進行性肌營養(yǎng)不良癥

1概述進行性肌營養(yǎng)不良是一類由于基因缺陷所導致的肌肉變性病，以進行性加重的肌肉無力和萎縮為主要臨床表現。由于基因缺陷的不同，臨床癥狀出現的早晚不同，可以早至胎兒期，也可以在成年后。從疾病名稱就可以知道，肌營養(yǎng)不良的病程一般是進行性加重的，但疾病進展的速度快慢不一。2018年5月11日，國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯合制定了《第一批罕見病目錄》，進行性肌營養(yǎng)不良被收錄其中。2疾病介紹Duchenne肌營養(yǎng)不良又稱假肥大型肌營養(yǎng)不良、杜氏肌營養(yǎng)不良，為X連鎖隱性遺傳的疾病。年發(fā)病率約為每3500個活產男嬰中有1個。致病基因DMD位于Xp21，男性發(fā)病，女性為致病基因攜帶者。DMD患兒一般3~5歲出現肌無力癥狀，病情進行性加重，大約12歲左右失去獨立行走能力，20歲左右由于肌無力、呼吸衰竭而死亡。Becker肌營養(yǎng)不良也是由DMD基因缺陷所導致的，臨床癥狀出現較Duchenne肌營養(yǎng)不良晚，進展相對慢，18歲后都還能獨立行走，多可存活至成年40~50歲甚至更長壽命。3疾病分類根據臨床表現和基因缺陷的不同，臨床分為先天性肌營養(yǎng)不良、Duchenne肌營養(yǎng)不良（DMD）、Becker肌營養(yǎng)不良（BMD）、肢帶型肌營養(yǎng)不良等類型。其中，Duchenne肌營養(yǎng)不良和Becker肌營養(yǎng)不良是最常見的臨床類型，二者均是由DMD基因缺陷所導致的，下面重點介紹DMD基因缺陷所導致的肌營養(yǎng)不良。4病理生理DMD基因所編碼的蛋白稱為抗肌萎縮蛋白（Dystrophin，Dys）,分布于骨骼肌和心肌的細胞膜上，起支架作用，保護肌細胞膜在肌肉收縮時不受損傷。由于DMD基因缺陷，導致肌細胞膜上的抗肌萎縮蛋白功能異常，肌細胞受損傷，出現進行性壞死、萎縮等，臨床出現肌無力的癥狀與體征。某些DMD基因缺陷導致Dystrophin完全缺失，臨床表現為Duchenne肌營養(yǎng)不良，某些DMD基因缺陷導致Dystrophin功能部分缺陷，臨床表現為Becker肌營養(yǎng)不良。肌營養(yǎng)不良的病理改變?yōu)榧±w維大小不一，脂肪結締組織增生，可見肌纖維壞死和再生。Dystrophin免疫組織化學染色可見抗肌萎縮蛋白表達缺失，具有診斷意義。5臨床表現Duchenne肌營養(yǎng)不良患兒多于3~5歲逐漸出現癥狀，嬰幼兒期多無癥狀，也有部分細心的家長可能發(fā)現患兒其實從小運動發(fā)育就較同齡兒童稍有落后，比如，正常兒童生后1歲獨立行走，患兒可能1歲半~2歲開始獨立行走，或者一直行走不穩(wěn)，往往被誤認為缺鈣或體質弱等原因而被忽視。隨患兒年齡長大，癥狀逐漸明顯，常在入托后發(fā)現患兒運動能力較同齡兒差，動作不協調、笨拙，奔跑跟不上同齡兒童?；純褐饾u出現步態(tài)異常，行走搖擺，俗稱鴨步，上樓困難，蹲下起來困難。從平臥位起來時，患兒往往先翻身呈俯臥位，先抬頭，以雙手扶膝蓋、大腿，緩慢直起軀干，站立，也就是所謂的Gower征陽性?；純后w檢除肌力和肌張力減低外，?？梢婋枘c肌肥大。肥大的腓腸肌觸之質地較硬，缺乏肌肉的彈性，是由于其內充填了大量增生的脂肪結締組織，故稱為假性肥大。隨病情進展，肌無力癥狀越來越重，大約12歲左右患兒失去獨立行走能力。之后，由于長期臥床，容易并發(fā)褥瘡、墜積性肺炎等。由于呼吸肌無力、或合并心臟受累等原因，在20歲左右可由于呼吸衰竭、心力衰竭而死亡。Becker型肌營養(yǎng)不良較Duchenne肌營養(yǎng)不良臨床癥狀輕，肌無力癥狀出現晚且進展緩慢，多數于18歲后仍保持獨立行走的能力，壽命不受影響或輕度受影響。6并發(fā)癥心肌受累是Duchenne肌營養(yǎng)不良患者最常見的并發(fā)癥，患兒心臟收縮功能較同齡兒低下，部分患兒可見心率增快、心律失常。大約1/3的Duchenne肌營養(yǎng)不良患兒可能會存在不同程度的智力低下。但頭顱MRI檢查多無顯著異常，不像某些類型先天性肌營養(yǎng)不良患者，常存在腦發(fā)育畸形或腦白質營養(yǎng)不良改變。