脊髓性肌肉萎縮

就像許多人第一次做父母一樣，Rachael和喬納森迎來了他們的第一個(gè)孩子，就在他們沉浸在初為人父母的快樂中時(shí)，嬰兒麥肯齊克倫被診斷出患有脊髓性肌萎縮癥(SMA)Ⅰ型，這是一種毀滅性的晚期神經(jīng)肌肉紊亂癥，聽到這個(gè)消息后，宛如晴天霹靂，讓這對(duì)夫妻陷入了痛苦之中。但他們卻努力用笑容和快樂陪伴著自己的寶寶來度過余生。Rachael和喬納森突然得知這一不幸的消息，他們的女兒患有脊髓性肌萎縮癥（SMA）Ⅰ型。SMA是一種基因上的肌肉消耗性疾病，是2歲以下嬰兒的頭號(hào)基因殺手，而且這種疾病通常在前12個(gè)月是最致命的，存貨超過1年者非常罕見。Rachael說:“我沉默了，我記得一切都是模糊的，我想我會(huì)摔倒。就像在電影里一樣，我不太記得我們被告知麥肯齊的診斷之后發(fā)生了什么，但顯然我的丈夫進(jìn)入了警察模式，問了很多問題?！盧achael和喬納森現(xiàn)在必須享受他們和他們的女兒在一起的每一分每一秒，因?yàn)樗麄儗o力的看著她慢慢地失去移動(dòng)的能力，最后停止呼吸。Rachael說:“現(xiàn)在，我們把所有的注意力都放在了麥肯齊身上，給了她所有的愛?！薄八龥]有意識(shí)到她應(yīng)該能夠移動(dòng)她的胳膊和腿的事實(shí)?！彼恢浪幸粋€(gè)愛她的爸爸媽媽。生命是一場(chǎng)又一場(chǎng)的相遇和別離，是一次又一次的遺忘和開始。每個(gè)人來到世上，都是匆匆過客，有些人與之邂逅，轉(zhuǎn)身忘記；有些人與之擦肩，必然回首。在這大千世界，偶然相遇。SMA是什么脊髓性肌萎縮癥（spinalmuscularatrophy，SMA）是一種由脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化引起的神經(jīng)肌肉性疾病，患者主要表現(xiàn)為進(jìn)行性、對(duì)稱性四肢和軀干肌肉無力、萎縮，重癥患兒常死于呼吸衰竭。SMA是造成嬰幼兒死亡最常見的常染色體隱性遺傳病之一，不同人群中的致病基因攜帶頻率在1/40~1/50，新生兒的發(fā)病率約為1/10000。如果按照中國每年1700萬左右的出生人口計(jì)算，就意味著SMA每年可能會(huì)給1700個(gè)家庭帶來苦難。1991年，國際脊髓性肌萎縮癥聯(lián)盟正式確立了SMA的分類方案，他們根據(jù)患者發(fā)病年齡和運(yùn)動(dòng)功能，將SMA分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3個(gè)型別。后來，又增加了Ⅳ型和0型。這里繪制了一個(gè)表格，僅供大家參考。脊髓性肌肉萎縮癥第一型(重度SMAtypeⅠ)：屬于嚴(yán)重型之脊髓性肌肉萎縮癥(Werdning-HoffmannDisease)在出生六個(gè)月內(nèi)會(huì)出現(xiàn)癥狀，病患嚴(yán)重?zé)o力且呈現(xiàn)四肢類似青蛙狀；嚴(yán)重肌肉張力減退；頸部控制不良、吞咽及呼吸困難合并哭聲無力。一般在兩歲前就會(huì)因呼吸衰竭而死亡。脊髓性肌肉萎縮癥第二型(中度SMAtypeⅡ)：屬于中度型之脊髓性肌肉萎縮癥(Intermediate)，其癥狀常出現(xiàn)于出生后六個(gè)月至一歲半之間，病患之下肢呈對(duì)稱性之無力，且以肢體近端較為嚴(yán)重，患者可以坐但是無法自行站立或走路，肌腱反射消失或減弱?；颊叽蠖嗫纱婊钪?歲以上，少數(shù)則在孩童期因呼吸道感染而死亡。脊髓性肌肉萎縮癥第三型(輕度SMAtypeⅢ)：屬于輕度型之脊髓性肌肉萎縮癥(Kugelberg-WelanderDisease)，其癥狀從一歲半至成年皆可能發(fā)生，病患以輕度、對(duì)稱之肢體近端肌肉無力為表現(xiàn)，下肢較上肢易受侵犯，在跑步、跳躍及上下樓梯時(shí)會(huì)有肌肉無力肌腱反射減弱，故常需輪椅或拐杖輔助。此類患者存活較為長(zhǎng)期。由于脊髓性肌肉萎縮癥(SMA)是孩童發(fā)生率第二高的體染色體隱性遺傳疾病，新生兒發(fā)病率大約是一萬分之一，帶因率約1/40~1/50。目前已知造成此癥的原因主要是與位于第五條染色體5q11.2-13.3區(qū)域的基因有關(guān)。其中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因(SMN)與SMA疾病的關(guān)聯(lián)性最大。一般正常人的兩條第5號(hào)染色體皆有兩個(gè)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因(SMNgene)：包括靠近染色體末端的SMN1基因與靠近染色體中節(jié)的SMN2基因。少數(shù)正常人只有SMN1基因，而無SMN2基因。SMN1基因轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)譯出來的為穩(wěn)定且具完整功能之蛋白質(zhì)；而SMN2基因轉(zhuǎn)錄出來的多為不穩(wěn)定之蛋白質(zhì)。約95%的SMA患者都可以診斷出SMN1基因有大片段缺失的情形發(fā)生。其中大部分SMAtypeI患者的SMN1基因發(fā)生了同型合子的缺失突變；許多SMAtypeII患者是其中一套SMN基因發(fā)生缺失突變，另一套SMN基因發(fā)生轉(zhuǎn)換(SMN1基因轉(zhuǎn)變成SMN2基因)；SMAtypeIII的患者，其兩套SMN1基因可能都轉(zhuǎn)變成SMN2基因。SMN2的基因子目與SMA疾病嚴(yán)重度呈反比，因此越多表示越嚴(yán)重。至于少數(shù)未發(fā)現(xiàn)SMN基因大片段缺失或轉(zhuǎn)換的SMA患者，則可能在SMN基因上發(fā)生一些小突變而致病。SMA不同程度的癥狀這個(gè)問題在1995年有了基因?qū)用娴拇鸢浮７▏目茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，95%的SMA病例，不論其類型如何，都是由5號(hào)染色體長(zhǎng)臂5q13區(qū)域的SMN1基因純合缺失引起的。原來，在人類的5號(hào)染色體長(zhǎng)臂上，存在著兩個(gè)高度同源的SMN基因：一個(gè)是位于端粒側(cè)的SMN1，另一個(gè)是位于著絲粒側(cè)的SMN2。SMN1基因表達(dá)全長(zhǎng)且有功能的SMN蛋白，而SMN2基因表達(dá)的主要是長(zhǎng)度縮短、功能不全的SMN蛋白。SMN2基因與SMN1基因幾乎完全一樣，只是在第7外顯子的一個(gè)位點(diǎn)處發(fā)生了C→T的替換，所以在轉(zhuǎn)錄成mRNA經(jīng)過剪接后就少了一段，產(chǎn)生的是長(zhǎng)度縮短、功能不全的SMN蛋白。不過，也有一小部分（約15%）SMN2基因轉(zhuǎn)錄成的mRNA是完整的，因此能產(chǎn)生完整有功能的SMN蛋白。所以，當(dāng)患者的SMN1基因缺失時(shí)，就只能依靠SMN2基因表達(dá)的蛋白了。但是，SMN2基因表達(dá)的蛋白不足以維持生命所需，所以就會(huì)導(dǎo)致脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化。研究發(fā)現(xiàn)，SMN2基因的拷貝數(shù)越多，患者的癥狀就越輕。不過科學(xué)家們認(rèn)為，雖然SMN2基因的拷貝數(shù)是SMA嚴(yán)重程度的主要決定因素，但卻不是唯一的決定因素。比如有Ⅲ型SMA成年患者，其SMN2基因拷貝數(shù)只有2，但卻因?yàn)橐粋€(gè)特殊的點(diǎn)突變產(chǎn)生了全長(zhǎng)的SMN蛋白，所以只表現(xiàn)出輕微的癥狀。