精神分裂癥

精神分裂癥（Schizophrenia）是一種嚴(yán)重的精神疾患，其特點(diǎn)是思維、感覺、情緒、自我意識和行為出現(xiàn)扭曲。精神分裂癥的癥狀有三個方面，包括陽性癥狀（例如幻覺、妄想、思維和言語紊亂）、陰性癥狀（例如缺乏動力、缺乏情緒表達(dá)/情感淡漠、社交退縮）和認(rèn)知功能障礙（例如注意力受損、記憶力、注意力和決策能力下降）。精神分裂癥與大量殘疾相關(guān)，精神分裂癥的癥狀會影響人們生活的各個方面，使他們難以維持就業(yè)、獨(dú)立生活和處理人際關(guān)系。精神分裂癥患者背負(fù)污名、遭受歧視和人權(quán)受到侵犯的現(xiàn)象十分常見。所以，港臺地區(qū)更改病名為思覺失調(diào)障礙。精神分裂癥可以治療。藥物治療和社會心理支持都是有效方法。據(jù)世界衛(wèi)生組織2022年發(fā)布的數(shù)據(jù)，精神分裂癥，流行率為0.33%，成年人群中為0.45%，全球約2400萬人患精神分裂癥，其中包括280萬人在美國，是全球15大致殘原因之一。根據(jù)2019年中國精神衛(wèi)生調(diào)查（CMHS）公布的數(shù)據(jù)，我國成年人精神分裂癥終身患病率為0.7%和12個月患病率為0.6%，按患病率計算我國精神分裂患者總?cè)藬?shù)超780萬人，占全球患者總數(shù)的近1/3。但接受治療的患者不足一半，從目前的抗精神病藥物治療中獲得足夠癥狀改善的人更少。與全球患者類似，中國精神分裂癥患者迫切需要更有效的、安全性更高的治療方法。而現(xiàn)有的治療方法仍然無法控制大多數(shù)癥狀，或產(chǎn)生改變生活的副作用，這促使人們競相尋求新的治療方案。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已于2024年9月26日正式批準(zhǔn)百時美施貴寶（BMS，Bristol-MyersSquibbCompany）公司口服創(chuàng)新復(fù)方制劑KarXT（酒石酸呫諾美林Xanomelinetartrate，LY-246708-曲司氯銨Trospiumchloride，IP-631）上市，商品名：Cobenfy?（?是“注冊商標(biāo)”的標(biāo)記，意思是該商標(biāo)已在國家商標(biāo)局進(jìn)行注冊申請并已經(jīng)商標(biāo)局審查通過，成為注冊商標(biāo)）。劑型：膠囊，用于口服治療成人精神分裂癥。這是數(shù)十年來首個獲FDA批準(zhǔn)的以膽堿能而非多巴胺受體為靶點(diǎn)的用于治療精神分裂癥的革命性作用機(jī)制藥物。1、Cobenfy的前世今生KarXT的誕生于90年代初，當(dāng)時EliLilly的科學(xué)家們正在研究一種名為Xanomeline（呫諾美林）的毒蕈堿激活劑，它最初旨在改善阿爾茨海默病患者的記憶力，同時也被探索用于精神分裂癥的治療。早期的試驗發(fā)現(xiàn)，Xanomeline不僅具有抗精神病效果，還能改善認(rèn)知功能。然而，由于它在激活腸道中的毒蕈堿受體時會引起不適，如惡心、嘔吐和胃痛，這些副作用使得EliLilly最終放棄了該藥物的開發(fā)。然而，幾年后，一位名叫AndrewMiller的生物技術(shù)公司高管提出了一個創(chuàng)新的解決方案。他意識到，如果將Xanomeline與另一種化合物結(jié)合使用，這種化合物能夠阻斷Xanomeline在大腦以外的活動，那么就有可能保留其認(rèn)知和抗精神病的益處，同時避免嚴(yán)重的胃腸道副作用。2009年，Miller在馬薩諸塞州波士頓創(chuàng)立了KarunaTherapeutics公司，將這一大膽的構(gòu)想付諸實踐。KarXT，這個曾經(jīng)的棄兒，以全新的面貌重獲新生。2021年11月，再鼎醫(yī)藥與Karuna達(dá)成獨(dú)家許可協(xié)議，獲得KarXT在大中華區(qū)（包括中國內(nèi)地、香港、澳門和臺灣地區(qū)）的開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)益。KarXT由KarunaTherapeutics研發(fā)，該公司于2023年12月被百時美施貴寶（BMS）以140億美元收購。2024年9月26日，百時美施貴寶（BMS）同類首創(chuàng)新藥KarXT(xanomeline和trospiumchloride復(fù)方，）現(xiàn)稱為Cobenfy?，順利獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于口服治療成人精神分裂癥。Cobenfy?是首個用于治療精神分裂癥的毒蕈堿激動劑，其靶點(diǎn)是膽堿能受體而不是多巴胺受體”。這也是35年來首次獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)的精神分裂癥新藥。再鼎醫(yī)藥擁有Cobenfy大中華區(qū)開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化的權(quán)益。2024年8月，KarXT用于精神分裂癥的注冊性研究UNITE-1，已完成所有中國內(nèi)地患者的入組。再鼎醫(yī)藥有望于2024年到2025年上半年獲得研究的關(guān)鍵數(shù)據(jù)并在中國內(nèi)地提交KarXT用于精神分裂癥的新藥上市申請。