7診斷鑒別輔助檢查①肌酸磷酸激酶（CK）：顯著升高，數十倍至數百倍于正常值。在疾病早期甚至無癥狀期即可出現顯著升高。②肌電圖：提示為肌源性損害。③肌肉活檢：提示肌營養(yǎng)不良樣改變，肌纖維大小不一，脂肪結締組織增生，可見肌纖維壞死和再生，肌活檢標本中可見散在嗜酸性肥大肌纖維，缺乏炎癥細胞浸潤。Dystrophin免疫組織化學染色呈陰性反應。④DMD基因檢查：DMD基因是人類比較龐大的基因之一，包括79個外顯子?；蛲蛔兊念愋桶ㄈ笔?、重復和點突變等。大約65%的Duchenne肌營養(yǎng)不良和大約85%的Becker型肌營養(yǎng)不良是由DMD基因一個或多個外顯子缺失所導致的；6~10%的Duchenne和Becker肌營養(yǎng)不良是由DMD基因一個或多個外顯子重復所導致的。經典的多重PCR技術可以檢測大約98%的基因缺失。MLPA（multiplexligation-dependentprobeamplification）是目前最常用的方法，可以用于全部外顯子缺失和重復的檢查。⑤超聲心動和心電圖：診斷DMD的患兒應定期進行心臟方面的檢查，包括超聲心動和心電圖，以評估心臟功能。8鑒別診斷1.脊肌萎縮癥少年型：由于具有類似的臨床癥狀和體征：肌無力、肌肉萎縮，腱反射消失和病理征陰性，因此，DMD肌營養(yǎng)不良臨床需要與脊肌萎縮癥的少年型進行鑒別。后者肌酸磷酸激酶水平正常，肌電圖表現為失神經性改變，一般不難鑒別。2.肌炎：在DMD時，肌酸磷酸激酶顯著升高是重要檢查項目之一。在某些肌炎如皮肌炎時肌酸磷酸激酶也顯著升高，故臨床需要與之進行鑒別。首先臨床表現不同，肌炎為獲得性疾病，起病比較急，在發(fā)病之前患兒多數運動發(fā)育正常。其次病理改變不同，肌炎時肌肉活檢標本可見肌纖維壞死與再生，炎癥細胞浸潤，而肌營養(yǎng)不良時多無炎癥細胞浸潤，突出的病理改變是肌纖維直徑變異增大和脂肪結締組織增生。9疾病治療肌營養(yǎng)不良多數預后不良，最終可以導致患兒的傷殘和死亡。目前，尚無根治方法，主要是對癥和支持治療。適當的康復訓練，適時應用康復支具支撐患兒的肢體，盡可能保持和延長患兒獨立行走的能力。小劑量皮質類固醇激素可以降低肌酸磷酸肌酶水平，但不能阻止疾病的進展?；蛱娲委熀托》肿又委煼椒ㄈ鏰ntisenseoligonucleotide-inducedexonskipping仍在實驗階段，有望在將來改善疾病的預后。飲食及注意事項飲食均衡，營養(yǎng)豐富即可。適當體育鍛煉，增強提抗力。對于呼吸肌受累的患兒，應盡量避免呼吸道感染，發(fā)生呼吸道感染時，要加強呼吸道管理。10疾病預防由于該病不可根治，產前診斷預防此類患兒的出生是最重要的預防方法。目前在國內某些具有產前診斷資質的醫(yī)院已開展此項檢查。11專家觀點①關于DMD的診斷程序關于疑診DMD患兒的診斷輔助方法，是同時進行所有的檢查包括肌酶、肌電圖、肌活檢和基因檢查呢還是有選擇性地進行某些檢查？畢竟，肌電圖檢查對孩子還是有一定痛苦的，肌活檢更是創(chuàng)傷性的檢查。如果臨床高度懷疑DMD，如學齡前男孩發(fā)病、體檢腓腸肌顯著肥大，肌酸磷酸激酶顯著升高，建議可以不做肌電圖檢查，直接進行DMD基因片段缺失或重復的篩查，如果發(fā)現基因突變，則診斷明確，不必進行肌肉活檢，如果基因檢查結果陰性，再進行肌肉活檢dystrophin免疫組織化學染色輔助診斷。②DMD基因檢查陰性就可以排除Duchenne肌營養(yǎng)不良嗎？答案是否定的。DMD基因龐大，有79個外顯子，目前國內很多檢測中心應用的檢測方法不一，檢測的外顯子部位和數量也不一樣，有些單位僅檢測某些熱點突變。即使應用MLPA技術檢測了79個外顯子，也只能檢測到基因大片段的缺失或重復，不能檢測到細微的點突變，所以，基因檢測的陽性率不是100%，檢查結果陰性也不能排除Duchenne肌營養(yǎng)不良的可能性。

