急性呼吸窘迫綜合征

ARDS最容易劇情反轉(zhuǎn)的是哪里? 出現(xiàn)嚴(yán)重ARDS時(shí)，肺間質(zhì)水腫加重，肺泡功能喪失，伴隨肺動(dòng)脈微血管痙攣，靜脈回流到右心的血很難經(jīng)過(guò)肺循環(huán)到達(dá)體循環(huán)。因?yàn)榉谓M織保護(hù)性策略：一旦肺泡失去氧交換能力，伴隨肺血管痙攣?zhàn)柚寡毫鬟^(guò)，使靜脈血流經(jīng)有正常氧和功能的肺泡。而廣泛的ARDS引起肺泡廣泛損傷，導(dǎo)致血液很難經(jīng)肺循環(huán)達(dá)到體循環(huán)。頸動(dòng)脈及主動(dòng)脈弓壓力感受器感覺(jué)血壓低，血容量不足時(shí)會(huì)釋放腎上腺素，導(dǎo)致心率快，血壓高。血壓升高的現(xiàn)象是假的，真相是體循環(huán)血容量絕對(duì)不足。不信的話可以泵硝普鈉降壓試一試，一旦血壓下降，很難再升高。而且，補(bǔ)晶體液越多，不但并不能糾正低血壓，反而ARDS越重，血壓越低，心率越快。這是個(gè)坑，容易掉進(jìn)去。最關(guān)鍵是盡快減輕肺間質(zhì)水腫，越快越好，透析、利尿。只要氧飽和能升高、肺泡氧和功能改善、心率會(huì)下降，血壓會(huì)恢復(fù)平穩(wěn)。千萬(wàn)別用硝普鈉降壓。ARDS是一個(gè)細(xì)胞--血液--體液--遞質(zhì)--受體--廣泛細(xì)胞受損，這么一個(gè)傳導(dǎo)過(guò)程。因?yàn)樗谋憩F(xiàn)過(guò)程1.潛伏時(shí)間長(zhǎng)，某一種東西可以引起不舒服，但是不一定立馬致病。2.致病惡化速度快，比細(xì)菌倍增繁殖導(dǎo)致的感染來(lái)的快，3.呼吸衰竭輕重和肺部感染不一致。不要以為沒(méi)有肺部感染就不會(huì)有ARDS。也不要以為肺部都是痰液就一定會(huì)有ARDS。4.抗生素根本來(lái)不及起效，病情極度惡化。所以搶救ARDS緩解病情，抗生素并不是最重要的。再好的藥，還來(lái)不及起效，人就掛了。最讓人容易產(chǎn)生誤解的是：為啥ARDS每次發(fā)生，不管是啥原因，啥疾病，受傷的總是肺？為人提供氧氣生命支持，愛(ài)你最深，受傷最重。整天被人誤以為肺部感染，動(dòng)不動(dòng)被當(dāng)“小三”打。激素沖擊，最強(qiáng)抗生素使用，呼吸機(jī)高頻率，高壓力正壓通氣。哭的最痛的是肺，被誤解最深的是肺，被罵的最慘的是肺，被人當(dāng)做肺部感染治療很久不見(jiàn)效果的是肺。當(dāng)然很難治好，人家也是受害者。不是原發(fā)病，只是因?yàn)榉尾坑袉?wèn)題，您第一時(shí)間看得見(jiàn)。其實(shí)，最慘的是治療ARDS的監(jiān)護(hù)室的大夫。因?yàn)槊總€(gè)把患ARDS的患者送來(lái)的大夫都認(rèn)為，他患者的肺是“忠情的，忠貞不渝”的。其實(shí)，這些無(wú)辜的大夫真心沒(méi)看出來(lái)，這個(gè)肺，背著你和別的女生拉手。那個(gè)女生可能在別的地方上網(wǎng)，可能在公司上班，可能在其他“國(guó)家”居住。共情的遞質(zhì)不再是簡(jiǎn)簡(jiǎn)單單的眼神或拉個(gè)手，而是血液，體液里的遞質(zhì)。往往遇到的患者出現(xiàn)ARDS，他的管床大夫會(huì)說(shuō)，我沒(méi)有動(dòng)肺啊。是，您真心沒(méi)動(dòng)肺，但是“濫情”的肺，您是很難管住的。肺為什么不專(zhuān)情，為什么那么容易和其他組織、器官“共情”?因?yàn)榉问侨梭w富有的三大家族之一。腦、心、肺，在人體出現(xiàn)低血壓時(shí)人可以保持正常灌注，再窮都窮不到肺身上。流經(jīng)身體里的每一滴血都要經(jīng)過(guò)肺，誰(shuí)的生意他都做。而且一分鐘一循環(huán)，你所有的電子郵件他都要拆開(kāi)看，然后再發(fā)送。對(duì)于身體里各個(gè)組織，細(xì)胞來(lái)說(shuō)，根本沒(méi)有隱私可言。你有什么，你家有什么，老婆漂不漂亮，肺都知道。正常情況下，腦、心、肺共同管理互相制約。哼哼，當(dāng)有哪個(gè)器官不好使的時(shí)候，他會(huì)釋放一些遞質(zhì)，比如激素，偷偷告訴肺說(shuō)，今晚多給我送點(diǎn)營(yíng)養(yǎng)送點(diǎn)氧氣，在血液里加點(diǎn)擴(kuò)張我腎臟毛細(xì)血管前括約肌的遞質(zhì)就行。為啥?肺有兩套動(dòng)脈供血系統(tǒng)，肺又掌管進(jìn)入身體里所有的氧氣，那就相當(dāng)于“銀行印鈔機(jī)”，拿出來(lái)都能花。肺偷偷釋放一種只有腎才能識(shí)別的遞質(zhì)，經(jīng)過(guò)一分鐘，腎臟微動(dòng)脈前括約肌開(kāi)放，大量的營(yíng)養(yǎng)及氧氣進(jìn)入腎臟。遞質(zhì)是會(huì)被血液里的其他東西慢慢降解消失。然后，很多組織不能識(shí)別這種暗號(hào)，一切都在肺的安排中靜靜的進(jìn)行。誰(shuí)有需求，肺就會(huì)悄悄釋放遞質(zhì)，滿足它。當(dāng)某個(gè)臟器出現(xiàn)嚴(yán)重?fù)p傷時(shí)，它需要大量的營(yíng)養(yǎng)和氧氣，這個(gè)受傷的器官會(huì)在血液里釋放大量的遞質(zhì)，告訴肺，我跟你一起那么久了，這次我落難了，你要給我多一些。釋放大量的遞質(zhì)。肺也很為難，心和腦都不愿意。要給你給，我們不給，所以，再財(cái)大氣粗也有為難的時(shí)候。心和腦不愿意了，把肺私下里和人家有關(guān)系的事情揭發(fā)公布于眾。全身各個(gè)組織都不干了，好么，?背著我門(mén)偷偷給腎那么多好處，他們沒(méi)有辦法自己擴(kuò)張自己的微動(dòng)脈前括約肌，它們有受體沒(méi)遞質(zhì)。首先，各個(gè)組織器官的營(yíng)養(yǎng)及氧氣分配被減少，由于群情激昂，營(yíng)養(yǎng)的消耗和氧氣的消耗總體被增加。從微靜脈排出更多的代謝產(chǎn)物、垃圾使得腎臟受不了，超出了清除能力。腦子不愿意了，不好好工作導(dǎo)致意識(shí)不清，心臟突然接受那么多垃圾，拼命干活心率增快。全身和肺有私交的臟器都紛紛把遞質(zhì)傾倒至血液里，給肺送情書(shū)，希望肺能夠再往血液里釋放些遞質(zhì)，打開(kāi)自己的前括約肌，增加些營(yíng)養(yǎng)，氧氣。肺哪里能受得了這么多喜歡自己的組織同時(shí)出現(xiàn)，釋放一堆一堆的遞質(zhì)讓他們都擴(kuò)張吧！好吧，亂了套了，不分你我他，毛細(xì)血管全擴(kuò)張了。所以，在出現(xiàn)ARDS的時(shí)候，病人體重一點(diǎn)都不增加，但是會(huì)出現(xiàn)全身速發(fā)水腫，伴心率增快，那時(shí)候血容量總體是減少的。然后肺間質(zhì)水腫，然后低血壓休克。 所以，肺容易和別的組織、器官有共情，某個(gè)組織需求過(guò)快，過(guò)猛容易導(dǎo)致全身反應(yīng)。到了這個(gè)時(shí)候，要找到給肺私下遞情書(shū)的那個(gè)組織、器官。要么迅速改善營(yíng)養(yǎng)不良或者供氧不及時(shí)的情況。要么手術(shù)切除。輔助透析，清除血液里亂散布的遞質(zhì)“情書(shū)”。讓心和腦恢復(fù)正常。為什么說(shuō)ARDS罪魁禍?zhǔn)资欠卧斐傻摹?.富有2.腦有血腦屏障，像個(gè)老法海不接受任何信息。3.心臟雖然流經(jīng)每一滴血，它沒(méi)有腺體，專(zhuān)一。只有肺有大量腺細(xì)胞，具有分泌作用，又有全身血液流過(guò)，易多情。所以我突然想到，任何一個(gè)器官需求急劇增加都會(huì)導(dǎo)致ARDS。這樣的解釋比較合情。放毒不放毒是次要的。我曾經(jīng)以為引起ARDS的原因是中毒，以前，出現(xiàn)ARDS的人都是感染性休克。所以，固定思維它一定是中毒，伴隨肝腎功能障礙。到了腦外，傻了，單純一個(gè)高顱壓也能導(dǎo)致ARDS，不存在什么感染、中毒，白細(xì)胞和體溫都可以是正常的。再次刷新了我對(duì)ARDS的理解。