因此，在給患者家屬做遺傳咨詢時(shí)要格外謹(jǐn)慎，不能單靠SMN2基因拷貝數(shù)就斷言患者癥狀的嚴(yán)重程度。SMA救星既然在基因?qū)用娓闱宄薙MA的致病原因，那么我們就可以從源頭上去治療了。不過，這說起來容易做起來難。比如，以SMN2基因?yàn)榘悬c(diǎn)的反義寡聚核苷酸藥物，Spinraza（nusinersen）前前后后走過了十幾年才得以問世，成為首個(gè)SMA治療藥物。早在2003年，冷泉港實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家合成了一個(gè)RNA樣分子，在實(shí)驗(yàn)室的培養(yǎng)皿里，改變了SMN2基因的表達(dá)，讓SMN2基因成功合成了正常的SMN蛋白，這給后來的藥物Spinraza打下了基礎(chǔ)。經(jīng)過制藥公司與科學(xué)家們的一系列合作，以及大量的實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究之后，在2011年，Spinraza才終于走向了臨床。2016年，《柳葉刀》報(bào)道了Spinraza的Ⅱ期臨床研究結(jié)果：與沒有藥物之前SMA患兒的情況相比，在脊髓周圍的腦脊液里注射Spinraza的重癥SMA患兒生命顯著得以延長(zhǎng)，而且這些患兒的運(yùn)動(dòng)能力也得到了極大的改善。接受治療的20名SMA患兒中，有13個(gè)患兒活過了2-3歲，而且他們都是靠自主呼吸；要知道，在沒有藥物的時(shí)候，這些患兒都需要呼吸機(jī)維持呼吸且預(yù)期壽命不超過2歲。2016年12月23日，Spinraza獲得了美國上市批準(zhǔn)。2017年5月30日，Spinraza獲得了歐盟上市批準(zhǔn)。歐美的SMA患兒終于有了救命藥。另一種很有希望的療法就是基因治療。這種療法利用一種病毒載體（自身互補(bǔ)腺相關(guān)病毒載體9，scAAV9）將SMN1基因遞送至運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，誘導(dǎo)SMN蛋白的持續(xù)快速表達(dá)，以此來緩解疾病癥狀。2017年，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上公布的Ⅰ期臨床研究結(jié)果顯示，參與這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的全部15名患兒都活過了兩歲！文章一開始提到的小姑娘Evelyn就是這幸運(yùn)的1/15。SMA患者再一次迎來了新希望，基因治療讓人們對(duì)這種致命的罕見病不再束手無策！附天價(jià)藥物入醫(yī)保2016年12月23日由渤健公司（BiogenIdecLtd）研發(fā)的SMA治療藥物諾西那生鈉注射液(Spinraza)首次在美國作為特效藥獲批。諾西那生鈉注射液2019年4月28日，諾西那生鈉注射液作為首款治療5qSMA的特效藥批準(zhǔn)進(jìn)入中國。5qSMA是SMA最常見的形式，約占所有SMA病例的95%。但因?yàn)槠?0萬元的價(jià)格，被稱為“天價(jià)”藥。過去，中國國家醫(yī)保目錄從未有過一款高價(jià)罕見病藥進(jìn)入過醫(yī)保，高價(jià)罕見病藥物指年治療費(fèi)超過100萬元且終身使用的藥物。很多家庭年收入只有幾萬塊錢。能夠把這些特效藥納入醫(yī)保，是罕見病患者一直期盼的事情。醫(yī)保談判常態(tài)化以來，也將此類藥品納入了是重點(diǎn)關(guān)注對(duì)象。國家和患者以及藥企三方都很想讓這些藥物進(jìn)入醫(yī)保，但是藥企一方不想大幅降價(jià)進(jìn)入醫(yī)保，而醫(yī)保一方則想要降價(jià)到位才愿意買單。這一僵持之下2020年國會(huì)談判中，渤健的談判代表根本沒有出現(xiàn)。而打破這種僵局的是另一家藥企。2020年8月，羅氏(RHHBY.US)的神經(jīng)創(chuàng)新藥物利司撲蘭(Evrysdi)口服溶液在美國獲批，作為全球首個(gè)SMA口服藥品，此藥品適應(yīng)癥更廣，價(jià)格也低于諾西那生鈉。在其競(jìng)爭(zhēng)下，諾西那生鈉注射液降到了55萬。利司撲蘭口服溶液此外，中國初級(jí)衛(wèi)生保健基金會(huì)對(duì)于5qSMA患者的援助：“1+5”和“1+2”。第一年度負(fù)荷劑量患者需要6針，患者只需要買1針使用后，可援助5針。后續(xù)維持劑量每年度需要3針，患者只需要購買并使用1針后，可援助2針。也就是每年度只需要1針的55萬元。這個(gè)降價(jià)和中國初級(jí)衛(wèi)生保健基金會(huì)援助讓更多SMA患者可以使用的起這款特效藥。有些地方專屬的商業(yè)醫(yī)療保險(xiǎn)可以報(bào)銷。2021年1月27日就有一則：“天價(jià)”藥費(fèi)不再愁！55萬元特效藥，可以報(bào)銷37.3萬元”的新聞。廣州市婦女兒童醫(yī)療中心，李先生拿著結(jié)算單一臉欣喜，他的女兒在醫(yī)院首次接受諾西那生鈉注射液治療后，打印發(fā)票清單上顯示總共需要支付55萬元，其中，保險(xiǎn)合規(guī)納入費(fèi)用為55萬元，本次報(bào)銷約37.3萬元，個(gè)人繳費(fèi)17.9萬元。醫(yī)院一站式結(jié)算，讓更多的SMA患者用藥的可能，以及其他罕見病患者看到了特效藥解“渴”的希望。圖片來源于網(wǎng)絡(luò)從70萬到55萬，再到部分地區(qū)18萬，已經(jīng)減少了很巨大的一筆費(fèi)用了。而就在還差1個(gè)月就到2022年的時(shí)候，又一則關(guān)于此藥的消息。據(jù)悉，近日渤健的諾西那生鈉注射劑已經(jīng)醫(yī)保談判成功。這次的成功，無疑是開創(chuàng)了高價(jià)罕見病藥品納入醫(yī)保的先河，對(duì)臨床治療和產(chǎn)業(yè)發(fā)展都具有重要意義。

脊髓性肌萎縮癥（SMA）是一種由于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因1（SMN1）突變所致的神經(jīng)肌肉病，是最常見的嬰幼兒致死性常染色體隱性遺傳病之一。雖然目前還沒有根治的方法，但隨著新的治療藥物的研發(fā)和康復(fù)治療的早期介入，許多病人獲得更長(zhǎng)的生存期，生活質(zhì)量得到提高。目前主要的治療方法有：藥物治療諾西那生鈉諾西那生鈉是第一種獲批的治療SMA的精準(zhǔn)靶向治療藥物，于2016年底在美國首次獲批，并于2019年4月在中國上市。目前在筆者所在的醫(yī)院有約50例患者應(yīng)用該藥物。該藥物的應(yīng)用應(yīng)根據(jù)個(gè)體患者治療預(yù)期獲益的個(gè)體化專家評(píng)估，并權(quán)衡本品治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)后做出治療決策。出生時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重的肌張力減退和呼吸衰竭的患者（尚未對(duì)此類患者進(jìn)行研究），由于重度SMN蛋白質(zhì)缺乏可能無法獲得具有臨床意義的獲益。劑量：推薦劑量為每次12mg（5ml）。診斷后應(yīng)盡早開始本品治療，于第0天、第14天、第28天和第63天給予4次負(fù)荷劑量，此后每4個(gè)月給予一次維持劑量。療程：由于目前臨床應(yīng)用時(shí)間較短，尚未獲得關(guān)于諾西那生納長(zhǎng)期療效的數(shù)據(jù)。