最近分析了小分子跳躍的治療效果，在4個研究中有3個只提高1%的抗肌萎縮蛋白表達良，有一個研究達到5%，離能夠緩解癥狀所需要的10%還有距離，由于沒有臨床治療效果，只有理論意義，基本無法在臨床使用。為此需要繼續(xù)尋找其他可及的治療方法。免疫球蛋白的治療應用始于一個多世紀前。開始被用于治療感染，后來成為免疫球蛋白缺乏癥的替代療法，以提供針對病原體的被動免疫。目前IVIG作為自身免疫性疾病的免疫抑制策略變得至關重要，給予高劑量（2g/kg/月），用于治療慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經病、多灶性運動神經病、吉蘭-巴雷綜合征、重癥肌無力、炎性肌病。最近，皮下注射IgG作為替代給藥途徑越來越受到關注，與IVIG的療效相似，可以維持較低的副作用，由于免疫球蛋白的吸收較慢，對IVIG不耐受的患者對皮下注射耐受性良好。肌營養(yǎng)不良和免疫介導的炎癥性肌病有許多共同的病理特征，即肌肉退行性變、肌無力，都出現補體沉積和其他免疫細胞的浸潤。在肌肉損傷和炎癥情況下，壞死的肌肉纖維釋放出DAMP，激活固有免疫系統中的巨噬細胞和樹突樣細胞，進而引發(fā)促炎細胞因子分泌和氧化應激。激活適應性免疫系統中的CD4+/CD8+T淋巴細胞，增加了炎癥過程。在DMD的小鼠模型中細胞內信號通路被慢性激活，促炎性M1巨噬細胞的數量隨著適應性效應因子CD4/CD8+T細胞的募集而顯著解除調控。在DMD患者中，肌內膜T細胞浸潤肌纖維周圍或侵入壞死肌纖維，在一些DMD患者的血液中存在抗肌營養(yǎng)不良蛋白特異性T細胞，進一步的病理分析表明，這些細胞可能由抗肌營養(yǎng)不良蛋白陽性回復體肌纖維啟動?？辜I養(yǎng)不良蛋白特異性T細胞的數量直接取決于患者的年齡，類固醇治療后顯著減少。免疫調節(jié)部分阻止了T淋巴細胞的增殖和啟動。IVIG（每4周2g/kg，持續(xù)2個月）在DMD小鼠以減少細胞毒性T淋巴細胞和巨噬細胞的浸潤，從而改善肌肉結構、耐力和肌力。CK水平和TGF-β、CCL2和SPP1的下調也證明了炎癥肌肉特征的減少。DMD小鼠長期使用IVIG（每4周2g/kg，持續(xù)18個月）可以導致心臟和運動性能的改善，巨噬細胞和細胞毒性T細胞顯著減少，纖維化數量減少。小鼠1個月大相當人類3年，18個月相當于50多歲。這些數據強調了IVIG通過抑制T淋巴細胞的激活和增殖以及減少促炎分子的分泌，在不同水平上調節(jié)DMD病理途徑的作用。樹突狀細胞活性受到顯著抑制，可以降低促炎性IFN?γ、IL-1β和TNF?α分泌。既然糖皮質激素可以用于抑制T淋巴細胞，用雷帕霉素減少T淋巴細胞更有針對性，因此不是必須用激素治療。丙球也可以試一試。因為這兩種藥國內可以買到。在那些患者采取多大劑量、什么方式以及多長的間隔時間進行注射，藥物對免疫系統發(fā)育是否存在影響，還要依據患者的具體情況進行確定。我計劃給3歲前明確診斷的孩子試一試，花費也不大。最近2年也試過幾個孩子，8年前進行早期治療的幾個孩子目前看效果優(yōu)于晚期治療。小鼠月齡1個月，人類為3－5歲；3個月，人類10－12歲；6個月，人類18－20歲；12個月，人類35－40歲；18個月，人類50－55歲；24個月，人類65－70歲。

自2018年1月山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院創(chuàng)建DMD多學科聯合門診以來，我們團隊已經診治大量假肥大型肌營養(yǎng)不良的患兒，在接診的過程有些伴隨于疾病的癥狀，常常會引起家長的恐慌?，F就可能出現在疾病過程中的一些常見表現進行簡單介紹，以幫助家長對疾病進行了解和認識。DMD的特點為3-5歲開始出現的進行性的肌無力，10-12歲喪失行走能力，最終于20歲左右死于呼吸衰竭。相對而言BMD的臨床表型則存在明顯的異質性，從20歲左右出現行走困難到50~60歲仍可行走癥狀輕重不等。以下的臨床表現為BMD的一些類型，但有些在DMD的兒童中也可以出現。一、高肌酸激酶血癥（Hyper-CK-aemia）特發(fā)性高CK血癥（idiopathic hyper-CK-aemia）該類型BMD患者的特點：⑴常于30歲以后發(fā)病，超過50歲喪失行走能力；⑵無明顯的腓腸肌肥大，或者早期可有腓腸肌肥大但隨著疾病進展逐漸消失，因此腓腸肌肥大高CK血癥的BMD患者中不多見；⑶血清CK水平升高，但不顯著（一般在1000U/L以內）；⑷后期可有骨骼肌受損，但骨骼肌損傷早于心肌損傷。而這部分患者基因改變的類型常為DMD基因45-55號外顯子缺失。