提起ARDS（急性呼吸窘迫綜合征），部分人會(huì)把它和肺部感染緊密聯(lián)系起來(lái)。認(rèn)為病人肺部感染加重，體溫升高，痰液增多，甚至需要呼吸及輔助呼吸時(shí)才稱(chēng)ARDS。然而，肺部感染引起ARDS是眾多病因中的一種，肺部感染的輕重與ARDS沒(méi)有比例相關(guān)性。 ARDS是一種癥狀，而不是一個(gè)疾病名稱(chēng)。是患者在嚴(yán)重感染、休克、創(chuàng)傷、燒傷等非心源性疾病過(guò)程中，肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞損傷，造成彌漫性間質(zhì)及肺泡水腫，導(dǎo)致12-48小時(shí)內(nèi)急性、進(jìn)行性低氧性呼吸功能不全或衰竭。ARDS致病因素分直接因素和間接因素。導(dǎo)致ARDS形成的疾病很多，這里就不再一一列舉了。 各種炎癥介質(zhì)作用于肺臟，在滲出期引起彌漫肺損傷，肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞與肺泡上皮細(xì)胞屏障的通透性增高，肺泡與肺間質(zhì)內(nèi)積聚富含蛋白、多種炎癥細(xì)胞介質(zhì)（TNF-a、IL-1、IL-8）的水腫液，導(dǎo)致透明膜形成，及I型肺泡上皮或內(nèi)皮細(xì)胞水腫，壞死。雙肺氧彌散能力下降，血液中氧含量下降，患者出現(xiàn)缺氧。氧彌散功能障礙的肺泡，由于缺氧，引起局部肺泡周?chē)?xì)血管收縮，使血液轉(zhuǎn)而流向有正常彌散功能肺泡的周?chē)堋V泛的肺泡上皮或內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引起大面積的肺動(dòng)脈毛細(xì)血管收縮，患者出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓，流經(jīng)肺循環(huán)血流量減少。由于肺循環(huán)血流量下降，導(dǎo)致左心室回心血量減少。為了維持正常收縮壓，機(jī)體出現(xiàn)休克期的代償表現(xiàn)。心率加快，大動(dòng)脈血管收縮，胃、腸、肝、脾、腎及皮膚、肌肉等器官供血減少。患者可出現(xiàn)皮膚蒼白、散熱障礙、惡心、嘔吐、腸脹氣、無(wú)尿等癥狀?；?yàn)血乳酸水平逐漸升高。病情若繼續(xù)加重，則出現(xiàn)收縮壓下降的失代償表現(xiàn)。遇到這種情況，常見(jiàn)的處理措施是快速補(bǔ)液糾正低血壓。靜脈輸液，每滴液體首先要經(jīng)過(guò)肺循環(huán)，大量晶體液加重肺水腫，使肺泡損傷更嚴(yán)重，肺動(dòng)脈毛細(xì)血管收縮范圍繼續(xù)增大，流經(jīng)肺循環(huán)血流量進(jìn)一步減少，流入體循環(huán)血量繼續(xù)下降，導(dǎo)致動(dòng)脈收縮壓更低。減輕肺水腫在此時(shí)顯得十分重要，救了肺才能救心。在呼吸機(jī)持續(xù)應(yīng)用，多種升壓藥物聯(lián)合應(yīng)用的基礎(chǔ)上：1. 充分鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜，使患者處于類(lèi)似冬眠狀態(tài)，把氧消耗降到最低。2. 盡可能減少晶體輸注，如僅使用抗生素和升壓藥物。3. 給予補(bǔ)充天然膠體，增加血液循環(huán)中的膠體滲透壓，對(duì)抗?jié)B漏引起的組織間因滲漏綜合征引起的高滲透壓，依靠半透膜原理奪回水分回微血管內(nèi)。4. 激素應(yīng)用：降低炎癥反應(yīng)，減輕肺泡滲出、肺間質(zhì)水腫。5. 利尿：a.糾正血漿膠體滲透壓，在低膠體滲透壓下利尿會(huì)引起血壓下降。b.利尿藥物持續(xù)泵入，不能間斷靜推。c.連續(xù)監(jiān)測(cè)血液乳酸、尿量、A-a DO2（動(dòng)脈肺泡氧分壓差）。觀察乳酸、A-a DO2呈逐漸下降，尿量逐漸增加。d.減少升壓藥物用量，把血壓維持在各臟器維持灌注的最低狀態(tài)。（一個(gè)是乳酸不升高，另一個(gè)是尿量略大于0.5ml/kg.h）e.治療有效患者病情好轉(zhuǎn)時(shí)，血壓呈跳躍式波動(dòng)，繼續(xù)持續(xù)小劑量泵入利尿藥。階梯狀間斷下調(diào)升壓藥物劑量。f.患者生命體征逐漸好轉(zhuǎn)，達(dá)預(yù)期1/2時(shí)。暫停利尿，暫停下調(diào)升壓藥物劑量，維持現(xiàn)有泵速繼續(xù)治療。使患者機(jī)體在相對(duì)穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境自我調(diào)節(jié)，連續(xù)變化的內(nèi)環(huán)境易導(dǎo)致病情惡化，不利于患者康復(fù)。正如重癥醫(yī)學(xué)書(shū)中ARDS液體復(fù)蘇章節(jié)所講述，使用膠體和晶體在搶救患者效果無(wú)差異。住院時(shí)間，和死亡率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)差別。而在實(shí)際工作中發(fā)現(xiàn)，通過(guò)積極救治，可以使患者在短時(shí)間內(nèi)血壓及呼吸癥狀改善。升壓藥物及呼吸機(jī)支持力度下降，血壓趨于穩(wěn)定，血氧飽和度升高，乳酸水平正常。打開(kāi)了ARDS中呼吸衰竭引起循環(huán)衰竭，糾正循環(huán)衰竭又加重呼吸衰竭的致命循環(huán)。可以為搶救患者過(guò)程中查明病因，祛除病因擠出時(shí)間。如果不祛除病因，這個(gè)時(shí)間會(huì)稍縱即逝，它可能僅有幾小時(shí)，或至多1天。但是對(duì)于生命垂危的患者來(lái)說(shuō)，只有一次機(jī)會(huì)，失去這個(gè)機(jī)會(huì)病人將失去生命。為了抓住這個(gè)機(jī)會(huì)，它需要我靜靜守候在患者身邊，觀察生命體征波動(dòng)，監(jiān)測(cè)化驗(yàn)結(jié)果，并統(tǒng)計(jì)分析病情發(fā)展趨勢(shì)。抓住病情改善的關(guān)鍵點(diǎn)---------在恒定升壓藥物泵速下，患者血壓呈現(xiàn)過(guò)山車(chē)樣波動(dòng)。這是提高血管膠體滲透壓利尿治療后肺水腫減輕，肺毛細(xì)血管微循環(huán)恢復(fù)血流并交替開(kāi)放的結(jié)果。過(guò)早減少升壓藥物劑量或停止利尿治療都有可能讓病情再次惡化。這時(shí)候，要求主治大夫既要有耐心，又不能對(duì)病情好轉(zhuǎn)過(guò)于喜悅。為病人爭(zhēng)取的是進(jìn)一步治療的時(shí)間。要祛除的是造成ARDS的病因。若病因不明，或病因不能祛除，患者病情會(huì)迅速惡化。比如高顱壓患者未手術(shù)減壓，再如腸梗阻患者梗阻未解除，患者的ARDS癥狀會(huì)轉(zhuǎn)而加重。使用晶體還是膠體不能改變ARDS的最終治療效果，僅僅為患者有條件進(jìn)行下一步搶救創(chuàng)造了機(jī)會(huì)。