應(yīng)定期評(píng)估患者的臨床表現(xiàn)和治療應(yīng)答，根據(jù)患者個(gè)體的具體情況決定是否需要繼續(xù)治療。漏用或延遲給藥：如果負(fù)荷劑量延遲或漏用，應(yīng)盡快給予本品，兩次給藥間隔至少14天，并按規(guī)定的頻率繼續(xù)給藥。如果維持劑量延遲或漏用，應(yīng)盡快給予本品，并繼續(xù)每4個(gè)月一次給藥。給藥方法：筆者所在的醫(yī)院選擇在神經(jīng)內(nèi)科進(jìn)行藥物應(yīng)用，采用經(jīng)腰椎穿刺鞘內(nèi)給藥。利司撲蘭2021年6月，中國國家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)了利司撲蘭用于治療2月齡及以上患者的脊髓性肌萎縮癥（SMA）,這是首個(gè)在中國獲批治療SMA的口服治療藥物。該藥物根據(jù)患兒體重確定給藥劑量。上述兩種藥物均是通過調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)，提高功能性SMN蛋白水平，延緩疾病進(jìn)展，不同的是諾西那生納通過鞘內(nèi)注射給藥，而利司撲蘭可通過口服給藥。這些藥物將為中國的SMA患者和家庭提供更多的治療選擇。目前已在多個(gè)省市進(jìn)入醫(yī)保目錄，對(duì)于大多數(shù)家庭，是一種目前可以接受的治療方案。唑基瑪2019年5月24日FDA批準(zhǔn)Zolgensma（唑基瑪）在美國上市，該藥是一種基于腺相關(guān)病毒9型載體的基因療法，用于治療2歲以下患有運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因1等位突變導(dǎo)致的脊髓性肌萎縮癥的兒童患者，它可以透過血腦屏障，為單次靜脈注射給藥，一次給藥有望達(dá)到長(zhǎng)久的治療效果，不過，一次性治療定價(jià)為數(shù)百萬美元，對(duì)于普通家庭來說，仍是可望不可即的一種治療方式。在名為START的1期臨床試驗(yàn)中，15名1型SMA患者接受了Zolgensma的治療。在24個(gè)月的隨訪時(shí)，所有患者都仍然活著，而且不需要呼吸機(jī)永久協(xié)助呼吸。92接受治療劑量Zolgensma治療的患者能夠在不接受協(xié)助的情況下，自主維持坐姿超過5秒。這是1型SMA患者從未達(dá)到的里程碑。這款基因療法有潛力為接受治療的患者帶來持續(xù)長(zhǎng)久的療效。值得注意的是，目前上市的治療藥物，無論在國內(nèi)還是國外，用于臨床治療時(shí)間均不長(zhǎng)，它們的遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)仍有待臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。康復(fù)治療對(duì)于SMA患兒來說，功能障礙并不僅限于肌力的減退，在臨床中所見的患兒，關(guān)節(jié)攣縮是普遍存在的，因此，定期進(jìn)行運(yùn)動(dòng)功能的評(píng)估，根據(jù)患兒的功能水平采取相應(yīng)的科學(xué)康復(fù)訓(xùn)練，進(jìn)行包括物理治療(PT)、作業(yè)療法、結(jié)合支具或矯形器、規(guī)律運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練等在內(nèi)的綜合康復(fù)治療仍是目前干預(yù)、延緩疾病進(jìn)展的主要手段，這些治療手段對(duì)于SMAⅡ型和SMAⅢ型的孩子尤為重要。即使今后應(yīng)用“可治療藥物”，康復(fù)訓(xùn)練仍應(yīng)貫穿治療全程。通過運(yùn)動(dòng)療法結(jié)合物理因子治療，刺激患兒肌肉收縮，誘導(dǎo)患兒主動(dòng)運(yùn)動(dòng)，來維持肌肉的豐度，改善肌力或延緩肌肉萎縮；通過推拿治療、蠟療維持患兒關(guān)節(jié)活動(dòng)度，延緩關(guān)節(jié)的攣縮；通過作業(yè)療法，維持或改善雙上肢的功能，對(duì)于患兒將來進(jìn)行刷牙、進(jìn)食、梳洗、穿衣等日常生活活動(dòng)的習(xí)得或維持具有重要的意義；另外，SMA患兒由于呼吸肌的肌力減退，咳嗽力量較弱，一旦發(fā)生感染，呼吸道清理功能差，長(zhǎng)期的呼吸訓(xùn)練也是必要的，對(duì)于配合能力比較好的孩子，在醫(yī)院進(jìn)行呼吸訓(xùn)練指導(dǎo)后，出院后需長(zhǎng)期堅(jiān)持訓(xùn)練，通過腹式呼吸訓(xùn)練增加通氣量，通過疊加咳嗽改善排痰力量等。環(huán)境改造SMA患兒所存在的運(yùn)動(dòng)功能障礙，目前臨床治療介入后能有限延緩疾病的快速進(jìn)展，對(duì)于運(yùn)動(dòng)功能的進(jìn)一步改善仍存在較多不確定性，所以對(duì)于SMA患兒的家庭來說，進(jìn)行家庭環(huán)境的改造，比如開關(guān)較低的淋浴器，帶有坡度的門檻，能增加患兒的日常生活自理程度，提高社會(huì)參與度，提高患兒的整體生活質(zhì)量?？v有疾風(fēng)起，人生不言棄。對(duì)于SMA患兒的康復(fù)，需要醫(yī)院、家庭及社會(huì)共同參與，幫助這一類孩子更好的沐浴在陽光下，享受生命的樂趣。

脊髓性肌萎縮癥（SMA）是兒童最常見的神經(jīng)肌肉病，以脊髓前角α?運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化變性導(dǎo)致的肌無力和肌萎縮為 主要臨床特征。SMA 發(fā)病率約為 1 / 10 000，人群攜帶率約為1/50。2019 年中國大陸上市了疾病修正治療藥物諾西那生鈉注射液，也相繼發(fā)表SMA 多學(xué)科管理專家共識(shí)，標(biāo)志著SMA在我國進(jìn)入了一個(gè)全新的精準(zhǔn)診治和管理時(shí)期。 2020年，由北京醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會(huì)、北京罕見病診療與保障學(xué)會(huì)專家編寫了我國首個(gè)脊髓性肌萎縮癥遺傳學(xué)診斷專家共識(shí)，旨在為規(guī)范SMA 遺傳學(xué)診斷及應(yīng)用對(duì)于臨床診治、管理、預(yù)防和遺傳咨詢將提供重要幫助。 一、致病機(jī)制與遺傳學(xué)診斷基礎(chǔ) SMA 為常染色體隱性遺傳病。致病基因SMN1在各組織細(xì)胞廣泛表達(dá)，參與剪接體蛋白復(fù)合體的組裝，是真核細(xì)胞生物生存所必需的管家蛋白。SMN1 雙等位基因發(fā)生致病性變異通常導(dǎo)致SMA 發(fā)生。 1.SMN1 突變基因型和變異頻率 98%的SMA 患者的SMN1 雙等位基因變異分別遺傳自雙親，2% 患者有一個(gè)等位基因發(fā)生新生變異。SMA 突變基因型主要有兩類：95% 由SMN1 雙等位基因純合缺失所致，即［0+0］基因型；5% 由SMN1 復(fù)合雜合突變所致，即一個(gè)等位基因缺失，另一個(gè)等位基因發(fā)生微小致病性變異，為［1+1d］基因型。SMN1 雙等位基因均為微小致病性變異，即［1d+1d］基因型，非常罕見，目前僅有白種人近親婚配的病例報(bào)道。 2.SMN2 表型修飾及臨床意義 SMN2全長(zhǎng)mRNA編碼與SMN1相同的SMN蛋白。SMN2 與SMN1 的序列同源性＞99.9%，兩者僅存在5 個(gè)堿基差異，其中在第7 外顯子第6 位c.840 的C/T，導(dǎo)致90% 的SMN2 mRNA 外顯子7 被選擇性剪接，僅有10%的 SMN2 表達(dá)全長(zhǎng)有功能 SMN 蛋白。