二、痙攣疼痛綜合征（Cramp and myalgia syndrom）該類型的BMD被命名為痙攣疼痛綜合征（cramp and myalgia syndrom），患者主要表現為：兒童期發(fā)病，運動后出現肌痛伴或不伴有肌痙攣，可伴或不伴肌紅蛋白尿；血清CK升高，肌力一般正常，可有或無腓腸肌肥大，肌肉病理無顯著改變。運動后肌痛及肌痙攣也常出現在DMD患者中。三、股四頭肌肌?。≦uadriceps myopathy）“股四頭肌肌病”最初被用以描述一組只局限于股四頭肌萎縮和無力的異質性疾病，在一項中國人群BMD基因型和表型的隊列研究中“股四頭肌疾病”占到BMD總數的20%左右，其中以45-55外顯子缺失突變最多見。目前認為“股四頭肌肌病”可以是BMD的一種變異類型，此型的特點是：一種從兒童期發(fā)展到成年，只有局限性股四頭肌萎縮和肌力低下，伴CK升高，可伴或不伴有腓腸肌肥大。但是在其他類型的肌肉病患者中也可以出現類似表現，需要加以鑒別。四、X連鎖擴張性心肌?。╔-linked dilated cardiomyopathy，XLDCM）X連鎖擴張性心肌病是dystrophin蛋白病一種獨特表型，這類患者的主要表現是10-20歲左右出現快速進展性的心力衰竭和室性心律失常，而不伴有肢體和軀干骨骼肌萎縮和無力。目前根據報道人總結了與XLDCM或輕微BMD伴擴張型心肌病相關的DMD基因突變區(qū)域：⑴從肌肉啟動子到外顯子1之間的突變；⑵外顯子2-8編碼肌動蛋白結合區(qū)的突變；⑶外顯子45-55編碼桿狀區(qū)的突變；⑷其他區(qū)域的突變[18]。目前這個類型的患者逐漸被重視，部分心內科的醫(yī)生已將其作為擴張型心肌病的病因進行篩查。五、經典型BMDBMD是一種比DMD輕的假肥大型肌營養(yǎng)不良，最初被稱為“良性假肥大型肌營養(yǎng)不良”。BMD的發(fā)病年齡較晚，一般10歲左右開始出現癥狀性無力，肌力下降進展緩慢，25歲以后才開始出現不能行走，在40歲前不能行走的患者不超過10%，也存在明顯的腓腸肌假性肥大，CK值雖然也明顯升高，但較DMD低，心功能不全較多見，智能低下很少見。以上癥狀都可以經過正規(guī)的藥物治療得到緩解，建議患者家長帶孩子到正規(guī)醫(yī)院進行咨詢及治療。

進行性肌營養(yǎng)不良是一類由于基因缺陷所導致的肌肉變性病，以進行性加重的肌肉無力和萎縮為主要臨床表現。其中Duchenne型肌營養(yǎng)不良癥（DMD）發(fā)病率最高，對患兒的影響最大，本文主要介紹DMD。鄭州大學第三附屬醫(yī)院兒童康復科王鑫 病因：DMD是最常見的一類進行性肌營養(yǎng)不良，由于編碼dystrophin的DMD基因的突變所引起，為X-連鎖隱性遺傳，其發(fā)病率為活產男嬰的1/3500。臨床表現：由于其遺傳特征，男性發(fā)病，一般學齡前或學齡期起病，大多數患兒在4歲時表現癥狀，漸覺下肢無力，容易跌倒，上樓梯及蹲起困難，上樓梯時必須一手扶欄，一手壓大腿以協助髖膝關節(jié)伸直支撐軀干，行走時由于不能單腿支撐站立而左右搖擺。最具特征性的表現是Gower征：患兒由坐位或仰臥位站立起來時，必須先變?yōu)楦┡P位肘和膝支撐，然后伸肘伸膝支撐下抬高身體，手足逐漸靠攏維持身體重心位于雙腿之上，手扶膝蓋沿下肢上爬完成直立位。隨著疾病進展，通常在7-13歲喪失行走能力。死亡年齡通常在20-30歲。診斷：本病患兒肌酸激酶（CK）顯著增高，四肢肌電圖（EMG）顯示四肢廣泛肌源性損傷，肌肉病理顯示萎縮性肌肉病改變，結合典型臨床表現和肌酸激酶、肌電圖可擬診，確診依靠基因學檢查。治療：目前 DMD 患者獲益最大的是康復和皮質類固醇藥物治療?？祻椭委煹哪繕耸峭ㄟ^牽伸來預防大關節(jié)的攣縮，通過運動提高肌力和耐力，維持心肺功能。1.體重管理 營養(yǎng)均衡，蛋白質、鈣、維生素D、礦物質及水果等應合理搭配，使用高蛋白食品如牛奶、雞蛋、瘦肉、魚類等，多吃蔬菜、水果，少食脂肪和過量的糖類，保持中等身材，防止肥胖。2.物理治療 通過肌力和耐力訓練、牽伸訓練、姿勢控制和平衡訓練改善患兒四肢肌力、防止關節(jié)攣縮，也常結合電刺激、超聲波療法等提高療效。3.作業(yè)療法 根據患兒臨床表現，采用體位轉換能力的訓練、上肢功能訓練、日常生活活動能力訓練等改善患兒自理能力。