，加拿大神經(jīng)科學(xué)雜志發(fā)表一篇關(guān)于結(jié)節(jié)性硬化患者手術(shù)效果（直接切除或者迷走神經(jīng)刺激術(shù)）的統(tǒng)計(jì)文章。這篇文章中研究的患者來自結(jié)節(jié)性硬化數(shù)據(jù)庫，這個(gè)數(shù)據(jù)庫是結(jié)節(jié)性硬化聯(lián)盟從2006年開始收集19個(gè)位于美國和比利時(shí)的臨床研究中心的結(jié)節(jié)性硬化患者，共收集1763例患者。其中既做了手術(shù)或者迷走神經(jīng)刺激術(shù)治療又有基因突變的患者共187例，所有患者隨訪2年以上。 對于做完切除性手術(shù)后再實(shí)施迷走神經(jīng)刺激術(shù)的患者來說，TSC1基因突變患者控制率在66.67%，TSC2基因突變患者控制率在15.38%。TSC1基因突變患者的直接切除術(shù)控制率為65.66%，TSC2基因突變患者的直接切除術(shù)控制率為47.37%，總的控制率在48.78%。這篇文章中沒有統(tǒng)計(jì)無基因突變患者的手術(shù)控制率，無基因突變患者一般占結(jié)節(jié)性硬化患者10%左右，無基因突變患者的手術(shù)控制率往往較高，各個(gè)系統(tǒng)癥狀也較輕。其中對TSC1和TSC2基因突變患者的迷走神經(jīng)刺激術(shù)比較后發(fā)現(xiàn)TSC1基因突變患者的迷走神經(jīng)刺激術(shù)控制率（完全不發(fā)作）為30.77%，TSC2基因突變患者的迷走神經(jīng)刺激術(shù)控制率（完全不發(fā)作）為36.36%。所以如果腦電圖起始不明確就找不到相關(guān)的病灶，往往不能手術(shù)治療或者手術(shù)效果欠佳，對于這部分病人可以給予迷走神經(jīng)治療。迷走神經(jīng)治療的有效率在30%以上，這個(gè)數(shù)值已經(jīng)超過了結(jié)節(jié)性硬化對于其它的癲癇類型治療的患者，所以建議患者在手術(shù)切除后效果不好或者在找不到病灶時(shí)可以考慮迷走神經(jīng)刺激術(shù)。

患者男性，3歲半，1歲半開始出現(xiàn)癲癇發(fā)作，診斷為癲癇，結(jié)節(jié)性硬化。反復(fù)藥物治療后無效，腦電圖表現(xiàn)為左側(cè)額、中央、頂區(qū)異常，核磁為多發(fā)結(jié)節(jié)，主要在左側(cè)額中央?yún)^(qū)，PET為多處低代謝。經(jīng)過詳細(xì)的術(shù)前評估后確定切除左側(cè)額葉后部?；颊叱槿⊙簷z測結(jié)節(jié)性硬化相關(guān)基因，未見異常。圖1，圖2為腦電圖結(jié)果。圖3為核磁結(jié)果。但是血液里沒有檢測出基因異常就一定不是基因相關(guān)的結(jié)節(jié)性硬化嗎？因?yàn)橛袥]有基因突變涉及到患者以后生育會不會遺傳的問題，所以應(yīng)該謹(jǐn)慎對待。目前文獻(xiàn)報(bào)道有10%結(jié)節(jié)性硬化患者不會攜帶基因突變，但是具體是多大的比例，個(gè)人認(rèn)為很多患者并沒有做手術(shù)，所以無法確定這10%是否摻雜了那些血液檢測沒有異常但是腦組織檢測異常的患者。他們?nèi)绻氪_定自己真的沒有基因突變還是需要做腦組織檢測。本文這例患者在術(shù)后我們采集了腦組織，在盡可能保護(hù)腦組織新鮮的基礎(chǔ)上，進(jìn)行了腦組織DNA提取，提取后發(fā)現(xiàn)患者腦組織中TSC1基因突變。這說明這個(gè)基因突變只存在于腦組織，所以之前在血液里是查不出來的。圖4為血液檢測結(jié)果，圖5為腦組織檢測結(jié)果血液中如果有基因突變，那么患者以后生育遺傳給后代的概率大概為50%。如果患者血液中沒有，僅僅在腦組織中有問題，那么遺傳給后代的可能性就很小。為什么說很小而不是肯定不遺傳呢？因?yàn)檫z傳不遺傳給后代是需要看精子或者卵子中攜帶不攜帶這個(gè)基因突變的。而血液中如果檢測到有突變，代表全身細(xì)胞均有基因突變（包括精子或者卵子）。