呼吸窘迫綜合征，在臨床上通常稱(chēng)為ARDS，也就是急性呼吸窘迫綜合征，它不是一個(gè)獨(dú)立的疾病，是指由各種原因引起的肺內(nèi)和肺外的致病因素導(dǎo)致的肺臟急性的彌漫性肺損傷，以急性、進(jìn)行性、缺氧性呼吸困難和頑固性低氧血癥為特征，是急性呼吸衰竭的一種類(lèi)型。 許多疾病在都可能發(fā)生ARDS，肺炎是最常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素，具有較高的死亡率，而其他病因還有誤吸、肺挫傷、淹溺、氧中毒、吸入有毒氣體、嚴(yán)重創(chuàng)傷、DIC、體外循環(huán)、大量輸血等。 患者早期表現(xiàn)為呼吸增快，然后進(jìn)展成為進(jìn)行性呼吸困難，病情變化急驟，可導(dǎo)致大腦和腎臟等器官缺氧，從而危及生命。 根據(jù)柏林定義，在低氧血癥的基礎(chǔ)上，依據(jù)動(dòng)脈血?dú)庋醴謮号c吸入氧氣濃度的比值（PaO2 / FiO2，P/F）程度，將ARDS分為： 輕度（P/F 200- 300 mmHg）； 中度（P/F 100- 200 mmHg）； 重度（P/F ≤100 mmHg）。 常用檢查方法有胸片和胸部CT，其異常征象多在發(fā)病后24～48小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)，病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)“白肺”征象。 治療方式包括對(duì)因治療和對(duì)癥治療，如輸血、補(bǔ)液、呼吸支持和營(yíng)養(yǎng)支持等。

1. 大面積燒傷 24 h 后； 2. 急性創(chuàng)傷性休克； 3. 成人急性呼吸窘迫綜合征； 4. 血液透析的輔助治療； 5. 低蛋白血癥的防治； 6. 肝硬化及腎病引起的水腫或腹水； 7. 急性肝功能衰竭伴肝昏迷； 8. 腦水腫及損傷引起的顱壓升高； 9. 新生兒高膽紅素血癥等； 而對(duì)于血漿白蛋白＜25 g/L 的患者，也被視為可以使用白蛋白制劑的指征。

自上世紀(jì)90年代以來(lái)，急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS)的病死率出現(xiàn)了明顯的下降，但仍然在30%左右徘徊[1]。目前，ARDS的發(fā)病率和治療費(fèi)用仍然處于高水平。ARDS的治療多是支持性的，目的在于提高肺部氣體的交換并防止并發(fā)癥的發(fā)生，比如防止院內(nèi)感染等。近年來(lái)有眾多研究致力于ARDS新的治療策略。本文就近年來(lái)在ARDS治療方面新的藥物或藥物的新的用法進(jìn)行綜述。β受體激動(dòng)劑：有些臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示β受體激動(dòng)劑能夠提高急性肺損傷（acute lung injury，ALI）/ARDS的生理效應(yīng)。Perkins等在一個(gè)臨床試驗(yàn)中，40名ALI/ARDS患者被隨機(jī)分為沙丁胺醇靜脈注射組（15mcg/kg /h）和安慰劑組，治療周期為７天，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，沙丁胺醇治療組肺水的滲出（９ml/kg對(duì)13ml/kg）、氣道平臺(tái)壓（24cmH2O對(duì)30cmH2O）都出現(xiàn)了降低。在這個(gè)實(shí)驗(yàn)中沒(méi)有研究吸入沙丁胺醇的效果[2]。Matthay等在另外的一個(gè)臨床試驗(yàn)將282個(gè)患者隨機(jī)分為沙丁胺醇吸入組（5mg）和安慰劑組，每天治療4h，總治療時(shí)間10d。在這個(gè)試驗(yàn)中平均脫機(jī)時(shí)間和病死率均沒(méi)有差異，沙丁胺醇組出現(xiàn)心率增快，但在兩組中心律失常的發(fā)生率沒(méi)有差異[3]。表面活性物質(zhì)：內(nèi)源性表面活性物質(zhì)的作用主要是保持肺泡的表面張力并防止萎陷。另外，表面活性物質(zhì)還能促進(jìn)粘液的清除，清除氧自由基，抑制炎癥介質(zhì)的生成[4-6]。治療原理：ARDS患者表面活性物質(zhì)有多種異常情況。許多介質(zhì)如氧自由基，蛋白酶，脂肪酶，生物活性脂，血清蛋白等的變化都會(huì)導(dǎo)致表面活性物質(zhì)的組分和功能發(fā)生改變。在膿毒癥的動(dòng)物模型中，表面活性物質(zhì)的改變要早于肺損傷的發(fā)生，這提示ARDS的發(fā)生可能是由于肺泡表面活性物質(zhì)的功能失活[7-9]。肺泡萎陷在ARDS肺內(nèi)分流的生理變化中起了重要作用，這也會(huì)導(dǎo)致肺損傷程度的放大。ARDS時(shí)，表面活性物質(zhì)的異常使得一些肺泡單位易于萎陷，這就使吸入潮氣量較多地進(jìn)入順應(yīng)性好的正常肺區(qū)域，如果呼吸機(jī)參數(shù)沒(méi)有相應(yīng)地調(diào)整，很可能使沒(méi)有損傷的肺區(qū)域發(fā)生過(guò)度擴(kuò)張導(dǎo)致繼發(fā)性肺損傷[10]。由于只有一部分肺單位參與氣體交換，所以ARDS時(shí)的肺被稱(chēng)作“嬰兒肺”。這部分正常肺常常過(guò)度通氣，這也是小潮氣量通氣策略的根據(jù)所在。肺泡的不穩(wěn)定也會(huì)導(dǎo)致周期性的肺泡不張（上述提到的肺單位會(huì)隨著吸入和呼出氣體而開(kāi)放和閉合），產(chǎn)生的剪切力導(dǎo)致肺的繼發(fā)損傷[11]。外源性的肺泡表面活性物質(zhì)理論上能極大改善上述狀況，因此有許多研究都對(duì)肺泡表面活性物質(zhì)在ARDS中的應(yīng)用有極大興趣。臨床應(yīng)用：應(yīng)用肺泡表面活性蛋白C、人工合成的肺泡表面活性物質(zhì)、動(dòng)物表面活性物質(zhì)凍干粉在動(dòng)物試驗(yàn)應(yīng)用時(shí)均有效。但應(yīng)用于ARDS臨床試驗(yàn)時(shí)，盡管依從度很好，大部分的試驗(yàn)均是多中心、雙盲及安慰劑對(duì)照的，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括呼吸機(jī)的持續(xù)時(shí)間和死亡率，結(jié)果卻顯示效果欠佳。在兩個(gè)多中心、隨機(jī)、雙盲的臨床試驗(yàn)中共有448例ARDS病人入組，患者被隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)治療組和標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合肺泡表面活性蛋白C治療組。所有患者在發(fā)病24小時(shí)內(nèi)得到了治療，聯(lián)合治療組氣管內(nèi)注入了最高4個(gè)劑量的藥物。結(jié)果顯示：肺泡表面活性物質(zhì)治療組在治療的第一個(gè)24h內(nèi)氧和顯著提高（氧和指數(shù)為檢測(cè)指標(biāo)），但在呼吸機(jī)治療天數(shù)和死亡率方面兩組沒(méi)有差異。由于治療終止后試驗(yàn)組氧和的改善沒(méi)有持續(xù)，這也提示更長(zhǎng)時(shí)間的肺泡表面活性物質(zhì)治療也許是有效的[12-13]。之后對(duì)5個(gè)臨床研究的Meta分析顯示，與對(duì)照組相比，盡管沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，肺泡表面活性物質(zhì)可能能夠提高ARDS時(shí)的氧和，但不能降低死亡率[14]。在兒科的臨床試驗(yàn)中，氣管內(nèi)注射特制的肺泡表面活性物質(zhì)(calfactant)能夠更快地提高氧和，也能夠很好地降低死亡率（19%，安慰劑組為33%）。