進行性肌營養(yǎng)不良癥

激素，對于大多數(shù)人而言是個既熟悉又陌生的名詞。DMD患兒是一個特殊的群體，盡管在國內(nèi)外有關(guān)DMD的指南和專家共識里面，激素一直是常規(guī)治療，很多家長在自己孩子確診為DMD的同時都會面臨一個選擇，是用激素？還是不用？ 本期我們就帶大家一起來探討一下DMD患兒為什么要用激素這個問題。中南大學(xué)湘雅醫(yī)院小兒神經(jīng)?？婆礴R什么是DMD的激素治療？國內(nèi)各種新聞里面都會提到激素，什么“飼料里面添加了激素”、“垃圾食品里面有激素”以及最近新冠病毒流行期間常常說到的“激素治療”等等。激素（hormone），他有一個非常接地氣的別名，“荷爾蒙”，是一個非常大的概念，在自然生物界廣泛存在，里面包括的物質(zhì)種類非常之多，如果離開他們，則生物的基本日常活動難以維持。如糖尿病密切相關(guān)的胰島素和影響我們身高的生長激素等等，都是激素。而我們這里提到的激素治療里面的激素是個比較狹義的概念，是專指的糖皮質(zhì)激素（GC），為機體內(nèi)極為重要的一類調(diào)節(jié)分子，有著多種功能作用，同時也是臨床上使用最為廣泛而有效的抗炎和免疫抑制劑。臨床常見的糖皮質(zhì)激素類藥物有潑尼松、甲潑尼松、倍他米松、丙酸倍氯米松、得寶松、潑尼松龍、氫化可的松、地塞米松等。目前臨床上對DMD的常用糖皮質(zhì)激素藥物多為：強的松（也就是潑尼松，Prednisone）、潑尼松龍（Predisolone）和地夫考特（Deflazacort）。使用糖皮質(zhì)激素治療對DMD患兒作用。1981年，CIDD (Clinical Investigation of Duchenne Dystrophy Group)建立，隨后該組織主導(dǎo)開展了一系列關(guān)于DMD的臨床研究。其中一項對99名DMD兒童有關(guān)潑尼松的研究顯示，使用潑尼松患兒的肌力要優(yōu)于未使用患兒（見圖1）[1]。此外 Ohio State University Medical Center一項對143名DMD患兒的長期GC使用情況隨訪研究表明，長期接受皮質(zhì)類固醇治療的DMD患兒脊柱側(cè)彎的風(fēng)險明顯降低（接受GC治療組11.6 vs 未接受GC治療組33.2），且可延長3年以上的獨立行走時間[2]。University of Toronto 對于74名病程長達10-18年的DMD患兒進行隨訪研究發(fā)現(xiàn)，使用地夫考特治療患兒較未接受激素治療患兒而言，其喪失從仰臥到站立、爬樓梯、無輔助下步行10米的時間推遲了3-5年，同時其肺功能優(yōu)于未使用激素患兒，必須使用呼吸機輔助呼吸的時間也明顯延遲（見圖2）[3]。此外在保護心肌、延緩心功能減退等方面也具有一定作用。2016年美國神經(jīng)病學(xué)會更新了DMD皮質(zhì)類固醇激素治療指南，指出潑尼松對于改善DMD患兒的肌力及肺功能證據(jù)等級為B級，對于減少脊柱側(cè)彎手術(shù)需求及延緩心肌病發(fā)病年齡為C級證據(jù)，肯定了糖皮質(zhì)激素治療對DMD患兒的作用。國內(nèi)的吳士文教授團隊對我國肌營養(yǎng)不良注冊登記數(shù)據(jù)庫中996例DMD病例統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，目前我國DMD患兒中只有35.2%規(guī)律使用糖皮質(zhì)激素治療，而目前世界多國激素平均普及率約為60%。在患者喪失行走能力的平均年齡（激素組vs.非激素組 = 11.880.33歲 vs 10.500.37歲）、7～12歲時保留獨立行走能力（同上，94.2% vs. 76.5%）、6min步行距離（同上，329.0011.48m vs. 126.31.09m）、臥立位時間（同上，9.840.71s vs. 10.021.41s）等多項指標上，使用激素的患兒都明顯優(yōu)于不使用激素的患兒[4]。然而長期使用糖皮質(zhì)激素也會難以避免的帶來不同程度的副作用，最常見的有生長發(fā)育減緩，體重增加，白內(nèi)障和類固醇肌肉病等發(fā)生率增加等， 具體的防治策略我們在后續(xù)會具體討論。小結(jié)雖然就目前情況而言，DMD尚缺乏有效的治愈手段，糖皮質(zhì)激素已被循證醫(yī)學(xué)證實是有效的、可延緩DMD 病程的藥物，具體的使用時機和劑量將在下篇展開討論。同時我們也可以看到，國內(nèi)DMD患兒使用糖皮質(zhì)激素治療的比例遠遠低于國外水平，因此亟待提高患兒家屬對激素治療的認識水平。參考文獻[1] Griggs, R. C. (1991).Prednisone in Duchenne Dystrophy. Archives of Neurology, 48(4), 383.[2] King, W. M., Ruttencutter, R., Nagaraja, H. N., Matkovic, V., Landoll, J., Hoyle, C., … Kissel, J. T. (2007). Orthopedic outcomes of long-term daily corticosteroid treatment in Duchenne muscular dystrophy. Neurology, 68(19), 1607-1613.[3] Biggar, W. D., Harris, V. A., Eliasoph, L., & Alman, B. (2006).Long-term benefits of deflazacort treatment for boys with Duchenne muscular dystrophy in their second decade. Neuromuscular Disorders, 16(4), 249255.[4] 張淑,王丹,張昊, 等.糖皮質(zhì)激素對Duchenne型肌營養(yǎng)不良患者運動功能的影響[J].武警醫(yī)學(xué),2018,29(6):545-548.