因?yàn)槭芫驯旧戆l(fā)生基因突變會導(dǎo)致全身所有細(xì)胞基因突變（包括腦組織，生殖細(xì)胞，皮膚，腎等等各個(gè)器官）；但是腦組織中有突變，不代表精子或者卵子中一定沒有基因突變。受精卵在細(xì)胞分裂過程中發(fā)生突變，有可能只腦組織和生殖細(xì)胞發(fā)生基因突變，有可能只腦組織發(fā)生基因突變，有的為其它臟器基因突變（如果腦組織中沒有基因突變就不會有癲癇），哪個(gè)組織基因突變，哪個(gè)臟器就會有病變。所以，這例患者如果想知道患者的后代會不會被遺傳到，只能做生殖細(xì)胞基因檢測。但是生殖細(xì)胞檢測在臨床并不多見。所以在患者生育時(shí)還需要咨詢產(chǎn)前診斷。

一個(gè)患者術(shù)后每天都有發(fā)作，發(fā)作情況和術(shù)前情況完全相同，他是目前年齡最小的結(jié)節(jié)性硬化患者，手術(shù)時(shí)僅有4個(gè)月，目前已經(jīng)隨訪近兩年，沒有任何發(fā)作。患者的智力和運(yùn)動發(fā)育均與同齡人相近。術(shù)后腦電圖仍有放電。圖1為其切除范圍。還有1個(gè)患者術(shù)后21天內(nèi)每天發(fā)作二十余次，發(fā)作與之前發(fā)作有相同的發(fā)作類型，也有不同的發(fā)作類型，但是21天后再無任何發(fā)作，腦電圖術(shù)后仍有不少放電（關(guān)于結(jié)節(jié)性硬化術(shù)后放電在另外一篇文章中已經(jīng)詳細(xì)分析）。目前患者還在隨訪。剛手術(shù)后不到三個(gè)月，還沒有到復(fù)查腦電圖的時(shí)間。我們會進(jìn)一步隨訪。以下為切除范圍。圖2為切除范圍，圖3，4為術(shù)后發(fā)作情況。我們隨訪截至2019年底，有78個(gè)患者做了手術(shù)，其中有21個(gè)患者術(shù)后有發(fā)作或者有過數(shù)次發(fā)作之后再無發(fā)作。這21個(gè)患者中有9個(gè)（接近一半）是發(fā)作了數(shù)次后再無發(fā)作。其中有1個(gè)患者術(shù)后已經(jīng)8年了，僅在術(shù)后有兩次發(fā)作，之后再無發(fā)作。有1個(gè)患者在術(shù)后3個(gè)半月內(nèi)有發(fā)作，已經(jīng)隨訪兩年未發(fā)作；1個(gè)患者術(shù)后2個(gè)月內(nèi)發(fā)作，隨訪接近2年未發(fā)作（病例1）；1個(gè)患者術(shù)后1個(gè)月內(nèi)有發(fā)作，隨訪2年再無發(fā)作；1個(gè)患者術(shù)后2天有發(fā)作，之后隨訪近2年再無發(fā)作；其余有3個(gè)患者為高燒時(shí)發(fā)作1次，1個(gè)患者減藥時(shí)發(fā)作1次，之后未發(fā)作。術(shù)后發(fā)作時(shí)間從術(shù)后2天-3.5個(gè)月不等。目前這些患者的基因類型、病灶位置和術(shù)后數(shù)個(gè)月內(nèi)是否發(fā)作還沒有發(fā)現(xiàn)特別明顯的相關(guān)性。術(shù)后一周是水腫的高峰期，患者術(shù)后一周內(nèi)發(fā)作多見。另外，結(jié)節(jié)性硬化是個(gè)多系統(tǒng)的疾病，它的致病機(jī)制是細(xì)胞增殖相關(guān)的，它目前具體的機(jī)制都不清楚，我們現(xiàn)在僅能根據(jù)結(jié)節(jié)性硬化的患者術(shù)后情況來逐步研究。所以結(jié)節(jié)性硬化患者術(shù)后應(yīng)多些耐心。在每個(gè)患者術(shù)前評估時(shí)我們科所有醫(yī)生都做了最大的努力，并且在工作之余隨時(shí)關(guān)注全球結(jié)節(jié)性硬化的最新文獻(xiàn)報(bào)道，但是關(guān)于機(jī)制這方面報(bào)道內(nèi)容不多。我科是全國結(jié)節(jié)性硬化患者手術(shù)最多的科室，希望在不久的將來可以從中找出疾病規(guī)律，幫助患者康復(fù)。

