肌萎縮性側(cè)索硬化

NatRevNeurosci全面綜述：星形膠質(zhì)細(xì)胞在AD、PD等神經(jīng)退行性疾病中的作用機(jī)制越來越多的人認(rèn)識(shí)到，非神經(jīng)細(xì)胞參與了多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生、發(fā)展和病理。本文綜述了星形膠質(zhì)細(xì)胞在阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病和肌萎縮性側(cè)索硬化癥等疾病中的作用。闡述了神經(jīng)退行性疾病進(jìn)展過程中星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)特征如何改變，并且可能與功能改變有關(guān)。

據(jù)人民日報(bào)健康客戶端報(bào)道，當(dāng)?shù)貢r(shí)間2022年9月29日，美國食品藥品管理局批準(zhǔn)了由Amylyx公司開發(fā)的藥物Relyvrio（苯丁酸鈉和牛磺酸二醇口服固定劑量配方，AMX0035)用于治療肌萎縮側(cè)索硬化成人患者。Amylyx是首款在隨機(jī)、安慰劑對照臨床試驗(yàn)中顯著延緩ALS疾病進(jìn)展，并能延長生存期的治療藥物。

28歲的小王，因雙上肢肌肉無力被外院診斷為肌萎縮側(cè)索硬化癥，來到西安市中醫(yī)醫(yī)院針灸推拿康復(fù)科安軍明主任醫(yī)師門診就診。那么，什么是肌萎縮側(cè)索硬化癥？針灸可以治療肌萎縮側(cè)索硬化癥嗎？一起來聽聽安軍明主任醫(yī)師怎么說。安軍明主任醫(yī)師介紹到，肌萎縮側(cè)索硬化是一種慢性神經(jīng)元性疾病，主要是由運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和脊髓及腦干下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷造成的，下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病變所致的肌萎縮側(cè)索硬化癥患者以肌萎縮、無力、肌肉痙攣和肌束顫動(dòng)為主要表現(xiàn),上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷的肌萎縮側(cè)索硬化癥患者以肌張力增高、腱反射亢進(jìn)等為主要表現(xiàn),有的肌萎縮側(cè)索硬化癥患者可伴有的吞咽困難、構(gòu)音障礙等延髓麻痹癥狀，肌萎縮側(cè)索硬化癥患者又被稱為漸凍人。肌萎縮側(cè)索硬化癥屬于祖國醫(yī)學(xué)“痿證”的范疇，多因肝、脾、腎等臟腑虛衰，引起濕、瘀、熱、風(fēng)邪內(nèi)生，或是因虛感受濕熱、風(fēng)寒濕之邪而導(dǎo)致虛實(shí)夾雜。安軍明主任醫(yī)師針灸治療肌萎縮側(cè)索硬化癥時(shí)，選?。喊贂?huì)、四神聰、大椎、肝俞、脾俞、胃俞、腎俞、關(guān)元俞等穴位。上肢無力配肩髃、曲池、手三里、合谷等；下肢無力配環(huán)跳、足三里、陽陵泉、豐隆、三陰交、絕骨、太溪、太沖等。安軍明主任醫(yī)師認(rèn)為，足太陽膀胱經(jīng)主筋病所生病，針刺足太陽膀胱經(jīng)肝、脾、腎等臟腑的背俞穴，能調(diào)理肝、脾、腎三臟虛損。《素問·痿論》曰:“陽明者,五臟六府之海,主潤宗筋,宗筋主束骨而利機(jī)關(guān)也……故陽明虛，則宗筋縱，帶脈不引，故足痿不用也”，故提出“治痿者獨(dú)取陽明”。足三里穴是足陽明胃經(jīng)合穴，曲池穴為手陽明大腸經(jīng)的合穴，合谷穴為手陽明大腸經(jīng)的原穴，針刺上述諸穴，能使脾胃健，氣血生，宗筋潤，痿證愈?？傊槾虒εK腑功能具有雙向良性的調(diào)節(jié)功能，使臟腑陰陽得以平衡，并能疏通經(jīng)絡(luò)，扶正祛邪，對肌萎縮側(cè)索硬化癥有一定的治療效果。稿件來源：針灸推拿康復(fù)科武紋帆稿件審核：針灸推拿康復(fù)科?安軍明

