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楊孟選主任醫(yī)師 上海市閔行區(qū)中心醫(yī)院 普外科 作者：中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會?中華醫(yī)學(xué)會外科分會胃腸外科學(xué)組?中華醫(yī)學(xué)會外科分會結(jié)直腸外科學(xué)組?中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會?中國醫(yī)師協(xié)會結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會?中國臨床腫瘤學(xué)會結(jié)直腸癌專家委員會?中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會結(jié)直腸外科醫(yī)師委員會?中國醫(yī)師協(xié)會肛腸醫(yī)師分會腫瘤轉(zhuǎn)移委員會?中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會結(jié)直腸腫瘤學(xué)組?中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會轉(zhuǎn)移腫瘤治療學(xué)分會?中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會結(jié)直腸病分會摘要?肝臟是結(jié)直腸癌血行轉(zhuǎn)移最主要的靶器官，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)之一。為了提高我國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷和綜合治療水平，自2008年起聯(lián)合編寫《中國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南》并后續(xù)進(jìn)行了多次修訂，以期指導(dǎo)對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行全面評估，精準(zhǔn)地制定個(gè)體化的治療目標(biāo)，開展綜合治療，達(dá)到預(yù)防肝轉(zhuǎn)移發(fā)生、提高肝轉(zhuǎn)移灶局部毀損率、延長長期生存和改善生活質(zhì)量的目的。本次修訂后的2023版《指南》包括結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷和隨訪、預(yù)防、MDT作用、手術(shù)及其他毀損治療、可達(dá)到“無疾病證據(jù)”狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的新輔助和輔助治療、無法達(dá)到“無疾病證據(jù)”狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療等六部分，匯集總結(jié)國內(nèi)外該領(lǐng)域的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)和最新成果，內(nèi)容詳盡，可操作性強(qiáng)。第一部分?診療指南肝臟是結(jié)直腸癌血行轉(zhuǎn)移最主要的靶器官，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectalcancerlivermetastases）是結(jié)直腸癌治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)之一[1-2]。有15%～25%結(jié)直腸癌患者在確診時(shí)即合并有肝轉(zhuǎn)移，而另15%～25%的患者將在結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，其中絕大多數(shù)（80%~90%）的肝轉(zhuǎn)移灶初始無法獲得根治性切除[3-7]。肝轉(zhuǎn)移也是結(jié)直腸癌患者最主要的死亡原因[2]。未經(jīng)治療的肝轉(zhuǎn)移患者的中位生存期僅6.9個(gè)月，無法切除患者的5年生存率低于5%[8-9]。而肝轉(zhuǎn)移灶能完全切除［或可以達(dá)到“無疾病證據(jù)（noevidenceofdisease，NED）”狀態(tài)］患者的中位生存期為35個(gè)月，5年生存率可達(dá)30%～57%[10-14]。研究表明，有一部分最初肝轉(zhuǎn)移灶無法根除的患者，經(jīng)治療后可以轉(zhuǎn)化為可切除或達(dá)到NED狀態(tài)。因此，通過多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（multidisciplinaryteam，MDT）對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行全面的評估，個(gè)性化地制定治療目標(biāo)，開展相應(yīng)的綜合治療，以預(yù)防結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生、提高肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除率和5年生存率[15-16]。為了提高我國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷和綜合治療水平，受衛(wèi)生部臨床重點(diǎn)學(xué)科項(xiàng)目資助（2008—2010年），中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會胃腸外科學(xué)組和結(jié)直腸外科學(xué)組、中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會自2008年起聯(lián)合編寫了《結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南》（草案），以指導(dǎo)我國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷和治療，并于2010年、2013年先后進(jìn)行了兩次修訂。2016年、2018年和2020年聯(lián)手中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會結(jié)直腸外科醫(yī)師委員會、中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療委員會、中國臨床腫瘤學(xué)會結(jié)直腸癌專家委員會、中國醫(yī)師協(xié)會結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會、中國醫(yī)師協(xié)會肛腸醫(yī)師分會腫瘤轉(zhuǎn)移委員會、中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會結(jié)直腸腫瘤學(xué)組及中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會等多次共同修訂了《指南》。2022年再次一起總結(jié)國內(nèi)外先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)和最新進(jìn)展，修訂本《指南》。（本《指南》對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷、預(yù)防、外科手術(shù)和其他綜合治療提出的建議，請各地醫(yī)院根據(jù)實(shí)際情況予以應(yīng)用。本文中出現(xiàn)的推薦級別、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分類的界定，詳見附錄一。）一?結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷與隨訪（一）結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的定義按照國際共識：同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移（synchronouslivermetastases）是指結(jié)直腸癌確診前或確診時(shí)發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移；而結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移稱為異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移（metachronouslivermetastases）[17]。本指南為便于診療策略的制定，將按照“結(jié)直腸癌確診時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移”和“結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移”兩方面闡述。（二）結(jié)直腸癌確診時(shí)肝轉(zhuǎn)移的診斷常規(guī)對已確診結(jié)直腸癌的患者，除血清CEA、CA19-9等腫瘤標(biāo)記物檢查、病理分期評估外，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行肝臟超聲和腹部增強(qiáng)CT等影像檢查篩查及診斷肝臟轉(zhuǎn)移瘤。