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王介非主任醫(yī)師 上海市公共衛(wèi)生臨床中心 重癥肝病科 肝臟是體內(nèi)最大的重要器官，具有多種復(fù)雜的合成、代謝與解毒功能。所以肝臟發(fā)生病變的時候，造成肝臟的功能障礙時肯定會影響到整個人體機能的功能障礙，甚至發(fā)生多臟器功能衰竭而死亡。嚴(yán)重地威脅著人們的健康。一、 定義 1、肝臟功能不全(hepaticinsufficiency): 當(dāng)某些致病因素嚴(yán)重損傷肝細胞（包括肝實質(zhì)細胞和枯否氏細胞）時，可引起肝臟形態(tài)結(jié)構(gòu)的破壞（變性、壞死、硬化）和肝功能（代謝、分泌、合成、解毒和免疫）的異常，進而出現(xiàn)黃疸、出血、繼發(fā)性感染、腎功能障礙和腦病等病理過程或臨床綜合征。2、肝臟功能衰竭(hepaticfailure)：是肝臟功能不全最為嚴(yán)重的表現(xiàn)，即急速而嚴(yán)重的肝臟損害，導(dǎo)致其合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能的嚴(yán)重障礙而失代償，相繼出現(xiàn)以凝血機制障礙、高黃疸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂(肝性腦病)、腎功能衰竭（肝腎綜合征）等為主的一組臨床癥候群。二、病因在我國引起肝臟功能衰竭的主要病因是肝炎病毒（主要是乙型肝炎病毒），其次是藥物及肝毒性物質(zhì)（如乙醇、化學(xué)制劑等）。在歐美國家，藥物是引起急性、亞急性肝衰竭的主要原因；酒精性肝損害常導(dǎo)致慢性肝衰竭。兒童肝衰竭還可見于遺傳代謝性疾病三、病理機制與演變規(guī)律肝衰竭發(fā)生機制十分復(fù)雜，至今乃是研究的熱點。在肝衰竭發(fā)生發(fā)展的過程中，可觀察到最核心的事件是迅速而廣泛的大量肝細胞死亡，導(dǎo)致肝臟炎癥細胞浸潤與微循環(huán)障礙。肝衰竭發(fā)生機制與免疫損傷密切相關(guān)， “三重打擊” 假說基本上闡明了肝衰竭發(fā)生、發(fā)展的主要病理生理機制，也揭示了臨床上病情演變和轉(zhuǎn)歸的規(guī)律。“三重打擊”假說即：首先在任何因素作用下誘發(fā)免疫損傷，直接導(dǎo)致肝細胞死亡；免疫損傷以及局部肝細胞的死亡介導(dǎo)了局部炎癥反應(yīng)。第二步，局部炎癥反應(yīng)是一個重要的節(jié)點，一方面導(dǎo)致了微循環(huán)障礙，造成了缺血缺氧性損傷，另一方面在誘發(fā)內(nèi)毒素血癥中也起到關(guān)鍵作用。第三步，缺血缺氧性損傷，既能夠直接導(dǎo)致肝細胞死亡，也能夠促進內(nèi)毒素血癥的發(fā)生。最后，肝臟解毒能力的降低、腸道屏障功能的障礙、免疫抑制等等，促進了內(nèi)毒素血癥的發(fā)生，內(nèi)毒素血癥加速了肝細胞的死亡。然而，酒精、藥物或其它毒物等導(dǎo)致的初始肝損傷主要是這些化學(xué)結(jié)構(gòu)直接或間接的肝細胞毒性作用。因此，在肝衰竭的發(fā)生、發(fā)展過程中，免疫損傷、缺血缺氧和內(nèi)毒素血癥漸次登上舞臺，大力推動并加速了肝衰竭的進展。 “三重打擊” 假說能夠較為全面的概括肝衰竭發(fā)生發(fā)展過程中的主要推動機制和病理生理的變化規(guī)律。從臨床觀察中提示肝衰竭隨著其病理生理變化存在4個時相：上升前期、上升期、平臺期、恢復(fù)期。在肝衰竭的上升前期機體承受的打擊以免疫損傷為主；在肝衰竭的上升期的初期階段，機體承受的打擊以免疫損傷加缺血缺氧性損傷為主；在肝衰竭的上升期的中后期階段，內(nèi)毒素血癥也開始參與對機體的沉重打擊；在肝衰竭的平臺期的中后期階段以及恢復(fù)期的早期，機體處于免疫抑制狀態(tài)，主要承受來自內(nèi)毒素血癥的壓力。