Calfactant用于成人的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中[15-16]。這些不同的結(jié)果也許是給藥方式不同帶來(lái)的不同臨床效果的反應(yīng)，即機(jī)械通氣策略的不同、表面活性物質(zhì)劑量和組分的不同可能會(huì)帶來(lái)不同的療效。有人此進(jìn)行了Meta分析。一個(gè)分析結(jié)果顯示表面活性物質(zhì)的作用與是否含表面活性蛋白無(wú)關(guān)[17-19]，然而Taut FJ等的Meta分析則顯示在對(duì)肺炎或吸入導(dǎo)致的重癥ARDS進(jìn)行亞組分析時(shí)，表面活性物質(zhì)聯(lián)合表面活性蛋白C（SP-C）能夠提高氧和并降低死亡率[20]。目前，尚無(wú)證據(jù)顯示表面活性物不能應(yīng)用于臨床實(shí)驗(yàn)。但是，目前獲得的數(shù)據(jù)表明更深入的表面活性物質(zhì)治療的臨床試驗(yàn)最好進(jìn)行充分論證并獲得授權(quán)。將來(lái)，關(guān)于表面活性物質(zhì)的臨床試驗(yàn)對(duì)在給藥方式和療效一樣要進(jìn)行充分的設(shè)計(jì)，并著重關(guān)注對(duì)炎癥和纖維化的療效上，可能會(huì)取得比較理想的結(jié)果[21]。吸入血管擴(kuò)張劑：ARDS的重要標(biāo)志就是由于通氣/血流比值失調(diào)和肺內(nèi)分流引起的重度的低氧血癥。吸入血管擴(kuò)張藥物，尤其是一氧化氮（nitric oxide，NO）和前列環(huán)素，能夠有選擇地?cái)U(kuò)張通氣良好部分的血管，從而提高通氣/血流比值，改善氧和，降低肺動(dòng)脈壓。由于這些血管擴(kuò)張劑在局部起作用，半衰期短，所以全身性的作用很少，不會(huì)引起低血壓[22-24]。NO：NO吸入對(duì)ALI/ARDS的治療能起到良好效果已經(jīng)得到充分證實(shí)。臨床結(jié)果：吸入NO能使ARDS患者受益，但幾乎沒(méi)有證據(jù)證明死亡率等重要指標(biāo)得到改善。兩個(gè)大的Meta分析（每一個(gè)均有超過(guò)1200名患者入組）的結(jié)果表明，與安慰劑或傳統(tǒng)治療相比，吸入NO治療能夠緩慢、暫時(shí)地提高氧和，卻不能降低死亡率和減少呼吸機(jī)使用天數(shù)[25-30]。吸入NO治療并非能提高所有ARDS患者的氧合。Manktelow C等回顧性研究結(jié)果顯示膿毒癥休克ARDS患者吸入NO治療的反應(yīng)較非膿毒癥或非休克膿毒癥ARDS患者（33%對(duì)64%）差。Puybasset L等另一個(gè)研究結(jié)果顯示肺血管抵抗或?qū)EEP反應(yīng)良好的患者對(duì)吸入NO反應(yīng)良好[31-32]。吸入劑量：吸入NO應(yīng)控制在1.25-40ppm之內(nèi)，可以連續(xù)應(yīng)用數(shù)天甚至數(shù)周，中斷治療可能會(huì)導(dǎo)致氧合下降或者出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓[33-34]。然而，Gerlach H等也有證據(jù)表明持續(xù)吸入NO治療可能會(huì)出現(xiàn)光敏，持續(xù)吸入更高劑量NO作用并不會(huì)提高[35]。潛在的療效：NO吸入治療有許多與糾正通氣/血流比值無(wú)關(guān)的作用，這包括抗炎性能，抗血小板聚集，降低血管通透性的作用[36-39]。潛在的毒性：NO吸入治療有許多潛在的有害性。吸入NO可能會(huì)產(chǎn)生有毒的自由基[39]，但是目前尚不清楚這些毒性自由基與吸入高濃度氧相比哪個(gè)更有害；吸入較高濃度的NO可能會(huì)產(chǎn)生高鐵血紅蛋白和NO2，因此需要經(jīng)常監(jiān)測(cè)二者的濃度[40]；吸入NO可能會(huì)導(dǎo)致腎功能障礙；吸入NO可以引起免疫抑制，理論上可能會(huì)導(dǎo)致院內(nèi)感染的增加；吸入NO可能會(huì)導(dǎo)致DNA鏈斷裂和堿基更換，這可以導(dǎo)致基因突變[41]。前列環(huán)素(prostacyclin ，PGI2)：吸入PGI2具有和NO相似的生理效應(yīng)，且不需要復(fù)雜的設(shè)備。如下圖所示，許多研究都提示吸入PGI2可能提高氧和并降低肺動(dòng)脈壓。但這種作用持續(xù)時(shí)間較短，目前尚不清楚這些作用的臨床意義究竟有多大。同樣，吸入PGI2并不能降低死亡率[42-43]?？傊?，吸入血管擴(kuò)張劑并不能降低ARDS的死亡率。由于目前缺乏足夠的證據(jù)證明其有效性，吸入血管擴(kuò)張劑并不能成為ARDS的常規(guī)治療，但可以用于難治性病例及常規(guī)方法難以糾正的低氧血癥。這可能是將來(lái)能證明吸入血管擴(kuò)張劑有效性的一個(gè)研究方向[44]。抗炎治療：呼吸衰竭本身并不是ARDS主要致死原因[45-46]，然而，呼吸衰竭卻延長(zhǎng)了患者在ICU的停留時(shí)間，這就導(dǎo)致諸如院內(nèi)感染、多器官功能障礙(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)等并發(fā)癥的發(fā)生，這些并發(fā)癥最終導(dǎo)致了患者的死亡。對(duì)ARDS來(lái)講，控制炎癥反應(yīng)相當(dāng)重要，否則就可能導(dǎo)致膿毒癥或MODS等并發(fā)癥的發(fā)生。持續(xù)存在的炎癥反應(yīng)和纖維化與患者的預(yù)后密切相關(guān)。與存活者相比，ARDS死亡患者的肺泡灌洗液中中性粒細(xì)胞和炎癥因子濃度更高。同樣，抗炎的細(xì)胞因子如白介素-10、白介素-1受體拮抗劑（IL-1 receptor antagonist ，IL-1ra)濃度過(guò)低也預(yù)示著ARDS患者預(yù)后極差[47-50]?；谝陨系挠^察，在ARDS時(shí)應(yīng)用炎癥抑制劑可能會(huì)促進(jìn)肺的修復(fù)并最終影響其預(yù)后。為此，皮質(zhì)類(lèi)固醇激素，前列腺素E1和花生四烯酸代謝產(chǎn)物抑制劑都曾被用于ARDS的治療。皮質(zhì)類(lèi)固醇激素：ARDS時(shí)全身性性應(yīng)用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素已經(jīng)得到廣泛深入地研究和應(yīng)用。然而，目前非常清楚的是，皮質(zhì)類(lèi)固醇激素只在那些激素反應(yīng)良好的ARDS（如急性嗜酸粒細(xì)胞性肺炎）患者中能起到很好的效果，在大多數(shù)ARDS中應(yīng)用的效果并不肯定[51]。在整個(gè)上世紀(jì)70年代和80年代早期，經(jīng)驗(yàn)性激素治療在ARDS治療中非常普遍。然而之后的研究發(fā)現(xiàn)，ARDS時(shí)激素治療可能沒(méi)有效果甚至可能給患者帶來(lái)不良后果[52]。在那之后的研究多集中在ARDS纖維增生階段，偶爾也有研究著眼于難治性ARDS和晚期ARDS。ARDS纖維增生階段以發(fā)熱、膿性分泌物、沒(méi)有炎癥表現(xiàn)的肺部滲出為特征。皮質(zhì)類(lèi)固醇激素能夠減輕肺部炎癥反應(yīng)的特性也使得激素在ARDS中治療應(yīng)用的研究能夠繼續(xù)下去[53-54]。在ARDS網(wǎng)組織的的一個(gè)隨機(jī)、雙盲的臨床實(shí)驗(yàn)中，180名難治性ARDS（病程7-28天）患者隨機(jī)接受甲基強(qiáng)的松龍或安慰劑治療21天[55]。