2、Cobenfy?的作用機(jī)制COBENFY?（鹽酸阿諾美林和曲司氯銨），以前稱為KarXT，是一種用于治療成人精神分裂癥的口服藥物。Cobenfy?含有呫諾美林和曲司氯銨兩種成分，其中呫諾美林是選擇性乙酰膽堿M1和M4受體激動劑（M1/M4偏好毒蕈堿乙酰膽堿受體激動劑），非常容易透過血腦屏障，而曲司氯銨是一種M受體阻斷劑（非CNS滲透性、非選擇性毒蕈堿拮抗劑，外周組織的毒蕈堿受體拮抗劑），幾乎不能透過血腦屏障，主要用于對抗呫諾美林的外周作用。Cobenfy?旨在激活大腦中的毒蕈堿型乙酰膽堿受體的同時，減少對外周毒蕈堿型乙酰膽堿受體的作用，降低外周不良反應(yīng)。Cobenfy?創(chuàng)新的點(diǎn)在于中既包含了M受體的激活劑Xanomeline（一種雙重M1和M4偏好的毒蕈堿受體激動劑），又包含了M受體的拮抗劑Trospium（一種不會明顯穿過血腦屏障、主要作用于外周組織的毒蕈堿受體拮抗劑）。Cobenfy?通過將Xanomeline和Trospiu組合成結(jié)合體，旨在優(yōu)先刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)的M受體，而同時避免刺激周圍神經(jīng)組織M受體，以此來減少副作用，同時來改善精神病癥狀。Cobenfy?通過激活M1受體增強(qiáng)了前額葉皮層和海馬體的膽堿能神經(jīng)傳遞，從而改善認(rèn)知功能。同時，通過激活M4受體,它調(diào)節(jié)了紋狀體和中腦邊緣多巴胺能通路，有助于緩解陽性和陰性癥狀。trospium的加入確保了這些效應(yīng)主要限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，最小化了外周副作用。由于毒蕈堿受體不在關(guān)鍵的大腦區(qū)域表達(dá)，患者可以避免許多與經(jīng)典多巴胺類藥物相關(guān)的副作用。Cobenfy?在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中充當(dāng)M1/M4毒蕈堿乙酰膽堿受體激動劑，被認(rèn)為可以改善精神分裂癥的陽性、陰性和認(rèn)知癥狀和治療阿爾茨海默癥相關(guān)的精神疾病。Cobenfy激活這些受體可以減少化學(xué)信使多巴胺的釋放，而多巴胺是與精神分裂癥的核心癥狀（如幻覺和妄想）密切相關(guān)的。此外，毒蕈堿信號還調(diào)節(jié)涉及認(rèn)知和情感處理的其他大腦回路。同時通過trospium（非選擇性外周毒蕈堿拮抗劑）管理副作用。Cobenfy?是首個靶向膽堿能受體，擁有這一獨(dú)特雙重機(jī)制的潛在抗精神病藥物。Cobenfy?巧妙地將一個中樞神經(jīng)系統(tǒng)激動劑與一個外周神經(jīng)系統(tǒng)拮抗劑結(jié)合，創(chuàng)造出了一個“1+1＞2“的科學(xué)創(chuàng)舉與商業(yè)奇跡。3、臨床研究結(jié)果Cobenfy?用于成人精神分裂癥治療的療效在兩項采用相同設(shè)計的安慰劑對照研究中進(jìn)行了評估（N=470）。EMERGENT-2和EMERGENT-3是在依據(jù)DSM-5標(biāo)準(zhǔn)診斷為精神分裂癥的成年患者中進(jìn)行的為期5周、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心研究。在EMERGENT-2和EMERGENT-3研究中，隨機(jī)至Cobenfy的患者在第一周的前2天以初始劑量50mg∕20mg口服每日兩次開始，如果耐受，接著在第1周的剩余天（第3～第7天）每日兩次口服100mg∕20mg。從第8天，劑量上調(diào)至125mg∕30mg口服每日2次，除非患者不能耐受。在治療期的剩余時間內(nèi)，所有患者可以恢復(fù)至100mg∕20mg口服每日2次。Cobenfy組和安慰劑組的人口統(tǒng)計學(xué)和基線疾病特征相似。中位年齡為46歲（范圍為19～65歲）。25%的患者為女性，31%為白人，68%為黑人或非裔美國人，1%為其他（或未報告）。試驗的主要終點(diǎn)是第五周陽性和陰性精神癥狀評定量表(PANSS)評分相比基線值的變化。經(jīng)過五周的治療，本品治療組（兩項試驗）的平均PANSS評分，分別相比基線下降了21.2分和20.6分，而相比之下，安慰劑組僅下降了11.6分和12.2分，如下表所示：PANSS總分范圍可能從30至210；更高分?jǐn)?shù)反映癥狀更嚴(yán)重。SD:標(biāo)準(zhǔn)偏差；SE:標(biāo)準(zhǔn)誤差；LSMean:最小二乘均值；CI:置信區(qū)間。a最小二乘均值自基線的變化差異（藥物減去安慰劑）在統(tǒng)計學(xué)上明顯優(yōu)于安慰劑。Cobenfy不良反應(yīng)方面，本品的主要不良反應(yīng)還是消化道不良反應(yīng)和心血管不良反應(yīng)，詳情如下表所示：表2.COBENFY主要不良反應(yīng)Cobenfy與安慰劑相比，Cobenfy最常見的不良反應(yīng)（≥5%且至少是安慰劑的兩倍）是惡心（19%vs.4%）、消化不良（18%vs.5%）、便秘（17%vs.7%）、嘔吐（15%vs.1%）、高血壓（11%vs.2%）、腹痛（8%vs.4%）、腹瀉（6%vs.2%）、心動過速（5%vs.2%）、頭暈（5%vs.2%）和胃食管反流?。?%vs.