脊索瘤

姬濤2020年8月 骶骨脊索瘤是一種考驗(yàn)外科醫(yī)生智慧和細(xì)致最為明顯的疾病，為什么這么說？由于低度惡性腫瘤的特點(diǎn)，經(jīng)常需要平衡切除的徹底性和功能的保留，而這一平衡點(diǎn)在不同疾病狀態(tài)也有著不同的定義，這種平衡需要的是外科醫(yī)生扎實(shí)的理論知識(shí)，豐富的手術(shù)經(jīng)驗(yàn)和術(shù)中隨機(jī)應(yīng)變的能力；細(xì)致是指術(shù)前評(píng)估，制定手術(shù)方案以及術(shù)中操作，下面將有示例來說明細(xì)致在這種疾病治療中的重要作用。 脊索瘤是一類常見于骶尾骨的低度惡性腫瘤，不同于高度惡性腫瘤進(jìn)展迅速，較早出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，脊索瘤進(jìn)展緩慢，一般在病程進(jìn)展期出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，由于其生物學(xué)特性，往往在癥狀不明顯時(shí)難以發(fā)現(xiàn)，偶有因?yàn)椴轶w或進(jìn)行其它檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)；當(dāng)患者癥狀明顯時(shí)，腫瘤往往生長較大，擠壓周圍結(jié)構(gòu)。脊索瘤好發(fā)于顱底、高位頸椎和骶骨，對(duì)于骶骨脊索瘤，由于骶骨周圍血管神經(jīng)等重要結(jié)構(gòu)多，腫瘤導(dǎo)致的功能丟失明顯。在治療上，由于對(duì)放化療不敏感，目前仍以外科手術(shù)為主，對(duì)一些情況可考慮放療，但治療應(yīng)謹(jǐn)慎。在詳細(xì)介紹骶骨脊索瘤疾病之前，我們先看下骶骨解剖結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，這樣有一個(gè)直觀印象，以便更好理解治療上的難點(diǎn)和治療特點(diǎn)。下圖為骶骨周圍解剖結(jié)構(gòu)，可見神經(jīng)（黃色），動(dòng)脈（紅色）和靜脈（藍(lán)色）在骶骨周圍形成叢狀，并且骶骨自身骨性結(jié)構(gòu)內(nèi)既有大量骶神經(jīng)，骶神經(jīng)是控制大小便主要的神經(jīng)結(jié)構(gòu)。上圖為骶骨周圍神經(jīng)、血管解剖結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)給手術(shù)治療帶來的挑戰(zhàn)在于出血風(fēng)險(xiǎn)和功能丟失 上述解剖結(jié)構(gòu)可見如果腫瘤累及骶骨將導(dǎo)致相應(yīng)功能丟失，最為主要的就是二便功能，骶骨包含的骶神經(jīng)共有5對(duì)，分別為骶1-5神經(jīng)根，筆者曾對(duì)百余例病例回顧，通過分析明確了每根神經(jīng)在二便功能方面所占有的大概比例，也就是說如果術(shù)前預(yù)計(jì)切除哪幾根神經(jīng)，那么將整體上將損失二便功能的程度。上圖為不同骶神經(jīng)根在二便功能中占有的功能比例，可以預(yù)測(cè)術(shù)后功能整體的保留或丟失程度 脊索瘤每年每百萬人中有8例，占原發(fā)性骨惡性腫瘤的1-4％。主要表現(xiàn)為局部破壞和轉(zhuǎn)移潛，中位生存期為10年。盡管治療存在巨大挑戰(zhàn)，但分子生物學(xué)，遺傳學(xué)和立體定向放療的進(jìn)展已增進(jìn)我們對(duì)這種疾病發(fā)病機(jī)理的了解，并且可以實(shí)施更好的治療。 簡要介紹 脊索瘤是由胚胎發(fā)育中殘余脊索組織產(chǎn)生的，常見于中軸骨（脊柱），從顱骨蝶鞍到骶骨。美國流行病學(xué)及預(yù)后數(shù)據(jù)庫SEER顯示按發(fā)病部位：顱底（32％），脊柱（32.8％）和骶骨（ 29％）。發(fā)病率男女比例為3：2，診斷中位年齡為50歲，文獻(xiàn)中記錄的發(fā)病年齡最小為3-5歲之間，最大為95歲。術(shù)前影像學(xué)檢查十分重要，特別是核磁共振檢查，不僅對(duì)診斷重要，在術(shù)前計(jì)劃中更為重要。 脊索和脊索瘤之間的關(guān)系最初是由德國解剖學(xué)家約翰內(nèi)斯·彼得·穆勒（Johannes Peter Muller）于1858年提出的。他的推論基于脊索瘤往往在已知存在脊索的殘余地區(qū)發(fā)現(xiàn)，這種聯(lián)系的最有力證據(jù)是遺傳學(xué)的，并且與Brachyury致癌基因有關(guān)。該癌基因位于染色體6q27上，是參與脊索組織分化的T盒轉(zhuǎn)錄因子。 Vujovic等發(fā)現(xiàn)Brachyury在其系列的所有53例脊索瘤中均表達(dá)，并將其描述為該疾病的特征標(biāo)記。Brachyury也已被確定為遺傳性脊索瘤家族的易感基因。Brachyury表達(dá)可能也對(duì)預(yù)后有影響，因?yàn)锽rachyury蛋白表達(dá)水平較高的患者無進(jìn)展生存期可能較短。