上一期我們向大家介紹了LITT技術(shù)——這一今年8月剛剛在我國開始使用的最新微創(chuàng)治療癲癇手段，這一期將向大家初步介紹LITT能夠用于哪些疾病，安全性及有效性如何。由于LITT具有激光精準(zhǔn)定位和溫度可控的優(yōu)點(diǎn)，LITT特別適合于位置深在、體積較小、鄰近腦功能區(qū)的神經(jīng)腫瘤及癲癇，而后者又涵蓋了顳葉癲癇、下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤、腦室旁灰質(zhì)異位、局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良、結(jié)節(jié)性硬化、海綿狀血管瘤等癲癇相關(guān)疾病。顳葉內(nèi)側(cè)型癲癇與海馬硬化：既往而言，前顳葉切除術(shù)（ATL）一直是治療藥物難治性顳葉癲癇的最佳辦法。在一項(xiàng)關(guān)于LITT治療顳葉癲癇的研究中，通過對234例接受LITT治療的顳葉癲癇患者進(jìn)行隨訪顯示，術(shù)后1年癲癇無發(fā)作率為58%，術(shù)后第二年為57.5%。另一項(xiàng)來自癲癇權(quán)威刊物《Epilepsia》于2017年的報(bào)道，23例顳葉癲癇患者接受LITT，其中有15例存在海馬硬化。結(jié)果顯示術(shù)后1年隨訪時(shí)，65%的患者發(fā)作消失，其中典型海馬硬化患者這一數(shù)字可達(dá)到73%，較無海馬硬化的患者更加理想。這23例患者中18例患者術(shù)后第二天即出院，4例患者因頭痛惡心等癥狀治療數(shù)日后也康復(fù)出院，僅有1例術(shù)后出現(xiàn)了同向性偏盲。多項(xiàng)長期隨訪研究顯示，較開顱手術(shù)相比，顳葉癲癇患者在接受了LITT治療后，記憶、認(rèn)知等功能能夠得到更好的保護(hù)。下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤：下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤一直是較為棘手的一種癲癇綜合征，往往在兒童很小的年齡就開始起病，除了性早熟外，還可以表現(xiàn)出典型的“癡笑樣發(fā)作”，并且隨著時(shí)間的推移會出現(xiàn)其他的癲癇發(fā)作類型，嚴(yán)重影響患兒的生理及認(rèn)知發(fā)育。過去數(shù)十年里一直以開顱切除作為治療的金標(biāo)準(zhǔn)，然而由于病變深在，且鄰近重要功能區(qū)，使得這種開顱手術(shù)難度大、風(fēng)險(xiǎn)高、術(shù)后并發(fā)癥多。2015年北京天壇醫(yī)院豐臺癲癇中心最先在國內(nèi)使用SEEG引導(dǎo)下射頻熱凝毀損治療下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤，大大降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，有超過70%的患者發(fā)作完全得到控制。與此同時(shí)，國外學(xué)者利用LITT治療下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤也取得了令人滿意的效果。根據(jù)全美排名第一的巴洛神經(jīng)外科研究所（Barrow Neurological Institute）在2018年的報(bào)道，該中心治療的71例下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤患者中93%的患者術(shù)后癡笑發(fā)作消失，其中14例接受了2次治療，2例患者接受了3次治療?；屹|(zhì)異位：灰質(zhì)異位是胚胎發(fā)育期神經(jīng)母細(xì)胞自腦室壁向腦皮質(zhì)移行過程中受阻，使部分灰質(zhì)永久性停留于室管膜與皮質(zhì)之間的一種先天性畸形，根據(jù)發(fā)生部位可分為腦室旁結(jié)節(jié)狀灰質(zhì)異位、皮質(zhì)下灰質(zhì)異位及帶狀灰質(zhì)異位，其中以第一種最為多見，表現(xiàn)為大小不等的神經(jīng)元結(jié)節(jié)襯于側(cè)腦室壁，其引起的最常見的癥狀即癲癇。