＜1%）。隨機(jī)安慰劑對照研究顯示Cobenfy使大多數(shù)（65%）受試者體重下降，約18%的受試者體重下降≥7%，僅4%的受試者體重增加≥7%。在完成52周KarXT治療的受試者中觀察到體重平均減輕2.6kg，臨床肥胖受試者（BMI＞30kg/m2）體重平均減輕達(dá)4.1kg。典型抗精神病藥物和非典型抗精神病藥物的副作用有哪些區(qū)別?典型抗精神病藥物的最常見的副作用是那些與身體運(yùn)動有關(guān)的副作用——是由于多巴胺活性降低而產(chǎn)生的錐體外系不良反應(yīng)。另一些則來自阻斷體內(nèi)組胺和乙酰膽堿的藥物。非典型抗精神病藥物主要會改變你的新陳代謝，這些變化可能包括體重增加、高膽固醇和2型糖尿病。Cobenfy避免了典型抗精神病藥物和非典型抗精神病藥物最常見的副作用。FDA批準(zhǔn)了一個非常有創(chuàng)意的老“新藥”Cobenfy（KarXT，xanomelineandtrospiumchloride）。在臨床試驗中，Cobenfy?不僅緩解了精神分裂癥的核心癥狀，還顯示出改善認(rèn)知功能的跡象，同時避免了與舊抗精神病藥物常見的體重增加、嗜睡和運(yùn)動障礙等副作用。它的副作用主要限于一過性的腸道紊亂，且這些癥狀在使用1-2周后通常會逐漸消失。它需要每天兩次的給藥，研究表明更頻繁的劑量計劃與更高的不遵從率和治療中斷率有關(guān)。此外，Cobenfy?預(yù)計每年的價格約為2萬美元，可能影響其普及度，引起了衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)家對其與替代品相比的成本效益的擔(dān)憂。根據(jù)expertmarketresearch測算，全球精神分裂癥藥物的市場規(guī)模有望于2023年的81.8億美元增長至2032年的129.7億美元，年復(fù)合增長率為5.4%。（圖片來源網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)聯(lián)系刪除。）參考資料：1.CorrellCU,CitromeL.PharmacologicTreatmentofSchizophreniaBeyondDopamineReceptorBlockade-HasItsTimeComeYet?JAMAPsychiatry.2024Feb1;81(2):118-120.2.McKennaA,TiceJA,WhittingtonMD,etal.KarXTforschizophrenia-effectivenessandvalue:AsummaryfromtheInstituteforClinicalandEconomicReview‘sNewEnglandComparativeEffectivenessPublicAdvisoryCouncil.JManagCareSpecPharm.2024Jun;30(6):624-628.3.https://www.nature.com/articles/d41586-024-03123-94.‘U.S.FoodandDrugAdministrationApprovesBristolMyersSquibb’sCOBENFY?(xanomelineandtrospiumchloride),aFirst-In-ClassMuscarinicAgonistfortheTreatmentofSchizophreniainAdults。September27,2024.AccessedSeptember27,2024.’5.藥事縱橫、醫(yī)脈通精神科、藥融圈、醫(yī)藥魔方、求實藥社、閑談Immunology、精零說、生物學(xué)報、香港登越藥業(yè)、博潤陽光、大話精神

精神病性癥狀是指一類與精神功能嚴(yán)重障礙相關(guān)的表現(xiàn)，這些癥狀通常與大腦思維、情感和行為方面的異常有關(guān)。精神病性癥狀可見于多種精神疾病，如精神分裂癥、偏執(zhí)癥、妄想癥、嚴(yán)重抑郁癥伴隨的精神癥狀等。以下是一些常見的精神病性癥狀：1.幻覺：是指在沒有外界刺激的情況下，患者感受到視覺、聽覺、嗅覺、觸覺或味覺等方面的虛假感覺。例如，患者可能看到不存在的人或物體，聽到別人聽不到的聲音，聞到不存在的氣味等。2.妄想：是指患者堅信某些沒有根據(jù)的觀念或想法。這些妄想可能涉及到自身（如認(rèn)為自己被跟蹤、被陷害等），他人（如認(rèn)為某人是自己的伴侶、朋友等），或者關(guān)于世界的某些方面（如認(rèn)為世界末日即將來臨等）。3.顯著的精神運(yùn)動性興奮：表現(xiàn)為患者行為上的異常，如沖動、攻擊、毀物、跳躍、奔跑等。這種癥狀可能與患者的幻覺、妄想等認(rèn)知功能障礙有關(guān)。4.顯著的精神運(yùn)動性抑制：表現(xiàn)為患者行為上的遲緩、呆滯、沉默不語、肌肉緊張度增加等。這種癥狀可能與抑郁癥、精神分裂癥等精神疾病有關(guān)。5.情感高漲：表現(xiàn)為患者情緒過度興奮、愉悅、易怒、易激惹等。這種癥狀可能與躁狂癥、雙相情感障礙等精神疾病有關(guān)。6.情感低落：表現(xiàn)為患者情緒抑郁、悲傷、絕望、興趣喪失等。這種癥狀可能與抑郁癥等精神疾病有關(guān)。7.思維聯(lián)想障礙：表現(xiàn)為患者思維過程中的異常，如思維奔逸（表現(xiàn)為話語連貫性差、話題跳躍等）、思維遲緩（表現(xiàn)為思考問題困難、反應(yīng)遲鈍等）、思維貧乏（表現(xiàn)為話語單調(diào)、內(nèi)容空洞等）等。