4.輔具的應用 通過應用輪椅、踝足矯形器等改善患兒運動能力，減緩關節(jié)攣縮。5.藥物治療 臨床上多采用皮質類固醇藥物，能夠改善DMD患者的肌肉力量和功能，常用藥物包括潑尼松、潑尼松龍和地夫可特等，應用激素治療的同時，需注意補充鈣劑、鉀等，預防不良反應。2016 年 9 月，首款 DMD 治療藥物 Eteplirsen 獲美國 FDA 批準上市，Eteplirsen 是根據 Dystrophin 基因的 51 號外顯子設計的外顯子跳躍藥物。6.心肺功能障礙的治療 適用于軀干和呼吸肌、心肌受累者，特別是病程晚期。對晚期患者，需進行肺功能、心功能的監(jiān)測和治療，通過呼吸訓練及對癥藥物應用，改善患者生存質量。7.其他治療 包括干細胞治療、基因治療在內的治療，目前尚處于試驗研究階段，期待良好的治療前景。雖然目前對進行性肌營養(yǎng)不良癥尚無有效的治療方法，但經過眾多的臨床神經病學家和藥物學家、護理學家和康復學家等的共同努力，在治療方面也取得了重要進展。由于醫(yī)療和護理條件的改善，近10余年來DMD患者的生存期普遍有所增加，從20世紀70年代的15-20歲延長至26-35歲。DMD 患者生存期限的延長，主要歸功于綜合性的護理、營養(yǎng)、康復訓練、持之以恒的綜合治療和正確的心理輔導，其中康復治療占據著十分重要、不可替代的地位。目前鄭州大學第三附屬醫(yī)院神經肌肉病康復科已經開展了進行性肌營養(yǎng)不良的相關功能評估及康復治療。預防：進行性肌營養(yǎng)不良的預防有賴于對先證者進行詳細的家系調查、血清CK測定和遺傳學檢測，及早發(fā)現攜帶者，做好婚姻、遺傳和優(yōu)生宣傳。檢出攜帶者和產前診斷是預防進行性肌營養(yǎng)不良的兩個重要措施。

因為各種不如人意的遺憾，導致孩子的疾病進入的晚期。再分析原因對于這個孩子已經無意。處理好面臨的問題才是關鍵。為此北大醫(yī)院組織了多學科的團隊，包括神經內科、兒科、心臟科、呼吸科、營養(yǎng)科、骨科和麻醉科，主要目標是延長壽命以及維持生活質量。疾病晚期除了出現骨骼肌和/或心肌的受累，也會伴隨出現其他器官系統的受累，包括呼吸功能下降、消化功能下降、骨骼疾病以及心情的改變／治療前應首先對患者進行多器官系統的綜合評估，確定循環(huán)系統、呼吸系統、消化系統、骨骼系統和心理的損害程度，制定個體化的綜合治療措施，這些問題涉及到多個學科，又神經內科協調其他科室共同應對。1、心肺功能，所有的孩子都會在疾病的中晚階段出現呼吸和心臟問題，特別要注意孩子夜間睡眠是否異常，睡不好是缺氧的早期階段，糖皮質激素和艾地苯醌可以延緩呼吸和心臟損害的發(fā)展。要請心內科和呼吸科協助指導康復和藥物治療，及時早期使用正壓無創(chuàng)輔助呼吸，還要預防肺炎。2、骨骼疾病，骨質疏素和骨折是導致患者喪失行走能力的重要原因之一，還有部分患者出現脊柱側彎，要采取措施防止骨質疏松和脊柱側彎，包括給予唑來膦酸以及降鈣素，需要骨科大夫的參與，側彎大于40度需要手術治療。3、消化道功能，出現腸蠕動減少，消化功能下降，導致進食減少，進一步加重各個臟器損害，需要繼續(xù)高蛋白流質飲食，給予促進消化的藥物，需要營養(yǎng)和消化科的參與。4、認知功能及精神心理狀態(tài)，情緒的悲觀導致活動和進食減少，進一步加重各個臟器的損害，需要家長保持樂觀情緒，要給予相關的藥物治療。5、調整治療方案，在可以獨走期的藥物要在該時期進行調整。地夫可特對于DMD患者的運動功能保持作用優(yōu)于潑尼松，在喪失行走能力的情況下藥物要減少50%的劑量。其他具有較大潛在希望的DMD治療藥物包括NF-κB通路抑制劑Edasalonexent以及具有穩(wěn)定肌纖維膜、減輕心肌纖維化作用的他莫昔芬。