周三上午看門診有三個(gè)患者在家里人的陪同下，說自己是＂漸凍癥＂這個(gè)疾病。其中有一個(gè)年齡只有19歲的患者，才是一個(gè)嚴(yán)重的＂疑病癥者＂，有20天的全身肌肉跳動(dòng)癥狀史，自己認(rèn)為自己就是漸凍癥，已經(jīng)在省內(nèi)找過6個(gè)醫(yī)院的7個(gè)醫(yī)生就診過，找我的時(shí)候讓我診查右手部第一指骨背間肌肌肉酸困無力的次數(shù)達(dá)5次之多，最后終于以正常結(jié)束。三個(gè)自己或家屬認(rèn)為是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的患者中，這其中只有這一個(gè)患者經(jīng)考量患者的起病狀況、臨床癥狀和體征、病程進(jìn)展、輔助檢查結(jié)果等綜合判斷為：肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS，漸凍癥)。這個(gè)患者的情況見下圖圖片所示：患者，男，34歲。主訴：四肢無力，肌肉跳動(dòng)1年半，近期癥狀明顯加重，同時(shí)伴有說話不清、肌肉萎縮加重。你說這個(gè)患者是不是漸凍癥呢？！

肌萎縮側(cè)索硬化有一個(gè)源于我國臺(tái)灣省的民間俗稱---＂漸凍癥＂，是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的一個(gè)主要類型。它緩慢起病、進(jìn)行性進(jìn)展、預(yù)后不良。罹患肌萎縮側(cè)索硬化無異于罹患惡性腫瘤，通常以五年生存率來衡量生存期。肌萎縮側(cè)索硬化有種相對溫和的變異性叫做連枷臂綜合征。連枷臂綜合征又稱Vulpian-Bernhardt綜合征。有如下特點(diǎn)：1、病情進(jìn)展緩慢、病程相對長、10年生存率比其他類型的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病高。2、病程前期癥狀較長時(shí)間地局限于上肢，呈現(xiàn)突出的、對稱性的雙上肢近端肌肉無力和肌肉萎縮。由此產(chǎn)生一種特征性的姿勢---肩部下沉、上肢旋前。整個(gè)人活動(dòng)時(shí)看起來很像舊時(shí)農(nóng)民用來打谷脫粒的農(nóng)具連枷。3、后期或晚期肌肉萎縮和無力可累及雙上肢遠(yuǎn)端，也可出現(xiàn)吞咽和呼吸困難。4、上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的臨床表現(xiàn)常出現(xiàn)在尚未受影響的肢體上。

每年6月21日是世界漸凍人日，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)肌萎縮側(cè)索硬化協(xié)作組每年在北京協(xié)和醫(yī)院崔麗英和北京大學(xué)第三醫(yī)院樊東升教授等國家級(jí)專家的帶領(lǐng)下舉行學(xué)術(shù)交流活動(dòng)，展示國內(nèi)外該病診療的最新進(jìn)展，為漸凍癥這一罕見病的診療助力。自從樊東升老師把我領(lǐng)進(jìn)肌萎縮側(cè)索硬化診療的大門之后，近年來自己時(shí)刻關(guān)注該病的診療進(jìn)展，不斷學(xué)習(xí)ALS最新知識(shí)，為患者提供更好的臨床服務(wù)。在2022年世界漸凍人日來臨之際，我們共同簡要回顧該病診斷標(biāo)準(zhǔn)的變遷。什么是漸凍人？“漸凍人”醫(yī)學(xué)上稱肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS），由于患者大腦、腦干和脊髓中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞受到侵襲，患者肌肉逐漸無力，以及說話、吞咽和呼吸功能減退逐漸萎縮無力，最終癱瘓，因吞咽困難或呼吸衰竭而死亡。患者身體如同被逐漸凍住一樣，故稱為“漸凍人”。在我國，有近20萬“漸凍人”。該病多見于中老年人，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增加而升高。患者的中位生存期為3-5年。