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史憲杰主任醫(yī)師 中山大學附屬第八醫(yī)院 肝膽胰外科 ?原創(chuàng)小小熊腫瘤醫(yī)學論壇?2024年10月11日18:37廣東2人?近日，首個來自歐洲20家中心的化療聯(lián)合肝移植治療永久性不可切除的結直腸癌肝轉移臨床隨機試驗（TransMet試驗）研究結果發(fā)表于《柳葉刀》（TheLancet）。結果顯示：相比于單純化療，采用肝移植加化療方案治療的患者，5年生存率可達到73.2%。研究結果支持肝移植作為永久不可切除的肝轉移患者治療新選擇。???圖1文章封面截圖研究背景??完全手術切除加全身化療是治療結直腸癌肝轉移的最佳治療方法，以獲得長期生存率（5年生存率約40%）和治愈可能。然而，只有不到30%的患者被認為有初始可切除的轉移，適合早期手術，而且手術的潛在治愈方法仍然很差。??腫瘤降期是促進最初不可切除的結直腸肝轉移患者進行二次切除的主要治療目標。在一項大型回顧性研究中，發(fā)現(xiàn)化療反應后完全切除與33%的5年生存率相關。盡管在使用雙藥或三藥方案進行靶向治療的3期隨機對照試驗中反應率很高（54?80%），但只有13-50%的患者進行了二次根治性手術。因此，全身化療代表了大多數(shù)永久不可切除的結直腸肝轉移患者的標準治療。??然而，在1980-1990年代在歐洲接受肝移植的50例結直腸肝轉移患者的初步結果顯示，5年生存率只有18%。由于器官稀缺和肝移植的常見適應癥中生存率高，結直腸肝轉移被認為是肝移植的禁忌癥。??盡管有國際建議，但“肝移植加化療與單獨化療”需要在系統(tǒng)治療的持續(xù)改進下進行驗證。肝移植加肝轉移治療結直腸肝轉移的結果應在肝移植適應癥內進行評估，預計5年生存率為70?80%。最近的一項系統(tǒng)綜述得出結論，需要從正在進行的前瞻性試驗中獲得進一步的證據(jù)來確定肝移植是否以及在何種程度上在肝臟手術不可切除的轉移性結直腸癌中發(fā)揮作用。因此，TransMet試驗（NCT02597348）開始評估肝移植加化療與單純化療在永久不可切除的結直腸肝轉移患者中的潛在臨床益處。??試驗方法??TransMet是一項多中心、開放標簽、前瞻性、隨機對照試驗，在歐洲20家三級醫(yī)療中心進行。患者年齡在18-65歲之間，EasternCooperativeOncologyGroup體能評分為0-1分，不可切除的BRAF野生型結直腸癌肝轉移灶，對系統(tǒng)性化療（≥3個月，≤3線）有反應，且無其他部位的轉移病灶的患者可參與入組。??患者按區(qū)組隨機分配（1:1）接受肝移植加化療或單純化療。肝移植加化療組在最后一次化療周期后接受肝移植的時間不超過2個月。在隨機分配時，肝移植加化療組接受的化療周期數(shù)中位數(shù)為21.0個，而單純化療組接受的化療周期數(shù)中位數(shù)為17.0個，最多接受三線化療。一線化療期間，64/94例患者接受雙藥化療，30/94例患者接受三藥方案化療；76/94例患者（80%）接受了靶向治療。移植患者接受個性化免疫抑制治療術后接受化療，化療組繼續(xù)接受化療。主要終點是分析意向治療和符合方案人群的5年總生存率。在接受治療的人群中評估了安全性事件。該研究已在ClinicalTrials.gov注冊（NCT02597348），并且已完成招募。???圖2試驗流程圖試驗結果??患者基線數(shù)據(jù)?在2016年2月18日至2021年7月5日期間，對157名患者進行了資格評估，63名患者被排除（圖2）。在4例在原發(fā)腫瘤切除前被要求合格的患者中，3例因肝外腫瘤（n=2）或潛在可切除的結直腸肝轉移（n=1）而被排除，1例在原發(fā)腫瘤切除后4個月被隨機分配。因此，94例患者被納入意向治療人群，其中肝移植加化療組47例，單純化療組47例。排除肝移植合并重大偏差的患者后，肝移植聯(lián)合化療組36例，單純化療組38例。兩組患者在診斷時的基線疾病特征（表1）和隨機分組（表2）是相似的。???表1在意向治療人群中診斷結直腸肝轉移的基線特征?表2：在意向治療人群中，隨機分組時的基線特征???總生存期和無進展生存期?在意向治療人群中，在數(shù)據(jù)截止時，中位隨訪59.3個月后，報告了56例死亡。肝移植加化療組的中位生存期未達到，化療組的中位生存期為29.7個月。肝移植加化療的5年總生存率為56.6%，化療組的5年總生存率為12.6%（圖3）。???