1.什么表現？是第三個最常見常染色體隱性肢帶肌營養(yǎng)不良癥。通常的臨床表現是骨盆和肩胛帶以及軀干肌肉對稱受累，伴有或多或少嚴重的心肺損傷和血清CK水平顯著升高。第一個癥狀出現在第一個十年，失去行走往往發(fā)生在第二個十年。10歲之前出現癥狀和殘余蛋白表達低于30%是18歲之前失去行走能力的獨立危險因素。2.是什么?。渴怯刹煌募√堑鞍谆蛲蛔儗е碌闹珟图I養(yǎng)不良，也是一組類似DMD的肌肉病，包括四種常染色體隱性肢帶肌營養(yǎng)不良亞型，分別是LGMD2C(36%)、2D(17%)、2E(36%)和2F(1.6%)。骨骼肌的病理改變也可以發(fā)現炎性損害，類似DMD。3.怎樣確診？診斷依賴于典型的臨床特征；進行遺傳學檢測出現致病變異。在肌肉活檢上觀察到的病變是營養(yǎng)不良，與對應于突變基因的肌聚糖的免疫染色減少或缺乏有關，在較小程度上與其他三種肌聚糖的免疫染色有關。4.怎么治療？多學科治療已成為改善這些患者生活質量和延長壽命的一個重要因素。藥物可以參照DMD的藥物治療原則，可以給予糖皮質激素和其他免疫調節(jié)藥物。許多新的臨床藥物試驗也在開展，特別是在AVV基因治療方面。5.如何就診？可以到神經內科和兒科找專家看病，北大醫(yī)院神經內科的專家包括俞萌、鄭藝明、張巍、王朝霞、袁云；兒科專家是熊暉和常杏芝。通過以下方式預約門診：①?“北京大學第一醫(yī)院服務號”?微信公眾號；②支付寶生活號關注“北京大學第一醫(yī)院”；③網絡預約請登錄北京市預約掛號統一平臺114網上預約掛號?-?北京市預約掛號統一平臺www.114yygh.com，實名注冊后預約。

艾美龍（Vamorolone），也稱為溫柔激素，可以與皮質類固醇結合相同的受體，從而改變受體介導的下游活性，穩(wěn)定了功能障礙的肌細胞膜，并改善肌纖維的修復。 DMD是最常見的肌營養(yǎng)不良，現有的皮質類固醇是DMD的標準治療，但高劑量的皮質類固醇具有嚴重的全身性副作用，導致治療的依從性和患者的生活質量下降。艾美龍可作為DMD的治療藥物。來自非臨床和臨床研究的數據表明，該藥治療可導致肌肉功能持續(xù)改善，并且具有與傳統皮質類固醇激素相比較少的不良反應。肢帶型肌營養(yǎng)不良2B是最常見的肢帶型肌營養(yǎng)不良類型。艾美龍可以降低該病肌膜脂質流動性，增加了肌肉力量，并減少了由于成脂細胞浸潤造成的晚期肌纖維丟失。傳統的糖皮質激素強的松龍不能穩(wěn)定缺乏鐵蛋白的肌肉細胞膜，用于該病無效或加重病情。 艾美龍在美國和歐洲已被授予孤兒藥資格，并已獲得美國FDA的快速通道和罕見兒科疾病稱號，英國也批準上市。目前正在進行的為期48周的IIb VISION-DMD階段研究（VBP15-004； NCT03439670）被設計為一項關鍵試驗，旨在證明120例年齡在4歲至7歲DMD尚未接受皮質類固醇激素治療男孩中，與潑尼松和安慰劑相比，觀察艾美龍的療效和安全性。針對肢帶型肌營養(yǎng)不良2B臨床研究還沒有開始。

進行性肌營養(yǎng)不良是一組以骨骼肌進行性無力萎縮為主要臨床表現的異質性基因缺陷性疾病?？砂橛兄袠猩窠浵到y，心臟、呼吸及胃腸道受累，起病時間，進展速度，受累范圍、嚴重程度差異很大，遺傳方式分為x連鎖隱性遺傳、顯性遺傳隱性遺傳等。目前已發(fā)現的致病基因達數10種。 臨床表現: 杜氏肌營養(yǎng)不良，在兒童期起病運動發(fā)育輕度遲滯，骨骼肌進行性無力萎縮，影響肢體運動功能，逐漸出現步態(tài)異常，上肢活動受限。常在10歲左右喪失行走能力，脊柱側彎，關節(jié)攣縮，呼吸肌無力，擴張性心肌病。20歲左右因呼吸衰竭，心功能衰竭死亡。雙側腓腸肌假肥大，雙前臂及舌肌假肥大，Gowers征陽性，腰椎前凸等。貝氏型肌營養(yǎng)不良為同一疾病的相對良性表型，因DMD基因功能未完全喪失，所以病情明顯輕于杜氏肌營養(yǎng)不良，可青年甚至成年起病，部分患者不影響生存期。假肥大體征明顯，部分患者肢體無力尚輕時，先出現明顯的擴張性心肌病。 輔助檢查: 1.血清學檢測 肌酸激酶、乳酸脫氫酶、羥丁酸脫氫酶、谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶肌紅蛋白損害時釋放入血，血中濃度明顯升高，可達正向正常上限的20~200倍。 2.肌電圖對于判定肌肉疾病很重要，尤其在輕型BMD肌酶升高不突出時。需針極肌電圖配合神經傳導速度檢查肌源性損害。幼年BMD患兒檢查配合不佳情況下可能無特殊發(fā)現。 3.肌肉MR 在肌肉病變發(fā)展的不同階段通過肌肉MR可發(fā)現肌肉組織中存在炎性水腫和脂肪替代，幫助明確受累肌群分布特點和病變程度?？捎糜谳o助診斷和隨診病情進展。4.