與下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤一樣，目前國內(nèi)的主流治療方式多采用SEEG引導(dǎo)下的熱凝毀損。雖然不能像SEEG那樣采集到結(jié)節(jié)的異常放電以確定其致癇性，但LITT必然會為這種深在的病變提供一種新的毀損選擇方式。結(jié)節(jié)性硬化：結(jié)節(jié)性硬化綜合征即TSC（tuberous sclerosis complex）是一種常染色體顯性基因遺傳所引起的綜合征，主要包括皮膚改變（顏面淡紅色的皮脂腺瘤）及癲癇發(fā)作，可伴有智力減退。神經(jīng)影像學(xué)可顯示顱內(nèi)的多個(gè)結(jié)節(jié)狀異常病灶，目前需通過MRI、PET及SEEG等手段確定癲癇發(fā)作相關(guān)的結(jié)節(jié)，并進(jìn)行手術(shù)切除。雖然目前已有多個(gè)報(bào)道證實(shí)LITT治療TSC的安全性及有效性，但LITT沒有診斷作用，尚需結(jié)合SEEG確定致癇性結(jié)節(jié)為治療前提。局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良：局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良又稱FCD（focal cortical dysplasia），是由腦皮質(zhì)神經(jīng)元移行障礙或細(xì)胞增殖障礙所導(dǎo)致的一種疾病，屬于腦皮質(zhì)發(fā)育畸形的一種，在癲癇外科中非常常見，據(jù)統(tǒng)計(jì)， FCD約占兒童癲癇手術(shù)患者的40-50%，占成人的20%左右。FCD有多種亞型，其中2型FCD較為局灶，手術(shù)預(yù)后更好。目前主要通過手術(shù)切除FCD以達(dá)到控制發(fā)作的目的，國外已有報(bào)道通過LITT對FCD進(jìn)行消融以控制癲癇發(fā)作。海綿狀血管畸形：海綿狀血管畸形舊稱海綿狀血管瘤，是一類以出血、癲癇為主要臨床表現(xiàn)的腦血管畸形，目前主要治療方式也是以開顱切除為主。據(jù)目前國外報(bào)道，約有60-80%的患者可以通過LITT完全控制住癲癇發(fā)作。島葉癲癇：島葉癲癇是局灶性癲癇中非常復(fù)雜的一類，其癥狀學(xué)表現(xiàn)復(fù)雜，必須經(jīng)過詳細(xì)的術(shù)前評估才能確定，加上島葉位置深在，且被覆血管極多，大大增加了手術(shù)難度，因此無論是診斷還是治療，對癲癇外科中心都是極大的挑戰(zhàn)。2019年發(fā)表在神經(jīng)外科權(quán)威雜志《Neurosurgery》上的研究顯示，島葉癲癇患者在LITT術(shù)后獲得的無發(fā)作率為43%，較低于開顱手術(shù)的50%，兩者的安全性及有效性尚需進(jìn)一步研究。胼胝體切開：胼胝體切開術(shù)是癲癇外科中一種傳統(tǒng)的姑息性治療手段，在一些無法通過切除局限致癇灶來控制發(fā)作的病例中，可以嘗試用胼胝體切開術(shù)盡量減少患者發(fā)作，尤其是跌倒發(fā)作，如Lennox-Gastaut綜合征。目前主要通過開顱手術(shù)離斷兩側(cè)大腦之間的胼胝體，今后有望通過LITT完成這一離斷過程，在保證效果的同時(shí)最大程度降低創(chuàng)傷。根據(jù)2020年芝加哥大學(xué)醫(yī)院的報(bào)道，利用LITT對Lennox-Gastaut患者行胼胝體切開后，10例病人中有6例病人發(fā)作減少80%以上，有2例病人發(fā)作完全消失。總的來說，LITT的優(yōu)勢在于微創(chuàng)、風(fēng)險(xiǎn)低，術(shù)后患者恢復(fù)快，而且可以實(shí)現(xiàn)多次毀損。LITT治療失敗的患者經(jīng)評估后仍有機(jī)會進(jìn)行切除性手術(shù)治療，因此在開顱手術(shù)之前，適宜的患者可以首先考慮LITT，即使失敗也不會影響后續(xù)治療。