結(jié)果顯示：60天和180天死亡率沒(méi)有區(qū)別（分別為29.2 %對(duì)28.6%，31.5%對(duì)31.9 %)；進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)ARDS發(fā)生后7-13天病程的病人，甲基強(qiáng)的松龍治療組60天和180天死亡率出現(xiàn)下降（分別為27 %對(duì)36%，27%對(duì)39 %)，但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在ARDS發(fā)生后病程超過(guò)14天的病人，甲基強(qiáng)的松龍組60天和180天死亡率明顯上升（分別為35%對(duì)8%，44%對(duì)12 %)。甲基強(qiáng)的松龍也許能夠提高氧和并提高肺順應(yīng)性，減少呼吸機(jī)使用和休克天數(shù)，升高血壓，但是也促進(jìn)了患者神經(jīng)肌肉無(wú)力的發(fā)生。其他的一些臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在ARDS早期應(yīng)用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素也許是有效的。Meduri GU等在另外一個(gè)雙盲的臨床試驗(yàn)中，早期ARDS患者（病程﹤72h）按2：1的比例隨機(jī)接受皮質(zhì)類(lèi)固醇激素（63例）和安慰劑（28例）治療。皮質(zhì)類(lèi)固醇激素治療組給予甲基強(qiáng)的松龍治療1mg/kg，最多28天。這個(gè)實(shí)驗(yàn)中炎癥和神經(jīng)肌肉無(wú)力為重點(diǎn)監(jiān)測(cè)指標(biāo)。結(jié)果顯示，皮質(zhì)類(lèi)固醇激素治療減少了機(jī)械通氣的時(shí)間，減少了住ICU的時(shí)間和ICU內(nèi)的死亡率（21%對(duì)42%）。這個(gè)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果是令人振奮的，但由于樣本較小而不那么令人信服[56]。一些Meta分析和回顧性研究關(guān)于皮質(zhì)類(lèi)固醇激素治療ARDS前景的分析相互矛盾[57-58]。爭(zhēng)論的焦點(diǎn)在于激素治療的時(shí)機(jī)，治療的時(shí)間，是不是需要逐漸減量，以及對(duì)一些小樣本的試驗(yàn)結(jié)果如何解釋。盡管許多研究提示ARDS早期給激素治療尤其是2周之前給藥可能提高存活率，但更多相互矛盾的研究結(jié)果還是提示應(yīng)該進(jìn)行更多的臨床試驗(yàn)來(lái)確定皮質(zhì)類(lèi)固醇激素治療ARDS的有效性。他汀類(lèi)藥物：在急性肺損傷的動(dòng)物模型中，羥甲基輔酶à(HMG-CoA)還原酶抑制劑他汀類(lèi)藥物顯示出能減輕血清炎癥細(xì)胞因子TNF-α和IL-1β的作用，從而減輕了肺間質(zhì)中的炎癥滲出，提高了存活率。Craig TR 等將60例ALI患者隨機(jī)將分為辛伐他汀治療組和安慰劑治療組，應(yīng)用到停止呼吸機(jī)治療或14天。辛伐他汀治療組在氧和（PaO2/FiO2 增加為48mmHg對(duì)25mmHg）及氣道平均壓方面（Pplat降低為9.5 cmH2O/kPa對(duì) 1.5 cm H2O/kPa）有了明顯改善，但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組的死亡率沒(méi)有差別。目前仍然需要大量的臨床試驗(yàn)確定他汀類(lèi)藥物治療ARDS的作用[59]。前列腺素E1（Prostaglandin E1 ，PGE1)：PGE1是一種內(nèi)源性的、強(qiáng)力的抗炎介質(zhì)和血管擴(kuò)張劑，在一定條件下，能抑制中性粒細(xì)胞的作用，如過(guò)氧化作用，吞噬和趨化性。部分試驗(yàn)結(jié)果提示PGE1（如前列地爾，依前列醇等）能通過(guò)提高心排量來(lái)增加氧的供應(yīng)[60]。PGE1也有一些副作用，包括低血壓，發(fā)熱，血小板減少，腹瀉，心律失常，也可能使氧和惡化，推測(cè)是由于V/Q比值失調(diào)造成的。ARDS患者血流動(dòng)力學(xué)往往不穩(wěn)定，這限制了PGE1的使用[61]。Holcroft JW等進(jìn)行了一個(gè)有41名ARDS患者參加的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，連續(xù)注射7天的PGE1能顯著提高患者30天的存活率（71%對(duì)35%）[62]。但不幸的是，隨后的一個(gè)100例樣本的臨床試驗(yàn)未能重復(fù)上述結(jié)果。一種新的劑型將PGE1進(jìn)行雙層脂質(zhì)體包裝，可以直接應(yīng)用到肺泡內(nèi)，從而避免全身應(yīng)用的副作用。一個(gè)25例患者參加的2期臨床試驗(yàn)中，應(yīng)用PGE1脂質(zhì)體的患者8天拔管率有了大幅度地提高[63]。3期臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)用PGE1脂質(zhì)體的患者氧和提高非常明顯，但呼吸機(jī)的應(yīng)用時(shí)間沒(méi)有減少，存活率也沒(méi)有增加。上述試驗(yàn)中沒(méi)有全身應(yīng)用PGE1[64]。PGE1霧化治療與吸入NO或前列環(huán)素作用類(lèi)似，但應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)尚少。所有這些藥物都缺乏影響ARDS預(yù)后的確鑿證據(jù)[65]。中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑：中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶能夠抑制α1抗胰蛋白酶的作用，炎癥反應(yīng)時(shí)它的過(guò)度釋放能導(dǎo)致組織損傷。中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶被認(rèn)為在急性肺損傷時(shí)的內(nèi)皮損傷和血管通透性增加方便起了重要作用[66]。西維來(lái)司他是一種中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。在早期的動(dòng)物試驗(yàn)和人體實(shí)驗(yàn)中都顯示能夠提高急性肺損傷的預(yù)后。然而，在一個(gè)有492例機(jī)械通氣ARDS病人的多中心、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)中，西維來(lái)司他治療組和安慰機(jī)組在28天死亡率、機(jī)械通氣時(shí)間、呼吸力學(xué)方面均無(wú)差異[67-68]?；ㄉ南┧嵋种苿憾喾N脂質(zhì)介質(zhì)，如血栓素、白三烯、血小板活化因子和多種前列腺素都被認(rèn)為是ARDS的致病機(jī)制。抑制這些介質(zhì)本身、抑制其成分代謝或活化理論上能起到較好效果，但對(duì)ARDS生化代謝紊亂研究理論的不足阻礙了這些藥物的臨床篩選。酮康唑：酮康唑是一種抗真菌藥物和血栓素A2抑制劑。它能抑制上述多種介質(zhì)包括血栓素B2和白三烯B4等的表達(dá)。幾個(gè)研究提示預(yù)防性應(yīng)用酮康唑能夠減少ARDS的發(fā)生。