由于這種病不傷害大腦，大部分患者心智正常、意識(shí)清醒，目睹著自己逐漸走向死亡的全過程。世界著名物理學(xué)家斯蒂芬·威廉·霍金患病后，創(chuàng)造了55年生存期的奇跡。本次新冠抗疫中奮戰(zhàn)在前線的武漢金銀潭醫(yī)院院長也是一位ALS患者。醫(yī)學(xué)界怎么診斷漸凍人？1830年CharlesBell第一次描述很可能的ALS病例1874年Jean-MartinCharcot第一次認(rèn)識(shí)到ALS是一個(gè)疾病實(shí)體1994年國際神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟發(fā)布首個(gè)ALS診斷標(biāo)準(zhǔn)——EI標(biāo)準(zhǔn)一、必需具備1、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病損（臨床或肌電圖）2、上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病損3、病情逐步進(jìn)展二、支持ALS的診斷1、1處或多處的束顫2、肌電圖前角損害三、不應(yīng)有的癥狀體征1、感覺障礙2、括約肌障礙3、視覺和眼肌障礙4、植物神經(jīng)障礙5、錐體外系障礙四、EI標(biāo)準(zhǔn)診斷ALS的分級(jí)（球部、頸、胸、腰骶神經(jīng)支配區(qū)）1、確診ALS：3區(qū)域上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病損2、擬診ALS：2區(qū)域上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病損3、可能ALS：1區(qū)域上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病損初始EI診斷標(biāo)準(zhǔn)缺乏診斷敏感性；大約10%的患者在其死亡時(shí)仍舊診斷為“可疑的或可能的ALS”，并未得到肯定診斷。1998年為提高診斷敏感性，發(fā)布修訂后EI標(biāo)準(zhǔn)在1994年的診斷標(biāo)準(zhǔn)中尚有可疑ALS（suspectALS）。表現(xiàn)為廣泛的下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害，而沒有上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損的證據(jù)，即單純下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損。后來研究發(fā)現(xiàn)，這一部分病人真正轉(zhuǎn)化為ALS的不到10%。于是，1998年修訂的El標(biāo)準(zhǔn)去掉了該等級(jí)。在診斷ALS時(shí)必須有上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的損害，否則誤診的機(jī)會(huì)較大，而誤診會(huì)給病人帶來很多不必要的損害。修訂后EI診斷標(biāo)準(zhǔn)中，電生理檢查的應(yīng)用受限，該標(biāo)準(zhǔn)診斷敏感性仍具爭議，影響ALS的早期診斷。2008年為強(qiáng)化電生理檢查的重要性，發(fā)布AwajiShima標(biāo)準(zhǔn)一、診斷肌萎縮側(cè)索硬化需具備以下特征：1、臨床、電生理或神經(jīng)病理檢查證實(shí)存在下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性；2、臨床檢查證實(shí)存在上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性；3、病史或檢查證實(shí)癥狀或體征進(jìn)展加重，可以局限于單個(gè)部位，或從一個(gè)部位擴(kuò)展至其他部位。二、除外以下情況：1、電生理或病理檢查發(fā)現(xiàn)存在可引起上或下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性的其他疾??