進行性肌營養(yǎng)不良是一組遺傳性肌肉病，主要表現(xiàn)為進行性加重的肌無力和肌萎縮，可以分為多種，常見的有：1. Duchenne型肌營養(yǎng)不良（DMD）；2. Becher型肌營養(yǎng)不良（BMD）；3. Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良；4.肢帶型肌營養(yǎng)不良；5.先天型肌營養(yǎng)不良；6. 遠端型肌營養(yǎng)不良；7. 面肩肱型肌營養(yǎng)不良等。在這些類型中，DMD/BMD最為常見。中南大學(xué)湘雅醫(yī)院小兒神經(jīng)?？婆礴R中南大學(xué)湘雅醫(yī)院小兒神經(jīng)專科彭鏡DMD/BMD是一種遺傳性肌肉病，發(fā)病率為每3500個男嬰中就會有一個患者，因此，估計我國累積患者在7-8萬人，已被列入罕見病范圍。DMD的致病基因是人類最大的基因，其中2/3來自攜帶基因但沒有癥狀的父母，1/3父母的基因正常，是患者自己的基因突變引起的。這個基因編碼的蛋白叫抗肌萎縮蛋白（dystrophin），分布在肌肉表面肌膜上，起到保護肌肉避免磨損的作用。如果基因發(fā)生缺陷，嚴重就會導(dǎo)致DMD，部分缺陷就會導(dǎo)致BMD。因此，DMD/BMD是同一基因缺陷導(dǎo)致的譜系疾病，但BMD起病晚、臨床癥狀輕、進展速度慢、患者的生活質(zhì)量顯著優(yōu)于DMD。目前，DMD還沒有辦法徹底治愈，但基因治療成為全球基因研究和臨床藥物試驗的前沿課題方向。國內(nèi)外的科研工作者、臨床醫(yī)生、社會工作者、基金會和病友會都在積極推動DMD診療方法的進步，目前DMD的基因治療已經(jīng)取得了突破性的進展，很多藥物已經(jīng)進入II期、III期臨床實驗。愛讓父母變得堅強和偉大。DMD孩子的父母令人欽佩，他們靠自己的努力正在創(chuàng)造奇跡。在多學(xué)科團隊的幫助下，正確接受藥物治療，結(jié)合康復(fù)以及無創(chuàng)呼吸機的使用，已經(jīng)顯著提高了DMD患兒的生存時間和生活質(zhì)量。在歐美國家，DMD的生存時間已經(jīng)從過去的18-20歲延長到了40歲。隨著基因治療的臨床應(yīng)用，DMD患者的整體預(yù)后一定會得到更加顯著的改善。對于DMD患者需要重視幾個問題：1.激素治療：是目前明確可以延緩運動衰退能力的治療方法，建議在合適的年齡開始評估使用，如果不聯(lián)合激素，單獨使用艾地苯醌不能起到較好的效果；2.康復(fù)訓(xùn)練與骨骼健康問題：堅持家庭康復(fù)訓(xùn)練，佩戴合適肢具，及時補充維生素鈣，優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，多曬陽光，保持戶外運動，控制體重，避免過度肥胖；3.呼吸、心臟、眼科等問題：患者及女性攜帶者應(yīng)該定期監(jiān)測，必要的藥物干預(yù)；4.無創(chuàng)呼吸器的早期使用；5.關(guān)注學(xué)齡期兒童的心理健康。

治療藥物的陸續(xù)出現(xiàn)給 DMD社區(qū)帶來了希望。DMD病友群中關(guān)于治療進展的咨詢逐漸增多。國內(nèi)相關(guān)DMD關(guān)愛中心、罕見病和基因治療的公眾號如：“湘雅兒科DMD關(guān)愛中心”、“健點子ihealth”、“北京至愛杜氏肌營養(yǎng)不良關(guān)愛中心”、“集愛肌病關(guān)愛中心”、“肌營養(yǎng)不良診治交流”、“賽基論道”和“DMD最新消息”等均有系列介紹，大家可以關(guān)注一下。但由于治療方法眾多，尤其是各種基因治療讓DMD家長既激動也茫然。因此，小編就目前針對DMD的治療藥物做一個簡單概述，后期將按照DMD不同類型的治療方法逐一推文介紹，希望能幫助DMD患者及家屬快速理順，并對每種治療方法有正確的預(yù)期。中南大學(xué)湘雅醫(yī)院小兒神經(jīng)?？婆礴R中南大學(xué)湘雅醫(yī)院小兒神經(jīng)?？婆礴R目前在研的，針對DMD的治療藥物大致分為五大類：一是外顯子跳躍治療；二是迷你蛋白基因治療；三是抑制肌肉炎癥反應(yīng)的對癥治療，包括激素療法和激素替代療法；第四是減輕肌肉纖維化和細胞治療；第五是針對無義突變和基因編輯的治療方法。一、外顯子跳躍治療外顯子（exon）是基因中編碼蛋白質(zhì)的DNA片段，相鄰的外顯子由內(nèi)含子（intron）分隔開來。在基因轉(zhuǎn)錄為信使RNA的過程中，內(nèi)含子被剪切掉，只留下外顯子拼接在一起成為信使RNA。DMD是人類基因組最大的基因之一，共79個外顯子，指導(dǎo)機體合成抗肌營養(yǎng)不良蛋白，以保護肌肉纖維膜在肌肉收縮過程中免受損害。