對于超聲或CT影像高度懷疑但不能確診的患者可加行血清AFP、肝臟超聲造影和肝臟MRI平掃及增強(qiáng)檢查[18]（1a類證據(jù)，A級推薦），肝臟細(xì)胞特異性造影劑增強(qiáng)MRI檢查對于發(fā)現(xiàn)<1cm的微小病灶準(zhǔn)確率更高，有條件時(shí)可考慮。PET-CT檢查不作為常規(guī)推薦，可在病情需要時(shí)酌情應(yīng)用[19-21]（2a類證據(jù)，B級推薦）。肝轉(zhuǎn)移灶的經(jīng)皮針刺活檢僅限于病情需要時(shí)應(yīng)用[22]。結(jié)直腸癌手術(shù)中必須常規(guī)探查肝臟以進(jìn)一步排除肝轉(zhuǎn)移的可能[23]，對可疑的肝臟結(jié)節(jié)可行術(shù)中超聲檢查，必要時(shí)考慮同步切除或術(shù)中活檢[9]（3a類證據(jù)，B級推薦）。（三）結(jié)直腸癌根治術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的監(jiān)測結(jié)直腸癌根治術(shù)后，應(yīng)對患者定期隨訪[24-26]，了解有無肝轉(zhuǎn)移或其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生。1.每3~6個(gè)月進(jìn)行一次病史詢問、體格檢查、肝臟超聲檢查和檢測血清CEA、CA19-9等適當(dāng)?shù)哪[瘤標(biāo)志物，持續(xù)2年，以后每6個(gè)月一次直至滿5年[27]（1a類證據(jù)，A級推薦），5年后每年一次。2.Ⅱ期和Ⅲ期的結(jié)直腸癌患者，建議每年進(jìn)行一次胸、腹、盆腔增強(qiáng)CT掃描，共3~5年[28]（1b類證據(jù)，A級推薦），以后每1~2年一次。對于超聲或CT影像高度懷疑肝轉(zhuǎn)移瘤但不能確診的患者應(yīng)加行肝臟MRI等檢查，并建議在隨訪過程中保持影像檢查方法的一致性。PET-CT掃描不作常規(guī)推薦。3.術(shù)后1年內(nèi)應(yīng)進(jìn)行電子結(jié)腸鏡的檢查，若發(fā)現(xiàn)異常，需在一年內(nèi)復(fù)查[29]；如無異常則推薦術(shù)后第3年復(fù)查，以后每5年一次。如果患者發(fā)病年齡<50歲、或確診Lynch綜合征，則應(yīng)適當(dāng)增加電子結(jié)腸鏡的檢查頻度。對于結(jié)直腸癌原發(fā)灶切除術(shù)前因梗阻等原因未完成全結(jié)腸鏡檢查的患者，應(yīng)在術(shù)后3~6個(gè)月內(nèi)完成首次電子結(jié)腸鏡檢查[29]（1a類證據(jù)，A級推薦）。（四）結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶達(dá)到NED后的隨訪結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶達(dá)到NED后，對患者也應(yīng)進(jìn)行密切的隨訪，了解有無肝轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)或出現(xiàn)其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能。1.建議術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪血清CEA、CA19-9和其他適當(dāng)?shù)哪[瘤標(biāo)志物，以后第3~5年內(nèi)每6個(gè)月隨訪一次（1a類證據(jù)，A級推薦），5年后每年一次。2.術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月進(jìn)行一次腹、盆腔增強(qiáng)CT掃描或肝臟MRI增強(qiáng)檢查，必要時(shí)肝臟細(xì)胞特異性造影劑增強(qiáng)MRI檢查。以后每6~12個(gè)月進(jìn)行一次，共5年[28]（1a類證據(jù)，A級推薦），5年后每年一次。不推薦常規(guī)PET-CT掃描。3.其他隨訪內(nèi)容和頻次參照結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治術(shù)后的隨訪進(jìn)行。（五）結(jié)直腸癌及其肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)基因檢測1.RAS檢測：推薦所有結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者均進(jìn)行KRAS第2、3、4外顯子以及NRAS第2、3、4外顯子的檢測[30-32]。RAS基因是否突變不僅具有預(yù)后意義[33-35]，更是預(yù)測抗EGFR治療有效性的重要生物學(xué)標(biāo)記物[36-37]（1a類證據(jù)，A級推薦）。其中KRASG12C突變還有助于后線治療對靶向藥物的選擇。2.BRAF檢測：推薦結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行V600E突變檢測[38-39]，作為預(yù)后的評估指標(biāo)[40-42]（1b類證據(jù)，A級推薦）以及療效預(yù)測因子，以指導(dǎo)治療方案選擇。3.錯(cuò)配修復(fù)基因（MMR）和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）檢測：推薦結(jié)直腸癌患者均進(jìn)行檢測[43-45]（2b類證據(jù)，B級推薦），以便更精準(zhǔn)地制定治療策略，尤其是對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用至關(guān)重要。采用PCR+毛細(xì)管電泳法比較腫瘤組織與正常組織中微衛(wèi)星序列長度的差異檢測微衛(wèi)星狀態(tài)，是MSI檢測的金標(biāo)準(zhǔn)[46-47]。免疫組化檢測MMR的蛋白表達(dá)（包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2），因簡便快捷已成為目前最常用的檢測方式，可達(dá)到與PCR檢測90%~95%以上的一致率[48]。另外，有經(jīng)過驗(yàn)證合格的二代測序法（NGS）也可用于MSI檢測。4.UGT1A1檢測：UGT1A1是伊立替康的藥物代謝酶，其基因的多樣性會顯著影響該酶的活性。因此，建議盡可能獲取UGT1A1基因檢測結(jié)果，據(jù)此慎重考慮伊立替康的給藥劑量[49-51]（2b類證據(jù)，B級推薦）。5.HER2檢測：在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，抗HER2治療逐漸受到重視。建議轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者進(jìn)行HER2檢測[52]，為晚期患者后線治療的臨床決策提供依據(jù)（2b類證據(jù)，B級推薦）。6.其他：二代測序（NGS）檢測腫瘤突變負(fù)荷（TMB）[53]、DNA聚合酶epsilon和delta1（POLE/POLD1）、神經(jīng)營養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶（NTRK）融合基因[54]等，均可作為潛在的預(yù)測免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療或靶向藥物治療療效的生物標(biāo)志物。結(jié)直腸癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶的基因狀態(tài)大多無差別[55-57]，對于無法獲取腫瘤組織進(jìn)行檢測時(shí)可考慮液態(tài)活檢技術(shù)（2b類證據(jù)，B級推薦）。有研究發(fā)現(xiàn)，基于循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）指導(dǎo)的微小殘留病灶（minimumresidualdisease，MRD）評估可有效提示結(jié)直腸癌患者接受治療后的治愈情況。因此，MRD有助于判斷預(yù)后和制定下一步治療策略，但目前仍存在諸多困難。二結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的預(yù)防（一）結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治性切除術(shù)根治性手術(shù)切除結(jié)直腸癌病灶是迄今為止結(jié)直腸癌最有效的治愈方法[58]，也是預(yù)防肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。1.結(jié)腸癌根治性手術(shù)范圍包括腫瘤全部及其兩端足夠腸段和周圍可能被浸潤的組織和器官以及相關(guān)系膜、主要供應(yīng)血管和淋巴引流區(qū)，具體手術(shù)方式依照腫瘤部位不同而異，但均應(yīng)遵循完整結(jié)腸系膜切除（completemesocolicexcision，CME）原則。2.直腸癌根治性手術(shù)范圍應(yīng)包括腫瘤全部及其兩端足夠腸段、周圍可能被浸潤的組織和器官以及相關(guān)的腸系膜和淋巴結(jié)。直腸中下段的腫瘤應(yīng)遵循全直腸系膜切除（totalmesorectalexcision，TME）原則。3.術(shù)中發(fā)現(xiàn)存在切除范圍外的可疑淋巴結(jié)，應(yīng)進(jìn)行術(shù)中活檢或切除。（二）結(jié)直腸癌確診時(shí)無肝轉(zhuǎn)移（及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）的新輔助治療術(shù)前通過新輔助治療殺滅未被影像學(xué)檢測到的微小轉(zhuǎn)移灶，可以最大程度地減少根治性手術(shù)后的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[59-61]。