作為率先開展該技術(shù)的北京天壇醫(yī)院癲癇外科，目前已經(jīng)完成了LITT對海馬硬化、下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤、局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良及灰質(zhì)異位的治療，患者術(shù)后均未出現(xiàn)明顯并發(fā)癥，并在治療后數(shù)日即出院，明顯少于開顱手術(shù)的術(shù)后平均住院日?，F(xiàn)另有海綿狀血管畸形、胼胝體切開術(shù)、癲癇相關(guān)低級別膠質(zhì)瘤的患者通過了術(shù)前評估及治療方案溝通，目前等待LITT治療，希望在完成對各個(gè)癲癇病種治療之后，能夠嚴(yán)謹(jǐn)并客觀地評估該技術(shù)的適應(yīng)癥及效果，以為廣大癲癇患友盡快提供更安全、更先進(jìn)、更有效的治療手段。

小強(qiáng)今年24歲，從出生后第二個(gè)月開始突然出現(xiàn)哆嗦、抽搐，當(dāng)時(shí)家人以為孩子缺鈣，就帶孩子去醫(yī)院治療，但一直無法確診。直到1歲2個(gè)月的時(shí)候，才被診斷為結(jié)節(jié)性硬化癥。這是一種非常罕見的疾病，發(fā)病率為1/100000~3/100000，而且是一種遺傳性疾病，小強(qiáng)的爸爸從小就患有這種疾病。首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院功能神經(jīng)外科周健這種病的臨床癥狀表現(xiàn)多為面部皮脂腺瘤、癲癇發(fā)作和智力低下。小強(qiáng)的面部臉上有以鼻子為中心、向鼻翼兩段延伸長出蝴蝶形狀的結(jié)節(jié)點(diǎn)，因此這個(gè)病也叫作“蝴蝶結(jié)癥”。除了臉上有結(jié)節(jié)，小強(qiáng)脖子上、腰背上都長有一大片、一大片的皮脂腺瘤。（這也是很多結(jié)節(jié)性硬化癥患者的特點(diǎn)）兒子被醫(yī)生判“死刑”后媽媽不離不棄癲癇發(fā)作是困擾小強(qiáng)最厲害的。每天早晨睡醒后就會抽搐發(fā)作，形式為每次發(fā)作都有右側(cè)腋窩有過電感，然后右側(cè)上肢不自主抽動，最后全身抽搐，完全沒有了意識。而且發(fā)作頻率異常頻繁，每天有幾十次之多，每次都要持續(xù)兩三個(gè)小時(shí)之久。曾經(jīng)有兩次，小強(qiáng)的癲癇發(fā)作異常嚴(yán)重，從前一天晚上11點(diǎn)一直抽到第二天上午12點(diǎn)，抽搐了有12小時(shí)之長，被推進(jìn)ICU重癥監(jiān)護(hù)室搶救，當(dāng)時(shí)醫(yī)生已經(jīng)告訴他們要做好心理準(zhǔn)備。好在最后搶救過來。在小強(qiáng)一兩歲的時(shí)候，媽媽帶著他去北京各大醫(yī)院就診，很多醫(yī)生都勸她放棄，更有醫(yī)生斷言：孩子活不過十三歲，除非有奇跡發(fā)生。但媽媽只聽到了“有奇跡發(fā)生”這句話，沒有放棄，帶孩子跑遍了北京、天津很多醫(yī)院治療，聽說哪兒可以治好，就去哪兒。但遺憾的是，醫(yī)生都告訴他們無法手術(shù)，只能吃藥治療，但癲癇一直沒有控制住。這二十多年帶孩子去各醫(yī)院治療掏空了家里積蓄，小強(qiáng)媽媽由于文化水平較低、年齡偏大，只能做一些保潔、后廚工作，收入很低。即使這樣，她仍不放棄孩子的治療。這些年奔波操勞，媽媽臉上皺紋很多，白頭發(fā)也有不少，看起來比同齡人老了很多。4月底，媽媽抱著最后一搏的心態(tài)帶著小強(qiáng)來到我院癲癇中心找到了我。多技術(shù)精確定位致癇“石頭”結(jié)節(jié) 實(shí)施定點(diǎn)清除詳細(xì)評估檢查后發(fā)現(xiàn)，患者顱內(nèi)有多發(fā)結(jié)節(jié)，甚至達(dá)到了幾十個(gè)。如何找到引起癲癇發(fā)作的結(jié)節(jié)是治療最重要的一步。進(jìn)一步評估發(fā)現(xiàn)，小強(qiáng)腦內(nèi)有一些像“大石頭”一樣的鈣化結(jié)節(jié)點(diǎn)，最突出的位于左額和右頂?shù)膬蓧K大結(jié)節(jié)，但腦電監(jiān)測后發(fā)現(xiàn)左側(cè)額部的“石頭”（鈣化結(jié)節(jié)點(diǎn)）才是引起癲癇放電的元兇，也叫致癇結(jié)節(jié)。