肌萎縮性側(cè)索硬化

23年ALS的臨床治療和臨床試驗(yàn)均出現(xiàn)了可喜的進(jìn)展和變化，本文綜述如下。一、新藥上市1.針對(duì)SOD1基因突變的反義寡核苷酸藥物TofersenTofersen是一種反義寡核苷酸（ASO），專門針對(duì)SOD1突變基因產(chǎn)生的mRNA，以阻止有毒SOD1蛋白的產(chǎn)生。Toferson通過(guò)鞘內(nèi)給藥，直接進(jìn)入脊髓周圍的腦脊液。它進(jìn)入運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元并與SOD1?mRNA特異性結(jié)合，形成RNA-DNA雜合體，最終使血漿中突變型SOD1蛋白和神經(jīng)微絲蛋白輕鏈（NfL）減少。Ⅲ期臨床試驗(yàn)VALOR（NCT02623699）是一項(xiàng)為期28周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，共納入了108例23~78歲攜帶SOD1基因突變的ALS患者。這些患者以2:1的比例隨機(jī)接受Toferson100mg（n=72）或安慰劑（n=36）治療，治療持續(xù)24周以評(píng)估Tofersen療效，允許患者同時(shí)使用利魯唑和/或依達(dá)拉奉。盡管主要終點(diǎn)ALSFRS-R評(píng)分變化沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在試驗(yàn)第28周，接受Tofersen治療的患者SOD1蛋白水平下降了26%~38%，血漿中NfL（神經(jīng)元損傷標(biāo)志物）的水平下降了55%，而接受安慰劑組的NfL水平平均上升了12%。2023年4月25日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了Tofersen。我國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)顯示，2023年7月14日，Tofersen注射液的上市申請(qǐng)已被受理。據(jù)報(bào)道，位于海南博鰲樂(lè)城的上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院海南醫(yī)院已于2023年10月開(kāi)展了特許引進(jìn)，期待不遠(yuǎn)的將來(lái)中國(guó)SOD1突變患者也可以使用該藥！2.其他已上市ALS治療藥物截至目前，全球范圍內(nèi)已上市的ALS治療藥物除Tofersen外，還包括利魯唑、依達(dá)拉奉、苯丁酸鈉和?；撬岫迹斠?jiàn)表1。表1?已上市ALS治療藥物二、新藥研發(fā)目前在研的新藥中最具代表性的作用靶標(biāo)是神經(jīng)炎癥，包括從上調(diào)和激活內(nèi)源調(diào)節(jié)性T細(xì)胞到靶向CD4+T細(xì)胞和B細(xì)胞的治療性抗體（anti-CD40L）。另一組具有代表性的化合物是使用ASO技術(shù)抑制基因表達(dá)的基因療法。其中3種靶向基因亞群中的特定基因突變（C9orf72、FUS和SOD1），1種靶向ATXN2（一種TDP-43蛋白病的潛在修飾劑），可能與幾乎所有ALS亞型相關(guān)。其他代表性的方法包括谷氨酸興奮毒性、細(xì)胞治療和肌鈣蛋白激活劑。1.針對(duì)STMN2隱匿性外顯子剪切的ASO藥物2023年3月Science雜志發(fā)表的一篇論文結(jié)果顯示，STMN2表達(dá)受TDP-43蛋白調(diào)控，在ALS患者中表達(dá)量顯著下降，與神經(jīng)損傷相關(guān)。TDP-43的錯(cuò)誤定位會(huì)導(dǎo)致軸突再生蛋白STMN2前體mRNAs的隱匿性剪切（crypticsplice）以及多聚腺苷酸化，并由此設(shè)計(jì)ASO治療并恢復(fù)了軸突再生能力以及STMN2依賴的溶酶體運(yùn)輸。2023年4月，QRL-201治療ALS的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（ANQUR）開(kāi)始了第1例患者給藥。QRL-201是一款A(yù)SO藥物，旨在通過(guò)調(diào)節(jié)RNA剪切恢復(fù)ALS患者中的STMN2表達(dá)。QRL-201在存在TDP-43病理的ALS患者來(lái)源的iPSC模型中可挽救STMN2的功能喪失。