結(jié)節(jié)性硬化癥

結(jié)節(jié)性硬化是個(gè)涉及皮膚、腎臟、肺臟、心臟、眼睛、大腦等多個(gè)系統(tǒng)的疾病，雖然涉及多個(gè)系統(tǒng)，但是由于其它臟器的疾病不易發(fā)現(xiàn)，癲癇往往是患者就醫(yī)的主要原因。結(jié)節(jié)性硬化表現(xiàn)的癲癇中大約50%患者是藥物難治性癲癇，所以藥物治療只能控制一部分患者的病情，藥物控制不理想的患者需要手術(shù)治療。但也不是所有的患者手術(shù)后都不發(fā)作的，根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，對隨訪半年的患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn)有73.3%患者術(shù)后達(dá)到無發(fā)作，有85%患者術(shù)后無發(fā)作和發(fā)作明顯減少，也就是說還有15%患者仍有反復(fù)發(fā)作，仍需要進(jìn)一步進(jìn)行二次手術(shù)評估治療。那到底是什么因素影響著手術(shù)效果？我們把患者的基因類型，發(fā)作類型，起病年齡，家族史等對手術(shù)的影響因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析后發(fā)現(xiàn)：無家族史的患者，也就是基因突變?yōu)樾律蛔兊幕颊咚麄兊男g(shù)后無發(fā)作率高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而有家族史的患者術(shù)后無發(fā)作率低一些。其余的因素如起病年齡，發(fā)作類型，基因突變類型并沒有對手術(shù)無發(fā)作率或者發(fā)作減少率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是局灶性發(fā)作患者，未發(fā)現(xiàn)基因突變和TSC2基因突變患者術(shù)后無發(fā)作或者發(fā)作減少比例高。結(jié)節(jié)性硬化為藥物難治性癲癇，核磁為多結(jié)節(jié)病灶，但是致癇灶往往是單一病灶或者有主要局限區(qū)域，通過詳細(xì)術(shù)前評估可準(zhǔn)確識別出致癇結(jié)節(jié)，獲得很好的手術(shù)療效。所以，建議患者在診斷結(jié)節(jié)性硬化后積極治療，若堅(jiān)持兩年藥物治療效果不好，可考慮手術(shù)治療，目前電極植入技術(shù)可以監(jiān)測到深部的結(jié)節(jié)病灶，達(dá)到精準(zhǔn)定位地目的，是結(jié)節(jié)性硬化患者的福音。

癲癇發(fā)生在80-95%結(jié)節(jié)性硬化患者，很多患者家屬都比較關(guān)注患者的癲癇發(fā)作。當(dāng)然，癲癇發(fā)作是結(jié)節(jié)性硬化患者最主要的臨床表現(xiàn)，并且癲癇會導(dǎo)致智力低下，如果患者獨(dú)處還有可能發(fā)生生命危險(xiǎn)。但是，結(jié)節(jié)性硬化它是一個(gè)多系統(tǒng)的疾病，會涉及到皮膚，腎，肺，心，眼睛，大腦等多個(gè)臟器，如果病灶涉及大腦會導(dǎo)致癲癇及智力低下，但是如果其它臟器也有病變同樣需要引起關(guān)注。接下來總結(jié)一下結(jié)節(jié)性硬化各個(gè)臟器的病變情況。色素脫失斑是最常見、最早出現(xiàn)的皮膚病，在正常人群發(fā)生率是4.7%，在結(jié)節(jié)性硬化患者是97%。面部血管纖維瘤是第二常見皮膚異常，大約在3-5歲至青春期出現(xiàn)，70-75%患者出現(xiàn)面部血管纖維瘤。甲周纖維瘤會隨著年齡增長會發(fā)展，大概會到50歲停止生長。60-80%患者出現(xiàn)腎的問題，主要為腎血管平滑肌瘤，腎囊腫，腎細(xì)胞癌。