只有將這塊“大石頭”取出，小強(qiáng)的癲癇發(fā)作才有可能控制住。但是左額這塊“大石頭”位于腦深部，通過腦表面，肉眼無法看到，而且這塊“大石頭”表面還覆蓋著支配胳膊腿活動的大腦組織，那么如何精確找到這塊“大石頭”，定點(diǎn)清除而又保護(hù)好大腦組織是手術(shù)成功的關(guān)鍵。手術(shù)時(shí)應(yīng)用術(shù)中導(dǎo)航系統(tǒng)，精確定位了“石頭”部位，發(fā)現(xiàn)這塊石頭就在運(yùn)動區(qū)，手術(shù)稍有不慎就會造成小強(qiáng)下肢活動出現(xiàn)問題。小強(qiáng)的體重有200多斤，如果真的出現(xiàn)運(yùn)動障礙，對本人及家屬將是一個(gè)沉重負(fù)擔(dān)。術(shù)中又應(yīng)用了電生理監(jiān)測，精確定位到小強(qiáng)大腦皮層的運(yùn)動區(qū)及與“大石頭”之間的關(guān)系選擇好了手術(shù)的路經(jīng)，經(jīng)過4個(gè)多小時(shí)手術(shù)，順利將這塊“大石頭”完整取出。術(shù)后小強(qiáng)癲癇沒有再發(fā)作，就連右側(cè)腋窩的過電感也消失了，已經(jīng)可以自主下地行走，沒有任何不適感覺，目前已順利出院。手術(shù)切除帶來新希望結(jié)節(jié)性硬化癥又稱結(jié)節(jié)性腦硬化，本病可歸類于神經(jīng)皮膚綜合征（亦稱斑痣性錯(cuò)構(gòu)瘤病），是源于外胚層的器官發(fā)育異常所致，病變累及神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚和眼，也可累及中胚層、內(nèi)胚層器官如心、肺、骨、腎和胃腸等。臨床以面部皮脂腺瘤、癲癇發(fā)作及智能減退為特征。我國有20多萬的結(jié)節(jié)性硬化癥患者。針對結(jié)節(jié)性硬化癥的治療，過去多認(rèn)為結(jié)節(jié)性硬化患者顱內(nèi)結(jié)節(jié)多發(fā)，有的甚至達(dá)到幾十個(gè)，無法采取手術(shù)治療，只有反復(fù)調(diào)整藥物，但實(shí)際上這樣治療多數(shù)效果不佳。很多結(jié)節(jié)性硬化癥患者也只能常年忍受癲癇發(fā)作的痛苦。應(yīng)當(dāng)綜合評估患者結(jié)節(jié)性硬化癥的病情，如可以明確找到引發(fā)癲癇的結(jié)節(jié)位置，就可通過手術(shù)切除結(jié)節(jié)而獲得癲癇的根治。三博癲癇中心近15年來手術(shù)治療了100多例結(jié)節(jié)性硬化癥患者，隨診觀察切除性手術(shù)后患者癲癇發(fā)作得到良好控制的比例達(dá)85%以上，證明手術(shù)可以有效緩解甚至治愈結(jié)節(jié)性硬化引起的癲癇。如通過常規(guī)檢查無法確定引發(fā)癲癇的結(jié)節(jié)位置，可將顱內(nèi)電極埋藏至腦內(nèi)，探測導(dǎo)致癲癇發(fā)作的結(jié)節(jié)，明確位置后再行開顱切除手術(shù)。部分患者如癲癇發(fā)作較為廣泛、彌散，無法定位結(jié)節(jié)點(diǎn)，可通過迷走神經(jīng)刺激手術(shù)抑制放電進(jìn)行姑息性治療，也稱神經(jīng)調(diào)控治療，可在一定程度上控制癲癇發(fā)作。