一個(gè)有71例危重外科手術(shù)患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)預(yù)防性應(yīng)用酮康唑能夠?qū)RDS的發(fā)生率從31%減少到6%。另一個(gè)同樣的有54例膿毒癥病人參加的臨床試驗(yàn)中預(yù)防性應(yīng)用酮康唑能夠?qū)RDS的發(fā)生率從64%減少到15%，死亡率也從39%減少到15%。這些證據(jù)都增強(qiáng)了將酮康唑作為預(yù)防ARDS發(fā)生指南性用藥的多個(gè)研究的信心[69-71]。與此形成對(duì)照的是，隨后的一個(gè)多中心研究將234例認(rèn)識(shí)到36小時(shí)內(nèi)可能發(fā)生急性肺損傷的病人隨機(jī)分為酮康唑治療和安慰劑治療組，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)兩組在死亡率、呼吸機(jī)使用時(shí)間和病程上的差別，因此不支持酮康唑作為ARDS早期的治療用藥[72]。布洛芬：在豬的膿毒癥模型中，應(yīng)用布洛芬能夠減少肺水腫的形成，提高血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)和氧和[73]。然而，Bernard GR等在一個(gè)455例膿毒癥患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，應(yīng)用布洛芬并未減少ARDS的發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間，30天存活率在兩組之間也沒(méi)有差別。基于以上原因，目前很少有研究對(duì)布洛芬或類(lèi)似藥物在ARDS中的應(yīng)用感興趣[74]?？寡趸瘎撼趸?，羥基自由基，過(guò)氧化氫，次氯酸等這些氧代謝產(chǎn)物，在ARDS的發(fā)生和發(fā)展中起了很大作用。這些由中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肺的內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的毒性氧化劑，可能對(duì)氧的供給產(chǎn)生不良影響。對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生的毒性包括DNA鏈的斷裂，脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，蛋白變性，還可以促進(jìn)中性粒細(xì)胞的活化。谷胱甘肽：這種抗氧化劑在ARDS時(shí)出現(xiàn)減少，細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽迅速降低?？寡趸瘎┑暮谋M增加了肺對(duì)氧化損傷的易感性，因此恢復(fù)抗氧化物質(zhì)在體內(nèi)的濃度成為一種治療ARDS時(shí)吸引眼球的策略。目前有兩種藥物對(duì)恢復(fù)谷胱甘肽有作用，N-乙酰半胱氨酸（NAC）和丙半胱氨酸，這兩種藥物也得到了廣泛研究[75]。與動(dòng)物試驗(yàn)令人鼓舞的結(jié)果相比，補(bǔ)充谷胱甘肽的人體試驗(yàn)結(jié)果很復(fù)雜。Jepsen S等的一個(gè)66例ARDS患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示NAC治療并未提高氧和和降低死亡率。隨后的研究顯示NAC能修復(fù)中性粒細(xì)胞的谷胱甘肽水平卻不能阻止過(guò)氧化物的產(chǎn)生。最后，Laurent T等在一個(gè)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，在46名ARDS患者中對(duì)比了NAC、丙半胱氨酸和安慰劑的作用。結(jié)果顯示，NAC和丙半胱氨酸均能有效恢復(fù)谷胱甘肽水平，減少了肺損傷的持續(xù)時(shí)間，但存活率沒(méi)有差別，這個(gè)結(jié)果是目前鼓勵(lì)大家繼續(xù)開(kāi)展這類(lèi)藥物研究的動(dòng)力之一。當(dāng)然由于這個(gè)試驗(yàn)樣本較少，得出的結(jié)論僅供參考[76-77]。利索茶堿（Lisophylline）：ARDS病人的游離脂肪酸循環(huán)(free fatty acids，F(xiàn)FAs)水平會(huì)成倍增加。一些FFAs，尤其是亞油酸，在炎癥反應(yīng)過(guò)程中可能被氧化而成為炎癥介質(zhì)。利索茶堿 (1-[5R-hydroxyhexyl]-3,7-dimethylxanthine)無(wú)論在ARDS或膿毒癥動(dòng)物模型還是健康志愿者中都能降低FFAs水平。另外，利索茶堿能減少促炎介質(zhì)如TNFα、IL-1β、IL-6從單核細(xì)胞中的釋放。盡管利索茶堿的安全性和有效性在動(dòng)物試驗(yàn)中得到保證，但在一個(gè)235例ALI或ARDS患者中隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)中期被中止了，原因是結(jié)果分析顯示兩組之間在存活率或其他臨床終點(diǎn)之間沒(méi)有差異。有意思的是，這兩組的FFAs水平也無(wú)差異[78]。食用油的補(bǔ)充：有證據(jù)證明ARDS患者能從食用油的補(bǔ)充中受益，也許是由于抗炎物質(zhì)能從花生四烯酸代謝中受益。Gadek JE等在一個(gè)98名ARDS患者的臨床試驗(yàn)中，患者隨機(jī)分為接受標(biāo)準(zhǔn)的鼻飼或聯(lián)合二十碳五烯酸(EPA)和γ-亞麻酸（GLA）治療。結(jié)果顯示聯(lián)合治療組氧和更好，連續(xù)肺泡灌洗液中的白細(xì)胞水平更低，在ICU停留時(shí)間和呼吸機(jī)治療時(shí)間也更短[79]。另一個(gè)100名患者同樣的試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組在肺的靜態(tài)順應(yīng)性和呼吸機(jī)持續(xù)時(shí)間上也有明顯改善[80]。然而不幸得是，最近的研究則顯示食用油的補(bǔ)充對(duì)ARDS患者沒(méi)有什么改善[81]。將來(lái)需要進(jìn)一步的試驗(yàn)研究這些矛盾的結(jié)果是由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)、治療組合的不同還是補(bǔ)充劑量的不同造成的。總結(jié)：控制ARDS的辦法都是支持性的，目的在于保證氧和并防止并發(fā)癥的發(fā)生。一些有潛力的ARDS治療的特殊方法也研究了很多，然而，沒(méi)有充足的證據(jù)證明其臨床有效性，因此，也不推薦用于常規(guī)治療。靜脈注射沙丁胺醇能減少肺水和氣道壓力。然而，在β受體激動(dòng)劑被正式推薦用于治療ARDS前，許多重要的臨床指標(biāo)如死亡率，機(jī)械通氣時(shí)間，ICU停留時(shí)間等需要更多的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)其有效性。外源性肺泡表面活性物質(zhì)，吸入NO或前列環(huán)素，能提高生理參數(shù)（如氧和），然而它們同樣沒(méi)有足夠的證據(jù)證明其臨床療效（如降低死亡率等）。目前的研究尚不能證明應(yīng)用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素能增加ARDS患者生存率。