腎血管平滑肌瘤(AML）是多發(fā)的，發(fā)生在雙側(cè)腎皮質(zhì)，出現(xiàn)年齡一般在10.5歲，在10-20歲之間數(shù)量和大小可逐漸增長，臨床表現(xiàn)比較多但是大多對身體沒有什么影響。但有可能會發(fā)生腹膜后出血。有部分會發(fā)生終末期腎病。腎血管平滑肌瘤是結(jié)節(jié)性硬化患者最常見的死亡原因。20-50%患者出現(xiàn)良性上皮囊腫，3%患者囊腫和多囊腎一起出現(xiàn)。2-4%的TSC患者發(fā)生腎細(xì)胞癌。室管膜下星形細(xì)胞瘤（SEGA）經(jīng)常在兒童或者青少年期生長，在20歲之后生長的不多見。部分患者會出現(xiàn)腦積水，需要手術(shù)切除，如果檢查出SEGA需要每年復(fù)查。肺部的改變一般為肺淋巴管血管平滑肌瘤(LAM)和多灶小結(jié)節(jié)肺細(xì)胞增生（MMPH），LAM主要在女性中出現(xiàn)，男性很少出現(xiàn)，女性中發(fā)生率為26-49%，發(fā)生率和年齡相關(guān)，每年增長8%，21歲之前發(fā)生率在27%，40歲以后在81%。MMPH男性和女性都會出現(xiàn)。18歲檢查肺CT經(jīng)常為陰性，如果陰性可以在30歲掃描一次CT，之后5-10年掃描一次；如果陽性則2-3年監(jiān)測一次肺功能和高分辨率CT，如果不治療會逐漸出現(xiàn)肺功能下降，和嚴(yán)重的呼吸中止。LAM是患者重要的死亡原因。視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤發(fā)生在50%結(jié)節(jié)性硬化患者，病變很多年都穩(wěn)定，和年齡無關(guān)。雖然大多數(shù)視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤是靜止的，一般不會影響視力，但需要每年進(jìn)行檢查。有些患者會出現(xiàn)視力下降和疼痛。三分之二到四分之三的患者會出現(xiàn)一個(gè)或者多個(gè)心臟橫紋肌瘤，一般沒有癥狀，在產(chǎn)前B超可以檢查出。心臟橫紋肌瘤不會增長而且會在幾個(gè)月齡內(nèi)會縮小。需要定期復(fù)查，如果瘤太大會導(dǎo)致死亡。對于有癲癇發(fā)作的結(jié)節(jié)性硬化患者可能在醫(yī)院就診時(shí)醫(yī)生已經(jīng)建議完善腹部B超，心臟彩超，肺部CT，大腦CT，眼底等檢查，可是如果患者TSC基因突變來自家屬一方，患者家屬仍需要關(guān)注這些檢查，因?yàn)楹苡锌赡懿∽兩婕暗搅似渌K器（包括大腦），只是沒有表現(xiàn)出癥狀而已。

今天，我想帶領(lǐng)大家認(rèn)識一種罕見的遺傳性腎腫瘤：結(jié)節(jié)性硬化癥-腎血管平滑肌脂肪瘤（簡稱TSC-RAML）。可能很多人對此很陌生，聞所未聞。這種遺傳性疾病發(fā)病率較低，在臨床不多見，但往往病情較為嚴(yán)重，需要我們每一位患者引起重視。1、什么是結(jié)節(jié)性硬化癥-腎血管平滑肌脂肪瘤（簡稱TSC-RAML）我們先來了解一下什么是結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）？TSC是一種以全身多器官錯(cuò)構(gòu)瘤病變?yōu)樘卣鞯某Ｈ旧w顯性遺傳性疾病，可以累積人體多個(gè)器官組織，包括大腦、腎臟、肺、皮膚等諸多器官。TSC的新生兒發(fā)病率為1/10000~1/6000，目前國內(nèi)尚缺乏相關(guān)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，推測中國有超過10萬的TSC患者?；蛟\斷可以作為獨(dú)立診斷標(biāo)準(zhǔn)，如果發(fā)現(xiàn)TSC1/TSC2兩個(gè)致病性基因突變，則直接確診為TSC。