肌肉活檢 進行性肌營養(yǎng)不良患者肌肉組織呈肌營養(yǎng)不良樣形態(tài)學改變。通過免疫組化或免疫熒光染色可以發(fā)現肌膜上Dystrophin蛋白表達完全或部分缺失，另外肌肉活檢還可鑒別炎性疾病、代謝性肌病等。5.基因檢測 基因檢測對進行性肌營養(yǎng)不良診斷具有重要價值。有多種不同方法，可以采用多重連接探針擴增技術、高通量測序技術檢測微小病變。 治療: 1.藥物治療 對于確診的DMD患者建議在3歲后、運動功能下降前開始規(guī)范口服激素治療。一般推薦每日療法，波尼松或波尼松龍0.75mg/kg/d一次頓服，根據治療反應和副作用情況。周末療法，周末2天服用整周劑量，間斷療法，服藥10天，停藥10天，療效弱于每日療法，是備選方案。 2.康復治療 進行性肌營養(yǎng)不良規(guī)范的家庭康復治療非常重要，在開展有關疾病治療經驗的康復科醫(yī)師指導下，長期堅持延緩疾病造成的關節(jié)攣縮，姿勢異常等，并在肌力不足的情況下，維持更好的生活功能和姿態(tài)。一些器械康復足部矯形支具、站立架等也在疾病不同階段康復中有重要作用。 3.新興治療，隨著基因治療、細胞治療的快速發(fā)展，杜氏肌營養(yǎng)不良，已有新的基因治療藥物，如外顯子51跳躍藥物eteplirsen已被批準上市，范圍更廣的AAV載體導入外源截短蛋白的基因治療臨床試驗正在開展。其他如基因編輯、干細胞治療、其他調整藥物等也都在快速推進中，在不遠的未來就會出現更多更好的治療選擇造福于病人。

在上一篇提到我們?yōu)槭裁匆褂眉に刂委?，使用糖皮質激素對DMD患兒的好處，那么家長們問題就來了，那我孩子什么時候開始用激素？該怎么用？既然激素可以延緩肌肉功能減退，還有保護心肌、肺功能的作用，那么是不是一診斷這個病要馬上開始激素治療呢？本文我們就這個問題和大家一起討論研究一番。中南大學湘雅醫(yī)院小兒神經?？婆礴R激素時機選擇的臨床試驗雖然DMD的家長非醫(yī)務人員，但在長期管理孩子的過程中已經具有一定的知識背景，因此我們的公眾號雖然是科普推文，但會盡量提供一些專業(yè)數據供大家參考。首先數據說話，我們來看一組關于激素開始使用時機的臨床研究：2012年，Merlini et al 在Muscle&Nerve雜志上將他們對5名2-4歲就開始使用激素治療的DMD患兒長達14年隨訪研究結果發(fā)表。其中一名患兒10歲時便喪失了行動能力，而其余4名患兒，在16～18歲時行動能力均存在，其中3名患兒還可以爬樓梯。兩名患兒肺功能明顯下降。從Merlini的研究看來，早期使用激素似乎是可取。到了2017年時，Kim et al 對MD STARnet數據庫內的726例DMD患兒研究結果發(fā)現，激素用得越早，其臨床效益并不見得越好。其結果發(fā)現早期接受皮質類固醇治療的DMD患者（接受激素治療時間5歲）與晚期接受皮質類固醇治療（接受激素治療時間>5歲）或不接受治療的患者相比，發(fā)生早發(fā)性心肌病、骨折風險的更高（見圖1）。而從喪失行動能力及發(fā)生脊柱側彎的發(fā)生率來看，早期治療組和晚期治療組之間并沒有統計學意義上的差異。由此可見，激素選用時機并不是越早越好。圖1 Kaplan-Meier圖 激素使用時機和患兒行動能力(ambulation)、心功能(cardiac function)、脊柱側彎(scoliosis)、骨折(fracture)之間的關系。Nave:未接受激素治療組；Early:早期接受激素治療組；Late:晚期接受激素治療組。實際臨床工作中激素時機的選擇根據美國2010年DMD Care Considerations Working Group，2016年美國神經病學會DMD皮質類固醇激素治療指南及2018年DMD家庭指南-激素的管理中對DMD診斷與管理提出的建議。首先，開始使用糖皮質激素治療的時間一定基于每個患者個體情況來考慮，要綜合評估其疫苗接種情況、運動功能情況、年齡、已存在的不良反應等風險因素，建議首次使用激素在面診評估后再開始。不建議在患兒其運動功能發(fā)育仍處于進步期，尤其是年齡小于2歲時開始激素治療。而當其運動發(fā)育處于平臺期時，若年齡小于2歲時，這種情況并不常見，可以暫時不啟用激素治療，但是一定要密切進行臨床監(jiān)控。