然而，糖皮質(zhì)激素在ARDS中的作用可能與療程、劑量、應(yīng)用時(shí)機(jī)有關(guān)。為確定糖皮質(zhì)激素在ARDS治療的作用，進(jìn)一步的研究是必要的。后來(lái)的試驗(yàn)未能重復(fù)早先的研究來(lái)證實(shí)應(yīng)用前列腺素E1、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑、補(bǔ)充谷胱甘肽藥物或花生四烯酸抑制劑等能改善生存率等ARDS重要的臨床結(jié)果。眾多研究表明，補(bǔ)充食用油可能在抗炎，改善氧合，呼吸力學(xué)，減少ARDS患者機(jī)械通氣時(shí)間等方面起一定作用，但需要進(jìn)一步研究來(lái)確認(rèn)這些發(fā)現(xiàn)，并確定其可能發(fā)揮什么作用。必須指出的是，本文綜述的治療ARDS的方法目前尚無(wú)一種具有持久和確切的效果。對(duì)ARDS治療方法的研究受很多因素的影響而呈現(xiàn)不確定性，比如疾病嚴(yán)重程度的不同，病人遺傳性的不同，ARDS預(yù)處理的不同，這些都嚴(yán)重混淆了臨床試驗(yàn)的可靠性，即使是完全隨機(jī)的臨床實(shí)驗(yàn)。

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distresssyndrome，ARDS）是指嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、休克等肺內(nèi)外疾病襲擊后出現(xiàn)的以肺泡毛細(xì)血管損傷為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，屬于急性肺損傷（acute lung injury，ALI）的嚴(yán)重階段或類(lèi)型。其臨床特征包括呼吸頻速和窘迫，進(jìn)行性低氧血癥，X線呈現(xiàn)彌漫性肺泡浸潤(rùn)。 治療措施 關(guān)鍵在于原發(fā)病及其病因，如處理好創(chuàng)傷，遲早找到感染灶，針對(duì)病的菌應(yīng)用敏感的抗生素，制止炎癥反應(yīng)進(jìn)一步對(duì)肺的損作； 更緊迫的是要及時(shí)糾正患者嚴(yán)重缺氧，贏得治療基礎(chǔ)疾病的寶貴時(shí)間。

Guidelines for the diagnosis and treatment of acute lung injury / acute respiratory distress syndrome 中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)前言急性肺損傷(ALI)/急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是一種常見(jiàn)危重癥，病死率極高，嚴(yán)重威脅重癥患者的生命并影響其生存質(zhì)量。盡管我國(guó)重癥醫(yī)學(xué)已有了長(zhǎng)足發(fā)展，但對(duì)ALI/ARDS的認(rèn)識(shí)和治療狀況尚不容樂(lè)觀。中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)以循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ)，采用國(guó)際通用的方法，經(jīng)廣泛征求意見(jiàn)和建議，反復(fù)認(rèn)真討論，達(dá)成關(guān)于成人ALI/ARDS診斷和治療方面的共識(shí)，以期對(duì)成人ALI/ARDS診斷和治療進(jìn)行規(guī)范。中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)以后還將根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的發(fā)展及新的共識(shí)對(duì)ALI/ARDS診斷和治療指南進(jìn)行更新。指南中的推薦意見(jiàn)依據(jù)2001年國(guó)際感染論壇(ISF)提出的Delphi分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(表1)[1]。將指南中涉及的文獻(xiàn)按照研究方法和結(jié)果分成5個(gè)層次，推薦意見(jiàn)的推薦級(jí)別分為A~E級(jí)，其中A級(jí)為最高。但需要說(shuō)明的是推薦等級(jí)并不代表特別建議，而只是文獻(xiàn)的支持程度。表1 推薦級(jí)別與研究文獻(xiàn)的分級(jí)推薦級(jí)別A至少有2項(xiàng)I級(jí)研究結(jié)果支持B僅有1項(xiàng)I級(jí)研究結(jié)果支持C僅有II級(jí)研究結(jié)果支持D至少有1項(xiàng)III級(jí)研究結(jié)果支持E僅有IV級(jí)或V級(jí)研究結(jié)果支持研究文獻(xiàn)的分級(jí)I大樣本、隨機(jī)研究，結(jié)論確定，假陽(yáng)性或假陰性錯(cuò)誤的風(fēng)險(xiǎn)較低II小樣本、隨機(jī)研究，結(jié)論不確定，假陽(yáng)性和/或假陰性錯(cuò)誤的風(fēng)險(xiǎn)較高III非隨機(jī)，同期對(duì)照研究IV非隨機(jī)，歷史對(duì)照研究和專(zhuān)家意見(jiàn)V系列病例報(bào)道，非對(duì)照研究和專(zhuān)家意見(jiàn)一、ALI/ARDS的概念與流行病學(xué)ALI/ARDS是在嚴(yán)重感染、休克、創(chuàng)傷及燒傷等非心源性疾病過(guò)程中，肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞損傷造成彌漫性肺間質(zhì)及肺泡水腫，導(dǎo)致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭。以肺容積減少、肺順應(yīng)性降低、嚴(yán)重的通氣/血流比例失調(diào)為病理生理特征，臨床上表現(xiàn)為進(jìn)行性低氧血癥和呼吸窘迫，肺部影像學(xué)上表現(xiàn)為非均一性的滲出性病變 [2]。流行病學(xué)調(diào)查顯示ALI/ARDS是臨床常見(jiàn)危重癥。根據(jù)1994年歐美聯(lián)席會(huì)議提出的ALI/ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，ALI發(fā)病率為每年18/10萬(wàn)，ARDS為每年13～23/10萬(wàn)。2005年的研究顯示，ALI/ARDS發(fā)病率分別在每年79/10萬(wàn)和59/10萬(wàn)[3]。提示ALI/ARDS發(fā)病率顯著增高，明顯增加了社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，這甚至可與胸部腫瘤、AIDS、哮喘或心肌梗死等相提并論[4]。多種危險(xiǎn)因素可誘發(fā)ALI/ARDS，主要包括①直接肺損傷因素：嚴(yán)重肺部感染，胃內(nèi)容物吸入，肺挫傷，吸入有毒氣體，淹溺、氧中毒等；②間接肺損傷因素：嚴(yán)重感染，嚴(yán)重的非胸部創(chuàng)傷，急性重癥胰腺炎，大量輸血，體外循環(huán)，彌漫性血管內(nèi)凝血等[2]。病因不同，ARDS患病率也明顯不同。嚴(yán)重感染時(shí)ALI/ARDS患病率可高達(dá)25%～50%[5]，大量輸血可達(dá)40%，多發(fā)性創(chuàng)傷達(dá)到11%～25%，而嚴(yán)重誤吸時(shí)，ARDS患病率也可達(dá)9%～26%[6,7]。