本文以2017版中國結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)腎血管平滑肌脂肪瘤診療與管理專家共識為藍(lán)本，希望通過通俗化的解讀幫助患者朋友及其親屬對單純的腎錯(cuò)構(gòu)瘤及結(jié)節(jié)硬化癥相關(guān)性腎錯(cuò)構(gòu)瘤在診療上的異同有一些初步的了解，從而更好地促進(jìn)醫(yī)患雙方的溝通。但相關(guān)疾病的具體診療措施仍需在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下根據(jù)患者的個(gè)體情況進(jìn)行抉擇。如若有患者朋友以之為依據(jù)對自身病情進(jìn)行機(jī)械的“自我診療”，則和筆者科普的目的南轅北轍了。南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院泌尿外科杜躍軍在接受超聲、CT等影像學(xué)檢查時(shí)，“腎臟實(shí)性占位”是一個(gè)讓患者朋友們視之色變的診斷。關(guān)于腎臟實(shí)性占位，專業(yè)醫(yī)生常常會提及兩個(gè)“90%”，即約90%是惡性腫瘤，且其中約90%是腎細(xì)胞癌。而在占比約10%的腎臟良性腫瘤中，腎錯(cuò)構(gòu)瘤是最為常見的一個(gè)類型。腎錯(cuò)構(gòu)瘤病因不明，多發(fā)于中年女性，因其由不同比例的脂肪組織、平滑肌及畸形血管構(gòu)成，又稱為腎血管平滑肌脂肪瘤（Renal Angiomyolipoma，RAML）。過去認(rèn)為RAML是很少見的一種疾病，近年來，隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)的發(fā)展和人們對健康體檢的重視，其檢出率逐漸升高。多數(shù)腎錯(cuò)構(gòu)瘤患者在早期并無明顯癥狀，當(dāng)其體積增大到一定程度后可能引起腹部膨隆并在腹部觸及腫塊，因?yàn)閴浩揉徑鞴俸徒M織還可導(dǎo)致腰腹脹痛等不適。較大體積的腎錯(cuò)構(gòu)瘤可能自發(fā)或因碰撞等外力因素誘發(fā)破裂出血，患者往往會出現(xiàn)腰腹疼痛和血尿等癥狀，嚴(yán)重的大出血可導(dǎo)致失血性休克，如延誤診治可危及生命。除了小部分脂肪含量極低的腫瘤，多數(shù)腎錯(cuò)構(gòu)瘤可通過超聲、CT及磁共振（MR）等影像學(xué)檢查手段得以確診。在臨床中約80%的患者屬于單純的腎錯(cuò)構(gòu)瘤，腫瘤多為單側(cè)單發(fā)。一般來說，對于瘤體小于3cm的無癥狀患者可以不少于每年1次的頻率密切隨訪。對于大于3cm的腫瘤，則應(yīng)該根據(jù)腫瘤的大小、數(shù)量及位置采取微創(chuàng)或開放、保腎或全腎切除等不同的手術(shù)方式進(jìn)行治療。隨著早期診斷率的提高和外科技術(shù)上的發(fā)展，目前大部分的腎錯(cuò)構(gòu)瘤可以通過微創(chuàng)的腹腔鏡/后腹腔鏡手術(shù)進(jìn)行保腎腫瘤切除。對于出現(xiàn)破裂出血的的錯(cuò)構(gòu)瘤患者，在急性期我們首先要注意防治休克，如病情穩(wěn)定可以保守治療4-6周后再考慮進(jìn)一步的外科處理，對于持續(xù)不能自限的出血可首先考慮行選擇性腎動脈栓塞，必要時(shí)甚至需切除患腎挽救生命。值得高度重視的是，約有20%的患者，腎錯(cuò)構(gòu)瘤只是一種叫做結(jié)節(jié)性硬化癥（Tuberous Sclerosis Complex，TSC）的全身性疾病的一部分，其腫瘤往往為雙側(cè)、多發(fā)且瘤體較大。TSC是一種由于TSC1或TSC2基因突變導(dǎo)致而引起的常染色體顯性遺傳性病，可能累及人體的所有器官，但以腎、腦、皮膚、心臟和肺表現(xiàn)突出。其中腎臟病變、癲癇及新生兒心臟橫紋肌瘤是TSC患者常見的死因。2012年國際TSC共識委員會制定了臨床診斷和基因診斷兩個(gè)獨(dú)立的TSC診斷標(biāo)準(zhǔn)。臨床診斷主要依靠患者的11個(gè)主要特征和6個(gè)次要特征（表1），具有2個(gè)主要特征或1個(gè)主要特征+2個(gè)及以上次要特征均可確診為TSC；若僅具有1個(gè)主要特征或只有2個(gè)次要特征為可能診斷。在非病變組織中檢測出TSC1或TSC2基因致病性突變可以確診為TSC，推薦采用外周血標(biāo)本進(jìn)行基因檢測，但是基因檢測陰性不能排除TSC的診斷。對于TSC患者，腎錯(cuò)構(gòu)瘤只是全身性疾病的一部分，如果忽視了對TSC的診斷，盲目的手術(shù)切除不僅存在極高的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，也可能使患者腎功能難以保存甚至徹底喪失。