2.NurOwn間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）-神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（NTF）細(xì)胞療法（NurOwn）是首個(gè)通過(guò)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的ALS細(xì)胞治療方案。從患者自己的骨髓中收集成體干細(xì)胞，進(jìn)行擴(kuò)增和體外操作以分泌NTFs。隨后，通過(guò)鞘內(nèi)注射將細(xì)胞移植回患者體內(nèi)。據(jù)報(bào)道，該方案具有保護(hù)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的潛力，MSC-NTF還能刺激新的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元生長(zhǎng)并促進(jìn)神經(jīng)肌肉連接處神經(jīng)再生。但是2023年9月27日，美國(guó)FDA專業(yè)咨詢委員會(huì)以17:1（拒絕:同意）的投票結(jié)果認(rèn)為，NurOwn并未表現(xiàn)出對(duì)輕度至中度ALS有效的實(shí)質(zhì)性證據(jù)。3.CNM-Au8CNM-Au8是一種金元素多面納米晶體的水懸浮液，它能驅(qū)動(dòng)大腦中關(guān)鍵的細(xì)胞能量代謝，通過(guò)增加能量的產(chǎn)生和利用，以加速修復(fù)神經(jīng)和改善神經(jīng)保護(hù)。CNM-Au8已在健康志愿者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中證明了安全性，并在多個(gè)臨床前模型中顯示了促進(jìn)髓鞘再生和神經(jīng)保護(hù)的作用。2023年9月25日，HEALEYALS平臺(tái)試驗(yàn)（NCT04297683）的方案C最新公布的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)評(píng)估了CNM-Au8治療ALS患者的最新數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，59例接受CNM-Au8治療的參與者，與服用安慰劑的PRO-ACT匹配患者相比，死亡率風(fēng)險(xiǎn)降低了49%。但在最新12月21日的會(huì)議上，F(xiàn)DA不同意憑當(dāng)前的Ⅱ期研究結(jié)果加速批準(zhǔn)CNM-Au8上市。4.SLS-005（Trehalose，海藻糖）SLS-005是一種靜脈注射的海藻糖，含有兩個(gè)葡萄糖分子，可以穿過(guò)人的血腦屏障。其用于治療ALS的Ⅱb/Ⅲ期試驗(yàn)將招募160例ALS患者參加雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，該試驗(yàn)將評(píng)估其在穩(wěn)定蛋白質(zhì)和促進(jìn)大腦自噬以清除ALS特征性蛋白質(zhì)聚集的有效性。同時(shí)，SLS-005也在阿爾茨海默病非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型的體內(nèi)研究中取得了令人鼓舞的結(jié)果。在罕見(jiàn)病（OPMD和SCA3）的兩項(xiàng)Ⅱ期研究中，它已在59例患者身上證明了良好的安全性和有效性，獲得了EC和FDA孤兒藥認(rèn)證和“快速通道”特批。5.SPG302SPG302是一款First-in-class小分子口服制劑。不同于很多在研的ALS藥物，SPG302是首創(chuàng)的突觸再生療法。研究數(shù)據(jù)表明，突觸的喪失可能導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知障礙。該藥物能夠穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦突觸所在的部位，誘導(dǎo)突觸增加，以逆轉(zhuǎn)認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能的下降。