DMD最常見的突變類型為一個或多個外顯子缺失（約占60-70%），導(dǎo)致信使RNA產(chǎn)生無義突變，生成蛋白質(zhì)的終止信號——終止密碼子（stop codon），提前出現(xiàn)，機體只能產(chǎn)生無功能的截短蛋白，極易被降解，導(dǎo)致機體缺乏抗肌營養(yǎng)不良蛋白，產(chǎn)生嚴重的臨床癥狀。外顯子跳躍治療是通過反義寡核苷酸（antisense oligonucleotides, AON）結(jié)合信使RNA，遮蓋提前產(chǎn)生的終止信號，鼓勵細胞在蛋白質(zhì)生成過程中忽略這個終止信號，繼續(xù)對其它外顯子序列進行讀取。盡管此時的蛋白質(zhì)產(chǎn)物比正常產(chǎn)物稍短，但仍有功能，使疾病變得不那么嚴重。雖然這種治療方法并不能治愈本病，但可以顯著改善癥狀，可能適用于60-80%的DMD患者。外顯子跳躍治療的局限性在于一種藥物只能針對特定突變的DMD患者，所以獲批的Exondys 51能治療大約14%的DMD患者，而Vyondys 53 和casimersen（外顯子45）能分別治療8%的DMD患者。且這些藥物都是靜脈給藥，需要反復(fù)輸注。二、迷你蛋白基因療法基因療法是將正常的DMD基因裝載在腺相關(guān)病毒（AAV）載體中注入患者體內(nèi)。病毒可以被用作向我們細胞傳遞“修正作用”的基因工具，而不是導(dǎo)致疾病。AAV能夠?qū)MD基因?qū)牖颊叩募∪饧毎?，生成正常的抗肌萎縮蛋白。從某種意義上來講，基因治療的競爭就是病毒載體的競爭。AAV是一種非常小的、非致病性的病毒，劑量較低，影響不大。但對于高劑量的基因療法，要進行毒理研究，需要嚴密關(guān)注肝臟、腎臟、造血系統(tǒng)和橫紋肌溶解等毒副作用。迷你蛋白基因療法對突變類型沒有嚴格要求，治療適用于絕大部分DMD患者。由于編碼抗肌萎縮蛋白的DMD基因是人類基因組中最大的基因之一，而遞送基因療法的AAV病毒載體能夠容納的基因長度有限，因此，目前裝載進入AAV載體的DMD轉(zhuǎn)基因表達的為“迷你抗肌萎縮蛋白”。輝瑞公司利用迷你肌營養(yǎng)不良蛋白作為治療手段的PF-06939926將在春季或夏初進入臨床三期。Seprapta公司的SRP-9001是一款使用從非人靈長類動物中分離的AAVrh74載體的基因療法，2019年公布的早期臨床試驗數(shù)據(jù)表明具有良好的安全性，而且在所有患者中都能夠驅(qū)動微抗肌萎縮蛋白的表達，其平均值達到正常水平的74.3%。靜脈途徑給藥，一次輸注。三、抑制肌肉炎癥的藥物，包括激素療法和激素替代療法 肌肉損傷后肌肉炎癥、水腫和壞死，導(dǎo)致肌肉反復(fù)纖維化和功能進行性下降。激素治療可以減輕炎癥反應(yīng)，因此適用于整個DMD人群。PTC公司的Emflaza（Deflazacort地夫考特）是2017年2月獲得FDA批準，成為第二個獲批的DMD新藥。VAMOROLONE（溫和激素）是一種治療DMD的新型化合物，藥物的設(shè)計理念是達到目前傳統(tǒng)激素的療效，而沒有那么多副作用。這種新研制的藥物在對DMD實驗鼠的研究中顯示了積極的效果，用溫和激素后，這些實驗鼠肌肉細胞中的炎癥顯著被清除，同時沒有看到使用傳統(tǒng)激素時產(chǎn)生的嚴重的副作用。EB002，口服合成黃烷醇，具有抗氧化和抗炎特性，2020年獲得美國FDA孤兒藥資格。Becker MD患者仍能夠產(chǎn)生肌營養(yǎng)不良蛋白，但蛋白功能失調(diào)或水平不足，可導(dǎo)致肌肉無力和心臟問題。BeckerMD患者不建議常規(guī)使用激素治療，而EB002可能促進新的線粒體形成，并可能刺激肌肉健康所需的蛋白質(zhì)產(chǎn)生，適用于DMD和BMD。Catabasis公司的edasalonxenet（CAT-1004），Edasalonexent是一種核因子NF-kB抑制劑，其在DMD患者骨骼肌和心肌病理中扮演了基礎(chǔ)的角色，持續(xù)72周的二期臨床試驗的結(jié)果顯示Edasalonexent藥物保護了患者的肌肉功能，實質(zhì)性的減緩了疾病的進程，而該藥的三期臨床試驗?zāi)壳罢陂_展中。TAS-205：該藥物的二期臨床結(jié)果表明，服用TAS-205使PGD2（前列腺素D2本身參與調(diào)節(jié)DMD患者的炎癥反應(yīng)和肌肉組織的壞死）產(chǎn)物被抑制、DMD患者小腿肌肉退化程度減少、6MWD（6分鐘步行距離）下降得以減緩。四、抗肌肉纖維化和細胞治療肌營養(yǎng)不良的主要癥狀，就是反復(fù)的肌肉纖維化，導(dǎo)致肌肉炎癥和功能下降。Italfamaco公司正在臨床試驗的新藥，是專有的組蛋白脫乙酰酶（HDAC）抑制劑Givinostat（吉諾維司它）。