TSC-RAML是此病在腎臟病變的一種表現(xiàn)，是一種不同于常稱為腎臟錯(cuò)構(gòu)瘤（或單純性腎血管平滑肌脂肪瘤）的特殊遺傳性疾病。絕大多數(shù)患者可表現(xiàn)為雙側(cè)腎臟同時(shí)發(fā)病，70-90%呈現(xiàn)雙側(cè)多發(fā)性錯(cuò)構(gòu)瘤表現(xiàn)。約10%腎AML患者合并TSC，TSC患者中超過80%有腎臟AML表現(xiàn)。臨床特點(diǎn)表現(xiàn)為：發(fā)病年齡小、雙側(cè)多發(fā)、易出血等。下面幾張圖是一位女性患者的腎臟CT平掃影像，可以發(fā)現(xiàn)雙腎均有多發(fā)錯(cuò)構(gòu)瘤的表現(xiàn)。其中右側(cè)錯(cuò)構(gòu)瘤已于5年前行手術(shù)一次，當(dāng)時(shí)已經(jīng)切除了絕大部分的錯(cuò)構(gòu)瘤。左腎最大的錯(cuò)構(gòu)瘤有12cmx10cm大小。2、如何診斷結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）TSC的診斷主要包括兩個(gè)方面：臨床診斷和基因診斷：（一）臨床診斷：TSC的臨床特征分為11個(gè)主要特征和6個(gè)次要特征，患者具有2個(gè)主要特征或1個(gè)主要特征以及2個(gè)以上次要特征可確診為TSC。如果患者具有1個(gè)主要特征或2個(gè)次要特征為TSC可疑診斷。臨床診斷“11主+6次”具體內(nèi)容見表1。表1：TSC臨床診斷“11主+6次”標(biāo)準(zhǔn)（二）基因診斷：檢測到TSC1或TSC2基因致病性突變可以確診為TSC。值得注意的是，應(yīng)用傳統(tǒng)的基因檢測方式有10-25％的TSC患者無法檢出基因突變。因此，基因檢測陰性不能排除TSC。此時(shí)需要結(jié)合臨床診斷全面評估。表2：TSC診斷流程圖3、如何治療TSC-RAML由于TSC是一種全身性遺傳疾病，目前無有效的根治手段。TSC-RAML治療總體原則是最大限度的保留腎臟功能，延長患者生存時(shí)間。主要治療方法包括：觀察等待、藥物治療、動脈栓塞和手術(shù)。（1）、觀察等待：是一種非藥物、非手術(shù)的治療措施。對于直徑＜3cm的無癥狀的腎錯(cuò)構(gòu)瘤患者可以選擇定期到門診隨訪，檢測錯(cuò)構(gòu)瘤生長變化、腎功能、血壓等臨床指標(biāo)。（2）藥物治療：mTOR抑制劑（依維莫司/飛尼妥為代表藥）是目前主要治療的藥物。臨床研究表明：RAML緩解的中位時(shí)間為3個(gè)月，治療3、6、12個(gè)月的RAML緩解率分別為52.9%、58.8%、66.7%?？梢娍诜?個(gè)月的依維莫司可縮小接近50%的瘤體。治療劑量為依維莫司10 mg，每天1次，口服。定期監(jiān)測患者血藥濃度，每3-6個(gè)月進(jìn)行腎臟MRI或CT檢查，以評估RAML大小變化情況。（3）選擇性腎動脈栓塞（DSA）：對于那些有血尿的患者，可以選擇考慮先用DSA栓塞出血的腎動脈。有些患者通過使用DSA栓塞起到縮小或者延緩腫瘤發(fā)展的目的。但此種治療也有其局限性，因?yàn)門SC-RAML往往具有雙側(cè)、多發(fā)的特點(diǎn)，單個(gè)病灶的DSA栓塞并不能起到完全緩解的作用，同時(shí)DSA栓塞也會帶來一些并發(fā)癥，如腰痛腰酸、急性腎衰、出血和感染等問題。（4）手術(shù)：對于mTOR抑制劑治療無效或進(jìn)展的TSC-RAML、具有惡性潛能的上皮樣AML以及部分單個(gè)巨大的TSC-RAML患者，手術(shù)治療是一種有效的選擇。但是由于RAML往往呈現(xiàn)雙側(cè)多發(fā)等特點(diǎn)，手術(shù)往往不能完整切除所有病灶，過若干年后腫瘤復(fù)發(fā)會再次增大。