脊索瘤也存在一些其它突變，通過104例散發(fā)性脊索瘤的測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)16％的病例中有PI3K信號(hào)通路突變，而在17％的病例中存在負(fù)責(zé)染色質(zhì)重塑的基因突變。這些突變與腫瘤驅(qū)動(dòng)突變有關(guān)。但目前尚不清楚的意義是溶酶體運(yùn)輸調(diào)節(jié)蛋白LYST中有突變的現(xiàn)象存在于10％的樣品中。盡管這可能代表脊索瘤形成的新型致癌基因，但仍需進(jìn)一步研究。另一方面，在幾乎一半的樣本中沒有發(fā)現(xiàn)任何合理的基因突變。鑒于這些最新發(fā)現(xiàn)，已推測(cè)基因外異常導(dǎo)致該病的可能性，盡管在對(duì)這些腫瘤的分子研究上已取得明顯進(jìn)展，但仍需要進(jìn)一步評(píng)估，包括對(duì)表觀遺傳和其他轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制的關(guān)注。這些腫瘤分子生物學(xué)研究對(duì)化療、放療甚至手術(shù)都具有重要意義. 治療現(xiàn)狀 外科治療 由于脊索瘤進(jìn)展緩慢，其對(duì)常規(guī)細(xì)胞毒性化療（即常說的化療）有效率較低。對(duì)于脊索瘤而言，現(xiàn)有的治療方法仍是以手術(shù)切除為主，手術(shù)目標(biāo)應(yīng)是徹底切除腫瘤。盡管都進(jìn)行了所謂的完整切除，但術(shù)后局部復(fù)發(fā)率仍高，這主要是由于脊索瘤的局部侵襲特性，經(jīng)常有小的病灶侵犯周圍組織，形成周邊的病灶，有時(shí)在術(shù)前核磁檢查上可以見到，但在切除過程中容易遺漏，進(jìn)而導(dǎo)致復(fù)發(fā)。也別是在梨狀肌，臀肌等部位，術(shù)前應(yīng)進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估，明確病變位置和范圍，術(shù)中嚴(yán)格執(zhí)行術(shù)前計(jì)劃制定的外科邊界范圍。上圖為一例骶骨脊索瘤病例，可見瘤體周邊“小亮點(diǎn)”（紅色箭頭），這些即為腫瘤浸潤性的表現(xiàn)，也是這些腫瘤組織導(dǎo)致術(shù)后高復(fù)發(fā)率，右圖為切除標(biāo)本，可見腫瘤周邊有約2cm正常肌肉組織，并且藍(lán)色箭頭指示的即為術(shù)前影像學(xué)顯示的浸潤病灶。 基于這種生物行為學(xué)，脊索瘤應(yīng)視為可轉(zhuǎn)移的局部惡性腫瘤。目前已發(fā)表的論文均顯示完整切除的重要性，但這種完整切除是基于真正的“完整”切除，包括詳細(xì)的術(shù)前核磁評(píng)估，術(shù)中實(shí)施。完整切除具有生存優(yōu)勢(shì)。因此，外科技術(shù)在切除的徹底性方面顯得十分重要，但即使外科技術(shù)做到極致，仍有復(fù)發(fā)的可能性。對(duì)于反復(fù)復(fù)發(fā)或巨大瘤體患者，在沒有徹底切除機(jī)會(huì)時(shí)，應(yīng)考慮減瘤或輔助放療等方法用來控制腫瘤局部不進(jìn)站。按治療目標(biāo)先后次序依次為：以治愈為目的的徹底切除；以控制腫瘤進(jìn)展的相對(duì)姑息性切除；以緩解癥狀為主的姑息切除。在治療前一定要明確具體病例的治療目標(biāo)，這樣才能更好地進(jìn)行治療方案的制定及具體技術(shù)實(shí)施。 放療 輔助放療目前應(yīng)用逐年增多，尤其是在傳統(tǒng)的放療之外，質(zhì)子或重離子（碳離子療法的）的可行性和效果逐漸提高。放療治療脊索瘤最初受到生物有效最大劑量限制，即70 Gy的范圍內(nèi)，在這個(gè)劑量下存在嚴(yán)重?fù)p害周圍重要解剖結(jié)構(gòu)的風(fēng)險(xiǎn)，所以劑量無法進(jìn)一步加大，所以效果一直不夠理想。但隨著光子、質(zhì)子重離子等高能離子應(yīng)用于放療中，該技術(shù)優(yōu)勢(shì)逐漸明顯，相對(duì)于傳統(tǒng)放療更有利，但對(duì)于較大，病變范圍廣泛的病例依舊不能很好地解決。文獻(xiàn)報(bào)告的并發(fā)癥發(fā)生率仍高達(dá)20％。 碳離子放療目前應(yīng)用逐漸增多，盡管與質(zhì)子治療相比，其臨床經(jīng)驗(yàn)仍然有限，但較重的碳原子理論上可以帶來更多的治療優(yōu)勢(shì)，可以更有效地將能量作用到目標(biāo)組織，同時(shí)對(duì)周圍結(jié)構(gòu)的損傷也更少。盡管有這些理論上的優(yōu)勢(shì)，但目前臨床經(jīng)驗(yàn)尚未明確兩種放療之間的差異。目前回顧性研究表明質(zhì)子和重離子之間有相似的治療效果（局部控制率）和并發(fā)癥發(fā)生率。 治療進(jìn)展 盡管采取了積極的外科手術(shù)治療和輔助放療，但復(fù)發(fā)率仍較高，一些研究報(bào)道的復(fù)發(fā)率達(dá)50％以上，其中許多病例發(fā)生于腫瘤進(jìn)展期，即在初次干預(yù)后超過5年并出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，盡管最近的一些立體定向放射技術(shù)成功達(dá)到了5年局部無復(fù)發(fā)生存率80％，但仍需進(jìn)一步確定。