圖3意向治療人群總生存期肝移植加化療組60個月預估的限制性平均生存時間為43.9個月，化療組為31.3個月，相當于肝移植加化療組限制性平均生存時間增加了12.6個月。在意向治療分析中，肝移植加化療組的3年總生存率為65.5%，化療組的3年總生存率為38.9%。??在符合方案人群中，肝移植加化療組的5年總生存率為73.2%，化療組為9.3%。肝移植加化療組的中位生存期未達到，化療組為26.6個月（圖4)。???圖4符合方案人群的總生存期肝移植加化療組的中位無進展生存期為17.4個月，化療組為6.4個月，兩組的3年無進展生存率為32.9%和3.9%，5年無進展生存率分別為19.9%和0%（圖5)。???圖5符合方案人群的無進展生存期在符合方案分析的36例接受移植的患者中，26例（72%）出現(xiàn)肝臟（1例4%）、肺(14例54%）、淋巴結（3例12%）、其他部位（5例19%）或多個部位（3例12%）的孤立性復發(fā)。這26例患者中有19例（73%）接受了化療。12例（46%）患者進行了具有治療目的的手術或局部消融。肝移植加化療組患者首次復發(fā)均未接受最佳支持治療。肝移植加化療組的中位繼發(fā)性無進展生存期為35.4個月，5年二次無進展生存率為36.1%（圖6）。在符合方案人群的最后一次隨訪中，肝移植加化療組的36例患者中有15例（42%）無疾病存活，而單獨化療組有1例（3%）存活。???圖6在符合方案人群中，化療聯(lián)合肝移植組的二次無進展生存期??安全性?安全性方面，肝移植加化療組中3例患者因原發(fā)性無功能等原因再次接受移植治療，1例患者術后死于多器官功能衰竭，常見3級及以上嚴重并發(fā)癥主要為膽道并發(fā)癥、肺部并發(fā)癥、早期同種異體移植物功能障礙等。符合治療方案人群中，肝移植加化療組接受移植后化療的患者中，36%（8/22）觀察到3級或4級毒性，而單純化療組中這一比例為47%（17/36）。??試驗結論??本研究表明，與單獨化療相比，肝移植聯(lián)合化療顯著提高了不可切除的結直腸肝轉移患者的總生存期，并提供了治愈的潛力。肝移植后患者的生存率，當有效執(zhí)行時，與肝移植的常見指征相似。這些結果支持驗證肝移植作為永久不可切除的僅肝臟轉移患者的新標準選擇。??參考資料：trialAdam,RenéAdam,Renéetal.Livertransplantationpluschemotherapyversuschemotherapyaloneinpatientswithpermanentlyunresectablecolorectallivermetastases(TransMet):resultsfromamulticentre,open-label,prospective,randomisedcontrolled.TheLancet,Volume404,Issue10458,1107-1118?編輯：小小熊2024年12月01日
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呂益忠主任醫(yī)師 南京醫(yī)科大學附屬逸夫醫(yī)院 DSA介入治療中心 結直腸癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率均呈上升趨勢，且年輕化趨勢明顯。肝臟是結直腸癌腫瘤血管最主要的回歸靶器官，約15%——25%結直腸癌患者初診時合并肝轉移，且80%——90%肝轉移灶無法獲得根治性切除。結直腸癌肝轉移是患者最主要的死亡原因。 對結直腸癌肝轉移國家近期連續(xù)出臺了專家共識和治療指南，提倡多學科會診。由于我國存在患者首診制模式，各首診醫(yī)生對治療指南的解讀也有一定差異，故結直腸癌肝轉移的治療存在百家爭鳴的現(xiàn)狀。如上海復旦大學附屬中山醫(yī)院等不同專家的解讀，并特別提及介入治療在結直腸癌肝轉移中的地位問題。 對肝臟轉移性腫瘤的介入治療包括射頻或微波消融、血管內栓塞化療等方法，其優(yōu)點是創(chuàng)傷小，療效高，副作用低，并發(fā)癥少。因為任何抗腫瘤藥物都是經(jīng)過血液循環(huán)途徑進入腫瘤供血動脈血管而發(fā)揮抗腫瘤作用，介入治療可通過血管內途徑，用導管直接進入腫瘤供血動脈灌注抗腫瘤藥物，避免了單純靜脈給藥導致的血液循環(huán)中的無效藥物，相對降低了藥物的副作用。 目前介入治療在結直腸癌肝轉移的綜合治療中非常流行，并聯(lián)合一定的分子靶向藥物治療，對患者延長生命、提高生活質量發(fā)揮著重要作用。2020年04月17日1352
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