；2、神經(jīng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)存在可引起臨床和電生理異常的其他疾病。三、AwajiShima標(biāo)準(zhǔn)診斷ALS的分級(jí)（球部、頸、胸、腰骶神經(jīng)支配區(qū)）臨床肯定的（definite）ALS：臨床表現(xiàn)或電生理證據(jù)支持同時(shí)存在上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病變，部位包括延髓及至少2個(gè)脊髓部位，或病變存在于3個(gè)脊髓部位；臨床很可能的（probable）ALS：臨床或電生理證據(jù)支持同時(shí)存在上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病變，至少包括2個(gè)部位，且某些上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害高于下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害；臨床可能的（possible）ALS：臨床或電生理證據(jù)支持同時(shí)存在上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病變，但僅限于1個(gè)部位，或僅有上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病變，累及2個(gè)以上部位，或下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害高于上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害。2012年中國指南診斷標(biāo)準(zhǔn)其制定同時(shí)參考了修訂后EI標(biāo)準(zhǔn)與Awaji標(biāo)準(zhǔn)，刪除“臨床可能的ALS”標(biāo)準(zhǔn)中“某些LMN體征位于UMN體征的上部”，從而使ALS得到更早、更準(zhǔn)確的診斷。一、ALS診斷的基本條件：1、病情進(jìn)行性發(fā)展：通過病史、體檢或電生理檢查，證實(shí)臨床癥狀或體征在一個(gè)區(qū)域內(nèi)進(jìn)行性發(fā)展，或從一個(gè)區(qū)域發(fā)展到其他區(qū)域。2、臨床、神經(jīng)電生理或病理檢查證實(shí)有下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的證據(jù)。3、臨床體檢證實(shí)有上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的證據(jù)。4、排除其他疾病。二、ALS的診斷分級(jí)（球部、頸、胸、腰骶神經(jīng)支配區(qū)）：1、臨床確診ALS：通過臨床或神經(jīng)電生理檢查，證實(shí)在4個(gè)區(qū)域中有3個(gè)區(qū)域存在上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元同時(shí)受累的證據(jù)。2、臨床擬診ALS：通過臨床或神經(jīng)電生理檢查，證實(shí)在4個(gè)區(qū)域中至少有2個(gè)區(qū)域存在上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元同時(shí)受累的證據(jù)。3、臨床可能ALS：通過臨床或神經(jīng)電生理檢查，證實(shí)僅有1個(gè)區(qū)域存在上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元同時(shí)受累的證據(jù)，或者在2或以上區(qū)域僅有上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的證據(jù)。