SMN2拷貝數(shù)是目前公認(rèn)的SMA 修飾因子，患者攜帶SMN2 拷貝數(shù)越多表型越輕，盡管其與表型的相關(guān)性不完全一致，在國內(nèi)外管理共識(shí)中仍將SMN2 拷貝數(shù)作為SMA 診斷的標(biāo)準(zhǔn)步驟之一。 二、SMA臨床表現(xiàn)與分型 根據(jù)起病年齡、運(yùn)動(dòng)里程碑及病情進(jìn)展程度，SMA 分為五型。 三、SMA診斷 SMA 一般臨床診斷過程如下： （1）臨床評(píng)估：臨床醫(yī)師根據(jù)病史查體擬診，主要臨床特點(diǎn)為進(jìn)行性、對(duì)稱性四肢和軀干的肌無力，近端重于遠(yuǎn)端，下肢重于上肢，有時(shí)可見舌肌纖顫、手震顫； （2）臨床檢測(cè)：包括血肌酶譜，肌酸激酶（CK）值正?；蜉p度升高，絕大多數(shù)患者不超過正常值的10 倍，肌電圖提示神經(jīng)源性損害； （3）基因檢測(cè)顯示SMN1 外顯子7 純合缺失或SMN1 復(fù)合雜合突變，陽性結(jié)果可確診SMA； （4）基因檢測(cè)陰性結(jié)果患者需行肌電圖及肌肉活檢，幫助診斷與鑒別診斷。SMA的臨床分型主要依據(jù)患者起病年齡和獲得的運(yùn)動(dòng)里程碑，并參考SMN2 拷貝數(shù)。部分患者的運(yùn)動(dòng)里程碑獲得遲于健康個(gè)體，因此，建議對(duì)患者進(jìn)行定期隨訪。 四、基因診斷 檢測(cè)的目標(biāo)基因?yàn)镾MN1 和SMN2。其中SMN1 拷貝數(shù)和致病性變異的檢測(cè)結(jié)果用于疾病診斷或排除診斷，SMN2 拷貝數(shù)的檢測(cè)結(jié)果作為患者診斷后的治療、臨床管理和預(yù)后評(píng)估的參考指標(biāo)。 （一）基因診斷原則 SMA 基因診斷應(yīng)滿足各種SMN1 突變基因型患者的診斷，包括SMN1 純合缺失患者，即［0+0］基因型；以及SMN1 基因復(fù)合雜合突變患者，即［0+1d］ 基因型。 （二）基因診斷流程 由于 95% 的SMA 患者為SMN1 外顯子 7 純合缺失，應(yīng)首先進(jìn)行SMN1 拷貝數(shù)定量分析。當(dāng)受檢者為SMN1 外顯子7 或外顯子7 與8 純合缺失，即可診斷為SMN1 純合缺失型患者。當(dāng)受檢者為SMN1 雜合缺失，提示需進(jìn)行另一個(gè)SMN1 等位基因的序列分析。 （三）SMA 相關(guān)的主要基因診斷技術(shù) 1.拷貝數(shù)檢測(cè)技術(shù) （1）多重連接探針擴(kuò)增（MLPA）是目前國內(nèi)外SMA 管理共識(shí)推薦使用診斷SMA 的金標(biāo)準(zhǔn)。但是該方法不能檢測(cè)SMN1基因微小變異與SMN1［2+0］基因型。 （2）熒光定量PCR方法，優(yōu)勢(shì)是操作簡(jiǎn)便、成本低廉，適用于人群篩查，但其特異性相比MLPA 方法略遜，且SMN2 拷貝數(shù)需要另外設(shè)計(jì)探針進(jìn)行檢測(cè)。同樣不能檢測(cè)SMN1 基因微小變異和［2+0］基因型。 2.SMN1 微小變異檢測(cè)技術(shù) 由于SMN1 和SMN2 高度同源，通常采用SMN1 特異性長(zhǎng)片段PCR 結(jié)合巢式PCR 的方法或SMN1 因逆轉(zhuǎn)錄（RT）?克隆測(cè)序進(jìn)行SMN1 的變異分析。常規(guī)Sanger 測(cè)序，因操作簡(jiǎn)便，可用于篩查SMN1 雜合缺失患者是否存在SMN 基因微小變異。但因該方法無法區(qū)分微小變異發(fā)生在SMN1 還是SMN2，需要進(jìn)一步驗(yàn)證。 3.NGS 目前在我國，NGS 尚未成為SMA 的常規(guī)檢測(cè)方法，但是其適用于SMA鑒別診斷，即對(duì)非5qSMA的神經(jīng)肌肉病，或者以肌無力為臨床癥狀需要排除診斷的患者開展致病基因變異篩查。 五、SMA篩查 由于SMA病情嚴(yán)重、人群攜帶率高、檢測(cè)方法可靠經(jīng)濟(jì)、遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷可行，2008年ACMG 建議不僅有SMA家族史的夫婦應(yīng)接受攜帶者篩查，而且所有種族和民族的一般人群都應(yīng)接受SMA攜帶者篩查；2009 年美國婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)（ACOG）建議孕前和懷孕早期的婦女應(yīng)進(jìn)行SMA攜帶者篩查。 1.攜帶者篩查的適宜人群 （1）高危人群：確診為SMA 患者的家庭成員，SMA 患者或攜帶者的配偶。 （2）一般人群。 2.攜帶者篩查的目標(biāo)基因和篩查技術(shù) SMA 攜帶者篩查主要針對(duì)SMN1 外顯子7 拷貝數(shù)，當(dāng)SMN1外顯子7為1個(gè)拷貝時(shí)，即為SMA攜帶者。SMN2 不在攜帶者篩查范圍。篩查技術(shù)包括針對(duì)性篩查SMN1 的實(shí)時(shí)定量PCR和MLPA 技術(shù)，而NGS常常用于包括SMA在內(nèi)的多種單基因遺傳病的擴(kuò)展性攜帶者篩查。 3.攜帶者篩查的時(shí)機(jī)和流程 SMA 攜帶者篩查的時(shí)機(jī)應(yīng)選擇在懷孕前或懷孕的早期，以便有充裕的時(shí)間進(jìn)行生育選擇。檢測(cè)流程一般先檢測(cè)女方，如果女方為攜帶者，再檢測(cè)男方，或男女方同時(shí)檢測(cè)。雙方SMN1外顯子7均為1個(gè)拷貝，即均為SMA攜帶者，生育SMA患兒的風(fēng)險(xiǎn)為25%。 六、產(chǎn)前診斷 由于SMA 的病情嚴(yán)重、治療費(fèi)用昂貴，現(xiàn)階段產(chǎn)前診斷仍然是SMA主要的預(yù)防手段。 1.SMA 產(chǎn)前診斷原則 SMA 的產(chǎn)前診斷應(yīng)在具備產(chǎn)前診斷資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)由具有資質(zhì)的專業(yè)人員進(jìn)行。實(shí)施產(chǎn)前診斷之前必須預(yù)分析或驗(yàn)證先證者及父母的變異基因型，明確先證者的SMN1變異類型，據(jù)此制定該家系實(shí)施產(chǎn)前診斷的策略和診斷技術(shù)。產(chǎn)前診斷通常在母孕的早、中期采集胎兒絨毛組織或羊水細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè)。 2.SMA 產(chǎn)前診斷的對(duì)象 （1）生育過SMA患兒的夫妻； （2）夫妻雙方均為SMA 攜帶者； （3）生育過臨床診斷SMA的患兒，但患兒夭折前未行基因診斷，再生育前通過SMN1 基因檢測(cè)明確雙方為SMA 攜帶者的夫妻。 七、植入前遺傳學(xué)檢測(cè) 胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)（PGT）是指將輔助生殖技術(shù)（ART）和遺傳學(xué)分析技術(shù)相結(jié)合，對(duì)生育遺傳病患兒高風(fēng)險(xiǎn)家庭進(jìn)行胚胎活檢和遺傳檢測(cè)，選擇已知疾病不受累的胚胎植入子宮從而獲得健康的子代。 1.SMA 的PGT 原則 （1）由于胚胎基因診斷技術(shù)仍為有創(chuàng)檢測(cè)，PGT 原則上僅針對(duì)嚴(yán)重致畸、致殘、致死性或者治療費(fèi)用極其昂貴的遺傳性疾病，大部分SMA 屬于此類型遺傳疾病，滿足單基因遺傳病PGT（PGT?M） 的指征； （2）基因突變攜帶者或先證者基因檢測(cè)結(jié)果明確；（3）夫妻雙方對(duì)胚胎基因診斷的流程和風(fēng)險(xiǎn)充分了解，接受并出于主觀愿望進(jìn)行胚胎植入前基因診斷。 2.SMA?PGT 適宜人群 （1）夫妻雙方均為 SMA 基因突變攜帶者； （2） 夫妻中有一方或雙方血液基因組SMN1 未見異常，如僅有一次SMA 患兒生育或妊娠史，首先推薦產(chǎn)前診斷；如有2 次及以上SMA 患兒生育史或妊娠史，不排除生殖腺嵌合或一方為SMN1［2+0］基因型的可能性，這種情況符合PGT 指征； （3）由于基因和突變類型的特殊性，攜帶SMN1 基因突變的遺傳家系進(jìn)行PGT，需提供試驗(yàn)所需的完整核心家系成員的樣本（血液、組織或者DNA 等）； （4）夫妻雙方無不適宜實(shí)施輔助生殖術(shù)的禁忌癥