和外顯子跳躍的治療不同的是，Givinostat不分突變類型，針對所有DMD患者，包括那些適合DMD基因靶向治療的患者。有研究發(fā)現(xiàn)，使用Givinostat治療后，可顯著提高了肌肉活檢中肌肉組織的分數(shù)，并減少了纖維化組織的數(shù)量。此外，Gininostat還大大減少了組織壞死和脂肪替代。此外，這個藥物的安全性良好，患者依從性高。至今為止，F(xiàn)DA已經(jīng)授予吉維諾司它治療DMD和BMD的孤兒藥物資格，該藥目前已經(jīng)進入三期臨床試驗階段。其它藥物包括FibroGen的Pamrevlumab，Santhera公司的艾地苯醌；安斯泰來公司的ASP0367；Caprico公司的CAP-1002心肌衍生細胞療法；Cumberland公司的心肌細胞保護藥物Ifetroban。五、針對無義突變和基因編輯的治療方法攜帶DMD基因無義突變的患者約占DMD患者總數(shù)的13%，無義突變導(dǎo)致信使RNA提前產(chǎn)生終止密碼子（premature stop codon），使蛋白生成提前結(jié)束，機體只能生成截短的抗肌萎縮蛋白，易被降解。Translarna能使細胞忽略提前終止密碼子，繼續(xù)表達完整蛋白質(zhì)。該藥目前在歐洲部分上市，日前，Ataluren在中國臨床實驗正在進行中。2020年最新公布結(jié)果顯示，與國際神經(jīng)肌肉合作研究小組的DMD自然病史研究數(shù)據(jù)相比，Translarna的中位行走能力下降年齡為14.5歲，相比自然病史隊列的12年，能夠延長獨立行走3.5年。其他受益還包括肺功能和日?；顒幽芰Φ奶嵘？诜?，長期給藥。CRISPR/Cas9基因編輯：Exonics公司正在使用AAV將基因編輯CRISPR/Cas9的質(zhì)粒送入DMD患者體內(nèi)。只需一次注射，就能得到長期改善肌肉功能的效果。目前沒有出現(xiàn)脫靶等不良反應(yīng)，還在臨床前研究階段。

這是一類罕見病，隨著發(fā)病機制逐步搞清楚，已經(jīng)看到了治療的曙光。1. 什么表現(xiàn)？大部分于兒童期起病，但也有一些到成年才出現(xiàn)癥狀。最主要的癥狀是進行性的四肢肌無力。但不同類型的肌營養(yǎng)不良在不同年齡和不同的肌肉群會有較為特異的癥狀和體征。2. 是什么??？肌營養(yǎng)不良是一組基因突變引起的進行性發(fā)展的骨骼肌疾病。分為大概30種不同的亞型，常見的有Duchenne型和Becker型假肥大型肌營養(yǎng)不良、Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良、強直性肌營養(yǎng)不良、肢帶型肌營養(yǎng)不良、面肩肱肌營養(yǎng)不良等。其中最常見和最嚴重的類型是Duchenne型假肥大型肌營養(yǎng)不良。3. 怎樣診斷？血清肌酸激酶會增高會提示肌肉病。通過心電圖、超聲心動圖和肺功能等對心臟和肺的監(jiān)測也是必要的。進行肌肉活檢取一小塊肌肉染色后通過顯微鏡觀察，確定那種類型的肌營養(yǎng)不良。確診肌營養(yǎng)不良是需要抽血做基檢測。4. 怎樣治療？通過康復(fù)、藥物、手術(shù)等治療可以改善部分肌營養(yǎng)不良癥狀、延緩病情發(fā)展。假肥大型肌營養(yǎng)不良可以口服小劑量糖皮質(zhì)激素、物理治療、康復(fù)運動、手術(shù)處理跟腱攣縮。其他類型也有相應(yīng)的辦法，由于是慢性病，就診的時候就出現(xiàn)了嚴重的不可逆性肌肉損害，治療難度比發(fā)病急的炎性肌肉病大。5. 找誰看??？國內(nèi)有多個研究團隊，除我們之外還有北京市的協(xié)和醫(yī)院、上海華山醫(yī)院、山東齊魯醫(yī)院、河北三院、深圳兒童醫(yī)院、吉林大學(xué)附屬第一醫(yī)院、山西大學(xué)附屬第一醫(yī)院和南昌大學(xué)附屬第一醫(yī)院?？梢缘絻嚎坪蜕窠?jīng)內(nèi)科門診找肌肉病專家就診，北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科專家包括熊暉和常杏芝，神經(jīng)內(nèi)科專家包括袁云、王朝霞、呂鶴、張巍、孟令超。通過以下方式預(yù)約門診：① “北京大學(xué)第一醫(yī)院服務(wù)號” 微信公眾號；②支付寶生活號關(guān)注“北京大學(xué)第一醫(yī)院”；③網(wǎng)絡(luò)預(yù)約請登錄北京市預(yù)約掛號統(tǒng)一平臺www.114yygh.com，實名注冊后預(yù)約；④電話預(yù)約：(010)114。