即使在達(dá)到完整切除的情況下也是如此。 2017年，Chordoma全球共識(shí)小組發(fā)布了一份聲明，闡述了局部區(qū)域復(fù)發(fā)的治療方法。外科手術(shù)和立體定向放療是目前標(biāo)準(zhǔn)方案，但最終的解決希望在于靶向分子治療。盡管尚未進(jìn)行更大規(guī)模的有效性研究，但已有早期數(shù)據(jù)提示了這些療法的作用。脊索瘤基金會(huì)（Chordoma Foundation）在其網(wǎng)站上提供了不斷更新的臨床試驗(yàn)列表。大家可以訪問https://www.chordomafoundation.org/獲得最新最全的脊索瘤診治進(jìn)展信息。 通過基于載體的疫苗，Brachyury被認(rèn)為脊索瘤形成的驅(qū)動(dòng)者。這些疫苗的臨床前和I期試驗(yàn)已證明具有在可接受的副作用下促進(jìn)Brachyury特異性T細(xì)胞活化的潛在能力。上皮生長因子受體（EGFRs）和血小板衍生的生長因子受體（PDGFRs）的細(xì)胞信號(hào)分子也是潛在的靶標(biāo)。對(duì)于EGFR，使用已建立的脊索瘤細(xì)胞系進(jìn)行體外研究以及患者來源的異種移植物均表現(xiàn)出與分子抑制劑的生物學(xué)功效。這些發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了對(duì)患有晚期疾病的患者進(jìn)行EFGR抑制劑拉帕替尼的II期研究。盡管效果僅中等，但三分之一的試驗(yàn)患者在治療過程中顯示出部分反應(yīng)，EGFR仍然是潛在的治療靶標(biāo)。同樣，在脊索瘤患者隊(duì)列中也發(fā)現(xiàn)了PDGFR表達(dá)，導(dǎo)致了伊馬替尼的II期臨床試驗(yàn)。免疫治療已逐漸成為脊索瘤治療的方法。這些藥物在治療其他惡性腫瘤方面已顯示出明顯的效果。程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-L1）是免疫檢查點(diǎn)的靶標(biāo)之一，并具有FDA批準(zhǔn)的單克隆抗體抑制劑nivolumab。 復(fù)發(fā)脊索瘤治療 對(duì)于復(fù)發(fā)脊索瘤的治療較為復(fù)雜，最主要的是要根據(jù)具體病情制定治療目標(biāo)，即明確治愈、維持、姑息不同的治療目標(biāo)，并根據(jù)制定的目標(biāo)進(jìn)行具體治療方式的選擇，并實(shí)施。特別是對(duì)于復(fù)發(fā)病灶首要評(píng)估治愈的可能性（或者說完整切除，達(dá)到R0切除的機(jī)會(huì)），而且要考慮到功能丟失和治療受益。對(duì)于姑息性治療，要充分考慮放療等方法的優(yōu)勢(shì)，最大限度發(fā)揮不同治療方法的最大優(yōu)勢(shì)，以最小的功能丟失獲得最佳的治療效果。即在手術(shù)和放療之間找到合理的比例組合，進(jìn)行治療方案的最優(yōu)設(shè)計(jì)，獲得理想的治療效果。 上圖為治療策略，即以“治愈”、“局部控制”為治療目標(biāo)不同的治療策略如需了解具體診治建議，可門診就診了解相關(guān)情況。門診時(shí)間為周一上午。

脊索瘤是低度惡性腫瘤，由胚胎殘留的脊索組織發(fā)展而成。1894年被Ribbert命名。 (一）臨床表現(xiàn) 脊索瘤少見，占原發(fā)惡性骨腫瘤的1%~4%,男性多見。腫瘤好發(fā)于脊椎兩端，即顱底與骶椎，前者為35%,后者為50%,其他椎骨為15%。發(fā)生在縱軸骨以外者罕見，如椎骨橫突、鼻竇骨等。脊索瘤出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的有肺部、眼險(xiǎn)及陰莖等。 脊索瘤多見于40~60歲的中、老年人，偶見于兒童和青年。 臨床癥狀取決于腫瘤發(fā)生的部位，枕、蝶部腫瘤可產(chǎn)生頭痛、腦神經(jīng)受壓癥狀（視神經(jīng)最多見）,破壞垂體可有垂體功能障礙，向側(cè)方或向下方突出可在鼻咽部形成腫塊有堵塞鼻腔，出現(xiàn)膿血性分泌物。骶部腫瘤壓迫癥狀出現(xiàn)較晚，典型癥狀是慢性腰腿疼，持續(xù)性夜間加重，病史可長達(dá)0.5~1年。緩慢生長的腫瘤包塊多數(shù)向前方膨脹生長，臨床不易發(fā)現(xiàn)，只有在晚期，當(dāng)腫瘤向后破入臀肌、骶棘肌或皮下才被發(fā)現(xiàn)，下腹部也可觸及腫塊。腫塊向前擠壓盆腔臟器，產(chǎn)生機(jī)械性梗阻，引起小便障礙和大便秘結(jié)。由于很少破壞骶神經(jīng)根而無大小便控制和足踝運(yùn)動(dòng)障礙。部分病人可出現(xiàn)直腸刺激癥狀如排便習(xí)慣的改變，里急后重感等。肛門指診是早期發(fā)現(xiàn)骶骨腫瘤的常規(guī)檢查，尤其是久治不愈的慢性下腹疼痛病人，懷疑有di骨腫瘤時(shí)，肛門指診尤為重要。 (二）影像學(xué)特點(diǎn) 脊索瘤X線片表現(xiàn)為溶骨性破壞，好發(fā)于下部骶骨或全骶骨，前后位片在骶骨中央，側(cè)位片在前方，偏心位生長者少見。