同時(shí)手術(shù)也有相應(yīng)并發(fā)癥，包括出血、感染、殘留腎臟萎縮、腎功能丟失等等。手術(shù)遵循的原則是：除因大量出血需進(jìn)行搶救性手術(shù)外，應(yīng)盡量避免腎切除術(shù)等導(dǎo)致腎功能不全或尿毒癥的手術(shù)。4、總結(jié)（1）TSC是一種常染色體顯性遺傳性疾病，其臨床表現(xiàn)個(gè)體化差異大，常常累及人體多個(gè)器官和系統(tǒng)。累及腎臟主要表現(xiàn)為雙側(cè)多發(fā)的腎錯(cuò)構(gòu)瘤。（2）TSC的診斷主要包括臨床診斷和基因診斷。臨床診斷遵循“11主+6次”標(biāo)準(zhǔn)；基因診斷為檢測到TSC1或TSC2突變。（3）TSC-RAML目前主要通過藥物和手術(shù)綜合治療，要秉承一種理念“三分手術(shù)，七分綜合”。以依維莫司/飛尼妥為代表的mTOR抑制劑是TSC-RAML治療的基石。參考文獻(xiàn)：2020年《結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)腎血管平滑肌脂肪瘤診療與管理專家共識》

患者男，33歲。出生3個(gè)月后出現(xiàn)成簇樣點(diǎn)頭動作，當(dāng)時(shí)診斷為“嬰兒痙攣癥”，口服藥物（具體不詳）未再發(fā)后自行停藥。 1986年（7歲）無明顯原因出現(xiàn)四肢強(qiáng)直抽搐，伴嘴角抽動，眼球上翻、意識喪失等動作，就診于新華醫(yī)院行頭顱CT后結(jié)果回示：雙側(cè)腦室旁多發(fā)散在斑點(diǎn)狀鈣化影，右側(cè)明顯，出院診斷為“結(jié)節(jié)性硬化癥”，并予以卡馬西平片（0.1gqn）口服，患者不規(guī)律服藥，此后至今全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作平均每月1-2次，近一個(gè)月口服藥物自行加為（早0.15g 晚0.2g） 患者面部出現(xiàn)丘疹具體時(shí)間不詳，平素體健。智力較同齡人差，初中畢業(yè)，在家跟隨父親修摩托車，無藥物食物過敏史，無肝炎、肺結(jié)核等傳染病史。 查體;鼻及兩側(cè)對稱分布粟粒至綠豆大圓形丘疹，咖啡色。中心較密集，周邊較散在，呈離心性分布。最上可至額部，最下達(dá)下頜，兩側(cè)可波及眉尖。一般體檢及神經(jīng)科體檢未見明顯異常。骶尾部有鯊魚皮樣稍隆起于皮膚的肥厚性斑塊，形狀不規(guī)則,邊界較清晰。其余各系統(tǒng)表現(xiàn)：心臟受累：三尖瓣輕度反流，心功能未受明顯影響。肝臟、腎臟受累：存在多發(fā)強(qiáng)回聲占位病變。腦CT檢查：雙側(cè)側(cè)腦室室管膜下、右側(cè)側(cè)腦室旁室散在數(shù)個(gè)大小不等的結(jié)節(jié)狀鈣化影。腦液腔系統(tǒng)未見明顯擴(kuò)張，中線結(jié)構(gòu)居中。掃描野內(nèi)顱骨骨質(zhì)未見異常。結(jié)節(jié)性硬化概述：又稱結(jié)節(jié)性腦硬化、Bourneville病、斑痣性錯(cuò)構(gòu)瘤??；歸類于神經(jīng)皮膚綜合征；源于外胚層的器官發(fā)育異常所致；病變累及神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚和眼,也可累及中胚層和內(nèi)胚層器官如心肺、骨、腎和胃腸等；以面部血管纖維瘤、癲癇發(fā)作及智能減退為臨床主要特征；病因：常染色體顯性遺傳病,常見散發(fā)病例；基因定位于9q34或16p13.3,即TSC1和TSC2基因的突變或受精卵中攜帶有TSC的突變。臨床表現(xiàn)：常侵犯多臟器及組織、且任何器官或組織幾乎均可受累,故臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣；以癲癇發(fā)作、面部血管纖維瘤和智力障礙最常見；可僅有三癥之一,亦有完全無癥狀而病理檢查發(fā)現(xiàn)；最常見,常為主要診斷依據(jù)：血管纖維瘤，色素脫失斑：發(fā)生率85%，葉形、卵圓形或不規(guī)則形白斑，軀干及上下肢均可出現(xiàn),在紫外線下更明顯綠色顆粒狀皮斑：發(fā)生率20%，多見于腰及下背部皮膚，局部增厚而粗糙略高出皮膚灰褐色,直徑自幾毫米至5～6cm指(趾)甲下纖維瘤：發(fā)生于青春期，自甲溝長出，有時(shí)為本病惟一的皮膚損害，可見牛奶咖啡色素斑,皮膚纖維瘤等