小D的爸爸一個人在陽臺上抽煙。廣東的深秋風(fēng)很大，卻一點都不冷，煙一半是抽掉的，一半是風(fēng)吹掉的。小D病情越來越重，爸爸的心頭也像壓了一塊巨大的石頭，越來越沉。人們總是對那些難以治愈的致死性疾病感到無限的恐懼，其中名氣最大的大概要算癌癥和艾滋病了，一種極度痛苦，一種不僅痛苦，而且會悄悄傳染。但是如果你更加深入到醫(yī)學(xué)的世界里去看，你會發(fā)現(xiàn)平日聽聞里那些令人心驚膽寒的惡疾，只不過是人類無法克服的恐怖疾患的冰山一角。小D今年12歲，在6歲的時候，他開始無緣無故感到走路費力、蹲下以后站不起來，每次起立都需要用雙手先撐地、再撐腿，一點一點起身。但他身上除了小腿肚子變得越來越壯和兩只腳走路變得有點內(nèi)八字，有些馬蹄內(nèi)翻足的畸形改變，似乎也沒什么其他異樣。爸爸媽媽起初沒有注意，全然不知道一場對于他們?nèi)襾碚f殘酷而又漫長的煎熬日子，才剛剛拉開序幕。隨著小D走路越來越困難，腳的馬蹄內(nèi)翻足畸形也越來越嚴重，爸爸媽媽才帶著他去醫(yī)院看看是什么問題。剛開始只是小醫(yī)院，說是看不了讓去上級醫(yī)院；再去級別高一些的醫(yī)院，還是看不了，只能去級別更高的醫(yī)院…… 隨著醫(yī)院級別的越來越高，小D的爸爸媽媽開始意識到了事情的嚴重性。后來他們在省里最大的三甲醫(yī)院給小D做了一個手術(shù)，取了一小塊左小腿肌肉做檢查。做完檢查漫長的等待以后主管的醫(yī)生凝重地告訴他們，小D的病是先天性肌營養(yǎng)不良疾病，叫做“進行性肌營養(yǎng)不良”，這個病他治不了?！跋忍觳　毙的爸爸媽媽知道，“營養(yǎng)不良”他們也知道，可是當(dāng)這幾個看似熟悉的詞組合在一起，他們卻怎么也難以理解。不說是營養(yǎng)不良嗎，怎么這么大的醫(yī)院就會治不了呢？連個營養(yǎng)不良都治不了嗎？小D的爸爸媽媽不愿意放棄，后來帶著孩子輾轉(zhuǎn)各地，到北京、到上海、到廣州，可是在哪里得到的答案都差不多：“絕癥，治不好的”。9歲時候，小D的雙腿已經(jīng)幾乎完全癱瘓了，如今父母再一次帶他住院求治，他已經(jīng)哪怕是躺在床上屈伸一下膝蓋都很難完成。看似粗壯的小腿沒有一點力氣，捏上去的感覺就像捏兩塊橡膠，一雙腳也攣縮成了極其扭曲的形狀。在醫(yī)院查體，他知道醫(yī)生手在捏哪個地方、捏了幾下，但他就是控制不了那些感覺無比清晰的地方的肢體活動，就像我們每個人夢魘時的那種感受。只不過，我們的夢魘總有醒的時候，小D的夢魘卻已經(jīng)持續(xù)了三年。醫(yī)生問小D爸爸媽媽他的手怎么樣，他們說，手臂都沒有問題。于是醫(yī)生伸手打趣地跟小D說，來，跟叔叔掰一下手腕。這一掰，醫(yī)生可以明確地感受到小D的手臂也已經(jīng)發(fā)生了嚴重的病變——哪怕他只用兩根指頭，眼前這個吃飯、玩手機都看似沒有困難的12歲男孩即便用盡所有力氣也扳不動分毫；更仔細一點的檢查會發(fā)現(xiàn)，其實讓他自己抬手臂的時間稍微長一點都無法堅持。在醫(yī)學(xué)上我們對這樣的體征還有一個稱呼——肌力3級。這個稱呼對他來說意味著他的手臂在不遠的將來也即將和他的腿一樣，再也無法活動，完全陷入癱瘓。而且，他的脊柱也出現(xiàn)了嚴重的側(cè)彎，無論如何都無法自己挺直。這一切都預(yù)示著，他的生命所剩的日子不多了。經(jīng)過一系列嚴密的檢查、檢驗明確診斷以后，醫(yī)生還是不得不以他們之前聽過無數(shù)次的語氣，跟他們說了他們已經(jīng)聽過無數(shù)次的話：“小D的病很嚴重，杜氏肌營養(yǎng)不良，也許他的生命將很難超過20歲?！被蛟S是他們早已預(yù)料到將會聽到的答案，以至于看起來竟然沒有太多的意外。父親盯著眼前的桌面陷入了短暫的沉默，母親沉默了一會兒后抬手擦了擦眼淚，局促的辦公室里空氣顯得格外地沉悶。杜氏肌營養(yǎng)不良杜氏肌營養(yǎng)不良（Duchenne Muscular Dystrophy，簡稱DMD），也被稱為進行性肌營養(yǎng)不良，是先天性肌營養(yǎng)不良疾病的一種類型，也是最常見的一種。它聽上去就像一種因為挑食或者飲食結(jié)構(gòu)不合理引起的疾病，但其實不是，而是跟我們通常概念里的“營養(yǎng)不良”有著本質(zhì)的區(qū)別。DMD是一種X染色體上的隱性遺傳病，除了極端罕見的情況下有女孩得這個病，基本上只會發(fā)生在男孩身上，發(fā)病率大概1/3500。有DMD兒子的媽媽，如果生了女兒，一定要檢查女兒的基因，如果不查，有很大的可能性在女兒的兒子身上又會再次出現(xiàn)這種疾病。這個病的發(fā)生過程很像前幾年網(wǎng)上傳播十分廣泛的“冰桶挑戰(zhàn)”所關(guān)注的“肌萎縮側(cè)索硬化癥”，也就是著名物理學(xué)家霍金得的那種疾病，俗稱“漸凍人”。但與“漸凍人”的區(qū)別在于，DMD后果更嚴重。“漸凍人”在良好的醫(yī)療護理下還可以維持很長的生存時間，而DMD的孩子，文獻報道，少有人可以活過20歲[1,2]。