四、臨床分類和診斷1、分類：根據(jù)病理組織學(xué)特征和病情發(fā)展速度，肝臟功能衰竭可被分為四類：急性肝衰竭（acute liver failure, ALF）、亞急性肝衰竭（subacute liver failure, SALF）、慢加急性（亞急性）肝衰竭（acute-on-chronic liver failure, ACLF）和慢性肝衰竭（chronic liver failure, CLF）。2、診斷：肝臟功能衰竭的臨床診斷需要依據(jù)病史、臨床表現(xiàn)和輔助檢查等綜合分析而確定的功能性診斷。（1）急性肝衰竭：急性起病，2周內(nèi)出現(xiàn)Ⅱ度及以上肝性腦病（按Ⅳ度分類法劃分）并有以下表現(xiàn)者。①極度乏力，并有明顯厭食、腹脹、惡心、嘔吐等嚴(yán)重消化道癥狀。②短期內(nèi)黃疸進行性加深。③出血傾向明顯，PTA≤40%，且排除其他原因。④肝臟進行性縮小。（2）亞急性肝衰竭：起病較急，15d～26周出現(xiàn)以下表現(xiàn)者：①極度乏力，有明顯的消化道癥狀。②黃疸迅速加深，血清總膽紅素大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1μmol/L。③凝血酶原時間明顯延長，PTA≤40%并排除其他原因者。（3）慢加急性（亞急性）肝衰竭：在慢性肝病基礎(chǔ)上，短期內(nèi)發(fā)生急性肝功能失代償?shù)闹饕R床表現(xiàn)。（4）慢性肝衰竭：在肝硬化基礎(chǔ)上，肝功能進行性減退和失代償。診斷要點為：①有腹水或其他門靜脈高壓表現(xiàn)。②可有肝性腦病。③血清總膽紅素升高，白蛋白明顯降低。④有凝血功能障礙，PTA≤40%。3、各重型肝炎是肝臟中最為嚴(yán)重的臨床疾病，其均有不同程度的肝臟功能衰竭，重型肝炎屬于臨床診斷，肝硬化是屬于病理診斷其與肝臟功能衰竭程度的評判均又一定的內(nèi)在關(guān)聯(lián)性。對于一個發(fā)生肝臟損傷的患者來說，我們必須從臨床診斷、病因診斷、功能診斷、病理解剖診斷等幾個方面給予定義和診斷，才能對患者所處病理機制時相、肝實質(zhì)儲備功能和預(yù)后做全面、準(zhǔn)確的評估，以做出正確、高效的救治手段，降低操作風(fēng)險及避免資源的浪費。五、綜合救治策略肝臟功能衰竭患者的特點是以肝功能衰竭為主的多臟器功能衰竭，疾病兇險，病情瞬息萬變，難以預(yù)料，不及時診斷和正確地阻斷性救治的話，病死率可高達85%以上。是危重癥病人中病情最為復(fù)雜、最為嚴(yán)重的疾病之一。 所以如果我們能做到早期認(rèn)識、早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷并能及時住進既具有重癥醫(yī)學(xué)監(jiān)護設(shè)施，又具備臨床專業(yè)化綜合施治的醫(yī)療隊伍的話，就可能應(yīng)控制病因，穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，加強各器官間的相互支持和保護等救治策略，防治了并發(fā)癥，為肝細胞的修復(fù)與再生創(chuàng)造足夠的條件，提高有效的生存率。近年來隨著醫(yī)學(xué)進步，重癥醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下的內(nèi)科綜合救肝治策略、各種人工肝支持系統(tǒng)技術(shù)應(yīng)用、原位肝移植、干細胞移植、廣泛開展的介入治療等，都是挽救患者生命的有效手段。 1、內(nèi)科綜合救肝治策略一旦診斷為肝臟功能衰竭或趨勢的患者，因盡快接受重癥監(jiān)護管理，做好生命器官功能的保護和支持，如呼吸、循環(huán)支持，腎臟保護，凝血功能障礙的治療，全身預(yù)防感染和抗感染治療，維持機體水、電解質(zhì)及酸堿平衡，進行營養(yǎng)支持等。為診治原發(fā)病創(chuàng)造時間、條件與機會。其次，結(jié)合肝臟功能衰竭“三重打擊”的機制假說，制定治療策略。