研究發(fā)現(xiàn)TSC1或TSC2基因突變引起TSC1/TSC2復(fù)合體功能異常，解除了對雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體1（mechanistic target of rapamycin complex 1，mTORC1）的抑制作用，最終導(dǎo)致了TSC的發(fā)生。這也正是mTOR受體抑制劑依維莫司能夠有效治療TSC相關(guān)腎錯(cuò)構(gòu)瘤的理論基礎(chǔ)。關(guān)于依維莫司對于TSC相關(guān)腎錯(cuò)構(gòu)瘤（TSC-RAML）的治療，國際上有一項(xiàng)叫做EXIST-2的高質(zhì)量臨床試驗(yàn)，其結(jié)果顯示經(jīng)過平均46.9個(gè)月的治療及觀察，高達(dá)58%的患者獲得了腫瘤體積縮小50%以上的顯著療效，這些患者藥物開始見效的平均時(shí)間大約為2.9個(gè)月。并且在治療期間患者腎功能損害的發(fā)生率明顯下降，不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度均隨著治療時(shí)間的延長明顯降低，因?yàn)樗幬锊涣挤磻?yīng)而停藥的比例也極低。2018年，中國的研究者也證實(shí)了依維莫司在中國TSC-RAML患者中的療效和安全性，RAML緩解的中位時(shí)間為3個(gè)月，治療3、6、12個(gè)月的RAML緩解率分別為52.9%、58.8%、66.7%，皮膚病變緩解率亦達(dá)到37.5%?；贓XIST-2和中國的臨床研究中的數(shù)據(jù)，美國食品藥品管理局（FDA）和中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）分別于2012年和2016年正式批準(zhǔn)依維莫司用于治療TSC-RAML成人患者。依維莫司治療TSC-RAML患者的常見不良反應(yīng)包括口腔炎、鼻咽炎、皮疹、頭痛、咳嗽和高膽固醇血癥，女性患者還會出現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)；但多數(shù)癥狀較輕不需要調(diào)整依維莫司劑量，部分反應(yīng)較重者可考慮減量或暫停依維莫司，對于副作用嚴(yán)重者，如難以控制的肝腎功能損害等，則應(yīng)及時(shí)停藥?？谇谎资且谰S莫司作為常見的副作用，常發(fā)生在治療開始后的1個(gè)月內(nèi)，開始服藥時(shí)就預(yù)防性使用0.5 mg/5 ml無乙醇地塞米松溶液，每次10 ml含漱2 min后吐出，每天重復(fù)3-4次，可以明顯改善口腔炎的發(fā)生。在不良反應(yīng)可控的前提下，應(yīng)盡可能長期足量使用依維莫司（10mg 口服 1/日）。但是出于減少并發(fā)癥以及節(jié)約費(fèi)用的目的，在足量治療不少于6個(gè)月的基礎(chǔ)上，在醫(yī)生的指導(dǎo)下也可以嘗試間歇性治療或低劑量治療（低劑量治療應(yīng)維持最低血藥濃度8 ng/mL以上為宜）。TSC-RAML患者依維莫司治療期間，應(yīng)在起始2周、6周、12周，其后每3-6個(gè)月評估其安全性、血壓及腎功能變化，在治療3、6個(gè)月及其后的每6個(gè)月應(yīng)行腹部MRI等影像檢查評估腫瘤情況。簡而言之，無論是否與TSC相關(guān)，對于小于3cm的腎錯(cuò)構(gòu)瘤，一般進(jìn)行不少于每年一次的隨訪觀察即可。對于大于3cm的腫瘤，尤其是多發(fā)、雙側(cè)及瘤體較大的，我們應(yīng)注意排除TSC的可能性。如明確與TSC相關(guān)，則原則上應(yīng)把mTOR受體抑制劑作為治療的首選或一線方案，手術(shù)及介入等侵入性治療手段應(yīng)作為二線治療或綜合治療的一部分。對于mTOR抑制劑治療效果欠佳或小部分（2-4%）有腫瘤惡變風(fēng)險(xiǎn)的患者，可以考慮外科手術(shù)治療，以保腎手術(shù)治療為主，盡量避免腎切除術(shù)。（南方醫(yī)院 杜躍軍）