這就像一個恐怖的詛咒一般，從出生時就被施加在了DMD男孩的身上。雖然DMD的孩子可有智力下降，但整個疾病的過程身上的感覺都是存在的，疾病的每一步加重，他們都能清晰地感覺到，卻又無能為力。這種疾病殘酷得簡直就是一場可怕的凌遲處刑！治療DMD的最重要的是在下肢癱瘓以前治療，確診得越早、治得越早，孩子就越有可能維持更長能自主行走的時間。早期手術(shù)配合康復(fù)訓(xùn)練能有效延長孩子的行走能力維系時間，下肢癱瘓早期及時手術(shù)也有一定比例能恢復(fù)孩子的行走能力。尚能行走的孩子摔倒骨折應(yīng)當(dāng)采取積極的內(nèi)固定并早期下地，臥床保守治療只會加速下肢肌肉的衰弱。但因為DMD是“罕見病”，所以我們整個社會對這種疾病的警惕性都不夠高，多數(shù)孩子確診的時候就已經(jīng)錯過了最佳治療時機。因為下肢癱瘓而喪失行走功能的孩子，要進行康復(fù)鍛煉維持上肢的力量，減慢肌肉的衰弱速度，使孩子哪怕不能走路，至少能坐直、以及自己推著輪椅去自己想去的地方活動。上肢完全失去力量以后會出現(xiàn)脊柱側(cè)彎，此時應(yīng)及時進行手術(shù)矯正脊柱畸形，以保護心肺功能。發(fā)生嚴重肢體畸形的孩子會給護理帶來困難，同時也會嚴重打擊孩子的自尊心，因此矯形手術(shù)在解決這些問題方面也有一定的積極意義。對于DMD的治療，目前國際權(quán)威的一致的意見是：No definitive treatment is available for Duchenne muscular dystrophy, and the disease is inevitably fatal（DMD沒有最佳的治療方案，該病無法避免致死）。但是隨著像依替來生、地夫可特等新藥在美國的批準上市，一些新的療法和藥物進入到臨床試驗階段，各種基因編輯技術(shù)、干細胞技術(shù)的發(fā)展以及一些動物實驗的積極結(jié)果，我們也可以合理地期望在未來這種疾病能夠得到更有效的治療，甚至也許在某一天能夠真正得以治愈。文插圖均選自國際權(quán)威著作《Tachdjian’s Pediatric Orthopaedics 5th Edition》考文獻[1] John A Herring [editor]. Tachdjian’s Pediatric orthopaedics[M]. 5th edition. Elsevier Saunders: Philadelphia, 2014: e323-e333.[2] Yiu EM, Kornberg AJ. Duchenne muscular dystrophy[J]. J Paediatr Child Health. 2015, 51(8): 759-64.[3] 屈素真, 孔祥東. 杜氏肌營養(yǎng)不良的治療進展[J]. 國際兒科學(xué)雜志, 2017, 44(12): 862-865.

以前寫這篇短文是給患者看，由于國家實施DRG收費，患者花錢讓醫(yī)院掏錢，國家給醫(yī)院按病種付費，這篇文章更應(yīng)該讓年輕大夫看看，節(jié)省醫(yī)院的支出，否則一個月的獎金就沒了。神經(jīng)系統(tǒng)罕見病數(shù)量龐大，國家公布的121種罕見病有1/3屬于神經(jīng)系統(tǒng)疾病，要明確其診斷一般只需要1-2個關(guān)鍵的檢查，個別出現(xiàn)多系統(tǒng)損害的罕見病需要3個關(guān)鍵檢查。少花錢、多辦事才符合醫(yī)療經(jīng)濟學(xué)價值。在進行檢查中要算一算成本／效益比值。越多的檢查說明診斷思路越混亂。要不混亂就需要大夫有很好的臨床基本功，能夠把病看出來，知道做哪些關(guān)鍵檢查，這可能就是大夫之間診斷水平高低的差異。

醫(yī)學(xué)微視是中華醫(yī)學(xué)會和吳階平基金會以及中國醫(yī)師協(xié)會聯(lián)合組織的一個純粹慈善性組織，二個月前應(yīng)約在醫(yī)學(xué)微視介紹了假肥大肌營養(yǎng)不良，請通過下列鏈接進行免費觀看。http://www.mvyxws.com/vod/disease?cid=832我們在盡全力去幫助患者，參考國內(nèi)外最新的藥物信息，采取各種方式治療患者。我希望得到我治療的孩子家長以及獲得我治療方案的人，也應(yīng)當(dāng)具有善心，在自己能夠買到國外藥物的情況下，無私幫助其他人，請不要認為這是商機。95%的家庭都非常非常艱難，我去外地義診，看到當(dāng)?shù)卦S多患者到北京看病的錢都沒有，我們國家貧困人口有50%是因病致貧?；颊叩募胰擞脨坌慕吡椭约旱挠H人，我在門診把治療方案寫好交給患者家屬，讓患者家屬錄音我說的治療建議，在網(wǎng)上利用寶貴的時間回答患者提出的問題，讓患者少走彎路，少去外地看病，減少花費。我不希望其它人也有一個北大教授的情懷，但希望所有人不要利用信息的不平衡，把我治療方案的藥物買到后高價賣給其他急需的人，對處于艱難狀態(tài)的患者是雪上加霜，建議別干這些傷天害理的事。人做一次好事不難，一輩子做好事才偉大，希望守住初心，寧靜致遠。