SPG302項(xiàng)目于2023年9月先后獲得了美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）和美國(guó)國(guó)防部的研究資助。目前項(xiàng)目正在澳大利亞開(kāi)展Ⅰ/Ⅱa期臨床。該臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、單次和多次遞增劑量研究，旨在評(píng)估SPG302在健康志愿者和ALS患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。6.SNUG01SNUG01是一款以腺相關(guān)病毒（AAV）為載體，以清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院開(kāi)發(fā)的以SG001為治療靶點(diǎn)的ALS基因治療藥物，以期實(shí)現(xiàn)“一次給藥，長(zhǎng)期作用”的治療目的，在臨床前ALS動(dòng)物模型中顯示出顯著的神經(jīng)保護(hù)作用。SNUG01的首例同情治療受試者目前給藥已滿6個(gè)月，ALSFRS-R評(píng)分、臨床電生理檢測(cè)結(jié)果和腦脊液NFL水平等主客觀指標(biāo)均提示用藥患者疾病進(jìn)展減緩，藥物安全性良好。其長(zhǎng)期安全性和有效性需要進(jìn)一步隨訪觀察。7.RJK002基因治療藥物RJK002可在生理層面實(shí)現(xiàn)聚集蛋白的“溶解”，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)退行性疾病的治療。這也是中國(guó)首款獲得美國(guó)FDA孤兒藥資格認(rèn)定的ALSAAV基因治療藥物。RJK002首個(gè)IIT研究項(xiàng)目于2023年9月在福建完成首例患者給藥。三、新興康復(fù)技術(shù)1.腦機(jī)接口（BCI）斯坦福大學(xué)研究人員發(fā)表的一篇論文稱，過(guò)去雖然基于鍵盤的解決方案使ALS患者能夠在一定程度上再次進(jìn)行交流，但基于大腦的語(yǔ)音接口可以顯著加快解碼速度。研究者發(fā)現(xiàn)，分析患者的口面部運(yùn)動(dòng)及其相關(guān)的神經(jīng)活動(dòng)就足以支持語(yǔ)音腦機(jī)接口BCI的開(kāi)發(fā)。通過(guò)BCI進(jìn)行思想到文本交流的記錄，受試者能夠以每分鐘62個(gè)單詞的速度“說(shuō)話”，比過(guò)去任何方法要快3~4倍。2.經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）以往研究顯示，皮質(zhì)脊髓tDCS可針對(duì)失調(diào)的谷氨酸能和GABA能神經(jīng)遞質(zhì)，抵消不適應(yīng)的可塑性，促進(jìn)BDNF和其他生長(zhǎng)因子的上調(diào)，從而增強(qiáng)神經(jīng)可塑性，并可減緩運(yùn)動(dòng)通路的退行性變，從而減輕ALS的損傷。意大利學(xué)者通過(guò)一項(xiàng)為期48周、納入31例ALS患者的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)，研究tDCS能否減輕ALS患者的癥狀。結(jié)果顯示，與假刺激相比，皮質(zhì)脊髓tDCS明顯改善了患者的全身力量、護(hù)理負(fù)擔(dān)和生活質(zhì)量評(píng)分，這與皮質(zhì)內(nèi)連通性指標(biāo)的恢復(fù)有關(guān)。接受真實(shí)tDCS治療的患者血清NfL水平有所下降，而接受假tDCS治療的患者血清NfL水平則沒(méi)有下降，完成2周tDCS治療的次數(shù)對(duì)患者的存活率有顯著影響，因此皮質(zhì)脊髓tDCS可能是一種有前景的治療和康復(fù)方法