8.注意力和記憶障礙：表現(xiàn)為患者在注意力和記憶力方面的異常，如注意力不集中、記憶力減退等。這種癥狀可能與阿爾茨海默病、注意力缺陷多動障礙等精神疾病有關(guān)。9.自我意識和身份識別障礙：表現(xiàn)為患者對自己身份、現(xiàn)實狀況的認(rèn)知發(fā)生障礙，如患者可能認(rèn)為自己不屬于這個世界、身份混淆等。這種癥狀可能與解離性障礙等精神疾病有關(guān)。10.行為和社交功能障礙：表現(xiàn)為患者在行為和社交方面的異常，如社交回避、生活懶散、工作學(xué)習(xí)能力下降等。這種癥狀可能與焦慮癥、精神分裂癥等精神疾病有關(guān)。需要注意的是，精神病性癥狀的表現(xiàn)形式和程度因人而異，不同精神疾病之間的癥狀可能存在重疊。如果您或身邊的人出現(xiàn)上述癥狀，建議盡早就診于精神科或相關(guān)專業(yè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，以便得到準(zhǔn)確的診斷和有效的治療。

研究發(fā)現(xiàn)：早期妊娠的自然流產(chǎn)率為10%～20%，先天畸形的發(fā)生率為2%～3%；生活方式對妊娠結(jié)果影響很大，已經(jīng)證實妊娠期間吸煙、飲酒、咖啡攝入過多及營養(yǎng)不良等對胎兒會產(chǎn)生不良影響；孕前肥胖可增加胎兒神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險。事實上，藥物導(dǎo)致的胎兒畸形約占胎兒畸形總數(shù)的5%左右。藥物可能導(dǎo)致的畸形包括明顯畸形（majormalformation）（妊娠頭三個月出現(xiàn)），新生兒毒性（妊娠后期三個月出現(xiàn)），另有長期的神經(jīng)作用及增加成年期的軀體健康問題。妊娠期女性如何安全用藥一直以來都是臨床中重要的問題。在精神科，由于精神疾病的特殊性，在權(quán)衡利弊的基礎(chǔ)上，很多準(zhǔn)媽媽都不可避免地需要在孕期使用精神科藥物，以減少復(fù)發(fā)，緩解癥狀，但是某些藥物可以通過胎盤，影響胎兒發(fā)育甚至導(dǎo)致畸形，妊娠期女性如何安全地選用精神科藥物呢？1、用藥原則除非利明顯大于弊，否則妊娠前三個月（主要器官形成期）應(yīng)避免使用所有藥物。必須使用藥物治療時，應(yīng)使用藥物的最低有效劑量。（1）盡可能尋求不用藥的可能性孕前精神分裂癥：如果孕前精神分裂癥經(jīng)治療后痊愈，且低劑量維持治療已經(jīng)超過2年，可以考慮停藥妊娠。妊娠期輕中度抑郁：對于妊娠期新發(fā)的輕中度抑郁，可以考慮專業(yè)的心理治療（如認(rèn)知行為治療）。若必須用藥，應(yīng)遵循以下原則：避開妊娠前3個月：避免使用妊娠安全性分級較低的藥物，因為這時期胎兒器官發(fā)育關(guān)鍵。最低有效劑量：使用最低有效劑量，盡可能控制住患者的病情。藥物種類盡可能單一，避免聯(lián)合用藥或先后使用多種藥物。避免使用妊娠安全性分級較低的藥物：避免使用ABCDX分級中的D級和X級藥物。（2）孕期選擇精神科藥物抗抑郁藥：選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）如帕羅西汀風(fēng)險較高，其他SSRIs總體妊娠安全性良好，是孕產(chǎn)期焦慮抑郁的一線推薦藥物。風(fēng)險提示：抗抑郁藥可能增加產(chǎn)后出血風(fēng)險及新生兒不良反應(yīng)，如新生兒持續(xù)性肺動脈高壓和呼吸窘迫。對于難治性抑郁，NICE（NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence）建議在聯(lián)合用藥前先使用ECT，或用ECT替代聯(lián)合用藥。抗精神病藥：選擇第二代抗精神病藥：如喹硫平、奧氮平及利培酮的生殖安全性數(shù)據(jù)相對較多，風(fēng)險包括糖脂代謝副作用、胎兒停藥綜合征等。氯氮平似乎不會增加胎兒畸形的風(fēng)險，盡管妊娠期糖尿病和新生兒抽搐的發(fā)生率可能會增加。NICE建議孕婦換用其他抗精神病藥物。然而，多數(shù)服用氯氮平的孕婦在換藥后復(fù)發(fā)。因此，根據(jù)現(xiàn)有資料綜合考慮，建議繼續(xù)使用氯氮平。第一代抗精神病藥：如氟哌啶醇的生殖安全性證據(jù)最多，但存在其他較多的風(fēng)險。NICE建議孕婦不要使用長效制劑和抗膽堿能藥物。心境穩(wěn)定劑：擇避免使用丙戊酸鹽、卡馬西平、鋰鹽，拉莫三嗪相對安全，但主要用于雙相障礙抑郁相的治療。單用拉莫三嗪對胎兒的致畸作用較小，但有增加腭裂風(fēng)險的報道。NICE建議孕婦不應(yīng)常規(guī)處方拉莫三嗪。懷孕前停用鋰，其產(chǎn)后的復(fù)發(fā)率高達(dá)70%。如果妊娠期間停藥未成功，應(yīng)重新用藥。對于必須服用丙戊酸鹽或卡馬西平者，建議低劑量單藥治療，因為這兩種藥物的致畸作用可能為劑量相關(guān)性。NICE建議丙戊酸鹽的日劑量應(yīng)小于1000mg。苯二氮?類藥物和助眠藥：避免使用苯二氮?類藥物（如地西泮、勞拉西泮）和非苯二氮?類助眠藥（如唑吡坦、佐匹克隆），尤其是妊娠后期。在考慮使用精神科藥物時，醫(yī)生、患者及其家屬應(yīng)建立良好的治療同盟，進(jìn)行全面的獲益及風(fēng)險評估，并根據(jù)具體情況制定個性化的治療方案。