幾個(gè)椎體的破壞連成一體，向前膨脹生長的腫塊可推移盆腔臟器壓迫直腸和膀胱；向兩側(cè)擴(kuò)展延伸可侵及骶髂關(guān)節(jié)，向上侵犯腰椎者并不多見。 骶骨脊索瘤的骨掃描檢查常為密度減低或冷結(jié)節(jié)。檢查時(shí)要除外重疊的膀胱陰影，為此檢查前應(yīng)使膀胱排空或做側(cè)位掃描。 CT可清晰顯示脊索瘤骨破壞和軟組織陰影與馬尾神經(jīng)、大血管及周圍組織的關(guān)系，注射造影劑可增強(qiáng)CT影像的清晰度。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，脊索瘤的囊性變可在CT中有斑點(diǎn)狀和低密度區(qū)表現(xiàn)。 血管造影對(duì)頸椎脊索瘤的診斷有幫助。 脊髓造影可顯示腫瘤在硬膜外擴(kuò)展，在椎管內(nèi)的生長可超越骨質(zhì)破壞范圍。對(duì)手術(shù)方案的制定有幫助?，F(xiàn)已逐漸被核磁共振替代。 (三）病理變化 1.肉眼所見腫瘤在骨內(nèi)是膨脹性生長，界限較清楚，腫瘤結(jié)節(jié)狀，灰色，藍(lán)白色，半透明，有光澤。腫瘤剖面質(zhì)軟，易碎，膠凍狀或黏液樣，常伴有出血、壞死及囊性變。 2.光鏡所見腫瘤組織是分葉狀，由星形細(xì)胞、液滴狀細(xì)胞組成。腫瘤細(xì)胞排列成條索狀、梁狀、鋪磚狀或散在。星形細(xì)胞一般在小葉邊緣，較小，呈星形、梭形，細(xì)胞中無明顯液泡，胞質(zhì)嗜酸性，細(xì)胞核一般為圓形，細(xì)胞周圍有突起。液滴狀細(xì)胞靠近小葉中心，呈圓形，細(xì)胞中有多量液泡，有時(shí)液泡將細(xì)胞核擠壓在邊緣，形似印戒細(xì)胞。當(dāng)細(xì)胞中液泡過分脹大時(shí)，將細(xì)胞脹破，液泡內(nèi)物質(zhì)溢出至細(xì)胞外，經(jīng)PAS染色證明，外溢的細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)為黏液。脊索瘤大部分星形細(xì)胞分化較好，其形態(tài)如上所述。當(dāng)腫瘤細(xì)胞分化差時(shí)其瘤細(xì)胞有明顯異形性，即瘤細(xì)胞大、多形性、細(xì)胞核染色深、雙核或異形核，并可見較多病理核分裂相，多數(shù)脊索瘤切片都有出血、壞死，細(xì)胞間質(zhì)中有時(shí)有淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤，有些區(qū)域細(xì)胞圓形，鋪磚樣，胞質(zhì)空泡樣，細(xì)胞間大量黏液，酷似軟骨。腫瘤含豐富血管，腫瘤細(xì)胞圍繞血管排列成同心圓形。 3.電鏡所見脊索瘤由特征性星形細(xì)胞、液滴細(xì)胞及兩者之間各種移形細(xì)胞組成。星形細(xì)胞呈星形，胞核分葉狀或鋸齒狀，有時(shí)可見雙核或多核，核仁1~2個(gè)，可見核仁絲及顆粒，常見核仁邊集。胞質(zhì)內(nèi)以有大量線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)復(fù)合結(jié)構(gòu)為其特征，線粒體輕度膨脹，多層粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)圍繞在線粒體周圍，部分內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膨脹。胞質(zhì)中有粗大的糖原顆粒。星形細(xì)胞因有大量線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、糖原顆粒、溶酶體，致使整個(gè)細(xì)胞電子密度高。液滴細(xì)胞體積大內(nèi)有大量黏液，有的細(xì)胞充滿液泡以致細(xì)胞器不可見，液泡由小到大，并有融合現(xiàn)象，過大的液泡破裂，黏液樣物進(jìn)入細(xì)胞間質(zhì)。少量的線粒體及溶酶體，偶見高爾基復(fù)合體。兩種細(xì)胞間可見移行細(xì)胞，它們有的形似星形細(xì)胞，但胞質(zhì)內(nèi)已出現(xiàn)液滴，有的形似液滴細(xì)胞，但胞質(zhì)內(nèi)仍存在較多的線粒體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器。 (四）診斷與鑒別診斷 骶骨脊索瘤的診斷并不困難，40~60歲的男性病人，慢性腰腿疼，持續(xù)性夜間加重，病更可長達(dá)0.5~1年，肛門指診常在骶骨前方觸及腫塊，X線片為溶骨性破壞，位于骶骨中央和骶骨前部。 骨巨細(xì)胞瘤、神經(jīng)纖維瘤和脊索瘤都是發(fā)生在骶骨的常見腫瘤。它們有相同的臨床癥狀，X線片同是溶骨性破壞，彼此容易混消，需要鑒別，但前兩者多為20~40歲的青壯年，骨巨細(xì)胞瘤病變部位有明顯的偏心性；神經(jīng)纖維瘤的破壞圍繞神經(jīng)孔，使之變大、消失，病變周圍有硬化骨。其他少見的良性腫瘤，由于癥狀輕微，X線片有各自的影像學(xué)特征，容易鑒別。更少見的骶骨高惡性腫瘤具有病史短，疼痛劇烈，影響睡眠，臥位不起呈強(qiáng)迫體位，病人很快出現(xiàn)精神不振、體重下降、消瘦、貧血和發(fā)燒。