1.肌萎縮側(cè)索硬化癥是一種進(jìn)展性神經(jīng)退行性疾病，癥狀幾乎不能緩解，隨著時(shí)間推移還會(huì)日益加重2.ALS的發(fā)展速度決定于1）疾病本身：雖然說(shuō)，通常3—5年氣管插管喪失基本所有行動(dòng)能力，但有些患者非常慢，我們也有病人今天已經(jīng)到40年，也有病人非?？?，一年不到就去世了。這部分我和你都無(wú)能為力2）消瘦速度：有研究發(fā)現(xiàn)消瘦會(huì)加速疾病，所以建議您盡量保持體重，多吃點(diǎn)肉，吃不下也盡量多餐多吃點(diǎn)3）藥物：利魯唑，依達(dá)拉奉，熊去氧膽酸苯丁酸鈉等藥物都只能輕度延緩疾病發(fā)展。輕度，很難量化，很多病人反映感受不到昂貴的藥費(fèi)帶來(lái)的獲益。根據(jù)研究報(bào)道，利魯唑大概服用一年延長(zhǎng)三個(gè)月，依達(dá)拉奉大概部分病人延緩2分ALSFRS進(jìn)展，僅此而已。4）心態(tài)：不言而喻，積極樂(lè)觀，每一天都是在讓家人感受到你的存在，你的溫暖和關(guān)愛(ài)。即使長(zhǎng)期不能站立的霍金或者蔡磊，都是竭盡所能向世界展示自己的價(jià)值。作為普通人的你我，讓家人讓子女感受依然感受到你的愛(ài)和關(guān)心，對(duì)照料者的互相體諒，家庭的完整，是多么平凡的幸福啊！怨天尤人對(duì)于戰(zhàn)勝疾病沒(méi)有幫助，把壞情緒轉(zhuǎn)移給家人和照料者，只會(huì)讓大家都想逃離你，何必互相折磨在這個(gè)疾病上，我目前只能常常安慰，沒(méi)有治愈的，否則就是我看走眼了

最近一段時(shí)間，網(wǎng)上經(jīng)常有人向我詢問(wèn)自己“自己出現(xiàn)肉跳”是不是“漸凍癥”。當(dāng)然部分患者是過(guò)于焦慮，對(duì)號(hào)入座。今天我們就來(lái)聊聊關(guān)于“漸凍癥”這個(gè)疾病。什么才算是“漸凍癥”呢？首先我們來(lái)回顧一下該病是如何引起大眾的關(guān)注的？據(jù)統(tǒng)計(jì)“漸凍癥”發(fā)病率是十萬(wàn)分之四，多發(fā)生在40歲以后，中國(guó)約有20萬(wàn)患者。發(fā)病率不高，算是比較罕見(jiàn)的一種疾病。但是，之所以這個(gè)疾病如此出名，跟霍金，這位被譽(yù)為是繼愛(ài)因斯坦之后最杰出的理論物理學(xué)家之一的英國(guó)著名物理學(xué)家脫不了干系。他在24歲的時(shí)候就被醫(yī)生診斷為肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS），也就是俗稱的“漸凍癥”，去世前近乎全身癱瘓、不能言語(yǔ)、呼吸困難，直至76歲去世，但他幾乎創(chuàng)造了該病生存期的奇跡。不知道大家還能記起2014-8-30在全世界發(fā)起的冰桶挑戰(zhàn)的愛(ài)心傳遞活動(dòng)-“冰桶挑戰(zhàn)”嗎？其目的是為了籌集善款幫助“漸凍癥”患者，但最為成功的是讓更多的人關(guān)注并了解了ALS，這也是冰桶挑戰(zhàn)的初衷。肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS，漸凍癥）有什么癥狀？（ALS）屬于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病最常見(jiàn)的類型，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病是一種神經(jīng)退行性的疾病，損害的部位主要是累及脊髓及橋延腦支配人體活動(dòng)的腦神經(jīng)、顱神經(jīng)運(yùn)動(dòng)核團(tuán)和傳導(dǎo)束，是一組慢性進(jìn)行性變性疾病。臨床以上或（和）下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害引起的癱瘓為主要表現(xiàn)，其中以上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元合并受損者為最常見(jiàn)?；剂诉@種病，患者會(huì)先是不明原因的“肉跳”，也就是“肌陣攣”，是一塊或一組肌肉短暫、閃電樣收縮，部位不恒定，患者會(huì)感覺(jué)身上的肌肉突然間的“抽了一下”，等過(guò)了一會(huì)兒后又來(lái)一下，間歇期沒(méi)有癥狀，這個(gè)時(shí)期由于不會(huì)導(dǎo)致生活能力及質(zhì)量的影響，多數(shù)患者不會(huì)在意，隨著疾病的進(jìn)展，患者發(fā)覺(jué)身上的某些部位出現(xiàn)肌肉萎縮，乏力，這才引起注意，也是大部分患者就診的原因。