1.中低位直腸癌的新輔助治療（注：高位直腸癌，即腫瘤下緣距肛緣12cm以上者，其新輔助治療參照結(jié)腸癌）（1）聯(lián)合放化療或放療：建議術(shù)前診斷為T3期及以上或任何T、淋巴結(jié)陽性的直腸癌，在不伴有明顯出血、梗阻癥狀、無穿孔以及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等情況時(shí)應(yīng)用。包括長程聯(lián)合放化療和單純短程放療[62-64]。近年來，局部進(jìn)展期直腸癌出現(xiàn)新治療模式，全程新輔助治療（totalneoadjuvanttreatment，TNT）[65]，將直腸癌術(shù)后輔助化療提至術(shù)前，即術(shù)前進(jìn)行新輔助化療和同步放化療，可獲得更高的完全緩解率，有助于器官保留，還可以降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生，改善長期生存[66]（2a類證據(jù)，B級推薦）。（2）肝動脈和腫瘤區(qū)域動脈聯(lián)合灌注化療：對于術(shù)前分期Ⅲ期，且不伴有出血、梗阻癥狀或無穿孔的患者，在有條件的單位可考慮應(yīng)用。5-FU（或其前體藥物）并可聯(lián)合奧沙利鉑，經(jīng)肝動脈、腫瘤區(qū)域動脈分別灌注，化療后7~10d施行根治性切除術(shù)。目前的臨床研究表明，該方案雖不能明顯降期，但對Ⅲ期結(jié)直腸癌患者有預(yù)防肝轉(zhuǎn)移的作用[67]，建議在有條件的單位開展，不作為常規(guī)推薦。2.結(jié)腸癌的新輔助治療結(jié)腸癌的新輔助治療尚無明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對于術(shù)前判斷為Ⅲ期的患者可考慮肝動脈和腫瘤區(qū)域動脈聯(lián)合灌注化療，以減少肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生[67]，不作為常規(guī)推薦。（三）無轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者術(shù)中門靜脈化療、腹腔化療對于該治療方案的探討目前有了一些令人鼓舞的數(shù)據(jù)[68]，如能聯(lián)合術(shù)后輔助化療，將可以減少肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生。但這一結(jié)果仍需進(jìn)一步臨床研究證實(shí)，故不作為常規(guī)手段推薦，臨床研究可關(guān)注。（四）無轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者根治術(shù)后的輔助治療1.對于Ⅲ期結(jié)腸癌，術(shù)后輔助化療能延長5年無病生存率及總生存率[69]。因此，上述結(jié)腸癌患者在手術(shù)治療后應(yīng)進(jìn)行3~6個(gè)月的輔助化療，可選擇的治療方案有：FOLFOX、CapeOX、5-FU+LV或卡培他濱單藥（1a類證據(jù)，A級推薦）。pMMR/MSS/MSI-L的Ⅱ期患者如不存在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移高危因素（T4、組織分化差、腫瘤周圍淋巴管神經(jīng)侵犯、腸梗阻、或T3伴有局部穿孔、切緣不確定或陽性、淋巴結(jié)活檢數(shù)量<12枚），術(shù)后兩藥聯(lián)合的輔助化療在許多臨床研究中獲益不顯著，故建議接受臨床觀察和隨訪[70]（1b類證據(jù)，A級推薦），或建議氟尿嘧啶單藥治療。但對于高危Ⅱ期患者應(yīng)予以輔助化療，方案參照Ⅲ期患者[71-72]（2a類證據(jù)，B級推薦）。dMMR/MSI-H的Ⅱ期患者，無論是否存在高危因素，均可接受臨床觀察和隨訪；但T4患者是否需輔助化療目前尚有爭議[73]。2.T3及以上和任何T，淋巴結(jié)陽性的中低位直腸癌患者，如術(shù)前沒有進(jìn)行放化療，術(shù)后輔助化療或放化療能提高3年無病生存率及降低局部復(fù)發(fā)率[74-75]。但對于能否減少直腸癌肝轉(zhuǎn)移方面研究有限，與輔助治療的結(jié)合方式也需更多臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。術(shù)前接受過放療或聯(lián)合放化療的患者，術(shù)后也應(yīng)接受輔助治療，但尚無充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。總而言之，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移最有效的預(yù)防方式就是規(guī)范化治療結(jié)直腸癌。三多學(xué)科團(tuán)隊(duì)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診治中的作用對于腫瘤性疾病，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（multidisciplinaryteam，MDT）治療模式是有效的手段[76-77]。因此建議結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)入MDT治療模式[78]（1a類證據(jù)，A級推薦）。結(jié)直腸癌的MDT以患者為中心，成員應(yīng)包括結(jié)直腸外科、胃腸外科、肝外科、腫瘤內(nèi)科、放療科、放射介入科、放射和超聲影像科、病理科及其他相關(guān)專業(yè)有一定資質(zhì)的醫(yī)生[79]。MDT治療模式可以減少個(gè)體醫(yī)生做出的不完善決策[80]，其重要作用還包括：①更精確的疾病分期[81]；②減少治療混亂和延誤[82-83]；③更個(gè)性化的評估體系和治療[84]；④更好的治療銜接[85]；⑤更高的生活質(zhì)量[86]；⑥最佳的臨床和生存獲益[87]；⑦最優(yōu)的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)[88-91]。MDT根據(jù)患者的體力狀況、年齡、器官功能、合并癥和腫瘤的分子病理特征等進(jìn)行評估，針對不同的治療目標(biāo)，給予患者最合理的檢查和最恰當(dāng)?shù)木C合治療方案[79,92]（1a類證據(jù)，A級推薦）。1.患者全身狀況較差，不適合進(jìn)行高強(qiáng)度治療時(shí)，建議單藥（或聯(lián)合靶向藥物）、減量的兩藥方案或最佳支持治療，以提高生活質(zhì)量并盡量延長生存時(shí)間。如全身情況好轉(zhuǎn)，可以再進(jìn)行高強(qiáng)度治療。2.適合高強(qiáng)度治療的患者，應(yīng)依據(jù)肝轉(zhuǎn)移的具體情況和是否伴有其他轉(zhuǎn)移等，制定不同的治療目標(biāo)，給予個(gè)體化的治療方案。（1）肝轉(zhuǎn)移灶初始即可以R0切除，且手術(shù)難度不大、腫瘤生物學(xué)行為良好的患者，其治療目的是獲得治愈[93]。應(yīng)該圍繞手術(shù)治療進(jìn)行相應(yīng)的新輔助和/或輔助治療，以降低手術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。肝轉(zhuǎn)移灶是否可以R0切除的判斷應(yīng)由肝外科、腫瘤外科、影像科專家聯(lián)合進(jìn)行。肝轉(zhuǎn)移灶可以R0切除，但手術(shù)切除難度較大時(shí)，也應(yīng)積極聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段［如射頻消融或（和）立體定向放療等］，以達(dá)到NED狀態(tài)[94]。（2）肝轉(zhuǎn)移初始無法切除，但經(jīng)過一定的治療，有望轉(zhuǎn)為可以NED狀態(tài)，且全身情況能夠接受包括轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)在內(nèi)的局部治療手段和高強(qiáng)度治療的患者。這類患者的治療目的主要是最大程度地縮小瘤體或增加殘肝體積，應(yīng)采用最積極的綜合治療，即轉(zhuǎn)化治療。①結(jié)直腸癌確診時(shí)合并無法達(dá)到NED的肝轉(zhuǎn)移1）結(jié)直腸癌原發(fā)灶存在出血、梗阻癥狀或穿孔時(shí)，應(yīng)先行切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶，繼而進(jìn)行系統(tǒng)性化療（或加用肝動脈灌注化療），并可聯(lián)合應(yīng)用分子靶向藥物治療（1b類證據(jù)，A級推薦），其中dMMR/MSI-H患者可選擇免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。治療后每6~8周進(jìn)行肝臟超聲檢查和CT增強(qiáng)掃描并依據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)予以評估。臨床重大決策時(shí)，建議MRI平掃及增強(qiáng)掃描。如果肝轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)變成可切除或有望NED時(shí)，即予以手術(shù)治療或手術(shù)聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段；如果肝轉(zhuǎn)移灶仍不能達(dá)到NED，則繼續(xù)進(jìn)行綜合治療。2）結(jié)直腸癌原發(fā)灶無出血、梗阻癥狀及無穿孔時(shí)可以行系統(tǒng)性化療（或加用肝動脈灌注化療），并可聯(lián)用分子靶向治療（1c類證據(jù)，B級推薦），其中dMMR/MSI-H患者可選擇免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。