好消息：脊髓性肌萎縮之前沒有治療辦法，自從2019年諾西那生注射液被中國FDA批準(zhǔn)以來，我國已經(jīng)有100余位患者獲益。難題：目前經(jīng)濟(jì)代價(jià)比較大，2020年一年的費(fèi)用在70萬，2021年已經(jīng)降至每年55萬，相信隨著醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，技術(shù)水平的提高，藥物價(jià)格可能還會(huì)有所下調(diào)。解決辦法：現(xiàn)在有一些基金會(huì)的支持，會(huì)有些幫助，有些地方也在醫(yī)保方面進(jìn)行努力。目前能做的：若有經(jīng)濟(jì)可以，盡早進(jìn)行諾西那生的治療，以改善功能，獲得更好的效果；如果經(jīng)濟(jì)困難，做好康復(fù)治療，為以后有條件進(jìn)行針對(duì)性的治療做好準(zhǔn)備。如果有需要進(jìn)行諾西那生的治療，可以和我聯(lián)系。0371-66903226.（鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院神經(jīng)一科）

1.會(huì)出現(xiàn)哪些臨床表現(xiàn)早發(fā)病的孩子出生不到半歲，就出現(xiàn)全身肌肉松軟無力，四肢近端力氣很差，雙上肢都不能上舉，平躺的時(shí)候不能將雙手放至眼前玩，雙下肢也不能抬離床面。髖部外展，膝部屈曲，就像是蛙腿一樣。手、足力氣稍微好一點(diǎn)。 大的孩子或成年人表現(xiàn)為四肢近段的無力，可以出現(xiàn)腓腸肌肥大。2.什么是脊髓性肌萎縮癥脊髓性肌萎縮癥是一種罕見的遺傳病，國外報(bào)道發(fā)病率約4-10/10萬，發(fā)病原因與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元生存蛋白1（SMN1）基因有關(guān)。脊髓性肌萎縮癥涵蓋一系列的表型，有較早發(fā)病的重型，也有較晚發(fā)病的輕型。根據(jù)表型分為0型-4型共5種類型，最重的0型出生前發(fā)病，出生后數(shù)周內(nèi)死亡；而比較輕的4型、5型可以具有正常壽命。3.怎樣確診對(duì)于存在不明原因肌無力或者肌張力過低的嬰兒，都應(yīng)該考慮到這個(gè)病，抽血進(jìn)行基因檢測(cè)。4.怎么治療應(yīng)該盡早進(jìn)行支持治療和疾病修正治療，嬰兒類型以支持治療為主。支持治療包括分泌物清除及呼吸支持、營(yíng)養(yǎng)支持及預(yù)防誤吸、矯正脊柱畸形及康復(fù)鍛煉等；疾病修正治療主要是諾西那生，在嬰兒不能替代支持治療。5.找誰看病可以到兒科和神經(jīng)內(nèi)科找專家看病，北大醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科專家包括張巍、王朝霞、袁云、呂鶴、孟令超、俞萌。通過以下方式預(yù)約：① “北京大學(xué)第一醫(yī)院服務(wù)號(hào)” 微信公眾號(hào)；②支付寶生活號(hào)關(guān)注“北京大學(xué)第一醫(yī)院”；③網(wǎng)絡(luò)預(yù)約請(qǐng)登錄北京市預(yù)約掛號(hào)統(tǒng)一平臺(tái)www.114yygh.com ，實(shí)名注冊(cè)后預(yù)約；④電話預(yù)約：(010)114。

脊髓性肌萎縮癥（spinal muscular atrophy，SMA）是一種常染色體隱性遺傳性疾病。SMA是由于人類5號(hào)染色體上的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因1（survival motor neuron gene1，SMN1）純合缺失或者突變導(dǎo)致，SMN1基因存在于染色體5q11-5q13區(qū)。在遺傳致死性疾病中，僅次于囊性纖維化；每6000-10000名存活新生兒中就有一名SMA患兒。人群中，每35人到50人中即有一名SMA致病基因攜帶者。 SMA患者的脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、腦干神經(jīng)元變性，導(dǎo)致肌無力，嚴(yán)重的如果影響肋間肌、膈肌等呼吸肌，呼吸功能受影響，可能直接導(dǎo)致死亡。 常染色體隱性遺傳是指致病基因在常染色體上，男女患病風(fēng)險(xiǎn)是一樣的；且兩條染色體上同時(shí)存在致病基因時(shí)才會(huì)導(dǎo)致SMA，一條染色體上有致病因素，但另外一條染色體正常時(shí)，為SMA攜帶者，不發(fā)病。 SMA分型 SMA分型是根據(jù)患者的發(fā)病年齡、運(yùn)動(dòng)能力和壽命情況進(jìn)行制定。 1.SMAI型（嚴(yán)重型）：最嚴(yán)重，呼吸肌麻痹患兒易合并肺部感染，也是此型患兒死亡的主要原因。 2.SMAII型（中間型）：6～18個(gè)月發(fā)病，此型的部分患兒在外力支持下可坐立，有些患兒則可以不在外力支撐下坐立，甚至可以借助外力站立，但無法走動(dòng)，存活年齡10～40歲不等。 3.SMAⅢ型（青年型）：18個(gè)月后發(fā)病，但真正發(fā)病年齡范圍較寬?；颊吣軌颡?dú)立行走且生存期長(zhǎng)短不等。 4.SMAⅣ型（成人型）：發(fā)病年齡至今沒有得到公認(rèn)，如果患者不出現(xiàn)吞咽和呼吸的困難，可以終身正常行走且擁有正常的生存期。 SMA的診斷 SMA的診斷基于臨床癥狀表現(xiàn)情況，如張力減退、輕度肢體癱瘓、反射消失和肌纖維自發(fā)性收縮等。電生理學(xué)、肌肉活組織檢查和分子遺傳學(xué)的診斷是三個(gè)臨床常用的診斷方法。 肌電圖診斷是幫助確定疾病是否影響到運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，神經(jīng)根、周圍神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)肌肉接頭以及肌纖維情況，是鑒別診斷的重要方法。當(dāng)運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)元電生理傳導(dǎo)是完整時(shí)，SMA患者的肌電圖結(jié)果會(huì)表現(xiàn)出去神經(jīng)活性。 SMA患者的肌肉的組織病理學(xué)結(jié)果顯示Ⅰ型和Ⅱ型肌肉纖維萎縮，在I型中又可以觀察到肥大的肌纖維或者肌肉群，卻不是SMA患者特有的表現(xiàn)。