如現(xiàn)代的臨床醫(yī)學(xué)認(rèn)為對肝衰竭患者來說，在疾病上升前期，病理改變是免疫炎性損傷為主，所以治療原則以免疫抑制治療，清除體內(nèi)種種毒素因子，以便穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境的策略為主；在疾病上升期的初期階段，是以缺血缺氧性損傷為主，所以這一時期的治療原則應(yīng)以改善微循環(huán)，促進肝細胞再生為主，更重要的是要積極防治并發(fā)癥，特別要保護肺與腎臟；在疾病上升期的中后期階段，內(nèi)毒素血癥也開始參與，并對機體帶來沉重打擊，所以這時應(yīng)輔以免疫增強治療，并根據(jù)病情選擇抗感染治療，選擇恰當(dāng)時機進行改善微循環(huán)治療和營養(yǎng)支持，積極治療各并發(fā)癥，在這時期疾病不得以控制，可考慮選擇人工肝、肝移植治療；如疾病得到控制轉(zhuǎn)入平臺期以促進肝細胞的再生與修復(fù)為主，加強營養(yǎng)全方位的支持，積極防治繼發(fā)感染所致的內(nèi)毒素血癥。2、人工肝支持系統(tǒng)治療策略人工肝支持系統(tǒng)(ALSS)是指通過體外的機械、物理化學(xué)或生物裝置，清除各種有害物質(zhì)，補充必需物質(zhì)，改善內(nèi)環(huán)境，暫時替代衰竭肝臟部分功能的治療方法，能為肝細胞再生及肝功能恢復(fù)創(chuàng)造條件或等待機會進行肝移植。迄今為止，已經(jīng)研制出非生物型、生物型和組合型三種人工肝方法。而非生物型人工肝方法如：血漿置換（plasma exchange，PE）、血液灌流（hemoperfusion，HP）、血漿膽紅素吸附（plasma bilirubin absorption，PBA）、白蛋白透析（albumin dialysis，AD）、血漿濾過透析（plasmadiafiltration，PDF）和持續(xù)性血液凈化療法（continuous blood purification，CBP）等已在臨床廣泛應(yīng)用并被證明確有一定療效（Ⅱ-2）[5]。3、原位肝臟移植策略原位肝移植(OLT)是治療進展期急性肝衰竭有效的方法，可提高肝衰竭患者生存率。但由于肝源的緊缺、價值的昂貴，尚不能作為常規(guī)的治療方法。因此對晚期肝病患者而言，應(yīng)選擇在病情尚未完全惡化前手術(shù)，減少術(shù)后并發(fā)癥，降低死亡率，提高長期存活率，同時可以顯著減少費用；對于暴發(fā)性肝炎等急性肝功能衰竭患者，因病情危急，隨時可能危及生命，應(yīng)為這些患者及時進行準(zhǔn)確的病情評估與觀察，盡早為實行肝臟移植手術(shù)而作準(zhǔn)備，以便挽救病人的生命；對于早期肝癌或小肝癌患者，應(yīng)首先考慮盡早實行肝移植手術(shù)，以免腫瘤向遠處轉(zhuǎn)移喪失移植手術(shù)機會；對于慢性肝硬化晚期及先天性遺傳病患者，由于近年肝臟移植的結(jié)果已非常滿意，因此如果病人的肝臟功能反復(fù)波動，需要接受治療，即應(yīng)該及早考慮肝臟移植手術(shù)。4、肝細胞和干細胞移植肝細胞移植(HT)是20世紀(jì)70年代發(fā)展起來的一種細胞工程技術(shù)。通過HT增加存活的或有功能的肝細胞數(shù)量，也可作為肝移植前或肝臟自身恢復(fù)的過渡措施。目前的動物實驗和初步臨床應(yīng)用結(jié)果表明:少量的移植細胞通過體內(nèi)增殖可達到以下目的:先天性肝臟代謝缺陷的糾正、暫時的肝功能支持和受損肝實質(zhì)的替代等，但肝細胞移植治療急性肝衰竭還處于試驗階段，也無大規(guī)模臨床對照試驗研究報道。仍然需要解決一些技術(shù)上關(guān)鍵問題。如，肝細胞的理想來源，輸注的最佳肝細胞的數(shù)量，移植的最有效途徑，肝細胞的低溫貯藏技術(shù)等。目前國內(nèi)外還有干細胞移植進行肝衰竭方面的動物實驗和臨床報道，移植后沒有明顯的免疫排斥反應(yīng)，患者的肝功能得到明顯的改善，研究仍處在動物試驗階段。正如生物學(xué)家Zon 所說：“對于干細胞科學(xué)，我們還處于黑暗的年代”，但可以設(shè)想，如果這些問題得以解決，我們找到了最佳的干細胞來源，構(gòu)建了最成熟的誘導(dǎo)體系，這將會為終末期肝病的治療帶來曙光，為肝病的治療開辟新的治療途徑。