每6~8周評估一次，如果轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)化成可切除或有望NED時(shí)，即手術(shù)治療（一期同步切除或分階段切除原發(fā)病灶和肝轉(zhuǎn)移灶）或手術(shù)聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段；如果肝轉(zhuǎn)移灶仍不能達(dá)到NED，則視具體情況手術(shù)切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶，術(shù)后繼續(xù)對肝轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行綜合治療。此類患者也可選擇先行切除結(jié)直腸癌的原發(fā)病灶，繼而進(jìn)一步治療，具體方案同上。②結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生的無法達(dá)到NED的肝轉(zhuǎn)移：1）采用5-FU+LV（或卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑或（和）伊立替康的兩藥或三藥方案作為一線化療，并可加用分子靶向治療，或聯(lián)用肝動脈灌注化療[95]（1b類證據(jù)，A級推薦），其中dMMR/MSI-H患者可選擇免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療[96]。對氟尿嘧啶類藥物不耐受的患者可考慮使用雷替曲塞（2b類證據(jù)，B級推薦）。2）在肝轉(zhuǎn)移發(fā)生前12個(gè)月內(nèi)使用過奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療作為輔助治療的患者，應(yīng)采用FOLFIRI方案[97]；化療結(jié)束后12個(gè)月以上發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，仍可采用FOLFOX或CapeOX化療方案，并可加用分子靶向藥物治療，或聯(lián)用肝動脈灌注化療（3a類證據(jù)，B級推薦），其中dMMR/MSI-H患者可選擇免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療[96]。治療后每6~8周檢查肝臟超聲、CT增強(qiáng)掃描予以評估，臨床重大決策時(shí)建議MRI平掃及增強(qiáng)掃描，肝轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)為可切除或可以達(dá)到NED的患者，即應(yīng)接受肝轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)或手術(shù)聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段，術(shù)后再予以輔助化療；如果肝轉(zhuǎn)移灶仍不能達(dá)到NED，則應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行綜合治療。3）還有一部分患者，其肝轉(zhuǎn)移灶可能始終無法切除或達(dá)到NED狀態(tài)，但全身情況允許接受較高強(qiáng)度的治療。對于這類患者是以控制疾病進(jìn)展為目的進(jìn)行治療，應(yīng)該采用較為積極的聯(lián)合治療。對于結(jié)直腸癌原發(fā)灶無出血、梗阻癥狀及無穿孔時(shí)合并始終無法達(dá)到NED的肝轉(zhuǎn)移灶的患者是否應(yīng)該切除原發(fā)灶目前仍有爭議[98]。因此，需要MDT綜合考慮腫瘤和患者情況，進(jìn)行個(gè)體化決策，是否切除原發(fā)灶。四結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)及其他毀損治療（一）手術(shù)治療手術(shù)完全切除肝轉(zhuǎn)移灶仍是目前能治愈結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的最佳方法[99-104]。故符合條件的患者均應(yīng)在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候接受手術(shù)治療。部分最初肝轉(zhuǎn)移灶無法切除的患者，經(jīng)治療后轉(zhuǎn)化為可切除病灶時(shí)，也應(yīng)適時(shí)接受手術(shù)治療。1.手術(shù)適應(yīng)證和禁忌證（1）適應(yīng)證：是否適合手術(shù)切除的標(biāo)準(zhǔn)一直在演變，但主要應(yīng)從以下3方面來判斷[15,105]（2a類證據(jù)，B級推薦）。①結(jié)直腸癌原發(fā)灶能夠或已經(jīng)根治性切除。②根據(jù)肝臟解剖學(xué)基礎(chǔ)和病灶范圍，肝轉(zhuǎn)移灶可完全（R0）切除，且要求保留足夠的功能性肝組織（肝臟殘留容積≥30%~40%，采用三維CT或3D數(shù)字成像技術(shù)等有助于評估殘肝體積[106-107]）。③患者全身狀況允許，沒有不可切除或毀損的肝外轉(zhuǎn)移病變，或僅為肺部結(jié)節(jié)性病灶，但不影響肝轉(zhuǎn)移灶切除決策的患者。隨著技術(shù)的進(jìn)步，肝轉(zhuǎn)移灶的大小、數(shù)目、部位等已不再是影響判斷結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者是否適宜手術(shù)的單一決定因素。另外，當(dāng)前的文獻(xiàn)資料已經(jīng)將切緣不足1cm[108-109]、可切除的肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[110-112]、可切除的肝外轉(zhuǎn)移病灶（包括肺、腹腔）[112-116]等也納入了適宜手術(shù)切除的范疇（4類證據(jù)，C級推薦）。（2）禁忌證[9,105,111]（3a類證據(jù)，B級推薦）①結(jié)直腸癌原發(fā)灶不能取得根治性切除。②出現(xiàn)不適合局部處理的肝外轉(zhuǎn)移。③預(yù)計(jì)術(shù)后殘余肝臟容積不夠。④患者全身狀況不能耐受手術(shù)。2.結(jié)直腸癌確診時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療（1）結(jié)直腸癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶一期同步切除：在肝轉(zhuǎn)移灶小、且多位于周邊或局限于半肝，肝切除量低于60％，肝門部淋巴結(jié)、腹腔或其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均可手術(shù)切除的患者可建議一期同步切除[117-121]。有研究認(rèn)為，一期同步切除肝轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)結(jié)直腸癌病灶手術(shù)的并發(fā)癥和病死率可能高于二期分階段手術(shù)[122-126]。故患者的選擇上應(yīng)較為慎重，尤其是需要在兩切口下完成的同步手術(shù)。急診手術(shù)由于缺少完備的術(shù)前檢查資料和較高的感染發(fā)生機(jī)會，不推薦原發(fā)結(jié)直腸癌和肝臟轉(zhuǎn)移病灶一期同步切除[127]（2c類證據(jù)，B級推薦）。（2）結(jié)直腸癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶二期分階段切除：術(shù)前評估不能滿足一期同步切除條件的患者，可以先手術(shù)切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶，二期分階段切除肝轉(zhuǎn)移灶，時(shí)機(jī)選擇在結(jié)直腸癌根治術(shù)后4~6周；若在肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)前進(jìn)行系統(tǒng)性治療，肝轉(zhuǎn)移灶的切除可延至原發(fā)灶切除后3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行?？筛蔚膹?fù)發(fā)性結(jié)直腸癌伴有可切除肝轉(zhuǎn)移灶的治療按結(jié)直腸癌確診時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移處理，但傾向于進(jìn)行二期分階段切除肝轉(zhuǎn)移灶。先切除肝轉(zhuǎn)移灶、再切除結(jié)直腸原發(fā)灶的“肝優(yōu)先模式”（liverfirstapproach）也已開展應(yīng)用[128-131]。其手術(shù)的并發(fā)癥、病死率和5年生存率均與傳統(tǒng)模式的二期分階段切除相同[132-133]（3b類證據(jù)，B級推薦）。3.結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療：既往結(jié)直腸原發(fā)灶為根治性切除且不伴有原發(fā)灶復(fù)發(fā)，肝轉(zhuǎn)移灶能完全切除且肝切除量低于70％（無肝硬化者），應(yīng)予以手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶，也可考慮先行新輔助治療（3b類證據(jù)，B級推薦）。