僅通過肌肉的組織病理學(xué)結(jié)果是不能確診SMA病，但可排除其他的肌源性疾病如中央核分裂和肌原纖維的紊亂等疾病。 基因遺傳學(xué)檢測(cè)可以為SMA患者提供明確的診斷，也是唯一確診的方法，外顯子7的缺失就能證明SMNI基因的無效。SMA患者有一個(gè)SMN1基因的拷貝。這個(gè)基因也存在突變，如：點(diǎn)突變、插入或點(diǎn)缺失導(dǎo)致純合基因病。分子診斷比其他兩種診斷方法準(zhǔn)確、損傷又小可以在診斷不明確的情況下為患者提供一定的指導(dǎo)方向。 SMA的治療 （一）一般治療 1．呼吸系統(tǒng)的護(hù)理：肺部疾病是最主要的并發(fā)癥。也是Ⅰ型和Ⅱ型SMA的致死原因。也有少數(shù)的Ⅲ型SMA患者受到影響。嚴(yán)重的肌肉萎縮導(dǎo)致這些患者只能長(zhǎng)期臥床或偶爾在攙扶下起身。他們無法用力咳嗽排出呼吸道的分泌物，因此患者很容易發(fā)生肺部周期性感染，這又會(huì)加劇肌肉萎縮程度（尤其是呼吸?。?，導(dǎo)致肺不張、肺萎縮，并容易在夜間出現(xiàn)肺換氣不足。這些患者可能會(huì)需要迅速外界提供呼吸支持，如機(jī)械通氣，必要時(shí)可能需要?dú)夤芮虚_術(shù)以挽救患者生命，但目前法國對(duì)這種損傷性的方法是否符合倫理道德展開了爭(zhēng)論。這些患者需要及時(shí)的抗生素治療，包括注射相應(yīng)疫苗以防止肺部感染，延緩疾病的進(jìn)展，改善患者生活質(zhì)量。 2．營(yíng)養(yǎng)支持：SMA患兒會(huì)出現(xiàn)多種胃腸疾病，如胃食管返流、便秘、腹脹和胃排空遲鈍。返流是導(dǎo)致死亡的重要因素，重者可導(dǎo)致呼吸停止，輕者可造成吸人性肺炎?；颊邞?yīng)避免高脂肪食物的攝入，因?yàn)楦咧臼澄飼?huì)延遲胃排空時(shí)間增加反流的幾率。治療胃食管返流的藥物包括胃酸中和劑和胃分泌抑制劑，因疾病的特殊性不主張使用胃動(dòng)力藥。SMA患者要注意體重的控制，根據(jù)體重身高比保持低于正常人體重身高比。合理控制飲食，避免肥胖。 康復(fù)訓(xùn)練 Meldrum等報(bào)道有規(guī)律的體育鍛煉可以幫助SMA患兒加強(qiáng)肌肉和關(guān)節(jié)力量，增加骨骼肌密度，提高腸活動(dòng)度。在日常生活中最好讓患兒進(jìn)行規(guī)律的運(yùn)動(dòng)，如游泳等。合適的運(yùn)動(dòng)對(duì)恢復(fù)患兒的自尊、融入社會(huì)和保持身體健康十分重要。由于肌肉萎縮造成的肢體運(yùn)動(dòng)的限制，最終會(huì)引起脊柱畸形、行走困難，難以進(jìn)行日常生活活動(dòng)，常有疼痛、骨折的現(xiàn)象發(fā)生。根據(jù)情況，SMA患兒需接受睡眠監(jiān)測(cè)；如吞咽能力較弱，或因顎關(guān)節(jié)攣縮而影響說話或聲音不足，需要進(jìn)行言語治療評(píng)估。 對(duì)病情進(jìn)展緩慢者，物理治療、矯形支具是矯治脊柱及關(guān)節(jié)畸形的主要方法。而且適量、規(guī)律的運(yùn)動(dòng)鍛煉、呼吸訓(xùn)練可以幫助患兒增加肌肉力量，改善運(yùn)動(dòng)及呼吸功能?？祻?fù)干預(yù)，對(duì)于肌肉萎縮造成關(guān)節(jié)畸形、疼痛，可以起到預(yù)防和姿勢(shì)矯正、控制疼痛、減緩攣縮等作用，可提高患兒及其家庭的生活質(zhì)量，減輕生活負(fù)擔(dān)。 （二）藥物治療 目前，還沒有藥物能夠治愈SMA疾病。各種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)，神經(jīng)保護(hù)及促進(jìn)合成代謝的藥物治療均只能延緩病程進(jìn)展，其他干細(xì)胞和基因治療處于臨床實(shí)驗(yàn)階段。 目前，世界范圍內(nèi)都在研究治療SMA的方法。一是給患者提供完整的SMN1基因：AveXis公司的AVXS-101目前正在臨床實(shí)驗(yàn)中，且獲得了FDA突破性療法認(rèn)定。二是調(diào)節(jié)SMN2基因的可變剪接，使其更多地編碼完整功能的SMN蛋白。Biogen和Ionis制藥聯(lián)合開發(fā)的Spinraza，羅氏的RG7916以及諾華的LMI070都屬于此類。此外，還有羅氏的Olesoxime能夠起到移動(dòng)神經(jīng)元保護(hù)作用，以及Cytokinetics的Tirasemtiv能增強(qiáng)肌肉功能，主要是通過改善殘余肌肉功能來延緩疾病的進(jìn)一步發(fā)展。 通過臨床康復(fù)、護(hù)理和神經(jīng)元恢復(fù)的方法，很多SMA患者可以獲得正常的生存期，隨著研究的深入，SMA的治療必將具有廣闊的前景。

脊髓性肌萎縮癥脊髓性肌萎縮癥對(duì)于大家來說，可能不是一個(gè)常見癥狀，經(jīng)常見大家談?wù)撊迅甙Y，沒見過大家談?wù)撍５顾栊约∥s癥在臨床上并不少見，所以我希望大家也能了解它。今天就和大家一起分享一下我對(duì)脊髓性肌萎縮癥的一些見解。脊髓性肌萎縮癥（SMA）是一類脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性而引起肌肉無力、肌肉萎縮的一種疾病。它是常染色體隱性遺傳病。為SMN基因第7號(hào)外顯子純合缺失引起。脊髓性肌肉萎縮癥是最常見的致死性神經(jīng)肌肉疾病之一。由于肌萎縮和肌無力，最終會(huì)導(dǎo)致呼吸衰竭甚至死亡，居致死性常染色體遺傳性疾病第二位。脊髓性肌肉萎縮癥發(fā)病率1/6000-1/10000，夫妻雙方生過一個(gè)SMA患兒，再生患兒概率為25%，正常孩子概率25%，生無癥狀攜帶者概率為50%。根據(jù)發(fā)病年齡和肌無力嚴(yán)重程度，臨床分為SMA-I，SMA-II，SMA-lII型，即嬰兒型、中間型及少年型。臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性、對(duì)稱性、肢體近端為主的廣泛性弛緩性麻痹與肌萎縮。智力發(fā)育及感覺均正常。各型區(qū)別是根據(jù)起病年齡、病情進(jìn)展速度、肌無力程度及存活時(shí)間長(zhǎng)短而定。脊髓性肌肉萎縮癥沒有有效的治療方法。以預(yù)防為主，或治療嚴(yán)重肌無力產(chǎn)生的各種并發(fā)癥。大多數(shù)患者為SMA-I，為3型中最嚴(yán)重的。部分病例在宮內(nèi)發(fā)病，胎動(dòng)變?nèi)?，半?shù)在出生時(shí)或出生后的最初幾個(gè)月即可發(fā)病，幾乎在5個(gè)月之內(nèi)，存活1年罕見。這些患兒在胎兒期已經(jīng)有癥狀，如胎動(dòng)減少，出生后即有四肢無力，喂養(yǎng)困難及呼吸困難等情況。對(duì)于這樣的患兒，目前暫沒有好的治療方法。目前防止這樣寶寶出生是最好治療方法。怎樣防止其出現(xiàn)呢？建議有經(jīng)濟(jì)條件的，家族有這樣患者的孕婦應(yīng)該做此項(xiàng)檢查，若篩查出有此基因攜帶者，其男方也應(yīng)該篩查，若男方這個(gè)基因正常，頂多孩子跟媽媽基因一樣，SMA基因攜帶者沒有臨床癥狀，但是子代生育下一代時(shí)對(duì)方要篩查，防止下下代出現(xiàn)病兒。。若父親的基因攜帶者，就要做產(chǎn)前診斷，診斷胎兒是否是，以便決定胎兒去留。懷孕就像取經(jīng)，在你不知道的時(shí)候，也在經(jīng)歷九九八十一難。除了各種常見疾病，還有很多你不了解的癥狀。我只希望你能對(duì)自己的身體多了解一些。學(xué)會(huì)預(yù)防，才是關(guān)鍵。