2、安全分級????美國食品藥品管理局（FDA）根據(jù)藥物對動物和妊娠婦女不同程度的致畸危險，將妊娠期用藥分5級：A、B、C、D、X。A級：妊娠期患者可安全使用，對照研究未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。B級：有明確指征時慎用。尚無證據(jù)證明對人類有不良反應(yīng)。C級：不能排除存在不良反應(yīng)，在確有應(yīng)用指征時，充分權(quán)衡利弊決定是否選用。D級：已有證據(jù)證明有不良影響，避免應(yīng)用，但在確有應(yīng)用指征、且患者受益大于可能的風(fēng)險時嚴(yán)密觀察下慎用。X級：禁用。3、孕期服用精神科藥物的FDA安全分級A級：無。B級：抗精神病藥：氯氮平?？菇箲]藥：丁螺環(huán)酮。C級：抗精神病藥：奮乃靜、氟哌啶醇、奧氮平、喹硫平、阿立哌唑、利培酮、帕利哌酮、齊拉西酮?？挂钟魟荷崆?、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、氟伏沙明、文拉法辛、度洛西汀、氯米帕明、阿米替林。心境穩(wěn)定劑：拉莫三嗪、奧卡西平。非苯二氮?類：扎來普隆、唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆。其他藥物：加巴噴丁、普瑞巴林、哌甲酯、托莫西汀。D級：抗抑郁劑：帕羅西汀、丙咪嗪。心境穩(wěn)定劑：鋰鹽、丙戊酸鈉、卡馬西平。苯二氮?類：阿普唑侖、氯硝西泮、地西泮、勞拉西泮、奧沙西泮。×級：三唑侖，艾司唑侖。4、孕期服用精神科藥物的指南/專家共識根據(jù)2015年LarsenER等人發(fā)表在ActaPsychiatScand的專家共識和2017年英國精神藥理協(xié)會（BAP）的共識指南，對于哺乳期女性的精神類藥物治療建議如下：A級：無。B級：無。C級：由于數(shù)據(jù)不足，氯氮平不推薦使用，若對其他藥物治療效果不佳，可在孕期使用。妊娠期抑郁癥的一線藥物治療推薦SSRIs藥物，如舍曲林和西酞普蘭。拉莫三嗪單一治療時，劑量低于300mg/天風(fēng)險較低，孕早期服用可能增加胎兒唇腭裂風(fēng)險。一般建議，除非抗精神病藥無效，否則不建議針對妊娠期雙相障礙患者使用除拉莫三嗪外的心境穩(wěn)定劑。非苯二氮?類藥物可以短暫時間內(nèi)使用。D級：治療雙相障礙時推薦鋰鹽，但妊娠早期禁用。妊娠期盡量避免使用苯二氮?類藥物，研究結(jié)果顯示與畸形的風(fēng)險評估存在沖突?？傊?，沒有任何一種精神藥物對胎兒的發(fā)育是絕對安全的。因此，在原則上不主張在孕期使用精神藥物。孕期精神藥物的使用必須在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行，用藥前需要進(jìn)行充分的獲益及風(fēng)險評估，包括評價疾病對母親、胎兒和家庭的潛在影響。孕期女性精神科用藥可操作性建議需要不斷更新的循證證據(jù)及臨床實踐來完善及優(yōu)化。?參考文獻(xiàn)：1.劉昀.“常用精神藥物用藥方法與用藥年齡限制”資料庫的建立及應(yīng)用[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2016,37(36):4557-4559.2.肖世富.老年人常用精神藥物的合理與安全使用[J].上海精神醫(yī)學(xué),2009,21(06):321-324.3.厲星,趙蕊,應(yīng)苗法.精神藥物在妊娠期使用的安全性探討[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2021,41(8):860-866.?4.Kamińska-SobczakA,Gawlik-KotelnickaO,StrzeleckiD.Useofpsychotropicmedicationsduringlactation-practicalguidelinesforpsychiatrists[J].PsychiatrPol.2022,56(3):493-508.?5.LarsenER,DamkierP,PedersenLH,etal.Useofpsychotrop-icdrugsduringpregnancyandbreast-feeding[J].ActaPsychi-atrScandSuppl,2015(445):1-28.6.McAllister-WilliamsRH,BaldwinDS,CantwellR,etal.BritishAssociationforPsychopharmacologyconsensusguidanceontheuseofpsychotropicmedicationpreconception,inpregnancyandpostpartum2017[J].JPsychopharmacol,2017,31(5):519-552.?