面部長時(shí)間的“青春痘”可能為痤瘡，但是還有一種可能是面部血管纖維瘤，它是結(jié)節(jié)性硬化皮膚改變的一種。面部纖維瘤經(jīng)常長在鼻翼兩側(cè)，呈"蝴蝶狀"，使用各種激素及抗生素并不能使其消除，反而隨著年齡的增長還會繼續(xù)擴(kuò)大，它不是僅在青春期出現(xiàn)。如果出現(xiàn)這種情況就要警惕是不是患結(jié)節(jié)性硬化。結(jié)節(jié)性硬化（Tuberous Sclerosis Complex,TSC）是一個(gè)累及多系統(tǒng)的疾病，主要臨床特征包括皮膚方面疾病，癲癇發(fā)作和智力低下，另外還有心臟、腎臟和肺等多臟器受累。發(fā)病率為1/6000-1/10000，沒有性別的區(qū)分。皮膚方面會出現(xiàn)鯊魚皮斑，略高出正常皮膚，局部皮膚增厚粗糙，呈灰褐色或微棕色斑塊；甲床下纖維瘤；色素脫失斑；牛奶咖啡斑；另外還有今天所說的血管纖維瘤。肺出現(xiàn)淋巴管肌瘤病，心臟出現(xiàn)橫紋肌瘤，腎出現(xiàn)血管平滑肌脂肪瘤（AML）和腎囊腫，50%患者有視網(wǎng)膜膠質(zhì)瘤，稱為晶體瘤。并不是所有患者都會在以上多個(gè)系統(tǒng)有病變，有些患者僅累及皮膚，正因?yàn)槿绱撕芏嗷颊卟]有引起重視，也不知道自己得了結(jié)節(jié)性硬化。那么結(jié)節(jié)性硬化是由什么原因?qū)е碌?，為什么出現(xiàn)如此廣泛的臨床表現(xiàn)？它是由TSC1和TSC2基因突變導(dǎo)致的遺傳性疾病，它根據(jù)致病基因的不同，將結(jié)節(jié)性硬化分為TSC1和TSC2。TSC1基因和TSC2基因均為腫瘤抑制基因，他們編碼的蛋白質(zhì)不同，編碼的蛋白質(zhì)在組織中廣泛表達(dá)，于體內(nèi)形成Hamartin-Tuberin復(fù)合體，基因突變后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常激活，導(dǎo)致結(jié)節(jié)性硬化的發(fā)生。如果發(fā)現(xiàn)自身有面部血管纖維瘤，建議做個(gè)基因檢測，重點(diǎn)關(guān)注TSC基因，如果檢測出有基因突變，則會有遺傳給下一代的風(fēng)險(xiǎn)，概率大約為50%。目前沒有辦法進(jìn)行基因治療的，但是各個(gè)系統(tǒng)的改變可以治療。血管纖維瘤也不例外，它是可以減少的，比如下圖在涂抹了雷帕霉素后病變會減少。雷帕霉素是一種免疫抑制劑，對結(jié)節(jié)性硬化的各個(gè)臟器病變都可以起到減少甚至消失的作用，建議在醫(yī)生的建議下使用。

結(jié)節(jié)性硬化是個(gè)涉及皮膚、腎臟、肺臟、心臟、眼睛、大腦等多個(gè)系統(tǒng)的疾病，雖然涉及多個(gè)系統(tǒng)，但是由于其它臟器的疾病不易發(fā)現(xiàn)，癲癇往往是患者就醫(yī)的主要原因。當(dāng)患者表現(xiàn)為癲癇的時(shí)候，首先應(yīng)做個(gè)長程腦電圖監(jiān)測，接下來應(yīng)藥物治療，藥物治療需要根據(jù)患者的癲癇發(fā)作類型而決定，往往需要2-3種藥物或者更多的藥物來控制癲癇，如果藥物控制良好，則繼續(xù)服用藥物治療。