前言：診斷腦性癱瘓應(yīng)排除發(fā)育落后/障礙性疾病、骨骼疾病、脊髓疾病、內(nèi)分泌疾病、自身免疫性疾病和遺傳性疾病等。有些遺傳性疾病有運動障礙、姿勢異常和肌張力改變，容易誤診為腦癱，如強直性肌營養(yǎng)不良（myotonic muscle dystrophy)、杜氏肌營養(yǎng)不良（Duchenne muscle dystrophy，DMD）、21 三體綜合征（21 trisomy syndrome）等，今天就介紹其中的DMD。一、定義進行性肌營養(yǎng)不良癥（Progressive Muscular Dystrophy, PMD）是一種原發(fā)橫紋肌的遺傳性疾病。臨床上主要表現(xiàn)為由肢體近端開始的兩側(cè)對稱性的進行性加重的肌肉無力和萎縮，個別病例尚有心肌受累。二、臨床表現(xiàn)（1）假肥大型，杜氏/貝氏肌營養(yǎng)不良（Duchenne/BeckerMuscular Dystrophy，DMD/BMD）：多于兒童期起病，常以骨盆帶肌無力、肌張力低、走路緩慢、易跌倒為首發(fā)癥狀。病情進展較迅速，可逐漸累及肩胛帶、四肢遠端肌群及面肌。逐漸出現(xiàn)典型的“鴨步”、Gowers征、“異狀肩胛”，以上為該型的特征性表現(xiàn)。約90%的患兒有肌肉的假性肥大，以腓腸肌最明顯。多數(shù)患兒還伴有心肌損害，病情多呈現(xiàn)進行性加重，是進行性肌營養(yǎng)不良癥中預(yù)后最差的一個類型，多數(shù)在15歲左右即不能行走，大多數(shù)患者在25-30歲以前因呼吸感染、心力衰竭或慢性消耗而死亡。（2）肢帶型（Erb型）：以10-20歲期間起病較為多見，臨床上肌無力及肌萎縮先出現(xiàn)在骨盆帶與肩胛帶的部分肌肉，初起時兩側(cè)常不對稱，病情進展緩慢，但年幼起病者發(fā)展較快。（3）面-肩-肱型（FSHD）：多見于成年人，通常在20歲左右才出現(xiàn)臨床癥狀，病變主要侵犯面肌、肩胛帶及上臂肌群，也可累及胸大肌，呈特殊的“苦笑面容”，見垂肩、“翼狀肩”及“游離肩”，但下肢受累較輕。（4）遠端型（Gower型）：通常在40-60歲期間發(fā)病，逐漸出現(xiàn)脛前肌、腓腸肌及手部小肌肉的進行性無力和萎縮。病程進展緩慢，逐步累及肢體近端。（5）眼肌型（Kiloh-Nevin型）一段動畫視頻告訴您，什么是杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）？視頻來源：肌營養(yǎng)不良診治交流（微信號：DMD_BMD）三、康復(fù)目的（1）維持和改善肌力和肌肉的持久性；（2）維持和改善關(guān)節(jié)活動范圍；（3）維持和改善正常的姿勢與運動；（4）代償由于肌肉無力，關(guān)節(jié)活動范圍受限，運動不協(xié)調(diào)造成的功能低下。四、康復(fù)目標（1）改善日常生活動作：①使用特制的飲食器具和自助具獨立進食；②用30分鐘左右時間，脫下需解紐扣和摁扣的衣服；③利用手和容易穿脫的衣服如廁，獨立完成排泄功能。（2）改善參加游戲活動的能力：①使用柔軟的木板和容易保持體位的腳踏車在教室內(nèi)進行娛樂活動；②患兒與患兒或正常兒童之間進行游戲活動；③患兒獨立進行游戲活動。（3）入學(xué)相關(guān)事宜的準備：①上課時坐位姿勢的保持和姿勢運動功能的調(diào)整；②在書桌上進行鞋子活動時，必備的自助器準備；③其他輔助方法的準備（交流板等）。五、康復(fù)方法（1）日常生活活動訓(xùn)練：進行性肌營養(yǎng)不良兒童在日常生活中存在許多問題，尤其是隨著病情進展，肌無力加重，日常生活活動更加困難，所以必須找準問題點，進行事宜的作業(yè)活動。（2）矯形器的使用：主要針對患兒下肢及軀干的功能障礙。其主要作用是預(yù)防關(guān)節(jié)攣縮，調(diào)動殘留肌肉的肌力，彌補肌肉動力學(xué)上的不平衡，維持軀干的穩(wěn)定性，維持和支持獲得步行能力。（3）關(guān)節(jié)活動度訓(xùn)練。（4）呼吸訓(xùn)練。（5）教育及家庭的指導(dǎo)：大部分患兒可完成小學(xué)教育，以后由于行動困難常輟學(xué)。創(chuàng)造合適的學(xué)習(xí)環(huán)境，幫助患兒繼續(xù)學(xué)習(xí)是康復(fù)的一部分，可協(xié)調(diào)學(xué)校將教室安排在一層，即使在行動困難不能上學(xué)的條件下，亦可鼓勵患兒通過電視、廣播學(xué)習(xí)知識。家庭的指導(dǎo)也很重要。應(yīng)指導(dǎo)家長早期幫助，監(jiān)督患兒進行一定的康復(fù)訓(xùn)練，合理指導(dǎo)日常生活活動，合理安排患兒飲食，多吃蔬菜水果，少食脂肪和過量的糖類，保持健康及消瘦型體型?！猅he End——