X線片腫瘤破壞發(fā)展較快，呈溶骨性或成骨性或混合性，很少有膨脹。參照X線片和CT,選擇合適的部位進(jìn)行穿刺病理活檢。通常用的穿刺點(diǎn)在后部正中骨質(zhì)破壞嚴(yán)重的部位，陽性率可高達(dá)90%,因此術(shù)前獲得病理組織學(xué)診斷并不困難。 (五）治療 近年來隨著外科技術(shù)的進(jìn)步、提高，對(duì)骶骨脊索瘤已能成功的進(jìn)行手術(shù)切除、多數(shù)病人能獲得治愈，因此骶骨脊索瘤的治療中外科切除是主要的治療方法。按照Enneking外科分期，骶骨脊索瘤多數(shù)屬IB,手術(shù)在骶骨腫瘤的側(cè)面、背面和下面的正常組織中進(jìn)行剝離顯露，在前面行間隙分離，并用紗布填塞止血和隔離，以保護(hù)正常組織在切除腫瘤時(shí)少受污染，分塊切除腫瘤，從腫瘤中游離骶神經(jīng)，對(duì)腫瘤上方骨殼進(jìn)行搔刮，術(shù)后復(fù)發(fā)明顯減少。 保留S1、2神經(jīng)，有50%病人出現(xiàn)大小便失禁（enneking),筆者的經(jīng)驗(yàn)是保留S1、2、3神經(jīng)有90%以上的病人獲得正常大小便功能和雙下肢功能。S4、5神經(jīng)喪失會(huì)引起會(huì)陰部暫時(shí)性感覺障礙，部分男性病人有暫時(shí)的性功能障礙。一側(cè)有S1、2、3神經(jīng)損害，術(shù)后出現(xiàn)的大小便功能障礙在2~4個(gè)月后恢復(fù)。 骶骨腫瘤血運(yùn)極豐富，外科切除因手術(shù)大、顯露難、出血多、危險(xiǎn)性大、并發(fā)癥多、病死率高，過去常被視為禁區(qū)。近年來在不斷探索中認(rèn)識(shí)到骶骨腫瘤全切術(shù)是一個(gè)搶救性手術(shù)，必須有充分準(zhǔn)備才能進(jìn)行。 在過去骶骨腫瘤不能手術(shù)切除的年代放療有止痛、控制腫瘤發(fā)展的作用。術(shù)后小劑量放療對(duì)殺滅殘存瘤細(xì)胞是有用的。

最近很多公司已經(jīng)開始陸陸續(xù)續(xù)返工疫情仍在蔓延，風(fēng)波尚未平息大批人口的聚集、流動(dòng)，存在著較大的風(fēng)險(xiǎn)隱患上班途中一定要做好個(gè)人防護(hù)戴口罩，勤洗手，多消毒希望每一個(gè)返工的朋友都能夠平安下面許加軍教授繼續(xù)在線給朋友們科普一下神經(jīng)外科方面的醫(yī)學(xué)知識(shí)今天就聊一聊腦脊索瘤首先我們看一個(gè)病例患者：女，32歲，左側(cè)肢體乏力半年，加重2月，伴雙眼視物模糊。影像表現(xiàn)顱底斜坡見巨大腫物，內(nèi)部信號(hào)不均，T1WI呈等信號(hào)，內(nèi)見散在條片狀高信號(hào)，T2WI呈混雜高低信號(hào)，腫物輪廓可辨，增強(qiáng)后呈不均勻強(qiáng)化，斜坡僅見小部分殘留，腫物侵及至篩竇，占據(jù)蝶竇、鞍內(nèi)、鞍上，垂體不可辨，腦干及小腦受壓后移。診斷：脊索瘤（手術(shù)病理證實(shí)）。脊索瘤概述脊索瘤是一種生長緩慢,有潛在轉(zhuǎn)移性和較強(qiáng)局部侵襲性的惡性腫瘤,常因手術(shù)切除不徹底而致術(shù)后復(fù)發(fā),嚴(yán)重者引起死亡。脊索瘤因來源于脊索組織而幾乎均位于中軸骨,其中以顱底部(25%～35%)和骶尾部(50%～60%)最為好發(fā),多數(shù)病變位于中線區(qū)域。脊索瘤主要由空泡化的液滴狀細(xì)胞和粘液基質(zhì)組成,在不同的病變中兩者的比例變化較大,多數(shù)腫瘤還伴有軟骨組織和鈣化灶。脊索瘤主要特點(diǎn)疼痛為最早癥狀，多系由腫瘤擴(kuò)大侵犯或壓迫鄰近重要組織或器官所引起。位于骶尾部的腫瘤常引起尾部疼痛，隨后局部出現(xiàn)腫塊，并逐漸長大，從皮下隆起，也可向盆腔內(nèi)發(fā)展，壓迫膀胱和直腸，引起尿失禁，便秘，坐骨神經(jīng)痛等癥狀。位于蝶枕部的腫瘤可壓迫視神經(jīng)及其他腦神經(jīng)，腦垂體、腦干等，在后期并可引起顱內(nèi)高壓。在椎管周圍有脊髓受壓者，可引起根性疼痛、截癱、大小便失禁等。鑒別診斷 01與溶骨性轉(zhuǎn)移瘤鑒別脊索瘤,尤其是溶骨性脊索瘤需與溶骨性轉(zhuǎn)移瘤鑒別,主要鑒別點(diǎn):①脊索瘤主要發(fā)生于骶骨和顱底,因此脊索瘤引起的溶骨性破壞多局限于骶骨或顱底,而溶骨性轉(zhuǎn)移瘤常常引起多個(gè)骨或多個(gè)或單個(gè)椎體和附件呈溶骨性破壞。②脊索瘤的破壞區(qū)多伴散在斑點(diǎn)狀或粗細(xì)不均的骨嵴,可溶骨性轉(zhuǎn)移瘤破壞區(qū)無上述征像。脊索瘤破壞的邊緣可部分硬化或部分不規(guī)則模糊,而溶骨性轉(zhuǎn)移瘤邊緣無硬化。02與巨細(xì)胞鑒別:脊索瘤有一定的發(fā)生部位,特別是骶骨呈膨脹性破壞的脊索瘤需與巨細(xì)胞瘤區(qū)別,前者一般以骶骨為中心向兩側(cè)膨脹性破壞,而后者多偏離骶骨中心膨脹性生長,特別是盆腔器官受壓不及脊索瘤明顯。文獻(xiàn)報(bào)道脊索瘤雖可呈膨脹性生長,但其骨性包殼不完整,骨破壞區(qū)與正常骨質(zhì)分界不清,而巨細(xì)胞骶骨膨大顯著,但輪廓尚在,腫瘤呈分房狀、肥皂泡樣改變,無散在鈣化,腫瘤雖可推壓直腸,但直腸與骶骨間并無真正的腫塊存在。