還記得”羅倫佐的油”赴美就醫(yī)的張家三兄弟嗎…..這就是罕見遺傳性疾病中俗稱”漸凍人”的脊髓性肌肉萎縮癥，是僅次于海洋性貧血的第二大遺傳性疾病。脊髓性肌肉萎縮癥(spinal muscular atrophy,簡(jiǎn)稱為SMA)是屬于一種”自體染色體隱性”遺傳疾病，由于脊髓的前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元出現(xiàn)漸進(jìn)性退化，造成肌肉逐漸軟弱無力、萎縮，但智力完全正常。患者肌肉萎縮會(huì)呈對(duì)稱性、下肢較上肢癥狀嚴(yán)重，且身體近端較遠(yuǎn)端易受影響。臺(tái)灣每一年的新生兒中約有25個(gè)罹患此癥，雖然ＳＭＡ的統(tǒng)計(jì)發(fā)生率僅約一萬分之一，但一般人帶因率卻相當(dāng)高(約1~3%)，SMA的發(fā)病年齡從出生到成年皆有可能發(fā)生。依據(jù)發(fā)病之年齡及疾病的嚴(yán)重程度可分成三型：脊髓性肌肉萎縮癥第一型(重度SMA typeⅠ)：屬于嚴(yán)重型之脊髓性肌肉萎縮癥(Werdning-Hoffmann Disease)在出生六個(gè)月內(nèi)會(huì)出現(xiàn)癥狀，病患嚴(yán)重?zé)o力且呈現(xiàn)四肢類似青蛙狀；嚴(yán)重肌肉張力減退；頸部控制不良、吞咽及呼吸困難合并哭聲無力。一般在兩歲前就會(huì)因呼吸衰竭而死亡。脊髓性肌肉萎縮癥第二型(中度SMA typeⅡ)：屬于中度型之脊髓性肌肉萎縮癥(Intermediate)，其癥狀常出現(xiàn)于出生后六個(gè)月至一歲半之間，病患之下肢呈對(duì)稱性之無力，且以肢體近端較為嚴(yán)重，患者可以坐但是無法自行站立或走路，肌腱反射消失或減弱?；颊叽蠖嗫纱婊钪?歲以上，少數(shù)則在孩童期因呼吸道感染而死亡。脊髓性肌肉萎縮癥第三型(輕度SMA typeⅢ)：屬于輕度型之脊髓性肌肉萎縮癥(Kugelberg-Welander Disease)，其癥狀從一歲半至成年皆可能發(fā)生，病患以輕度、對(duì)稱之肢體近端肌肉無力為表現(xiàn)，下肢較上肢易受侵犯，在跑步、跳躍及上下樓梯時(shí)會(huì)有肌肉無力肌腱反射減弱，故常需輪椅或拐杖輔助。此類患者存活較為長(zhǎng)期。由于脊髓性肌肉萎縮癥(SMA)是孩童發(fā)生率第二高的體染色體隱性遺傳疾病，新生兒發(fā)病率大約是一萬分之一，帶因率約1/40~1/60。目前已知造成此癥的原因主要是與位于第五條染色體5q11.2-13.3區(qū)域的基因有關(guān)。其中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因(SMN)與SMA疾病的關(guān)聯(lián)性最大。一般正常人的兩條第5號(hào)染色體皆有兩個(gè)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因(SMN gene)：包括靠近染色體末端的SMN1基因與靠近染色體中節(jié)的SMN2基因。少數(shù)正常人只有SMN1基因，而無SMN2基因。SMN1基因轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)譯出來的為穩(wěn)定且具完整功能之蛋白質(zhì)；而SMN2基因轉(zhuǎn)錄出來的多為不穩(wěn)定之蛋白質(zhì)。約95%的SMA患者都可以診斷出SMN1基因有大片段缺失的情形發(fā)生。其中大部分SMA type I患者的SMN1基因發(fā)生了同型合子的缺失突變；許多SMA type II患者是其中一套SMN基因發(fā)生缺失突變，另一套SMN基因發(fā)生轉(zhuǎn)換(SMN1基因轉(zhuǎn)變成SMN2基因)；SMA type III的患者，其兩套SMN1基因可能都轉(zhuǎn)變成SMN2基因。SMN2的基因子目與SMA疾病嚴(yán)重度呈反比，因此越多表示越嚴(yán)重。至于少數(shù)未發(fā)現(xiàn)SMN基因大片段缺失或轉(zhuǎn)換的SMA患者，則可能在SMN基因上發(fā)生一些小突變而致病。有關(guān)脊髓性肌肉萎縮癥的遺傳咨詢流程:由于脊髓性肌肉萎縮癥屬于遺傳性疾病，請(qǐng)由臨床?？漆t(yī)師評(píng)估進(jìn)行基因檢查：本身或家族中有脊髓性肌肉萎縮癥患者或有家族病史者。患者經(jīng)由醫(yī)師以肌電圖及肌肉切片等檢測(cè)后，懷疑為罹患脊髓性肌肉萎縮癥者。夫妻雙方家族皆有脊髓性肌肉萎縮癥病史，則應(yīng)于婚前或懷孕前務(wù)必進(jìn)行基因篩檢以確定兩人是否為帶因者。(此項(xiàng)抽血檢查即可快速得知結(jié)果)夫妻倆人確診為脊髓性肌肉萎縮癥帶因者或曾經(jīng)生過脊髓性肌肉萎縮癥患者，則懷孕時(shí)需進(jìn)行胎兒產(chǎn)前診斷。（絨毛穿刺或羊膜穿刺檢查)脊髓性肌肉萎縮癥的產(chǎn)前診斷:正常人具有二個(gè)以上之SMN1基因，帶因者只具有一個(gè)SMN1，而SMA患者則完全沒有正常的SMN1。若夫妻雙方在抽血之后經(jīng)基因診斷確定皆為脊髓性肌肉萎縮癥帶因者時(shí)，則胎兒(無論男女)會(huì)有1/4機(jī)率為該病癥之患者，1/2的機(jī)會(huì)為SMA帶因者；另1/4的機(jī)會(huì)為正常，。因此懷孕時(shí)建議進(jìn)行產(chǎn)前診斷。于母親懷孕后采檢胎兒絨毛或羊水（約10周-14周絨毛十八到二十四羊水），來分析胎兒SMN1基因是否發(fā)生缺失。一般建議在雙親皆基因帶原的狀況下，在寶寶穿刺檢查之時(shí)即可一并額外安排檢查SMA疾病檢驗(yàn)。由于SMA疾病目前尚無實(shí)際的治療方式可以治愈或是有效減輕患者病況，帶給家庭及社會(huì)相當(dāng)沉重的負(fù)擔(dān)，所以再三呼吁，希望通過正確的產(chǎn)前診斷流程來降低遺傳性疾病的發(fā)生率。

對(duì)于脊髓性肌萎縮（SMA），目前已發(fā)現(xiàn)的致病基因超過30 個(gè)。通過致病基因和臨床表現(xiàn)將其分為近端SMA和遠(yuǎn)端SMA，而近端SMA又可根據(jù)是否與SMN1基因相關(guān)分為SMN1 依賴性和非SMN1 依賴性SMA。由于SMN1依賴性SMA發(fā)病率相對(duì)較高，所以通常提到的SMA均指SMN1 依賴性SMA。1.1 SMN1 依賴性SMASMA的經(jīng)典病理學(xué)標(biāo)志是脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的退化，臨床癥狀主要表現(xiàn)為進(jìn)行性、對(duì)稱性肢體肌肉無力和萎縮，且近端肌肉發(fā)病率高于遠(yuǎn)端肌肉，與上肢相比，下肢肌肉更易受累，深部的腱反射常減弱甚至消失。根據(jù)患者發(fā)病年齡和運(yùn)動(dòng)功能，臨床上將SMA分為4 種類型。①Ⅰ型，最常見的類型，小于6 個(gè)月時(shí)發(fā)病，表現(xiàn)為不能獨(dú)坐，且由于嚴(yán)重肌張力減退及對(duì)稱性肌無力導(dǎo)致無法支撐自己頭部，通常于2 歲內(nèi)死于吸入性肺炎，為嚴(yán)重型。近年來，隨著呼吸系統(tǒng)疾病管理體系及支持療法的完善，Ⅰ型患者的平均存活時(shí)間有了顯著提升，但尚無從本質(zhì)上改善患者的肌力。②Ⅱ型，6～18 個(gè)月時(shí)發(fā)病，表現(xiàn)為能獨(dú)坐，但不能獨(dú)立行走，伴有關(guān)節(jié)攣縮和脊柱后突，隨著病情進(jìn)展需要呼吸機(jī)維持呼吸，常可存活至4 歲以后。③Ⅲ型，＞ 18 個(gè)月時(shí)發(fā)病，能獨(dú)坐和獨(dú)立行走，生存基本不受影響，可選擇輪椅或者行走，伴有脊柱側(cè)突和骨質(zhì)疏松，為輕型, ?？