六、預(yù)防與保健1、多一分關(guān)注，少一份擔(dān)憂綜上所述，我們已經(jīng)清楚地認(rèn)識到：肝臟功能衰竭是肝功能不全中最為嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，其病情兇險，預(yù)后差，病死率及高。但只要我們高度重視，提高每個人對肝衰竭的病因、誘發(fā)因素、早期臨床表現(xiàn)的認(rèn)知度，掌握針對各種促發(fā)肝衰竭因素的科學(xué)防范措施，則能做到預(yù)防和早期干預(yù)，從而降低肝衰竭的發(fā)生率，提高其搶救成功率。2、肝臟衰竭病人病程較長，病情經(jīng)常反復(fù)，常使患者心理負擔(dān)很重，為了使這些患者減輕癥狀，控制疾病進展，提高生活質(zhì)量，其自我保健是非常重要的。(1) 情緒樂觀，樹立信心：中醫(yī)認(rèn)為，七情不可為過，過激會損傷臟器。如“怒傷肝、喜傷心、思傷脾、憂傷肺、恐傷腎”等。肝病患者應(yīng)該抱有“既來之，則安之”的穩(wěn)定情緒。如對肝病缺乏斗爭的信心，過分憂郁，感情脆弱，喜怒無常，情緒波動，都會使中樞神精系統(tǒng)的功能紊亂，造成其它器官功能調(diào)節(jié)的障礙，直接或間接影響肝功能的康復(fù)。肝衰竭患者務(wù)必要正確對待疾病，樹立戰(zhàn)勝疾病的信心，保持心胸開闊，情緒飽滿，樂觀向上，這樣才能減輕病痛，促進機體免疫機制的增強，有利于治療和病體恢復(fù)。（2）起居有常，合理飲食：肝衰竭患者的生活應(yīng)順從人體生物鐘的節(jié)拍，吃飯、睡眠、休息、適量工作和活動，都要有一定規(guī)律，養(yǎng)成習(xí)慣。生活有序，在大腦皮質(zhì)就會形成相應(yīng)的條件反射，以保證內(nèi)臟器官有條不紊地工作，促進肝臟功能復(fù)常。恢復(fù)期的肝衰竭患者應(yīng)遵循適時、適當(dāng)、適量的原則，進食有節(jié)，定時進餐，葷素搭配，多吃新鮮蔬菜和水果，易消化，不宜過飽，防止便秘，忌食煙、酒和刺激性食品。（3）注意休息，動靜結(jié)合：肝衰竭患者恢復(fù)期不一定絕對臥床休息，可以散步，也可以參加輕度家務(wù)勞動，量力而行，以不疲勞為度。每天最好能保證晚上睡眠8小時，中午午休1小時。晚飯宜清淡，切勿過飽過咸；晚睡前切勿飲濃茶、咖啡或刺激性飲料；入睡前用熱水泡腳，做幾節(jié)保健按摩或氣功，都可誘導(dǎo)入睡，保證睡眠質(zhì)量。睡眠姿勢除飯后外一般以右側(cè)臥為佳，使心臟不受壓迫，促進胃腸蠕動排空，加上全身肌肉放松，可使睡眠安穩(wěn)、舒適、自然。睡眠時還應(yīng)注意不要用手置胸前壓迫心前區(qū)，造成夢魘。（4）定期復(fù)查，遵循醫(yī)囑：肝衰竭患者恢復(fù)期一般每月復(fù)查一次肝功能、凝血功能、血常規(guī)等，每３-６個月復(fù)查一次病毒指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)、甲胎蛋白、肝膽Ｂ超等，其他檢查視病情而定。如果出現(xiàn)乏力、食欲不振、惡心、腹脹、尿黃、尿少等癥狀，即刻到醫(yī)院就診。肝衰竭患者用藥一定要在專科醫(yī)生指導(dǎo)下規(guī)范用藥，用藥原則是：少而精，以安全有效為準(zhǔn)。不要隨便亂用藥，特別是不要用藥過多，因為許多藥物都要經(jīng)過肝臟代謝，過多用藥會加重肝臟負擔(dān)，盡可能少用藥，達到保護肝臟的目的，對肝臟有毒害的藥物特別要少用或不用。除此之外，一定要遵循醫(yī)囑，切勿擅自停藥，尤其是抗病毒藥物。總之，我們要清楚認(rèn)識到肝臟是全身最重要的器官之一，有著不可取代的地位。因此，要普及人們對肝臟功能保護和評判的認(rèn)知度，盡可能做到早預(yù)防、早認(rèn)識、早診斷、早到有豐富臨床經(jīng)驗的并具備專業(yè)化醫(yī)療設(shè)施的醫(yī)療機構(gòu)去就診，以便盡快控制病因，提高患者的生存率。 上海市公共衛(wèi)生臨床中心 王介非2010.11.122010年11月14日
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