但是由于結(jié)節(jié)性硬化表現(xiàn)的癲癇中大約50%患者是藥物難治性癲癇，所以藥物治療只能控制一部分患者的病情，藥物控制不理想的患者需要手術(shù)治療，手術(shù)治療需要詳細(xì)的術(shù)前評估，需要準(zhǔn)備的檢查有長程腦電圖抓發(fā)作監(jiān)測，3T核磁掃描結(jié)果，PET結(jié)果，詳細(xì)病史包括起病年齡，發(fā)作表現(xiàn)，藥物控制情況等等。術(shù)前評估決定患者是否可以手術(shù)以及哪種手術(shù)？如果病灶明確，可以直接切除病灶；如果不明確，需要植入電極進(jìn)一步確定病灶，然后再切除病灶。手術(shù)治療結(jié)節(jié)性硬化的成功率為80%左右。另外需要注意的是，患者在診斷結(jié)節(jié)性硬化后需要做基因檢測以明確自己的基因突變類型，以及家庭中其它成員是否有基因突變。因?yàn)殡m然他們沒有表現(xiàn)出癲癇，不代表就沒有結(jié)節(jié)性硬化，可能會有其它系統(tǒng)的改變，只是沒有癥狀一直沒有發(fā)現(xiàn)。如果存在基因突變，代表這個(gè)基因突變會遺傳給下一代，遺傳概率為50%，另外需要完善和患者一樣的檢查，比如：腹部B超，肺部高分辨CT，眼底檢查（圖1為視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤），皮膚檢查（圖2A為面部血管纖維瘤，B為指甲纖維瘤，C為白斑，D為鯊魚皮斑），核磁檢查，如果存在異常則需要服藥治療。結(jié)節(jié)性硬化患者的這些臟器的改變是會進(jìn)一步進(jìn)展的，需要3-5年定期復(fù)查這些檢查。

結(jié)節(jié)性硬化患者的病灶往往是多個(gè)，經(jīng)常彌漫分布于整個(gè)大腦。結(jié)節(jié)性硬化中有92%患者臨床表現(xiàn)為癲癇，這其中又有大于50%患者為藥物難治性癲癇，這部分患者需要手術(shù)治療。結(jié)節(jié)性硬化引起癲癇的部位都是結(jié)節(jié)區(qū)域，切除一個(gè)或者多個(gè)結(jié)節(jié)后手術(shù)效果往往較好。那結(jié)節(jié)性硬化的手術(shù)療效如何？國外的文獻(xiàn)總結(jié)他們的病例得出對結(jié)節(jié)性硬化患者隨訪兩年后無發(fā)作率為40-80%，在隨訪五年后無發(fā)作率下降為：30-75%，無發(fā)作率差別如此之大，主要是由于每個(gè)研究的手術(shù)技術(shù)及患者手術(shù)時(shí)間差別較大。目前國內(nèi)還沒有報(bào)道過結(jié)節(jié)性硬化長時(shí)間隨訪的無發(fā)作率的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，我們通過對結(jié)節(jié)性硬化患者兩年以上的隨訪發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)性硬化手術(shù)治療的效果為80%，不論患者是TSC1基因突變還是TSC2基因突變，目前患者仍在隨訪中。結(jié)節(jié)性硬化是個(gè)多病灶的疾病，手術(shù)前需要詳細(xì)的術(shù)前評估，術(shù)前評估過程中往往需要核磁、PET、腦電圖、發(fā)作癥狀一起來決定致癇結(jié)節(jié)，但是腦電圖和發(fā)作癥狀往往更為重要，直接決定能不能找到導(dǎo)致癲癇發(fā)生的結(jié)節(jié)。如果發(fā)作期腦電圖和癥狀一致那么往往可以直接切除病灶，如果發(fā)作期腦電圖和癥狀不一致，需要植入電極治療，找到致癇的結(jié)節(jié)，然后對結(jié)節(jié)實(shí)施熱凝，熱凝后如果仍有發(fā)作需要進(jìn)一步開顱切除病灶。圖中為患者植入電極后。另外，很多患者在術(shù)后半年到一年無發(fā)作但是腦電圖仍然有放電，這個(gè)比例占60%，這不免給患者及患者家屬帶來了擔(dān)憂。