纱婊钪脸扇似?。④Ⅳ型，＞ 30 歲發(fā)病，能獨(dú)坐和獨(dú)立行走，無消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)癥狀，為成人型。⑤除此之外還有一種不常見的類型，發(fā)生在宮內(nèi)，表現(xiàn)為胎動(dòng)減少，如不采取治療措施，常于1 歲內(nèi)死亡，為最嚴(yán)重的一種類型，稱為SMA 0 型。SMA患者的主要致病基因位于5 號(hào)染色體長(zhǎng)臂1 區(qū)3 帶（5 q 13）的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活（survival motor neuron，SMN）基因上，SMN基因編碼一種由294 個(gè)氨基酸組成的蛋白，其大小約為38 000 道爾頓，是一種高度保守的跨物種蛋白, 在身體各部位均有表達(dá)，于脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元表達(dá)量最高。從相關(guān)性來說，SMN也是肌萎縮側(cè)索硬化的遺傳危險(xiǎn)因子。由于SMN所在的染色體區(qū)域內(nèi)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，且存在眾多重復(fù)序列和假基因簇，致使其結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，發(fā)生缺失或轉(zhuǎn)換的頻率增高，相應(yīng)的SMN1 基因拷貝數(shù)組合復(fù)雜多變。1.2 其他類型的SMA非SMN1 依賴性SMA，相對(duì)于SMN1 依賴性SMA來說，只有少于5%的嬰兒患者屬于非SMN1 依賴性SMA，對(duì)這種以關(guān)節(jié)彎曲，眼外肌運(yùn)動(dòng)畸形及存在心肌疾病為臨床特征的疾病也可將其稱之為變異型SMA。其常見的類型有線粒體功能紊亂型SMA，小腦腦橋發(fā)育不全型SMA（SMA-PCH/PCH1），呼吸窘迫型SMA（SMARD）。遠(yuǎn)端SMA 與近端SMA相反，遠(yuǎn)端SMA也被稱為dHMN或HMN，表現(xiàn)為以四肢遠(yuǎn)端對(duì)稱性萎縮為主的一組進(jìn)展緩慢的疾病，其病理類型可分為7 型，1 型表現(xiàn)為兒童時(shí)期的小腿無力，2 型表現(xiàn)為成人時(shí)期的小腿無力，3，4，6型無特異性表現(xiàn)，5 型早期表現(xiàn)為雙手無力，7 型表現(xiàn)為聲帶麻痹。本文系羅鑫剛醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（www.sshealther.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。

提到基因檢測(cè)，很多家長(zhǎng)都感覺沒必要，白花錢。所以關(guān)于基因檢測(cè)的一些問題，現(xiàn)在給家長(zhǎng)統(tǒng)一回答。 基因檢測(cè)有什么用？ 一是輔助診斷。比如說造成運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩的一些疾病，像進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良、脊髓性肌萎縮等，這些疾病的確診最后要靠基因檢測(cè)。再比如，像造成語言發(fā)育遲緩的脆性X染色體、Rett綜合征等疾病的確診也是靠基因檢測(cè)。特別是臨床上遇到的一些“疑難雜癥”，通過基因檢測(cè)可能會(huì)有陽性發(fā)現(xiàn)。所以對(duì)于臨床診斷不清的疾病，都有必要做基因檢測(cè)，明確診斷后，就不用往北京上海等大城市通宵排隊(duì)四處求醫(yī)。 二是尋找病因。比如說精神發(fā)育遲滯、孤獨(dú)癥、腦性癱瘓、矮小癥等，引起這類疾病的原因一部分是因?yàn)檫z傳因素。有些家長(zhǎng)可能會(huì)說“孩子爸媽、爺奶都沒有，不可能是遺傳”。但是遺傳性疾病并不一定都是從父母遺傳來的，很多是因?yàn)榛蛐掳l(fā)變異造成的。 三是指導(dǎo)生育。如果孩子患有一些遺傳性疾病，父母又想要二胎，那就建議行基因檢測(cè)，看看孩子和父母的基因型，指導(dǎo)優(yōu)生，防止再生一個(gè)類似的孩子，給家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。 四是判斷預(yù)后、早期治療。如果是一些預(yù)后較差的疾病，早期確診后就不用傾家蕩產(chǎn)，最后人財(cái)兩空。另外像Prader_Willi綜合征的孩子，如果在嬰兒期得到早期診斷，可以通過控制飲食、早期使用生長(zhǎng)激素等預(yù)防并發(fā)癥。 五是精準(zhǔn)治療。像癲癇這類疾病，基因檢測(cè)不但可以明確癲癇的類型、預(yù)后，同樣可以指導(dǎo)用藥，個(gè)體化的治療，提高療效，并能防止一些嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，像有些基因型的癲癇不能用卡馬西平，而有些基因型的癲癇卻不能用丙戊酸鈉。 做的基因檢測(cè)項(xiàng)目是不是越貴越好？ 絕對(duì)不是。基因檢測(cè)如同查血一樣，有查肝的、腎的、心的等等，同樣是查肝的，有乙肝、丙肝、肝功等等，基因檢測(cè)也是有很多項(xiàng)目的，同一項(xiàng)目也有不同的檢測(cè)方法，每個(gè)基因項(xiàng)目都是適應(yīng)癥，所以并不是基因檢測(cè)價(jià)格越貴越好，更不是查了基因就萬事大吉了。需要醫(yī)生根據(jù)孩子的臨床表現(xiàn)和初步疑診，選擇合適的基因檢測(cè)項(xiàng)目和檢測(cè)方法，如果選錯(cuò)檢查項(xiàng)目或者檢測(cè)方法，是檢查不出來疾病的，所以基因檢測(cè)需要送檢醫(yī)生有豐富的臨床和遺傳學(xué)經(jīng)驗(yàn)。 基因檢測(cè)結(jié)果異常就一定有問題嗎？ 基因檢測(cè)中兩個(gè)最重要的注意事項(xiàng)，一個(gè)是選擇合適的檢測(cè)項(xiàng)目和檢測(cè)方法，這是基礎(chǔ)，選錯(cuò)檢測(cè)項(xiàng)目和方法一切都等于零。第二個(gè)就是基因檢測(cè)結(jié)果的正確解讀，因?yàn)榛驒z測(cè)結(jié)果不像查個(gè)血常規(guī)，血紅蛋白低就是貧血，血小板低就是血小板減少癥，基因檢測(cè)結(jié)果的解讀需要醫(yī)生有扎實(shí)的遺傳學(xué)理論。如果孩子的臨床表現(xiàn)（表型）和基因檢測(cè)結(jié)果（基因型）相一致，那可能就是這個(gè)變異造成的疾病，如果表型和基因型不一致，那就要仔細(xì)考慮考慮這個(gè)基因檢測(cè)結(jié)果的參考價(jià)值了，甚至即使有染色體或者基因的變異，也不定就說明孩子一定有問題，這就提到一個(gè)遺傳學(xué)概念，叫“多態(tài)性”。總之，染色體基因異常并不一定是致病因素，需要結(jié)合孩子的癥狀、家族史、遺傳學(xué)理論、既往文獻(xiàn)等綜合考慮。 市場(chǎng)上給孩子測(cè)天賦基因的準(zhǔn)嗎？ 目前基因檢測(cè)僅用于醫(yī)學(xué)研究，天賦基因并沒有大數(shù)據(jù)做支撐進(jìn)行基因結(jié)果的解讀。 關(guān)于基因檢測(cè)的更多內(nèi)容，可以在我門診時(shí)來咨詢。