03與顱咽管瘤鑒別脊索瘤的鈣化類似于少數(shù)顱咽管瘤的鈣化,其形態(tài)亦表現(xiàn)為不完整,但通常脊索瘤引起的鄰近骨質(zhì)破壞比顱咽管瘤明顯;另外,顱咽管瘤多表現(xiàn)為囊性低密度影,邊緣清楚,伴蛋殼或環(huán)狀鈣化。脊索瘤的主要治療1.手術(shù)：首選擴(kuò)大或完整切除。2.切緣陽性或術(shù)后殘留者行術(shù)后放療。放療靶區(qū)：脊索瘤為低度惡性腫瘤，CTV應(yīng)根據(jù)臨床檢查和影像學(xué)由GTV外放0~10mm或術(shù)后瘤床。放療劑量：66~78Gy,2Gy/f放療技術(shù)：調(diào)強(qiáng)放療、分次立體定向、質(zhì)子治療。許加軍教授認(rèn)為脊索瘤現(xiàn)在沒有一個(gè)治療手段是終結(jié)性的治療方案，都需要綜合治療。能夠做手術(shù)，首選還是手術(shù)。手術(shù)完成之后再考慮可能的放療方法?，F(xiàn)在放療方法很多，比如質(zhì)子、射波刀、伽馬刀這些都可以做。首選是手術(shù)，但不代表手術(shù)后不復(fù)發(fā)。脊索瘤未來的治療應(yīng)該是多元化的，一個(gè)靶點(diǎn)就解決是很難的。作為山東省神經(jīng)腫瘤專業(yè)的骨干專家，每年完成神經(jīng)腫瘤手術(shù)數(shù)百例，歡迎患者及家屬前來咨詢和就診，為您解除病痛和提供正規(guī)的治療??！如果有更多關(guān)于神經(jīng)外科的問題要咨詢，歡迎通過好大夫網(wǎng)站留言咨詢。

一、Brachyury基因靶向藥物 1990年Herrmann等首先克隆出了小鼠胚胎脊索中特異性表達(dá)的T-box轉(zhuǎn)錄因子，即Brachyury。Brachyury基因定位于6q27染色體，在胚胎早期脊索和脊索來源的組織細(xì)胞瘤中特異性表達(dá)。該基因可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），使其增殖能力及侵襲性增加。此外，EMT可能與脊索瘤對(duì)放、化療不敏感有關(guān)。Vujovic等運(yùn)用多克隆抗體分析了53例脊索瘤標(biāo)本及300例其他腫瘤標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)在脊索瘤標(biāo)本中Brachyury蛋白的陽性率為100%，而在非脊索來源的腫瘤中未檢測(cè)到Brachyury蛋白，提示Brachyury蛋白是脊索瘤的重要標(biāo)志物。 Yang等的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，家族性脊索瘤患者的6q27染色體存在Brachyury基因全長序列重復(fù)插入，提示在家族性脊索瘤患者的發(fā)病過程中，Brachyury基因過多表達(dá)的原因可能為基因倍增。另一項(xiàng)針對(duì)散發(fā)脊索瘤患者的研究中，僅6.8%的脊索瘤患者可見Brachyury基因的倍增，而80%的病例存在PTEN基因的缺失，30%存在單獨(dú)的CDKN2A基因缺失或者CDKN2A/CDKN2B聯(lián)合基因缺失。在散發(fā)性脊索瘤患者中抑癌基因PTEN、CDKN2A、CDKN2B的缺失與Braehyury基因表達(dá)的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。最近的研究發(fā)現(xiàn)，在多種腫瘤（如脊索瘤、肺癌、乳腺癌）細(xì)胞表面均有Brachyury蛋白表達(dá)，可作為免疫治療的靶點(diǎn)。 Hamilton等只將表達(dá)Brachyury基因的酵母菌制成疫苗（GI一6301），經(jīng)人樹突狀細(xì)胞呈遞抗原后，可特異性刺激CD4+、CD8+T細(xì)胞的增殖，對(duì)表達(dá)Brachyury基因的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用，該疫苗對(duì)脊索瘤的療效評(píng)估正在I期臨床試驗(yàn)階段。 二、受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）信號(hào)通路 靶向藥物RTK是一種特殊的跨膜蛋白酪氨酸激酶，大多為單鏈多肽，未結(jié)合配體時(shí)以單體形式存在，沒有活性。常見的RTK有血小板源生長因子受體（platelet.derived growth factor receptor，PDGFR）、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、成纖維細(xì)胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）等。 當(dāng)配體如表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）、血小板源生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）等與RTK結(jié)合后，受體激酶活性被激活，下游信號(hào)分子依次被激活，從而調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、生長與凋亡。