若年齡超過兩歲，處于平臺期時我們就應該及時啟用激素治療。對于運動發(fā)育處于減退期的患兒，一經診斷我們就要立刻開始激素治療（見下圖）。而對于已經喪失運動能力的患兒而言，正如我們之前關于“為什么使用激素”文章里面討論的，此時使用激素治療對其心肌、肺功能等方面仍然有一定的保護作用，所以也是可以考慮使用激素治療的。激素治療方案選擇目前來說，每日療法的應用最為普遍，同時其效果較其他替代方案好。常見的潑尼松治療方案見表1。但是DMD的激素治療方案還是需要個體化制定，建議定期隨訪，由?？漆t(yī)生評估后調整。若患兒體重或行為問題持續(xù)存在，可考慮改為間歇療法；若患兒依從性差可考慮改為周末療法。如果患兒出現無法耐受的不良反應，如肥胖、嚴重感染時需減量，原則為1月內減少每日劑量25～33%，若仍無法耐受可繼續(xù)減量，最低有效劑量為0.3mg/kg/d。對于病情惡化出現不能行走等情況，則建議可以按照0.3～0.6mg/kg/d繼續(xù)服用潑尼松治療。此外，地夫考特0.9mg/kg/d等效于潑尼松0.75mg/kg/d，而地夫考特具有不易引起患兒體重增加，但在改善心臟功能方面優(yōu)勢不明顯。小結關于激素開始使用時機選擇，是臨床醫(yī)生與家長們共同關注的問題。在實際生活中，要密切觀察患兒運動功能的變化情況，把握好進步期、平臺期與惡化期的精準判斷，定期隨訪，充分解釋患兒肌酸激酶和肌肉核磁改變，制定合理的激素治療方案。但是總的來說，對于DMD患兒，激素治療是必要的。在后期我們會推出激素治療中常見的副作用及防治指導，大家關注的溫和激素等，敬請關注。參考文獻[1] Merlini, L., Gennari, M., Malaspina, E., Cecconi, I., Armaroli, A., Gnudi, S., Franzoni, E. (2012).Early corticosteroid treatment in 4 duchenne muscular dystrophy patients: 14-year follow-up. Muscle & Nerve, 45(6), 796802.[2] Kim S, Zhu Y, Romitti PA, Fox DJ, Sheehan DW, Valdez R, Matthews D, Barber BJ; MD STARnet. (2017). Associations between timing of corticosteroid treatment initiation and clinical outcomes in Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscul Disord. 27(8):730-737. [3] Bushby, K., Finkel, R., Birnkrant, D. J., Case, L. E., Clemens, P. R., Cripe, L., Constantin, C. (2010).Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and pharmacological and psychosocial management. The Lancet Neurology, 9(1), 7793.[4] Gloss, D., Moxley, R. T., 3rd, Ashwal, S., & Oskoui, M. (2016). Practice guideline update summary: Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 86(5), 465472. [5] Birnkrant DJ, Bushby K, Bann CM, et al. (2018). Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and neuromuscular, rehabilitation, endocrine, and gastrointestinal and nutritional management. Lancet Neurol.17(3):251-267.