診斷結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移應(yīng)當(dāng)有兩項(xiàng)以上的影像學(xué)檢查依據(jù)，包括肝臟超聲、增強(qiáng)CT及MRI等，必要時(shí)可結(jié)合PET-CT掃描以確定病變的范圍和有無肝外轉(zhuǎn)移，從而避免不必要的手術(shù)治療[134]。4.肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)方式的選擇[135-138]（3b類證據(jù)，B級推薦）（1）肝轉(zhuǎn)移灶切除后至少保留3根肝靜脈中的1根、且殘肝容積≥40%（同時(shí)性肝切除）或≥30%（異時(shí)性肝切除）。轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除應(yīng)符合R0原則，切緣至少>1mm[139-142]。（2）如是局限于左半或右半肝的較大肝轉(zhuǎn)移灶且無肝硬化者，可行規(guī)則的半肝切除。（3）建議肝轉(zhuǎn)移手術(shù)時(shí)采用術(shù)中超聲或超聲造影檢查，有助于發(fā)現(xiàn)術(shù)前影像學(xué)檢查未能診斷的肝轉(zhuǎn)移病灶。（4）應(yīng)用門靜脈選擇性的栓塞（PVE）或結(jié)扎（PVL）可以使肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后預(yù)期剩余肝臟代償性增大，增加手術(shù)切除的可能。此方法被用于預(yù)計(jì)手術(shù)切除后剩余肝臟體積不足30%的肝轉(zhuǎn)移患者。對于那些剩余肝臟體積在30%~40%，并且接受了強(qiáng)烈化療而有肝實(shí)質(zhì)損傷的患者，同樣也可從中得益[143-145]（4類證據(jù)，C級推薦）。放射性同時(shí)門靜脈和肝靜脈栓塞（radiologicalsimultaneousportohepaticveinembolization，RASPE），又稱肝靜脈剝奪術(shù)[146]（livervenousdeprivation，LVD）。其對比聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（associatingliverpartitionandportalveinligationforstagedhepatectomy，ALPPS）[147]，不僅可使殘余肝迅速增生，而且并發(fā)癥發(fā)生率和病死亡低于ALPPS[148]。具有操作簡捷、創(chuàng)傷小、安全等優(yōu)點(diǎn)，但目前仍需更多研究進(jìn)一步評價(jià)，臨床研究可關(guān)注。（5）聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（ALPPS）可使殘留肝臟的體積在較短時(shí)間內(nèi)明顯增大而獲得更多二期肝切除的機(jī)會，但此手術(shù)復(fù)雜，并發(fā)癥及病死率均高于傳統(tǒng)肝切除，故建議在嚴(yán)格選擇的患者中由經(jīng)驗(yàn)豐富的肝臟外科醫(yī)師實(shí)施手術(shù)[149-150]。（6）肝移植對于經(jīng)過肝切除、局部消融治療、系統(tǒng)性化療、介入治療、分子靶向治療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療等多種方法的聯(lián)合或序貫治療仍無法達(dá)到NED但仍局限于肝轉(zhuǎn)移的患者，可酌情謹(jǐn)慎選擇肝臟移植[151-152]。5.肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后復(fù)發(fā)和肝外轉(zhuǎn)移灶的切除：在全身狀況和肝臟條件允許的情況下，對于可切除的肝轉(zhuǎn)移灶術(shù)后的復(fù)發(fā)病灶，經(jīng)MDT討論后，可再次選擇手術(shù)切除或其他局部治療，文獻(xiàn)報(bào)道顯示，其手術(shù)并發(fā)癥和死亡率并不高于第一次肝轉(zhuǎn)移灶的切除，而且可獲得相同的術(shù)后生存率[153-155]（3b類證據(jù)，B級推薦）。同樣，在患者全身狀況允許時(shí)，如果肺[157]和腹腔[156-157]等的肝外轉(zhuǎn)移病灶可完全切除，也應(yīng)進(jìn)行同步或分階段切除（3b類證據(jù)，B級推薦）。（二）可以達(dá)到NED狀態(tài)的腫瘤局部毀損治療除了手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶外，有些治療手段（如射頻消融、微波消融和放射治療）也能使病灶發(fā)生徹底毀損，所以對于手術(shù)切除難度較大的個(gè)別肝轉(zhuǎn)移灶應(yīng)積極聯(lián)合此類手段，以使更多的患者有機(jī)會達(dá)到NED狀態(tài)，提高5年生存率。五可達(dá)到“無疾病證據(jù)”狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的新輔助治療及輔助治療（一）新輔助治療對可達(dá)到NED的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者可考慮進(jìn)行新輔助治療，主要基于以下幾方面原因：①新輔助化療提供了“窗口期”，觀察有無新的無法切除的轉(zhuǎn)移灶的出現(xiàn)，減少沒有必要的手術(shù)[158]。②新輔助治療可增加R0手術(shù)的機(jī)會，增加術(shù)后殘余肝臟的體積[159-160]。③新輔助化療可作為評價(jià)化療方案敏感性的依據(jù)，指導(dǎo)術(shù)后化療方案的選擇[161-165]。④新輔助化療的療效，可作為患者預(yù)后評估的一個(gè)指標(biāo)[161,166]。⑤新輔助化療結(jié)合輔助化療，可能改善接受治愈性手術(shù)患者的預(yù)后[167-168]。新輔助治療在應(yīng)用時(shí)也應(yīng)關(guān)注如下情況的發(fā)生：①化療可能會造成肝臟損傷：如與奧沙利鉑治療相關(guān)的肝竇阻塞綜合征[169-175]；與伊立替康治療相關(guān)的脂肪變性和脂肪性肝炎等[176-178]。這些損害均可能增加肝切除術(shù)后的并發(fā)癥[179-180]。②影像學(xué)檢查消失的轉(zhuǎn)移灶術(shù)中仍應(yīng)積極探查[181-183]。例如術(shù)中超聲造影等[184]，若病灶有殘存，應(yīng)積極切除；若病灶消失而無法精確定位者應(yīng)慎重考慮是否切除[160,185]。③轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展致使無法達(dá)到NED。1.結(jié)直腸癌確診時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移的新輔助治療：在原發(fā)灶無出血、梗阻癥狀或無穿孔時(shí)，除肝轉(zhuǎn)移灶在技術(shù)上切除容易且不存在不良預(yù)后因素的患者［如臨床危險(xiǎn)評分（clinicalriskscore，CRS）<3］外，可考慮應(yīng)用新輔助治療[15,186-188]（2a類證據(jù)，B級推薦）。尤其是肝轉(zhuǎn)移灶體積較大、轉(zhuǎn)移灶數(shù)量較多或存在原發(fā)灶淋巴結(jié)可疑轉(zhuǎn)移的患者。系統(tǒng)性化療的方案包括FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX或FOLFOXIRI[189-192]?？煞衤?lián)合分子靶向治療目前仍有爭議，同時(shí)也可以考慮聯(lián)合肝動脈灌注化療[193-195]。為減少化療對肝臟手術(shù)的不利影響，新輔助化療原則上不超過6個(gè)周期[71,196]（1a證據(jù)，A級推薦），一般建議2~3個(gè)月內(nèi)完成并進(jìn)行手術(shù)[197-198]。2.結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移的新輔助治療：原發(fā)灶切除術(shù)后未接受過化療的患者，或者發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移12個(gè)月前已完成化療的患者，可采用新輔助治療（方法同上），時(shí)間2～3個(gè)月[196,199]（2a證據(jù)，B級推薦）。而肝轉(zhuǎn)移發(fā)現(xiàn)前12個(gè)月內(nèi)接受過化療的患者，一般認(rèn)為新輔助化療作用可能較為有限，宜直接切除肝轉(zhuǎn)移灶，繼而術(shù)后輔助治療[186]（2a類證據(jù)，B級推薦）。也可考慮更換化療方案進(jìn)行新輔助化療[182,195]；或術(shù)前聯(lián)合肝動脈灌注化療[193]。（二）肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的輔助治療建議肝轉(zhuǎn)移灶完全切除的患者接受術(shù)后輔助化療[200-202]。特別是沒有進(jìn)行過術(shù)前化療及輔助化療的患者，推薦手術(shù)前后的化療時(shí)間總長不超過6個(gè)月（2c類證據(jù)，B級推薦）。對于術(shù)前接受過肝動脈灌注化療且有效的患者，術(shù)后也可考慮同時(shí)聯(lián)合肝動脈灌注化療[203-206]。經(jīng)過術(shù)前化療（包括聯(lián)合分子靶向藥物）證實(shí)有效的方案，術(shù)后如無禁忌應(yīng)該作為首選的輔助治療方案。六無法達(dá)到“無疾病證據(jù)”狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療對于無法達(dá)到NED的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療包括系統(tǒng)性化療和介入化療、分子靶向治療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療以及針對肝臟病灶的局部治療如消融治療、無水酒精注射、放射治療等，治療方案的選擇應(yīng)基于對患者治療前的精確評估。