目前認(rèn)為：術(shù)后的放電既分布在被切除結(jié)節(jié)的周圍也分布在未被切除的結(jié)節(jié)腦區(qū)，雖然術(shù)后還有放電，但是大部分患者是不發(fā)作的。由于結(jié)節(jié)性硬化是多病灶的疾病，很多患者家屬還擔(dān)心，沒有切除的結(jié)節(jié)會不會繼續(xù)增大，會不會再次導(dǎo)致癲癇？目前認(rèn)為：未被切除的結(jié)節(jié)不會繼續(xù)增長，但是未被切除的結(jié)節(jié)是否還會不會導(dǎo)致癲癇，還沒有明確的定論。所以，術(shù)后無發(fā)作患者，仍需定期復(fù)查腦電圖，建議長程腦電圖檢查（一夜或者24小時(shí)腦電圖），以監(jiān)測術(shù)后的放電情況及是否有電發(fā)作。結(jié)節(jié)性硬化患者應(yīng)早期手術(shù)，如果在規(guī)律服藥情況下患者一直有臨床發(fā)作，會導(dǎo)致患者的智力發(fā)育落后，手術(shù)治療可以減少或者消除癲癇放電，促進(jìn)智力發(fā)育的進(jìn)步，改善患者的生活水平，減少家庭的困擾。

結(jié)節(jié)性硬化是由TSC1和TSC2基因突變導(dǎo)致的，50-60%患者是TSC2基因突變，20-30%是TSC1基因突變，10%未見基因突變，也就是說大部分患者都有基因突變，并且會遺傳給下一代。有基因突變的患者中有60%-70%是新生突變，也就是說大部分患者只是自己發(fā)生了基因突變，不是由父母遺傳來的，父母往往都沒有攜帶基因突變。TSC1基因是位于9號染色體，TSC2基因位于16號染色體，也就是說兩者在人體內(nèi)染色體的位置不同。位置的不同可能導(dǎo)致了不同基因突變的患者臨床表現(xiàn)和各個(gè)臟器的病變程度不同。TSC2和TSC1基因突變患者的區(qū)別在哪里呢？首先是大腦結(jié)節(jié)數(shù)量的不同，TSC2型比TSC1型的結(jié)節(jié)數(shù)量更多，像下圖這個(gè)圖片，TSC2型雙側(cè)大腦半球彌漫性的結(jié)節(jié)病灶，結(jié)節(jié)體積比較大，TSC1型的結(jié)節(jié)就比較少，體積比較小。圖1為TSC1型核磁表現(xiàn)，圖2為TSC2型核磁表現(xiàn)，高信號為結(jié)節(jié)。TSC2型比TSC1型的各個(gè)器官比如大腦、腎臟，肺，心臟，眼，皮膚病變都較重，智力也更差一些。腦電圖方面， TSC2型比TSC1型的腦電圖發(fā)作起始區(qū)域更局灶，也就是說雖然TSC2型的結(jié)節(jié)更大更多但是往往發(fā)作起始腦電圖是一個(gè)區(qū)域或者某個(gè)結(jié)節(jié)起始，更好找到致癇結(jié)節(jié)。TSC1雖然結(jié)節(jié)少，體積小，但是腦電圖發(fā)作起始比較彌漫一些，就是腦電圖起始更廣一些涉及多個(gè)腦區(qū)，這是對多個(gè)患者統(tǒng)計(jì)的一個(gè)結(jié)果，但是針對個(gè)體這也不是絕對的，如果需要手術(shù)評估是要具體評估的。另外，很多家屬都比較關(guān)心基因突變類型，因?yàn)樵诨驁?bào)告里經(jīng)常會有“錯(cuò)義突變，無義突變，移碼突變，剪切突變，大片段缺失或者外顯子缺失”這樣的描述，目前的認(rèn)識是錯(cuò)義突變的患者往往臨床表現(xiàn)相對較輕，而無義突變臨床表現(xiàn)較重，大片段缺失臨床表現(xiàn)更重。