發(fā)作性妄想不一定是精神分裂癥21歲男性，3年前上大學(xué)，晚自習(xí)時，發(fā)作性感到被監(jiān)視，怕的發(fā)抖，呼吸快，發(fā)不出聲，半小時后才緩解。去年進(jìn)廠實習(xí)，工友看自己，認(rèn)為工友看自己無用，路上別人看自己，怕別人害自己，其實心里并不是相信這一點(diǎn)，只是禁不住地怕，要躲著別人，一般是在下午、晚上發(fā)作，10-20分鐘緩解。被診斷為精神分裂癥。2個月前莫名開心，充滿希望，感到自己什么都能做，此時腦中出現(xiàn)聲音：“你也不一定行，也不一定好”。跟著就感到煩躁不安，易生氣。遂覺得自己無用，腦中聲音又說：“還好”。就這樣，高興-煩躁-抑郁，一日循環(huán)2-3次。診斷超超快速循環(huán)雙相障礙。而3年前和去年的發(fā)作性妄想，其實都是發(fā)作性害怕，隨之出現(xiàn)的妄想，20-30分鐘緩解，這是妄想心境發(fā)作繼發(fā)的妄想，不能算是原發(fā)性妄想，因為情感發(fā)作在前，妄想發(fā)作在后，所以妄想不是原發(fā)性的，對精神分裂癥并無特異性診斷價值。而后來典型的雙相障礙發(fā)作，使該病人的診斷塵埃落定。

1、你的治療和你的診斷一樣好，正確的治療要有好的診斷；2、治療的是疾病，而不是癥狀；3、所有藥品在被證明有效之前都是有害的。(一般情況為:開藥之前;你必須證明利大于弊。)；4、所有的藥物都是有毒副作用的;只有劑量和適應(yīng)癥才有療效；5、永遠(yuǎn)要有退出策略。(不要急性開藥，還假定無限期治療。記住要有一個治療終點(diǎn)，長期服要的強(qiáng)有力的科學(xué)依據(jù))；6、目前大多數(shù)精神藥物只是對癥狀有好處，而不能改善疾病，鋰是例外；7、老藥比新藥更有效；8、新藥比老藥更容易耐受；9、治療阻力通常反映的是誤診或無效的診斷；10、診斷的依據(jù)不是癥狀而是過程?！杜c自己和解：用禪的智慧治療神經(jīng)癥》

Amisulpride翻譯后稱為阿米舒必利，理論上屬于第一代抗精神病藥物苯甲酰胺類，類似舒必利，但由于特殊藥理還是被歸類在第二代藥物，它的特殊性體現(xiàn)在藥量、受體結(jié)合、治療癥狀治療具有不同相關(guān)性。在400mg以下屬于低劑量用藥，主要作用部位在多巴胺神經(jīng)突觸前膜D2受體，這會提高多巴胺突觸前分泌，增加間隙內(nèi)多巴胺含量，增強(qiáng)神經(jīng)功能改善陰性、注意力。400以上是高藥量，跟低量相反，作用在后膜D2受體，效果也是相反，降低多巴胺功能。改善多巴胺過度活躍引起的興奮、幻覺等陽性癥狀。除了藥量差異外它更特殊作用體現(xiàn)在部位差異性，在多巴胺濃度高部位降低神經(jīng)興奮度，在濃度低部位增加興奮度，這正是我們想要的?。≡趯ι窠?jīng)類型選擇性上體現(xiàn)在除了多巴胺之外的其他治療性受體，這也是與其他藥物不同點(diǎn)，表現(xiàn)在對血清素7受體和血清素2B受體拮抗，這種作用發(fā)揮抗抑郁作用。這些特點(diǎn)構(gòu)成了它的治療適應(yīng)癥：陽性（急性）分裂癥，慢性（陰性）分裂癥，持續(xù)性抑郁障礙（惡劣心境）。

1.在青春期前極少出現(xiàn)精神分裂癥的典型發(fā)作，若出現(xiàn)這種情況，患者往往先出現(xiàn)前驅(qū)期的社交和學(xué)業(yè)功能下降，行為怪異及可觀察到的情緒改變。兒童期起病的患者社交語言或運(yùn)動發(fā)育遲緩的發(fā)生率更高，且更易共病智力發(fā)育障礙或發(fā)育性學(xué)習(xí)傷害。2.在兒童和青少年中最常見的幻聽形式是單一聲音對行為的評論或命令，而在成年人中，幻聽通常以多人會話的形式出現(xiàn)。3.兒童和青少年可能出現(xiàn)一些屬于成長發(fā)育中的典型現(xiàn)象（如床下的怪物，假想的玩伴）、確有可能的生活經(jīng)歷（如在學(xué)校被取笑或霸凌），或在兒童期常見的非理性或神奇思維（如只要想，只要去想某件事就會使其變?yōu)楝F(xiàn)實），需要將他們與幻覺妄想進(jìn)行鑒別。4.陰性癥狀，幻覺和思維紊亂（包括思維松弛、邏輯倒錯和言語匱乏）往往是精神分裂癥患兒的主要臨床表現(xiàn)，思維和行為紊亂也常見于童年期多種精神障礙，如孤獨(dú)癥譜系障礙，注意缺陷多動障礙，應(yīng)該與這些臨床情況鑒別后才可以診斷兒童期精神分裂癥?！蹲鲎约旱呐杂^者：用禪的智慧療愈生命》

精神疾病需要進(jìn)行的客觀性檢查項目有限，而且大多數(shù)屬于排除性檢查，目前為止沒有關(guān)鍵性的確診性檢查，如果您發(fā)現(xiàn)哪個檢查具有確診性的客觀檢查，不用太猶豫它的真?zhèn)涡?，它一定是“智商稅檢查”。我能提供給大家的最大智商稅檢查是檢測腦神經(jīng)遞質(zhì)含量的檢查，在不同醫(yī)院有不同名稱：腦漲落或者腦功能檢查等等。如果說通過腦電圖來檢查不同腦區(qū)皮層或皮層下異常放電具有確診性，我們完全可以解釋這種機(jī)制，可是如果檢測神經(jīng)末梢釋放的神經(jīng)遞質(zhì)含量，而且是已知所有單胺類遞質(zhì)，就類似你用肉眼能看病毒，如果你不是智商有問題，那無疑就是被收智商稅了。這也是判斷一個精神科醫(yī)院水準(zhǔn)的側(cè)面反映，就像在一個正規(guī)公立醫(yī)院不會去在電線桿子上貼小廣告“淋病、梅毒一日除”。