部分初診無法達(dá)到NED的肝轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)過系統(tǒng)的綜合治療后，即轉(zhuǎn)化治療，可轉(zhuǎn)為適宜手術(shù)切除[207-208]或達(dá)到NED。其術(shù)后5年生存率與初始肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除的患者相似[209-210]。此類患者應(yīng)當(dāng)采取較為積極的誘導(dǎo)方案，應(yīng)用有效的強(qiáng)烈化療，并考慮聯(lián)合肝動脈灌注化療及分子靶向藥物治療。對于肝轉(zhuǎn)移灶始終無法達(dá)到NED的患者，綜合治療也可明顯延長中位生存期，控制疾病快速進(jìn)展，明顯改善生存質(zhì)量[211-214]。因此，積極的綜合治療對于適合強(qiáng)烈治療的晚期結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者同樣意義重大。（一）系統(tǒng)性化療和肝動脈灌注化療化療開始前應(yīng)充分評估患者的身體狀況和腫瘤分期，事先規(guī)劃好患者的后續(xù)治療和預(yù)計(jì)有嚴(yán)重化療毒性反應(yīng)時(shí)劑量和方案的調(diào)整。開始治療時(shí)必須考慮患者的分類（詳見“多學(xué)科團(tuán)隊(duì)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診治中的作用”節(jié)）、化療的安全性以及將來手術(shù)或（和）局部病灶毀損治療的可能性。1.初始化療（1）對于肝轉(zhuǎn)移灶有潛在NED可能的患者進(jìn)行的轉(zhuǎn)化治療至關(guān)重要。轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)的早期退縮（earlytumorshrinkage，ETS）更是預(yù)后的重要指標(biāo)之一[215-217]。對于pMMR/MSS/MSI-L的患者，5-FU+LV（或卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑或（和）伊立替康的化療方案具有較高的轉(zhuǎn)化切除率（1b類證據(jù)，A級推薦），應(yīng)該作為首選的化療方案?；熉?lián)合分子靶向藥物可以進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化率[218-220]（1b類證據(jù)，A級推薦）?，F(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)顯示，化療聯(lián)合貝伐珠單抗有良好的疾病控制率和轉(zhuǎn)化切除率[221]；而RAS野生型患者還可以采用化療聯(lián)合西妥昔單抗治療[222-223]。（1b類證據(jù)，A級推薦）對于dMMR/MSI-H的患者，相較于化療±靶向治療，帕博利珠單抗免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療可明顯提高疾病控制率和轉(zhuǎn)化切除率[97,224]?？梢宰鳛槭走x。BRAF的狀態(tài)是重要的預(yù)后指標(biāo)，BRAFV600E突變的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者大多預(yù)后較差。有數(shù)據(jù)提示，對該類患者化療聯(lián)合抗EGFR治療的獲益比較有限[225]。因此，對BRAFV600E突變的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，初始治療采用化療聯(lián)合抗VEGF單抗也是值得考慮的選擇。有數(shù)據(jù)提示，對于RAS野生型的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，抗EGFR治療的療效與腫瘤部位存在相關(guān)性[208,222,226]。原發(fā)灶位于左半結(jié)腸（脾曲至直腸）肝轉(zhuǎn)移患者使用抗EGFR單抗在客觀緩解率和總生存上優(yōu)于抗VEGF單抗，而原發(fā)灶位于右半結(jié)腸（回盲部至脾曲）肝轉(zhuǎn)移患者，抗EGFR單抗在客觀反應(yīng)率上優(yōu)于抗VEGF單抗，但總體生存不如抗VEGF單抗。以FOLFOXIRI為代表的三藥化療方案也有較高的切除轉(zhuǎn)化率[227-229]。在分子靶向藥物無法使用且綜合患者年齡、體能狀況及肝功能狀態(tài)等因素均適宜的情況下應(yīng)該作為首選，但該方案的不良反應(yīng)較多，應(yīng)予以關(guān)注。目前，三藥化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗的研究有了較好的臨床數(shù)據(jù)[229-232]；可在選擇性的患者中謹(jǐn)慎地應(yīng)用[212,228,231]（2b類證據(jù)，B級推薦）。還有研究發(fā)現(xiàn)，三藥化療聯(lián)合抗EGFR單抗比單純?nèi)幓熡懈叩目陀^緩解率，能潛在提高R0切除率，改善總體生存[226-227]（2b類證據(jù)，B級推薦）。（2）對于肝轉(zhuǎn)移灶始終無法達(dá)到NED的患者，5-FU+LV（或卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康的化療方案是首選，也可以聯(lián)合分子靶向藥物治療[158,201,212]（2b類證據(jù)，B級推薦）。含奧沙利鉑和伊立替康的三藥化療盡管有較高的反應(yīng)率，但毒性也較大，是否應(yīng)在此類患者中應(yīng)用尚不明確。2.誘導(dǎo)化療后病情緩解或穩(wěn)定，但肝轉(zhuǎn)移灶仍無法R0切除時(shí)可考慮進(jìn)入維持治療（如采用毒性較低的5-FU+LV或卡培他濱單藥，均可聯(lián)合貝伐珠單抗）[233-237]或單獨(dú)使用貝伐珠單抗[238]或暫?；煟越档统掷m(xù)高強(qiáng)度聯(lián)合化療的毒性反應(yīng)[238-239]。3.初始化療病情進(jìn)展后的化療選擇（1）FOLFOX（或CapeOX）方案±分子靶向治療，如果病情進(jìn)展后可以考慮改用FOLFIRI（或mXELIRI[229]）方案；FOLFIRI方案±分子靶向治療，如果病情進(jìn)展可考慮改用FOLFOX（或CapeOX）方案，仍可考慮與分子靶向藥物的聯(lián)合[240-242]。如果病情第二次進(jìn)展，可以使用瑞戈非尼[243]或呋喹替尼[244]或西妥昔單抗[245-246]（未用過此類藥者，僅限RAS野生型，可聯(lián)合伊立替康）或曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）±貝伐珠單抗[247-248]或最佳支持治療[61]（2a類證據(jù)，B級推薦）。（2）5-FU+LV聯(lián)合分子靶向治療后如果病情進(jìn)展，應(yīng)改用FOLFOX、FOLFIRI或CapeOX（均可聯(lián)合分子靶向治療），病情再次進(jìn)展時(shí)推薦瑞戈非尼或呋喹替尼或曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）或進(jìn)行最佳支持治療[249]（3b類證據(jù)，B級推薦）。（3）已有研究表明，對于dMMR/MSI-H的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療用于二線及三線治療顯示出令人鼓舞的效果[250-253]。對于未使用過該類治療的dMMR/MSI-H患者可以優(yōu)先選擇免疫檢查點(diǎn)抑制劑。（4）對于三線失敗后的治療，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)方案。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，聯(lián)合抗BRAFV600E（伊立替康+抗EGFR+BRAF抑制劑，或抗EGFR+BRAF抑制劑±MEK抑制劑）的治療方案[38-39,254-257]、抗HER2治療（HER2陽性患者）[258-260]都能起到一定作用，但考慮到上述藥物的適應(yīng)證和可及性問題，僅建議在臨床研究中謹(jǐn)慎使用，不做常規(guī)推薦。4.對于肝轉(zhuǎn)移為主的腫瘤負(fù)荷較大且藥物治療效果不明顯的患者，或者難治性患者，或者不能耐受系統(tǒng)治療的患者，可在適當(dāng)時(shí)機(jī)聯(lián)合應(yīng)用肝動脈灌注化療（HAI）、肝動脈化療栓塞（TACE），有助于延長疾病無進(jìn)展時(shí)間和總體生存期[261-263]。尤其是藥物洗脫微球動脈化療栓塞（DEB-TACE），可以進(jìn)一步提高療效[264-265]。但是單獨(dú)應(yīng)用這些治療并不比全身化療更具優(yōu)勢[266-267]。（二）局部毀損治療對于無法手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移灶，應(yīng)根據(jù)其位置、治療目標(biāo)、治療相關(guān)并發(fā)癥及患者自身情況，在系統(tǒng)性化療基礎(chǔ)上選擇適當(dāng)?shù)木植繗p工具（如射頻消融、微波消融、冷凍治療、放射治療等）以加強(qiáng)局部病灶的控制，具體應(yīng)由MDT進(jìn)行決策并結(jié)合患者意愿。1.消融治療（1）射頻消融：射頻消融術(shù)使用方便，安全性好[268-270]；且能高效破壞肝轉(zhuǎn)移灶的腫瘤細(xì)胞。