已經(jīng)行影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查排除了其他疾病。2020年國際ALS/MND協(xié)會(huì)、國際神經(jīng)電生理聯(lián)盟于澳大利亞黃金海岸共同推出：ALS診斷標(biāo)準(zhǔn)“黃金海岸建議”一、黃金海岸建議診斷標(biāo)準(zhǔn)3條1、病史，重復(fù)神經(jīng)系統(tǒng)查體證實(shí)存在進(jìn)行性發(fā)展，運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)功能受累2、≥1個(gè)區(qū)域有UMN和LMN受累，或≥2區(qū)域有LMN受累證據(jù)（如果只有1個(gè)區(qū)域受累，要求UMN和LMN同時(shí)受累）3、通過輔助檢查排除其他原因二、診斷分類2類：簡化至“ALS”與“非ALS”兩類，僅1個(gè)區(qū)域同時(shí)存在UMN、LMN受累即滿足黃金海岸ALS標(biāo)準(zhǔn)，黃金海岸標(biāo)準(zhǔn)與以往的ALS標(biāo)準(zhǔn)相比，有較大幅度的精簡，更便于早期診斷和早期治療。根據(jù)EI標(biāo)準(zhǔn)，大約10%的ALS患者在死亡時(shí)仍診斷為可能的或可疑的ALS，診斷為可能ALS，會(huì)導(dǎo)致患者及家屬，以及臨床醫(yī)生對疾病產(chǎn)生不確定性從實(shí)踐層面看，可能ALS患者往往被拒絕進(jìn)入臨床試驗(yàn)，即便與明確診斷的患者相比，這部分患者也可能會(huì)受益于試驗(yàn)治療，所有被診斷為可能ALS的患者幾乎都會(huì)繼續(xù)進(jìn)展并最終死于ALS?？梢姀淖畛醯腅I標(biāo)準(zhǔn)到2012年的中國指南標(biāo)準(zhǔn)，再到2020年黃金海岸標(biāo)準(zhǔn)，ALS診斷標(biāo)準(zhǔn)歷經(jīng)多次更新，神經(jīng)電生理的檢查的重要性逐漸提高，分類標(biāo)準(zhǔn)與具體要求趨于簡化，其目的是提高診斷敏感性，使ALS得到更早、更準(zhǔn)確的診斷，新標(biāo)準(zhǔn)的出現(xiàn)有助于ALS的診斷可以及早、明確地做出。

肌萎縮側(cè)索硬化目前唯一明確的致病原因是基因變異1），肌萎縮側(cè)索硬化目前唯一確定的病因是基因變異大多數(shù)基因變異是從父母那里遺傳的，而父母也從其父母那里遺傳?；蜃儺愐部梢宰园l(fā)發(fā)生，非常少見。自發(fā)發(fā)生的基因變異，也像其他變異基因一樣遺傳。基因變異會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞功能發(fā)生顯著變化，攜帶致病性基因變異的人都會(huì)發(fā)生肌萎縮側(cè)索硬化。C9orf72基因變異和許多SOD1變異是致病基因變異。其他功能較弱的基因變異會(huì)增加ALS的風(fēng)險(xiǎn)，但如果沒有其他因素，可能不會(huì)導(dǎo)致ALS。2），肌萎縮側(cè)索硬化與環(huán)境因素某些環(huán)境因素會(huì)增加ALS的風(fēng)險(xiǎn)，例如長期接觸某些毒素，外傷等等，但這些環(huán)境因素如果沒有風(fēng)險(xiǎn)基因變異的存在也不能造成ALS。有些病例家族性肌萎縮側(cè)索硬化在理論上可能是由于家庭成員共享相同的環(huán)境，而不是相同的基因?？赡苁怯捎陲L(fēng)險(xiǎn)基因和環(huán)境的綜合作用。3），肌萎縮側(cè)索硬化基因是如何遺傳的只要有生育就會(huì)通過基因遺傳。基因在稱為染色體的DNA長鏈上。每個(gè)細(xì)胞（精子和卵子除外）包含46條染色體，成對排列。染色體及其承載的基因是從父母傳給子女的。孩子從父親那里繼承每對中的一條，從母親那里繼承每對中的另一條。因?yàn)槿旧w成對出現(xiàn)，每個(gè)細(xì)胞（精子和卵子除外）中每個(gè)基因都有兩個(gè)拷貝。例如，SOD1基因在21號(hào)染色體上，由于該染色體有兩個(gè)拷貝，每個(gè)細(xì)胞攜帶兩個(gè)SOD1基因拷貝。