在脊索瘤中，RTK信號(hào)通路被不同程度地過度激活，應(yīng)用其抑制劑可以抑制腫瘤生長，甚至使腫瘤體積縮小。 1.EGFR抑制劑：69%的脊索瘤標(biāo)本中有EGFR表達(dá)，40%存在EGFR基囚的擴(kuò)增。EGFR抑制劑主要包括吉非替尼、埃羅替尼、西妥昔單抗。Lind6n等報(bào)道了1例頸2水平的脊索瘤患者，應(yīng)用吉非替尼和西妥昔單抗治療4個(gè)月后，患者肌力改善，腫瘤體積減小。Launay等報(bào)道了1例骶骨脊索瘤患者，該患者對(duì)伊馬替尼耐藥，換用埃羅替尼后，12個(gè)月腫瘤體積無進(jìn)展。然而，目前關(guān)于EGFR抑制劑療效的報(bào)道均為個(gè)案報(bào)道，缺少高質(zhì)量大樣本的臨床研究。 2.PDGFR抑制劑：PDGFR是在脊索瘤細(xì)胞上表達(dá)的另一種RTK，可以通過P13K/AKT，RAS/ERK以及STAT通路促進(jìn)脊索瘤細(xì)胞生長，應(yīng)用其抑制劑可以抑制腫瘤的生長。常用的PDGFR抑制劑包括伊馬替尼、舒尼替尼。Casali等對(duì)6例PDGFR.B陽性的脊索瘤患者應(yīng)用甲磺酸伊馬替尼800 mg/d治療，并進(jìn)行為期1年的隨訪。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，6例患者的臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)均有不同程度的改善，早期正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)檢查顯示腫瘤糖攝取明顯降低，中期CT檢查顯示腫瘤密度降低，MRI顯示腫瘤信號(hào)升高，后期可見腫瘤體積的縮小。此外，6例患者在治療過程中并未出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)應(yīng)用伊馬替尼治療56例PDGFR-B陽性的脊索瘤患者，結(jié)果表明，64%的患者臨床獲益，70%的患者腫瘤無進(jìn)展。 3.哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target ofrapamycin，mTOR）抑制劑：RTK的激活會(huì)引起下游MAPK或P13K/AKT通路的激活，進(jìn)而激活mTOR及其效應(yīng)分子，MAPK和P13K/AKT通路在脊索瘤中均存在異常表達(dá)，提示mTOR抑制劑在脊索瘤的治療中可能有一定的效果。目前臨床前試驗(yàn)應(yīng)用的抑制劑主要為mTORCl抑制劑雷帕霉素、mTOR抑制劑（MLN0128）以及多靶點(diǎn)P13K/AKT/mTOR通路抑制劑。 前期研究均顯示，這些抑制劑能使脊索瘤細(xì)胞株增殖降低、凋亡增加。Stacchiotti等舊引應(yīng)用雷帕霉素和伊馬替尼治療10例對(duì)伊馬替尼耐藥的脊索瘤患者，3個(gè)月后7例可見腫瘤縮小，1例腫瘤無進(jìn)展。 4.JAK/STAT信號(hào)通路抑制劑：JAK/STAT信號(hào)通路是近年來發(fā)現(xiàn)的一條細(xì)胞因子參與的信號(hào)通路，參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等多種重要的生物學(xué)過程。JAK/STAT信號(hào)通路受體不具有激酶活性，但胞內(nèi)段具有酪氨酸激酶JAK的結(jié)合位點(diǎn)。受體與配體相結(jié)合后，與受體相結(jié)合的JAK被活化，進(jìn)而磷酸化STAT蛋白，活化的STAT蛋白以二聚體的形式進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與靶基因結(jié)合，從而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。STAT3的激活不僅與腫瘤的增殖能力有關(guān)，也可能與脊索瘤對(duì)放療、化療不敏感有關(guān)。 Yang等對(duì)13例脊索瘤標(biāo)本進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)總STAT3及磷酸化的STAT3表達(dá)均升高，應(yīng)用CDDO-Me（STAT3抑制劑）處理脊索瘤細(xì)胞株GH8、GB60以及U-CHl后，STAT3、pStat3的表達(dá)被抑制。目前關(guān)于CDDO-Me在血液病及多種實(shí)體腫瘤中療效的研究已進(jìn)入I期或Ⅱ期臨床試驗(yàn)，但尚未見到其應(yīng)用于脊索瘤治療的報(bào)道。 