對于始終無法達(dá)到NED狀態(tài)的晚期結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移患者，現(xiàn)有資料表明，單獨(dú)使用射頻消融治療肝轉(zhuǎn)移的生存率僅略微高于其他非手術(shù)治療[271-274]。目前僅作為化療無效后的治療選擇或肝轉(zhuǎn)移灶術(shù)后復(fù)發(fā)的治療。建議應(yīng)用時(shí)選擇肝轉(zhuǎn)移灶最大直徑<3cm[275]且一次消融最多5枚[15]。對于預(yù)期術(shù)后殘余肝臟體積過小時(shí)，可先切除部分較大的肝轉(zhuǎn)移灶，對剩余直徑<3cm的轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行射頻消融。或?qū)τ谝话闱闆r不適宜、或不愿意接受手術(shù)治療的可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，也可以考慮射頻消融治療，但應(yīng)注意避免肝外熱損傷[276-277]、針道轉(zhuǎn)移、感染和消融不徹底等問題。（2）微波消融：微波的傳導(dǎo)不受組織干燥碳化的限制，使腫瘤內(nèi)部在較短的時(shí)間內(nèi)就可產(chǎn)生較高的溫度和更大的消融帶，而使腫瘤細(xì)胞的壞死更徹底[278]。與單純化療相比，結(jié)合微波消融治療經(jīng)過選擇的不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，可以更有效地提高生存率[279-281]。（3）冷凍治療：盡管冷凍治療嚴(yán)格挑選的不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者在一定程度上提高了生存率[282-284]；但是較高的局部復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率（可達(dá)35%，包括ARDS和DIC等[285]）限制了該技術(shù)的廣泛應(yīng)用。2.放射治療：對于直徑<3cm的肝臟寡轉(zhuǎn)移灶，立體定向放射治療（SBRT）可以取得較好的局部控制率。SBRT是一種精確的外放療技術(shù)，采用單次高劑量（5~30Gy）大分割（1~5次）照射，以取得類似外科手術(shù)的效果，又稱之為立體定向消融放療（SABR）。生物等效劑量（BED）與腫瘤控制率正相關(guān)，BED≥100Gy有更高的局控率。SABR安全性較高，常見不良反應(yīng)為肝功能異常[286-288]及胃腸道反應(yīng)。Child-Pugh評分、胃腸道疾病史、全身治療和腫瘤位置等需在實(shí)施SABR前評估。放射治療計(jì)劃設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)避免危及胃腸、脊髓等器官的高劑量照射。（三）其他治療方法其他治療方法包括選擇性內(nèi)放射（selectiveinternalradiotherapy，SIRT），無水酒精瘤內(nèi)注射[289]、局部放射性粒子植入和中醫(yī)中藥治療等，可作為綜合治療的一部分，單獨(dú)使用可能會失去其治療意義。第二部分?診療流程第三部分?附錄附錄一?推薦級別的分類附錄二結(jié)直腸癌分期附錄三臨床危險(xiǎn)評分（CRS）包括以下五項(xiàng)參數(shù)，每符合一項(xiàng)計(jì)1分（0~2分為CRS低評分，3~5分為CRS高評分）：1.原發(fā)腫瘤淋巴結(jié)陽性；2.同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移或原發(fā)灶切除后無病生存時(shí)間<12個(gè)月；3.肝轉(zhuǎn)移腫瘤數(shù)目>1；4.術(shù)前CEA>200ng/ml；5.轉(zhuǎn)移腫瘤最大直徑>5cm。附錄四分子靶向藥物簡介在無法達(dá)到NED狀態(tài)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療中應(yīng)用分子靶向藥物已被證實(shí)安全有效[290-292]，但目前的研究資料不建議多種靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用[293-296]。目前，中國大陸范圍內(nèi)批準(zhǔn)使用的分子靶向藥物如下：（1）西妥昔單抗：西妥昔單抗為人鼠嵌合型的EGFR單克隆抗體，單用或聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移均有良好的臨床效果[297-301]。但是西妥昔單抗只對RAS基因野生型患者治療有較好的效果，而在RAS基因突變型患者中應(yīng)用并不提高療效[302-304]。BRAF突變的患者獲益有限，這可能與疾病的不良預(yù)后有關(guān)[300,305-308]。目前認(rèn)為可以同西妥昔單抗聯(lián)合的化療方案包括FOLFOX和FOLFIRI[226,297,309]，不建議其與CapeOX或5-FU推注方案聯(lián)用[308]，且對于西妥昔單抗的跨線治療是否有效仍存在爭議[310]。約有3%的患者會在西妥昔單抗的給藥過程中出現(xiàn)嚴(yán)重的輸液反應(yīng)，包括過敏性反應(yīng)，應(yīng)引起足夠的重視。?含西妥昔單抗的方案西妥昔單抗首次劑量400mg/m2輸注，輸注時(shí)間為120min，然后每周250mg/m2輸注時(shí)間為120min，+FOLFOXIRI或FOLFIRI或FOLFOX。西妥昔單抗首次劑量400mg/m2輸注，輸注時(shí)間為120min，然后每2周500mg/m2輸注時(shí)間為120min，+FOLFOXIRI或FOLFIRI或FOLFOX。（2）貝伐珠單抗：貝伐珠單抗為人源化的VEGF單克隆抗體，聯(lián)合化療作為不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移一線治療有良好的效果[311-314]。同樣，貝伐珠單抗在腫瘤進(jìn)展后的二線治療上療效也得到了證實(shí)[314-318]（3b類證據(jù)，B級推薦）。但貝伐珠單抗易引起出血和傷口延遲愈合，如在其治療后需進(jìn)行手術(shù)，建議手術(shù)時(shí)機(jī)選擇在最后一次貝伐珠單抗使用后的6~8周[190,319-321]。?含貝伐珠單抗的方案貝伐珠單抗5mg/kg靜脈滴注，每2周重復(fù)，+5-FU或FOLFOX或FOLFIRI或FOLFOXIRI貝伐珠單抗7.5mg/kg靜脈滴注，每3周重復(fù)，+CapeOX（3）瑞戈非尼：瑞戈非尼（Regorafenib）是一種口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI），可以阻斷數(shù)個(gè)促血管生成的血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）、抑制與腫瘤生成和腫瘤微環(huán)境相關(guān)的多種激酶的活性。新近的臨床研究表明，對于RAS野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者在初始化療進(jìn)展后應(yīng)用瑞戈非尼序貫二線化療聯(lián)合分子靶向藥物治療有更好的生存獲益[322]，但仍需更多的臨床研究證實(shí)。瑞戈非尼大部分的不良反應(yīng)發(fā)生在治療的早期階段，主要包括手足皮膚反應(yīng)、疲乏、腹瀉、高血壓、皮疹等，均可預(yù)測且可通過暫停給藥、劑量下調(diào)及對癥處理后緩解。目前，瑞戈非尼已獲批用于治療之前接受過氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及既往接受過抗VEGF治療，抗EGFR治療（RAS野生型）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者[243,323]。?瑞戈非尼用法瑞戈非尼160mg口服，每日1次，第1～21天，每28天重復(fù)（4）呋喹替尼：呋喹替尼（Fruquintinib）也是一種口服酪氨酸激酶抑制劑（TKI），高度選擇性抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）1、2和3三種亞型。呋喹替尼可抑制VEGFR磷酸化，從而抑制腫瘤血管生成，最終抑制腫瘤生長。全國多中心FRESCO研究發(fā)現(xiàn)對于二線或以上標(biāo)準(zhǔn)化療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，呋喹替尼單藥治療顯著延長生存，且安全性良好，不良反應(yīng)可控[244]。呋喹替尼常見的嚴(yán)重副作用為高血壓、手足綜合征和蛋白尿等。目前呋喹替尼已獲批用于既往接受過氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及無論既往是否接受過抗VEGF治療或抗EGFR治療（RAS野生型）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。?呋喹替尼用法呋喹替尼5mg口服，每日1次，第1~21天，每28天重復(fù)附錄五化療方案?5-FU/LVLV500mg/m2靜脈滴注2h，每周1次×65-FU500mg/m2在LV滴注開始1h后靜脈推注，每周1次×6每8周重復(fù)5-FU370~400mg/m2+LV400mg/m2每日1次×5，每4周重復(fù)?卡培他濱卡培他濱1250mg/m2每日2次口服，第1~14天，每3周重復(fù)?FOLFOXmFOLFOX6奧沙利鉑85mg/m2?靜脈滴注2h，第1天LV400mg/m2?靜脈滴注2h，第1天5-FU400mg/m2?