遺傳幾率：卵子和精子只包含每對染色體中的一條，在精子和卵子形成過程中隨機(jī)選擇。因此，對于攜帶SOD1基因中一個(gè)正?？截惡鸵粋€(gè)變異拷貝的女性來說，大約一半的卵子含有正?；颍蠹s一半的卵子攜帶變異基因。因此，她有50%的機(jī)會(huì)將變異基因傳給任何孩子。傳給孩子的機(jī)會(huì)不受前一個(gè)孩子是否遺傳影響，每個(gè)孩子的機(jī)會(huì)都是50%。對于攜帶變異基因并在精子中傳遞的男性來說也是如此。所有ALS基因變異遺傳都是這樣預(yù)計(jì)的：大多數(shù)ALS基因變異的人攜帶一個(gè)正?？截惡鸵粋€(gè)變異拷貝，他們將其傳給孩子的幾率為每個(gè)孩子的50%。顯性和隱性遺傳：當(dāng)一個(gè)基因的兩個(gè)拷貝都必須變異才能致病時(shí)，這種遺傳方式被稱為隱性遺傳。當(dāng)一個(gè)變異拷貝和一個(gè)正?？截惏l(fā)生疾病時(shí)，稱為顯性遺傳。性連鎖遺傳和常染色體遺傳：性別是由兩條性染色體決定的，X染色體和Y染色體不是成對的。繼承兩條X染色體的人是女性，而繼承X和Y染色體的人是男性。Y染色體上攜帶的基因很少，也沒有ALS基因。X染色體上攜帶著較多的基因，包括一個(gè)ALS相關(guān)基因UBQLN2。其他染色體稱為常染色體，意思是和性別無關(guān)的染色體。大多數(shù)ALS相關(guān)基因在常染色體上，包括C9orf72和SOD1，大多數(shù)是顯性遺傳。因此，他們是根據(jù)常染色體顯性遺傳模式進(jìn)行遺傳的，致病變異可以從父母中的任何一方遺傳，無論男女，每個(gè)孩子的遺傳幾率都是50%，而遺傳變異基因的孩子通常會(huì)患上疾病。外顯率：攜帶ALS相關(guān)基因變異的人通常會(huì)發(fā)生ALS，但并不總是如此，這就要知道一個(gè)外顯率的概念。外顯率是指攜帶致病變異的人實(shí)際上會(huì)發(fā)展為疾病的可能性。一些ALS基因表現(xiàn)出不完全外顯，這意味著并非所有變異的人都會(huì)發(fā)展成ALS。大多數(shù)肌萎縮側(cè)索硬化癥基因的外顯率隨著年齡的增長而增加，因此隨著年齡的增長，疾病基因?qū)е录∥s側(cè)索硬化癥的可能性也會(huì)增加。C9orf72變異的外顯率非常高，這意味著大多數(shù)攜帶該變異的人最終會(huì)發(fā)展為ALS。北美最常見的SOD1中A4V變異到70歲時(shí)的外顯率至少為90%。4），導(dǎo)致肌萎縮側(cè)索硬化的基因ALS最常見的致病原因，即C9orf72基因，SOD1基因，F(xiàn)US基因，TARDBP基因。C9ORF72基因：C9ORF72基因變異是白種人ALS患者最常見的原因，約占所有家族性病例的35-40%，散發(fā)病例也高達(dá)10%。在這種情況下，基因變異是遺傳的，但可能不會(huì)在每一個(gè)遺傳它的家庭成員中表現(xiàn)，從而掩蓋了疾病的遺傳性質(zhì)。C9ORF72基因變異還會(huì)導(dǎo)致第二種疾病，稱為額顳葉癡呆（FTD）。有些變異的人只患ALS，有些人只患FTD，還有一些人同時(shí)患這兩種疾病。同一家族中攜帶相同變異的人可能會(huì)發(fā)展為ALS或FTD或兩者兼而有之。同一基因變異如何導(dǎo)致這兩種疾病尚不完全清楚，也不可能預(yù)測攜帶變異的人會(huì)發(fā)生哪種疾病，或者兩者是否都會(huì)發(fā)生。C9ORF72基因的正常功能尚不清楚，它可能在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)方面發(fā)揮作用。C9ORF72基因變異是一種非編碼區(qū)GGGGCC六核苷酸重復(fù)擴(kuò)增。正?；蛴袛?shù)個(gè)六核苷酸重復(fù)序列，而致病變異有數(shù)百到數(shù)千個(gè)。這種異常擴(kuò)增有幾個(gè)后果?；虻恼９δ懿糠謫适?。擴(kuò)增片段中的額外DNA會(huì)增加一種或多種的毒性功能。SOD1基因：SOD1基因變異是肌萎縮側(cè)索硬化世界范圍第二常見原因，中國人群第一常見基因突變。