5.c-Met抑制劑：肝細(xì)胞生長因子受體（c-Met）主要在胚胎生成過程中被激活，正常成人細(xì)胞中呈低水平表達(dá)，腫瘤細(xì)胞可以通過釋放白細(xì)胞介素（IL）-1、成纖維細(xì)胞生長因子2（fibrohlast growth factor 2，F(xiàn)GF2）、PDGF等刺激鄰近成纖維細(xì)胞分泌肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF），從而使c-Met過度表達(dá)，降低腫瘤細(xì)胞的黏附性，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移、新生血管形成。 多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，c-Mct基因在脊索瘤中的表達(dá)率高達(dá)70%～100%。Akhavan-Sigari等研究了145例脊索瘤標(biāo)本，均可見c-Met基因的表達(dá)，免疫組化呈中度至高度陽性。c-Met抑制劑（tivanatinib，ARQl97）在非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，與埃羅替尼聯(lián)用可以明顯延長患者的無進(jìn)展牛存期。然而，c-Met抑制劑對(duì)于脊索瘤的療效目前尚未見報(bào)道。 三、藥物的聯(lián)合應(yīng)用 脊索瘤細(xì)胞中可能有多個(gè)RTK被激活，如應(yīng)用單一RTK抑制劑其療效可能并不理想。除了應(yīng)用下游共同信號(hào)通路的抑制劑外，聯(lián)合應(yīng)用作用于不同靶點(diǎn)的藥物亦可提高療效。Stacchiotti等對(duì)10例伊馬替尼耐藥的患者應(yīng)用雷帕霉素（2 mg/d）和甲磺酸伊馬替尼（400 mg/a）的治療方案，結(jié)果89%的患者腫瘤發(fā)展得到控制。Weinberger等的研究顯示，在脊索瘤組織中EGFR與c-Met的高表達(dá)有明顯的相關(guān)性，提示兩種受體抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用可能達(dá)到更理想的療效。

每天早上開車來上班，一路向西，臨近香山，一片紅色映入眼簾，紅葉招展，深秋已至，蕭瑟處，滿地盡帶黃金甲。季節(jié)的變換，不僅帶來了深秋的風(fēng)景，也帶來了深秋的頑疾——感冒鼻塞。一般人感冒鼻塞一兩周就能好，如果是過敏性鼻炎，最長不超過一冬天也好利落了。但是你見過鼻塞兩年還沒好的嗎？今天門診就遇到這樣一位女士。四、五年前，30多歲的小芳出現(xiàn)視物模糊，到當(dāng)?shù)匮劭凭驮\，并沒有查出明顯的病變，家里人說你這不是老花眼了吧，小芳想我還不到40歲，怎么就老花眼了呢？但是眼睛確實(shí)越來越模糊。兩年前有一天小芳突然感到鼻塞，起初以為是感冒了，吃了藥也不見好，說話聲音囔囔的；一度以為是過敏性鼻炎，按照這個(gè)治療也不見好。這遷延不愈的鼻塞一直持續(xù)到現(xiàn)在，足足兩年多。半個(gè)月前，小芳突然出現(xiàn)頭疼，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院醫(yī)生建議做個(gè)頭顱核磁檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)蝶竇、篩竇、鞍區(qū)巨大占位，初步診斷為脊索瘤，建議到上級(jí)醫(yī)院進(jìn)一步就診。小芳來到我的門診，我仔細(xì)檢查看核磁檢查后，認(rèn)為垂體瘤的可能性更大，可以經(jīng)蝶手術(shù)。小芳今已入院。病例提示1，小芳的鼻塞并不是因?yàn)楦忻?、過敏引起的，也就是說并非由于粘膜水腫導(dǎo)致的鼻塞，而是由于鼻后部長了腫瘤而導(dǎo)致的鼻塞。這種占位引起的鼻塞，普通藥物治療無效。所以經(jīng)久不愈的鼻塞癥狀要引起注意，這可能是大腦發(fā)出的預(yù)警信號(hào)，需要做頭部CT或核磁的檢查。2，鞍區(qū)腫物由于壓迫視神經(jīng)，可能導(dǎo)致視物模糊這種癥狀。休息后不能緩解，或者是進(jìn)行性加重的視物模糊，除了到眼科檢查，也應(yīng)該做頭部CT或核磁檢查，以除外鞍區(qū)占位。

然然今年9歲，半年前突然出現(xiàn)睡覺打呼嚕。小小少女打呼嚕可不多見，父母想可能是白天玩多了累著了。但是后來發(fā)現(xiàn)即便白天不累，然然睡覺依然打呼嚕，而且有越來越響的趨勢(shì)。父母帶然然到醫(yī)院檢查，被診斷為“腺樣體肥大”，也就是說由于咽部的腺樣體肥大引起呼吸道堵塞導(dǎo)致的打呼嚕，按照這個(gè)診斷對(duì)癥治療，醫(yī)生建議必要時(shí)手術(shù)切除腺樣體。最近，然然開始出現(xiàn)頭疼、眼疼、頸部疼痛。父母帶然然到醫(yī)院做了個(gè)頭顱核磁，結(jié)果發(fā)現(xiàn)咽后壁及斜坡的異常信號(hào)，診斷為“脊索瘤”。就是這個(gè)不斷發(fā)展的腫瘤，導(dǎo)致咽部越來越窄，從而引起的打呼嚕。對(duì)于神經(jīng)外科來說，有兩種腫瘤，容易引起打呼嚕：第1個(gè)是生長激素型垂體腺瘤，因?yàn)檠什康能浗M織增生，導(dǎo)致呼吸不暢，從而引起打呼嚕。這種患者通常伴有肢端肥大面容，甚至藥物控制不良的三高。第2個(gè)是咽后壁的脊索瘤。遇到打呼嚕不要輕視，不要僅僅想到是呼吸系統(tǒng)的問題，也有可能是腫瘤引起的，必要時(shí)需要做頭顱核磁檢查。