靜脈推注，第1天，然后1200mg/m2/d×2持續(xù)靜脈輸注（總量2400mg/m2，輸注46~48h）每2周重復(fù)?CapeOX奧沙利鉑130mg/m2，第1天卡培他濱850~1000mg/m2，每日2次，持續(xù)14d每3周重復(fù)?FOLFIRI伊立替康180mg/m2靜脈滴注30~120min，第1天LV400mg/m2與伊立替康同時(shí)輸注，持續(xù)時(shí)間相同，第1天5-FU400mg/m2靜脈推注，第1天，然后1200mg/m2/d×2持續(xù)靜脈輸注（總量2400mg/m2，輸注46~48h）每2周重復(fù)?mXELIRI伊立替康200mg/m2，第1天卡培他濱800mg/m2，每日2次，持續(xù)14d每3周重復(fù)?FOLFOXIRI伊立替康150mg/m2，奧沙利鉑85mg/m2，LV400mg/m2靜脈滴注，第1天5-FU2400mg/m2?48h持續(xù)滴注，第1天開始每2周重復(fù)?曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）35mg/m2（單次不超過80mg）口服，每日2次，第1~5天和第8~12天，每28天重復(fù)曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）是一種新型口服核苷類復(fù)方制劑，其中曲氟尿苷干擾癌細(xì)胞DNA合成，抑制細(xì)胞增殖，替匹嘧啶抑制曲氟尿苷的代謝降解，維持有效血藥濃度。國際多中心RECOURSE研究和TERRA研究均顯示TAS-102可降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)[247-248]。常見的不良反應(yīng)以骨髓抑制為主，而手足綜合征、腹瀉等非血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率較低。目前TAS-102已獲批用于既往接受過氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及無論既往是否接受過抗VEGF治療或抗EGFR治療（RAS野生型）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。?雷替曲塞雷替曲塞3mg/m2靜脈輸注，每3周重復(fù)雷替曲塞為抗代謝類葉酸類似物，特異性地抑制胸苷酸合成酶，導(dǎo)致DNA斷裂和細(xì)胞凋亡。目前已批準(zhǔn)在患者無法接受聯(lián)合化療時(shí)，雷替曲塞單藥用于治療不適合5-FU/LV的晚期結(jié)直腸癌患者。主要的不良反應(yīng)是對胃腸道、血液系統(tǒng)及肝功能的影響。附錄六免疫檢查點(diǎn)治療?帕博利珠單抗2mg/kg，第1天，每3周重復(fù)?納武利尤單抗3mg/kg，第1天，每2周重復(fù)?特瑞普利單抗3mg/kg，第1天，每2周重復(fù)?信迪利單抗200mg/次，第1天，每3周重復(fù)?卡瑞麗珠單抗200mg/次，第1天，每2周重復(fù)附錄七直腸癌的聯(lián)合放化療放療劑量總量45~54Gy，采用常規(guī)分割劑量（通常為35天），同時(shí)接受如下方案化療：●不伴有肝轉(zhuǎn)移：卡培他濱850~1000mg/m2，每日2次，每周5d●伴有肝轉(zhuǎn)移：奧沙利鉑每周60mg/m2，共6周；5-FU200mg/m2，第1~40天伊立替康50mg/m2，第1、8、15、22天；5-FU200mg/m2，第1~33天奧沙利鉑每周d160mg/m2，卡培他濱650mg/m2?bid，d1~d5，共6周附錄八肝動脈和結(jié)直腸腫瘤區(qū)域聯(lián)合灌注化療奧沙利鉑75mg/m2，F(xiàn)UDR650mg/m2，絲裂霉素8mg/m2采用股動脈穿刺法（Seldinger法），經(jīng)動脈導(dǎo)管超選擇插管至結(jié)直腸腫瘤主要的滋養(yǎng)動脈內(nèi)注入化療1/2劑量；再超選擇插管至肝固有動脈或肝腫瘤的滋養(yǎng)動脈內(nèi)注入1/2劑量。2024年05月16日
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黃修燕主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 肝膽胰外科 一:概述轉(zhuǎn)移性肝癌（liver metastatic carcinoma, LMC）是人體其他臟器的原發(fā)癌，如結(jié)直腸癌、胰腺癌、膽囊癌、膽管癌、食管癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌等轉(zhuǎn)移至肝臟的一種惡性腫瘤，在肝臟形成單個(gè)或多個(gè)癌灶；也可以是原發(fā)性肝癌治療后出現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移。 二:癥狀轉(zhuǎn)移性肝癌的臨床表現(xiàn)與原發(fā)性肝癌相似，但多數(shù)無肝硬化，繼發(fā)癥狀較輕。通常在體檢、原發(fā)癌檢查、或者隨訪過程中發(fā)現(xiàn)。早期轉(zhuǎn)移性肝癌無明顯癥狀，主要是原發(fā)性腫瘤造成的癥狀，部分患者伴隨右上腹不適及乏力、消瘦、食欲不振等非特異性癥狀，早期癥狀常常被忽視。 三:病因任何器官的惡性腫瘤均可通過血行轉(zhuǎn)移、淋巴轉(zhuǎn)移或者直接浸潤轉(zhuǎn)移至肝臟。 四.診斷依據(jù)1、病史：原發(fā)癌病史； 2、臨床表現(xiàn)：肝區(qū)疼痛、乏力及惡心嘔吐等消化道癥狀； 3、檢查結(jié)果：影像學(xué)顯示肝臟單發(fā)或多發(fā)占位性病變；生化檢查結(jié)果顯示腫瘤指標(biāo)異常； 4、手術(shù)過程中意外發(fā)現(xiàn)：原發(fā)病手術(shù)發(fā)現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移，并通過病理活檢確定。 五:治療臨床上，很多轉(zhuǎn)移性肝癌的患者先發(fā)現(xiàn)肝臟占位，后找到原發(fā)病灶，甚至有的原發(fā)病灶一時(shí)難以確定。因此，轉(zhuǎn)移性肝癌的治療是先手術(shù)后化療，還是先化療后手術(shù)因人而異，均需個(gè)體化對待。一般情況下先確定原發(fā)灶，再制定個(gè)性化的綜合治療方案，突出精準(zhǔn)治療。治療方式包括手術(shù)切除、射頻消融、微波治療、放化療、PD1免疫治療等等。 六:術(shù)后調(diào)理術(shù)后調(diào)理對轉(zhuǎn)移性肝癌患者的康復(fù)、控制病情進(jìn)展尤為重要，患者及其家屬需高度重視。術(shù)后調(diào)理主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面： 1、合理、準(zhǔn)確用藥，個(gè)體化精準(zhǔn)治療； 2、心里疏導(dǎo)：臨床統(tǒng)計(jì)表明，90%腫瘤患者在手術(shù)前后都會表現(xiàn)出不同程度的焦慮、無助、恐懼、疼痛感加劇等現(xiàn)象，對病情的恢復(fù)非常不利，擁有良好的心理狀態(tài)有助于戰(zhàn)勝病魔。良好的心理狀態(tài)主要表現(xiàn)為客觀、開朗、冷靜以及堅(jiān)強(qiáng)的意志和頑強(qiáng)的毅力。而且經(jīng)治醫(yī)師與患者及其家屬的溝通異常重要，有助于增強(qiáng)患者戰(zhàn)勝疾病的信心； 3、術(shù)后生理調(diào)節(jié):不同經(jīng)治醫(yī)師的處理方式不同，患者疾病恢復(fù)常常表現(xiàn)出很大的差異； 4、中醫(yī)藥調(diào)理：對于腫瘤患者，特別是肝轉(zhuǎn)移癌伴有肝功能損害的，如何合理地選擇中醫(yī)藥，選擇中醫(yī)藥的最佳時(shí)機(jī)如何把握，調(diào)理的規(guī)范性等問題，都有很強(qiáng)的科學(xué)性，需要專業(yè)醫(yī)生的參與、指導(dǎo)。 七:預(yù)防和控制病情進(jìn)展保持和經(jīng)治醫(yī)師的積極溝通；養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，戒煙戒酒，注意飲食衛(wèi)生；注意營養(yǎng)均衡和葷素搭配；適當(dāng)運(yùn)動增強(qiáng)個(gè)人抵抗力；定期體檢。 八:預(yù)約就診多數(shù)患者及家屬認(rèn)為轉(zhuǎn)移性肝癌是一種晚期腫瘤，認(rèn)為生命接近終點(diǎn)，實(shí)際上這是一種極其錯(cuò)誤的認(rèn)知。我們團(tuán)隊(duì)救治的患者中，有很多轉(zhuǎn)移性肝癌患者經(jīng)過積極、及時(shí)、有效的綜合治療達(dá)到很好的療效，顯著延長生存期。 如需獲得詳細(xì)解答，請預(yù)約周五上午上海市第六人民醫(yī)院 “轉(zhuǎn)移性肝癌專病專家門診”（門診十樓）就診，限號預(yù)約是為了保證每位患者有充足的就診時(shí)間。 “轉(zhuǎn)移性肝癌專病專家門診”預(yù)約途徑： 1、微信關(guān)注“上海市第六人民醫(yī)院互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院”公眾號--在線服務(wù)--在線預(yù)約--普外科--專病專家--轉(zhuǎn)移性肝癌，即可在線預(yù)約掛號； 2、通過“好大夫在線”APP找到對應(yīng)專家（黃大夫），線上預(yù)約、來醫(yī)院診室加號； 3、門診現(xiàn)場加號（掛號數(shù)量根據(jù)當(dāng)日門診數(shù)量而定，確保就診質(zhì)量）。2020年05月17日3159
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繼發(fā)性肝癌相關(guān)科普號
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張業(yè)繁 副主任醫(yī)師
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