結(jié)節(jié)性硬化患者在藥物治療一段時(shí)間后復(fù)查腦電圖，結(jié)果顯示是正常的或者有少量放電，并且患者家屬幾年都沒有觀察到患者有臨床發(fā)作，在考慮減藥后又重新出現(xiàn)發(fā)作，這時(shí)患者家屬就很疑惑：為什么明明腦電圖正常了，也不發(fā)作了，孩子還會再發(fā)作？且患者智力仍然落后？ 事實(shí)上，結(jié)節(jié)性硬化患者腦電圖正常也沒有觀察到臨床發(fā)作就確定患者真的就沒有發(fā)作嗎？ 文獻(xiàn)報(bào)道，由于結(jié)節(jié)性硬化患者的病灶較多，有百分之20%的結(jié)節(jié)性硬化患者有電發(fā)作，所謂電發(fā)作就是只能通過腦電圖記錄到，不會表現(xiàn)出來，所以家屬根本觀察不到臨床表現(xiàn)。而很多患者在做腦電圖時(shí)往往監(jiān)測時(shí)間太短，只監(jiān)測了數(shù)個(gè)小時(shí)，導(dǎo)致不能記錄到電發(fā)作，而此時(shí)可能腦電圖也沒有異常放電，所以腦電圖結(jié)果顯示為正常。 文獻(xiàn)特別強(qiáng)調(diào)，一定要監(jiān)測長時(shí)間的腦電圖來監(jiān)測患者是否有電發(fā)作，如果有電發(fā)作是不能停止藥物治療的，如果藥物治療兩年仍然顯示電發(fā)作或者有臨床發(fā)作可能還需要手術(shù)治療。 門診我們遇到一例患者，家屬詢問“他的孩子已經(jīng)兩年沒有發(fā)作了，是否可以停藥了？" 在做腦電圖時(shí)我們?nèi)匀唤ㄗh他做個(gè)長時(shí)間腦電圖比如24小時(shí)腦電圖，腦電圖結(jié)果出來后顯示在腦電圖監(jiān)測的最后一小時(shí)顯示患者電發(fā)作數(shù)次。 這種情況下我們建議不能停藥，繼續(xù)服藥治療。試想一下如果他只是做了數(shù)個(gè)小時(shí)是不能監(jiān)測出電發(fā)作的，可能已經(jīng)停藥了，而之后又會重新發(fā)作，這樣反反復(fù)復(fù)對患者及家屬都是極其煎熬的。這3張圖都是患者在腦電圖監(jiān)測中記錄到的電發(fā)作腦電圖。 所以對于結(jié)節(jié)性硬化的致癇結(jié)節(jié)的機(jī)制還不是很明確的情況下建議患者要做個(gè)長時(shí)間的腦電圖來排除是否有電發(fā)作。雖然結(jié)節(jié)性硬化患者本身由于基因突變的原因?qū)е轮橇β浜螅?但是電發(fā)作也會導(dǎo)致患者智力倒退或者遲滯不前，如果患者腦電圖顯示正常但是智力仍然減退，可能不僅要考慮基因突變，也要考慮是否存在電發(fā)作。

Part 1 這是一場“美麗”的遇見那是半年前的一個(gè)普通的門診?？戳艘幌挛玳T診，我已經(jīng)有些疲憊，“28號，吳XX，請進(jìn)來?！遍T被推開了，是一對母女，母親個(gè)子不高，穿著樸素，棕黑色的皮膚上布滿了皺紋，是在強(qiáng)烈的陽光下長期勞作的痕跡。女兒瘦瘦小小的，看上去只有14、15歲的樣子，一直怯生生的躲在她的母親后面，左半邊臉被濃密的劉海遮住，只露出半邊臉，穿著寬大的不合尺寸的運(yùn)動服，顯得更加瘦小?！搬t(yī)生，我?guī)遗畠簛砜床?，在湛江和廣州看了好多醫(yī)院也沒弄明白到底是什么病”，她媽媽首先開口說到。 我點(diǎn)開電腦資料查看一下，是首次來我院就診的患者，沒有任何資料。資料顯示19歲，感覺和她的女兒年齡不符。我抬頭看了看面前的小女孩，一眼就注意到了她臉上不一樣的“蝴蝶斑”，刻意放下來的劉海就是為了遮擋左邊額頭上的斑紋，我立刻想到了一種疾病，多發(fā)性結(jié)節(jié)硬化癥，又稱為TSC-AML綜合癥。TSC-AML綜合癥是一種以全身多器官錯(cuò)構(gòu)瘤病變?yōu)樘卣鞯某Ｈ旧w顯性遺傳性疾病 。發(fā)病率極低，約0.1/10萬，常累及多個(gè)組織器官，主要表現(xiàn)為多處色素脫失斑，臉部血管纖維瘤（蝴蝶斑）或頭部纖維斑塊、腎多發(fā)平滑肌血管脂肪瘤（錯(cuò)構(gòu)瘤）、多發(fā)視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤等病變。