一、概述DMD是最常見的一類進行性肌營養(yǎng)不良癥，患兒通常在5歲左右發(fā)病。特點是進行性的肌萎縮是，預(yù)后差。本病由基因的突變引起，有約1/3病例為新發(fā)突變，無家族史。Becker肌營養(yǎng)不良(BMD)也是由于DMD?突變所引起，但異常的DMD蛋白仍有一定功能，臨床癥狀較DMD輕得多，可存活到成年以后。?二、DMD遺傳學(xué)特點?DMD為X-連鎖隱性遺傳。男患者為主，女性為致病基因的攜帶者。DMD?基因位于Xp21，基因內(nèi)有許多重復(fù)序列，形成許多斷裂和交換熱點。DMD?突變包括2大類：一類是大片斷的外顯子缺失（約占60%），外顯子重復(fù)約占5%，點突變、小的插入或缺失及編碼外突變等占30%?；蛟\斷是最常用的診斷方式，可用于產(chǎn)前診斷。?三、DMD基因診斷?根據(jù)該病致病基因的兩種不同的突變方式，兩種基因診斷的方法。?1.第一種是MLPA，簡單、快速、準確，一般會優(yōu)先選用這種方法來進行篩查。?2.如果MLPA篩查沒有找到缺失或者重復(fù)，則選擇高通量DNA測序。高通量DNA測序主要針對點突變或小的缺失、重復(fù)等進行檢測。通常是先做簡單的，后做復(fù)雜的，檢出率可以達到98%，準確性可達100%。DMD家族中的女性最好都做一下基因檢測，女性多為隱性攜帶者，不發(fā)病。部分女性攜帶者應(yīng)X染色體失活模式不同，可有輕微癥狀或體征。?3.患者父親正常，母親外周血基因檢查正常，不能排除母親生殖腺嵌合體（概率為15%~20%）。?四、遺傳咨詢?1.按照X連鎖隱性遺傳方式咨詢。?2.先證者父親??不是患者也不是攜帶者。????3.若先證者母親的母系親屬中還有其他患者?則該母親很可能為攜帶者。????4.若先證者母親生育一個以上患兒??即使沒有其他母系親屬患病,該母親可能為攜帶者或者為生殖腺嵌合攜帶者。約2/3無家族史的男性患者母親為攜帶者。???5.若先證者為家族中唯一的患者??其母親和其他家系成員的攜帶者風(fēng)險有幾種可能性需要考慮:??(1)突變發(fā)生在卵子形成或第一次卵裂前：先證者每一個細胞都帶有突變;其母親不攜帶突變。??(2)突變發(fā)生在第一次卵裂后形成體細胞嵌合：先證者外周血DNA有可能檢測不到突變。其母親不攜帶突變。??(3)先證者母親為新發(fā)突變攜帶者。（4）先證者的母親可能有生殖腺嵌合：有15%~20%的概率。????6.通過性別選擇，規(guī)避DMD的遺傳風(fēng)險本病主要為男性發(fā)病，在已生育過DMD患者的家庭中，可通過產(chǎn)前診斷，選擇女性胎兒，降低DMD的發(fā)生風(fēng)險。如果能應(yīng)用基因診斷方法，對所懷男胎排除DMD的突變，仍可生育正常男胎。第三代試管嬰兒技術(shù)，可避免該類患者出生。7.家族中無類似病例，是否也有可能患DMD?DMD中，有約1/3病例是由新發(fā)生的基因突變引起，父母DMD都正常，但個體胚胎發(fā)育時，出現(xiàn)了DMD?的突變導(dǎo)致疾病發(fā)生。這種基因突變的患者，可將致病基因遺傳給后代。8.男性DMD患者???7~13歲之間喪失行走能力，靠輪椅行走；一般在生育前死亡。

肌肉萎縮可由于不運動或很少運動，導(dǎo)致肌肉收縮減少，從而肌肉退化。如受傷后久臥在床不運動，肌肉長時間休息。還可由于營養(yǎng)不良，導(dǎo)致肌組織蛋白被分解，引起肌肉萎縮。如營養(yǎng)攝入不足或營養(yǎng)結(jié)構(gòu)不平衡。 肌肉萎縮可分為神經(jīng)源性肌萎縮、肌源性肌萎縮、廢用性肌萎縮、惡病質(zhì)性肌萎縮、交感性肌營養(yǎng)不良等，肌營養(yǎng)不良癥是引起肌肉萎縮的疾病之一。肌營養(yǎng)不良癥常好發(fā)于男性嬰幼兒，臨床上表現(xiàn)為軀干四肢近端無力，跑步、上樓困難，行走如鴨步步態(tài)。肌營養(yǎng)不良癥可分為3大類型，即Gowers型、肢帶型、面-肩-股型。 1.Gowers型：行走時雙側(cè)搖擺，脊柱前凸，形似鴨步。自仰臥位立起時必須先轉(zhuǎn)向俯臥位，然后雙手支撐著足背依次向上攀扶才能立起，稱Gowers征。多在5歲~25歲之間發(fā)病。 2.肢帶型：各年齡均可發(fā)病，以10歲~30歲多見，通常到中年病情才發(fā)展到嚴重程度，應(yīng)及時進行治療。 3.面-肩-股型：此類型肌營養(yǎng)不良癥病情發(fā)展較緩慢，發(fā)病年齡兒童至中年不等，青年期患者表現(xiàn)為面肌無力，閉眼無力，吹氣困難。