緊張癥是一種綜合征，由5組癥狀組成：緊張性木僵（不吃、不語、不動）、局部肌張力增加（作態(tài)、做鬼臉）、緊張性興奮（興奮、沖動和好斗）、精神自動癥（刻板癥·、持續(xù)癥）、暗示性增加（被動服從、跟隨，蠟樣屈曲）。緊張癥對精神分裂癥并無特異性，也可見于情感障礙、神經(jīng)科或內(nèi)科疾病【1】。早在兒童和青少年精神病發(fā)作前的危險期，就可先出現(xiàn)緊張癥，并一直持續(xù)到首發(fā)性精神分裂癥。精神分裂癥有2%～50%的患緊張癥【1】。一．緊張性木僵緊張性木僵（不吃、不語、不動）是緊張癥五大癥狀中最突出的一組癥狀。㈠三段機(jī)制⒈妄想幻覺的機(jī)制：精神分裂癥的前額皮質(zhì)多巴胺能降低，導(dǎo)致皮質(zhì)-邊緣谷氨酸-γ-氨基丁酸通路活性減退，該通路原來能抑制邊緣系統(tǒng)，其活性減退導(dǎo)致邊緣系統(tǒng)的多巴胺脫抑制興奮，加上易感個體的邊緣系統(tǒng)突觸前膜D2自身受體遺傳性功能低下，導(dǎo)致多巴胺釋放過多，引起妄想幻覺【1】。⒉緊張性木僵、作態(tài)、做鬼臉的機(jī)制：妄想幻覺就作為應(yīng)激因素，促進(jìn)前額皮質(zhì)多巴胺過度釋放，引起超強(qiáng)應(yīng)激反應(yīng)，前額皮質(zhì)的過度興奮抑制了紋狀體多巴胺能，引起急性緊張性木僵，抑制紋狀體局部多巴胺能，局部肌張力增強(qiáng)，表現(xiàn)為作態(tài)、做鬼臉。故皮質(zhì)對應(yīng)激反應(yīng)的放大，或紋狀體對皮質(zhì)抑制的超敏，都是引起緊張性木僵、作態(tài)、做鬼臉的重要因素。當(dāng)紋狀體因細(xì)胞缺失和結(jié)構(gòu)萎縮而導(dǎo)致多巴胺功能低下（已與應(yīng)激無關(guān)），就引起慢性緊張性木僵、作態(tài)、做鬼臉【1】。⒊治療機(jī)制：電休克通過短暫的腦放電，引起前額皮質(zhì)保護(hù)性抑制，緩解緊張性木僵；苯二氮卓類藥物激動-γ-氨基丁酸神經(jīng)元，抑制前額皮質(zhì)，緩解緊張性木僵；抗精神病藥阻斷邊緣系統(tǒng)多巴胺D2受體→抗妄想幻覺→前額皮質(zhì)應(yīng)激反應(yīng)↓→紋狀體多巴胺能脫抑制釋放→緩解緊張性木僵?？咕癫∷幰仓苯幼钄嗉y狀體多巴胺D2受體→緊張性木僵↑→易感惡性綜合征。金剛烷胺、美金剛、托吡酯、卡馬西平、丙戊酸鹽均抗谷氨酸能的N-甲基-D-天門冬氨酸受體，抑制前額皮質(zhì)，緩解緊張性木僵。但金剛烷胺還增加多巴胺能，在邊緣系統(tǒng)有惡化妄想幻覺的風(fēng)險，在紋狀體有緩解緊張性木僵的可能。慢性緊張性木僵的紋狀體有細(xì)胞缺失和結(jié)構(gòu)萎縮，故所有的治療效果都差【1】。㈡三個特征精神分裂癥緊張性木僵的三個特征是⒈起病年齡早。因為“皮質(zhì)對應(yīng)激反應(yīng)的放大，或紋狀體對皮質(zhì)抑制的超敏”具有遺傳性，遺傳疾病傾向起病年齡較小【1】。⒉預(yù)后差：急性緊張癥雖易治療，能緩解，但“皮質(zhì)對應(yīng)激反應(yīng)的放大，或紋狀體對皮質(zhì)抑制的超敏”素質(zhì)不會改變，所以復(fù)燃率高【1】；慢性緊張癥的紋狀體有細(xì)胞缺失和結(jié)構(gòu)萎縮，故難以緩解，住院時間長。⒊自殺企圖：緊張性木僵的生活質(zhì)量低、功能低，“皮質(zhì)對應(yīng)激反應(yīng)的放大”導(dǎo)致病人常處于驚懼中，這三者促進(jìn)病人產(chǎn)生自殺企圖，增加死亡率【1】。㈢三種治療⒈電休克：緊張癥的標(biāo)準(zhǔn)治療是用電休克，精神分裂癥病人的急性緊張癥和妄想幻覺，用電休克治療差不多都有顯著改善；但電休克對慢性緊張癥緩解不全。一項研究證明，慢性緊張癥病人用電休克有效。另一項研究則發(fā)現(xiàn)，給慢性緊張癥病人真做電休克與假做電休克的療效無顯著差異。電休克治療伴緊張癥的比不伴緊張癥的精神分裂癥療效好，而治療精神分裂癥的緊張癥比情感障礙的緊張癥療效差【1】。⒉苯二氮卓類藥物：急性緊張癥病人用苯二氮卓類藥物，差不多都有效。慢性緊張癥用苯二氮卓類藥物則療效差。一項試驗表明，伴緊張癥的慢性精神分裂癥病人服抗精神病藥聯(lián)合勞拉西泮或安慰劑治療，結(jié)果勞拉西泮不比安慰劑療效好【1】。⒊抗精神病藥：一項早期自然研究發(fā)現(xiàn)，急性或間歇性緊張癥的精神分裂癥病人用第一代抗精神病藥治療，至少有中度療效，這是因為改善邊緣系統(tǒng)的陽性癥狀→前額皮質(zhì)的應(yīng)激反應(yīng)↓→紋狀體的緊張癥↓，而伴緊張癥的慢性精神分裂癥療效就較差【1】。⑴利培酮與奧氮平療效差不多：將至少有一項緊張癥癥狀的精神分裂癥譜系障礙病人，隨機(jī)分配服利培酮或奧氮平治療，2/3的病人治療一個月后緊張癥癥狀消失，兩組的完全緩解率無顯著性差異（63%：69%，P=1.00）【1】。⑵氨磺必利與阿立哌唑療效差不多：Wang(2016)將80例用電休克減輕木僵狀態(tài)的住院精神分裂癥病人，隨機(jī)分配服氨磺必利（100～300mg/d）或阿立哌唑（15～30mg/d），治療2周，木僵癥狀比基線有顯著改善，兩組的顯效（簡明精神病量表分改善≥50%）率無顯著差異（70%：66%，P=0.05）【6008】。⑶利培酮的療效不如電休克：Girish等（2003）報告一項雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照試驗，收入14例長期住院的無情感性緊張癥病人，9例是精神分裂癥，5例有未分類的精神病，用勞拉西泮（6～8mg/d）治療5天無效，然后分配服利培酮+假做電休克或真做電休克+口服安慰劑片劑，治療3周，兩組均降低Bush-Francies緊張癥評定量表分值，但電休克組比利培酮組的量表分值顯著更低（0.68±4.58∶6.04±4.58，P=0.035），兩組的陽性和陰性癥狀量表均有改善，但電休克組對陽性癥狀的改善更多（P=0.04）【1】。⑷靜注舒必利的療效不如電休克：Wang等（2012）給56例精神分裂癥緊張性木僵病人靜脈注射舒必利（起始量100mg/d）或電休克（隔日做），治療2周，兩組治療均有效，但電休克比舒必利起效快，第一天就起效；到2周末，簡明精神病量表評分下降更多（20±3∶23±3，P＜0.01）【1】。