約20%的家族性病例可發(fā)現(xiàn)這種變異。已知SOD1基因有200多種不同的變異。每個(gè)特定的變異都會(huì)影響疾病的幾個(gè)方面，最顯著的是疾病進(jìn)展的速度。在北美，最常見的變異（約占所有SOD1相關(guān)病例的一半）為A4V。A4V變異通常與疾病的快速進(jìn)展有關(guān)。中國及日本的ALS患者中H46R基因發(fā)展速度緩慢，許多患者10多年后生活還可自理。SOD1蛋白（稱為銅鋅超氧化物歧化酶-1）的正常功能是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的某些反應(yīng)。變異蛋白獲得了毒性功能。這種毒性源于變異蛋白在細(xì)胞內(nèi)的錯(cuò)誤折疊和聚集。聚集體本身可能干擾細(xì)胞功能，或者聚集體可能導(dǎo)致其他必要的蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊并失去功能。FUS基因：FUS基因變異中，年輕發(fā)病較多，進(jìn)展較快。TARDBP基因：TARDBP基因變異多，預(yù)后差異大。6），基因檢測基因檢測可以確認(rèn)ALS患者是否存在疾病相關(guān)的基因變異。建議所有可疑ALS的患者進(jìn)行，無論有無家族史，也無論是否合并存在額顳葉變性，精神分裂癥，自閉癥等。年齡也不是應(yīng)該考慮的因素，18歲和80歲患者都可以篩到基因變異，而且從臨床表現(xiàn)是無法推出是否有基因變異的。適合檢測的人群：可疑ALS但尚不符合ALS臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)者。臨床診斷ALS需要明確原因者。臨床考慮肌萎縮側(cè)索硬化綜合癥需要進(jìn)一步檢查鑒別診斷者?；驒z測也可以在已確認(rèn)ALS基因變異的患者的健康親屬中進(jìn)行。這種預(yù)測性檢測通常是為了幫助親屬確定他們是否也有患ALS的風(fēng)險(xiǎn)。如果ALS患者沒有進(jìn)行過基因檢測，一般不建議子女做ALS相關(guān)基因檢測預(yù)測發(fā)生ALS的風(fēng)險(xiǎn)。原因很簡單，沒有患者本人的基因資料，無法對患者子女的基因檢測結(jié)果做科學(xué)客觀的評(píng)估，也無法預(yù)測子女患病風(fēng)險(xiǎn)。陽性不能肯定發(fā)病，陰性不能除外發(fā)病的可能性，而篩到未知意義的變異時(shí)，更難解釋?；驒z測是一種化驗(yàn)檢查，通常抽血進(jìn)行。從樣本中的細(xì)胞中分離DNA到檢測是否存在一個(gè)或多個(gè)ALS基因變異，需要復(fù)雜的過程，一般需要2-3周。7），基因檢測的結(jié)果有三種可能，分別是陽性、陰性，或不確定的：陽性結(jié)果是在已知ALS基因中發(fā)現(xiàn)已知致病變異。例如，在SOD1基因中發(fā)現(xiàn)A4V變異是陽性結(jié)果。陰性結(jié)果是在對目前已知的ALS基因檢測中未發(fā)現(xiàn)致病變異。例如，發(fā)現(xiàn)C9orf72的兩個(gè)副本都有正常長度的重復(fù)部分是正常的。不確定的結(jié)果是，在已知ALS基因中發(fā)現(xiàn)未知意義的變異（VUS）。例如，雖然有許多已知的SOD1變異可導(dǎo)致ALS，但還有更多的變異雖然可以確定，其對疾病的意義尚不清楚。通常，這是因?yàn)檫@種變異非常罕見，研究人員無法對其進(jìn)行充分研究，以了解其如何影響疾病風(fēng)險(xiǎn)。8），基因治療目前反義寡核苷酸（ASO）治療C9orf72、ATAXN2和SOD1基因變異的臨床治療試驗(yàn)取得了重大進(jìn)展。其他基于基因的治療方法也在開發(fā)中。ASO是一種DNA樣的短序列，它與變異基因的結(jié)合并使其失活。ASO療法在動(dòng)物模型中是有效的，對ALS患者的初步檢測表明該療法是安全的。這種基于基因的治療是ALS最有希望的治療方法，因?yàn)樗梢宰柚棺儺惢虻谋磉_(dá)或制造異常蛋白質(zhì)，如果該變異基因不能產(chǎn)生導(dǎo)致疾病的有毒物質(zhì)，也就無害了。