首發(fā)于上肢遠(yuǎn)端，尤其是手部肌肉萎縮、無(wú)力，第一骨間肌及大魚(yú)際肌萎縮乏力最常見(jiàn)，逐漸向前臂、上臂和肩胛帶發(fā)展，萎縮肌肉肌束顫動(dòng)（肉跳）更明顯，累及下肢的患者可能出現(xiàn)肢體僵硬，關(guān)節(jié)屈伸受限，行走乏力困難，也有部分患者累及頭面部的肌肉起病，可能出現(xiàn)言語(yǔ)不清、流涎、吞咽困難，飲水嗆咳，舌頭肌肉萎縮（醫(yī)學(xué)上稱地圖舌）、顫動(dòng)?；颊咭话銦o(wú)肢體的麻木感，植物神經(jīng)損害的癥狀也不明顯，因此大小便功能、血壓、心率、呼吸等也不受影響，由于該病不影響智能，所以最后在病人有意識(shí)的情況下因肋間肌無(wú)力，頸部肌肉無(wú)力，無(wú)法自由呼吸而死，所以這種病人也叫“漸凍人”。什么原因引起運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病？本病的病因至今不明。20%的病例可能與遺傳及基因缺陷有關(guān)，但是大部分是散發(fā)狀態(tài)?！叭馓笔欠窬褪恰皾u凍癥”呢？估計(jì)這是很多網(wǎng)友比較困惑的地方。因單純“肉跳”擔(dān)心自己是“漸凍癥”的患者不少。實(shí)際上“肉跳”只是“漸凍癥”的一個(gè)癥狀，不能算是特征性的癥狀。臨床上需要結(jié)合是否有肌肉萎縮，神經(jīng)科醫(yī)師查體是否提示上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的特征，然后結(jié)合肌電圖的檢查結(jié)果，并做一些排除性診斷，才能最后下結(jié)論。還有什么原因會(huì)導(dǎo)致“肉跳”的癥狀呢？疲勞、精神緊張、焦慮、過(guò)度運(yùn)動(dòng)、電解質(zhì)紊亂都會(huì)導(dǎo)致身上肌肉突發(fā)一過(guò)性”肉跳”的感覺(jué)，休息能好轉(zhuǎn)。部分人會(huì)長(zhǎng)期有良性肌陣攣，尤其入睡前的肌陣攣發(fā)作，這些人群一般長(zhǎng)時(shí)間存在此癥狀，但是不伴有肌肉萎縮，乏力，肌電圖檢查無(wú)特殊，這種情況無(wú)需特殊處理?！皾u凍癥”該如何治療？截至目前，沒(méi)有根治的辦法，現(xiàn)有的藥物可以延緩病程，病程的長(zhǎng)短因人而言，如果較快累及吞咽功能及呼吸肌的患者預(yù)后較差?？蛇x用的藥物包括利魯肽及依達(dá)拉奉，其他的治療包括營(yíng)養(yǎng)支持及康復(fù)治療。HEEND本文編輯：廣州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任醫(yī)師李蒙燕來(lái)源：李蒙燕廣州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2022-05-0117:46發(fā)表于廣東

首先，要練習(xí)運(yùn)用全部的肺活量能補(bǔ)償無(wú)力的肌肉。這可以通過(guò)下列深呼吸練習(xí)實(shí)現(xiàn)。坐在桌子邊，稍微聳肩，用手或肘支撐身體的重量。這種姿勢(shì)能擴(kuò)大肋骨腔，增大呼吸量。另外，支撐肩膀能幫助頸部肌肉協(xié)助呼吸。盡可能地吸氣，屏住呼吸幾秒鐘，然后呼氣。重復(fù)幾次。但無(wú)論如何，之后檢測(cè)了通氣功能，如果FVC已不正常，就要使用無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)了。---深度閱讀---B5.1漸凍癥患者為什么要重視呼吸功能？C5.1肌萎縮側(cè)索硬化出現(xiàn)呼吸困難，怎么辦？C5.3B肌萎縮側(cè)索硬化患者戴無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)難受減輕了，什么情況？C6.2肌萎縮側(cè)索硬化的呼吸困難V5.1為什么運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病需要呼吸支持治療？V5.2運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病出現(xiàn)呼吸困難怎么辦？---更多內(nèi)容，點(diǎn)擊下方鏈接----A，肌萎縮側(cè)索硬化患者及家屬必讀B，肌萎縮側(cè)索硬化百問(wèn)百答目錄C，肌萎縮側(cè)索硬化咨詢實(shí)錄目錄Z，肌萎縮側(cè)索硬化/運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病/漸凍癥總覽