⑸推薦：幾個研究報告，對苯二氮卓類藥物或電休克無效的緊張癥病人，用第二代抗精神病藥也可能有效。莫茲利指導(dǎo)推薦，對不伴惡性綜合征、有精神病癥狀的緊張癥病人，可用抗精神病藥治療，尤其是氯氮平或奧氮平【1】⑹顧慮：許多作者反對給精神分裂癥緊張癥用抗精神病藥治療，因為抗精神病藥阻斷紋狀體多巴胺D2受體，可惡化緊張癥，甚至引發(fā)惡性綜合征。所以要用的話，選擇阻斷多巴胺D2受體弱的抗精神病藥較為安全，例如氯氮平、喹硫平、奧氮平、阿立哌唑。，不過，前三者也有誘發(fā)惡性綜合征的報告【1】。四．治療方案⒈非藥源性木僵：首發(fā)性和從未服藥的“急性緊張性木僵”，一線治療是勞拉西泮2mg肌內(nèi)注射或靜脈注射，每8小時一次，持續(xù)治療3～4天；無效或情況緊急，就啟動二線治療，用電休克治療6次以上；無效，啟動三線治療，包括選用金剛烷胺、美金剛、托吡酯、卡馬西平、丙戊酸鹽、第二代抗精神病藥/氯氮平。只是當(dāng)氯氮平聯(lián)合苯二氮卓類藥物時，應(yīng)考慮加深中樞抑制的可能性。等木僵緩解，殘留妄想幻覺再現(xiàn)，苯二氮卓類藥物的保護(hù)下，開始或強(qiáng)化第二代抗精神病藥治療【1】。如果未維持抗精神病藥，精神病和“木僵復(fù)發(fā)”，治療程序同上，只是殘留妄想幻覺再現(xiàn)時，還可單用氯氮平治療；或少數(shù)難治的可維持電休克治療【6008】。為什么考慮單用氯氮平，可能是對自殺企圖的擔(dān)心。⒉藥源性木僵：抗精神病藥急性期治療引起的緊張性木僵，一線治療是停用抗精神病藥，二線治療是使用勞拉西泮。三線治療是用電休克，等木僵緩解，殘留妄想幻覺再現(xiàn)，除苯二氮卓類藥物+第二代抗精神病藥外，還可單用氯氮平治療；或少數(shù)難治的可維持電休克治療【1】?？咕癫∷幘S持期治療引起的緊張性木僵，一線治療是停用抗精神病藥、減量（考慮藥源性）或換藥（考慮妄想幻覺引發(fā)），二線治療是使用勞拉西泮。三線治療是用電休克。如果病人用的是長效抗精神病藥針劑，則緊張癥消退會很慢【1】。⒊停藥引起的木僵復(fù)發(fā)：停氯氮平或苯二氮卓類藥物引起的緊張性木僵復(fù)發(fā)，一線治療是快速恢復(fù)氯氮平或苯二氮卓類藥物治療；二線治療是氯氮平聯(lián)合勞拉西泮；三線治療是電休克，木僵消退后，繼續(xù)用氯氮平或苯二氮卓類藥物治療【1】。二．緊張性興奮緊張性興奮雖然是緊張癥的五大癥狀之一，但發(fā)生頻率少，持續(xù)時間短，難得遇到。⒈機(jī)制：在緊張性木僵背景下，當(dāng)前額皮質(zhì)對應(yīng)激反應(yīng)放大到不能承受時，就引起保護(hù)性抑制，紋狀體脫抑制興奮，其激烈的表現(xiàn)形式是緊張性興奮。⒉治療方法：緊張性興奮的一線治療是勞拉西泮、第二代抗精神病藥；二線治療是電休克；三線治療是卡馬西平、丙戊酸鹽、碳酸鋰。在緊張性興奮緩解后，就用第二代抗精神病藥+苯二氮卓類藥物維持治療【1】。三．暗示性增加、精神自動癥、作態(tài)⒈機(jī)制：當(dāng)前額皮質(zhì)對應(yīng)激反應(yīng)放大到不能承受時，就引起保護(hù)性抑制，進(jìn)入催眠狀態(tài)，表現(xiàn)暗示性增加（被動服從、跟隨，蠟樣屈曲）；紋狀體脫抑制興奮，溫和的表現(xiàn)精神自動癥（刻板癥·、持續(xù)癥）；作態(tài)的機(jī)制同緊張性木僵。⒉治療方法：在維持抗精神病藥期間，出現(xiàn)局部肌張力增加（作態(tài)、做鬼臉）、精神自動癥或暗示性增加，一線治療是維持或換用抗精神病藥、氯氮平治療，二線治療是勞拉西泮，三線治療是電休克【1】。一項系統(tǒng)綜述表明，精神分裂癥緊張癥病人服氯氮平，80%以上的至少有部分緩解。不過，氯氮平要等數(shù)周才能起效，會加強(qiáng)苯二氮卓類藥物的中樞抑制效應(yīng)，突然停藥有惡化緊張癥的危險性。四．惡性綜合征因為緊張癥時紋狀體多巴胺減少，在這種背景下，用抗精神病藥更容易出現(xiàn)惡性綜合征，治療方法和維持治療同“抗精神病藥急性期引起的緊張性木僵”，略有不同的是：二線治療還可選用金剛烷胺、溴隱亭、丹曲林治療；維持治療選用抗精神病藥應(yīng)更謹(jǐn)慎。經(jīng)過這樣的治療，兩周后80%的惡性綜合征病人緩解【1】。參考文獻(xiàn)1.CaroffSN，UngvariGS，GazdagG.Treatmentofschizophreniawithcatatonicsymptoms:Anarrativereview.SchizophreniaResearch,2024,263:265–274問：我女兒是偏執(zhí)和緊張兩種精分？答：既有緊張性木僵，又有幻覺妄想，不診斷偏執(zhí)和緊張兩種精分，而只診斷精神分裂癥緊張型。問：精神分裂癥美金剛可以長期吃？答：可以，取決于有效與否。問：吃多少維持量？答:要看你對哪個劑量更合適。問：我是病人媽媽，近兩年也有瞬間遺忘的情況，適不適合吃美金剛？答：與美金剛無關(guān)。美金剛不提高記憶力，只是預(yù)防神經(jīng)興奮性中毒。問：那你推薦一下別的適合我吃的藥？答:石杉堿甲200微克/早，200微克/下午5點(diǎn)問：我女兒昨天晚飯最后一口不愿意吞，在嘴里包著，是緊張精分癥狀？答：是，是木僵的吞咽困難問：精神分裂癥緊張型，用MECT、頸顱磁治療、微創(chuàng)手術(shù)治療，哪種效果較好？答：MECT最好