同時(shí)存在兩個(gè)或三個(gè)危險(xiǎn)因素時(shí)，ALI/ARDS患病率進(jìn)一步升高。另外，危險(xiǎn)因素持續(xù)作用時(shí)間越長(zhǎng)，ALI/ARDS的患病率越高，危險(xiǎn)因素持續(xù)24、48及72h時(shí)，ARDS患病率分別為76%、85%和93%[8]。雖然不同研究對(duì)ARDS病死率的報(bào)道差異較大，總體來(lái)說(shuō)，目前ARDS的病死率仍較高。對(duì)1967～1994年國(guó)際正式發(fā)表的ARDS臨床研究進(jìn)行薈萃分析，3264例ARDS患者的病死率在50％左右[9]。中國(guó)上海市15家成人ICU 2001年3月至2002年3月ARDS病死率也高達(dá)68.5%[10]。不同研究中ARDS的病因構(gòu)成、疾病狀態(tài)和治療條件的不同可能是導(dǎo)致ARDS病死率不同的主要原因。二、ALI/ARDS病理生理與發(fā)病機(jī)制ALI/ARDS的基本病理生理改變是肺泡上皮和肺毛細(xì)血管內(nèi)皮通透性增加所致的非心源性肺水腫。由于肺泡水腫、肺泡塌陷導(dǎo)致嚴(yán)重通氣/血流比例失調(diào)，特別是肺內(nèi)分流明顯增加，從而產(chǎn)生嚴(yán)重的低氧血癥。肺血管痙攣和肺微小血栓形成引發(fā)肺動(dòng)脈高壓。ARDS早期的特征性表現(xiàn)為肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞與肺泡上皮細(xì)胞屏障的通透性增高，肺泡與肺間質(zhì)內(nèi)積聚大量的水腫液[11]，其中富含蛋白及以中性粒細(xì)胞為主的多種炎癥細(xì)胞。中性粒細(xì)胞黏附在受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，進(jìn)一步向間質(zhì)和肺泡腔移行，釋放大量促炎介質(zhì)，如炎癥性細(xì)胞因子、過(guò)氧化物、白三烯、蛋白酶、血小板活化因子等，參與中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的肺損傷[1]。除炎癥細(xì)胞外，肺泡上皮細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞也能產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，從而加劇炎癥反應(yīng)過(guò)程。凝血和纖溶紊亂也參與ARDS的病程，ARDS早期促凝機(jī)制增強(qiáng)，而纖溶過(guò)程受到抑制，引起廣泛血栓形成和纖維蛋白的大量沉積[12,13]，導(dǎo)致血管堵塞以及微循環(huán)結(jié)構(gòu)受損。ARDS早期在病理學(xué)上可見(jiàn)彌漫性肺損傷，透明膜形成及I型肺泡上皮或內(nèi)皮細(xì)胞壞死、水腫，II型肺泡上皮細(xì)胞增生和間質(zhì)纖維化等表現(xiàn)[13,14]。少數(shù)ALI/ARDS患者在發(fā)病第1周內(nèi)可緩解，但多數(shù)患者在發(fā)病的5-7d后病情仍然進(jìn)展，進(jìn)入亞急性期。在ALI/ARDS的亞急性期，病理上可見(jiàn)肺間質(zhì)和肺泡纖維化，II型肺泡上皮細(xì)胞增生，部分微血管破壞并出現(xiàn)大量新生血管[15]。部分患者呼吸衰竭持續(xù)超過(guò)14d，病理上常表現(xiàn)為嚴(yán)重的肺纖維化，肺泡結(jié)構(gòu)破壞和重建。三、ALI/ARDS的臨床特征與診斷一般認(rèn)為，ALI/ARDS具有以下臨床特征：①急性起病，在直接或間接肺損傷后12-48h內(nèi)發(fā)??；②常規(guī)吸氧后低氧血癥難以糾正；③肺部體征無(wú)特異性，急性期雙肺可聞及濕啰音，或呼吸音減低；④早期病變以間質(zhì)性為主，胸部X線片常無(wú)明顯改變。病情進(jìn)展后，可出現(xiàn)肺內(nèi)實(shí)變，表現(xiàn)為雙肺野普遍密度增高，透亮度減低，肺紋理增多、增粗，可見(jiàn)散在斑片狀密度增高陰影，即彌漫性肺浸潤(rùn)影；⑤無(wú)心功能不全證據(jù)。目前ALI/ARDS診斷仍廣泛沿用1994年歐美聯(lián)席會(huì)議提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①急性起??；②氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)≤200mmHg[不管呼氣末正壓(PEEP)水平]；③正位X線胸片顯示雙肺均有斑片狀陰影；④肺動(dòng)脈嵌頓壓≤18mmHg，或無(wú)左心房壓力增高的臨床證據(jù)。如PaO2/FiO2≤300mmHg且滿足上述其它標(biāo)準(zhǔn)，則診斷為ALI[2]。四、ALI/ARDS的治療(一)原發(fā)病治療全身性感染、創(chuàng)傷、休克、燒傷、急性重癥胰腺炎等是導(dǎo)致ALI/ARDS的常見(jiàn)病因。嚴(yán)重感染患者有25%~50%發(fā)生ALI/ARDS，而且在感染、創(chuàng)傷等導(dǎo)致的多器官功能障礙(MODS)中，肺往往也是最早發(fā)生衰竭的器官。目前認(rèn)為，感染、創(chuàng)傷后的全身炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致ARDS的根本原因[16]?？刂圃l(fā)病，遏制其誘導(dǎo)的全身失控性炎癥反應(yīng)，是預(yù)防和治療ALI/ARDS的必要措施。推薦意見(jiàn)1：積極控制原發(fā)病是遏制ALI/ARDS發(fā)展的必要措施 (推薦級(jí)別：E級(jí))(二)呼吸支持治療1.氧療ALI/ARDS患者吸氧治療的目的是改善低氧血癥，使動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)達(dá)到60~80mmHg[17]?？筛鶕?jù)低氧血癥改善的程度和治療反應(yīng)調(diào)整氧療方式，首先使用鼻導(dǎo)管，當(dāng)需要較高的吸氧濃度時(shí)，可采用可調(diào)節(jié)吸氧濃度的文丘里面罩或帶貯氧袋的非重吸式氧氣面罩。ARDS患者往往低氧血癥嚴(yán)重，大多數(shù)患者一旦診斷明確，常規(guī)的氧療常常難以奏效，機(jī)械通氣仍然是最主要的呼吸支持手段[18]。推薦意見(jiàn)2：氧療是糾正ALI/ARDS患者低氧血癥的基本手段(推薦級(jí)別：E級(jí))2.無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣(NIV)可以避免氣管插管和氣管切開(kāi)引起的并發(fā)癥，近年來(lái)得到了廣泛的推廣應(yīng)用。盡管隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)證實(shí)NIV治療慢性阻塞性肺疾病和心源性肺水腫導(dǎo)致的急性呼吸衰竭的療效肯定，但是NIV在急性低氧性呼吸衰竭中的應(yīng)用卻存在很多爭(zhēng)議。迄今為止，尚無(wú)足夠的資料顯示NIV可以作為ALI/ARDS導(dǎo)致的急性低氧性呼吸衰竭的常規(guī)治療方法。不同研究中NIV對(duì)急性低氧性呼吸衰竭的治療效果差異較大，可能與導(dǎo)致低氧性呼吸衰竭的病因不同有關(guān)。2004年一項(xiàng)薈萃分析顯示，在不包括慢性阻塞性肺疾病和心源性肺水腫的急性低氧性呼吸衰竭患者中，與標(biāo)準(zhǔn)氧療相比，NIV可明顯降低氣管插管率，并有降低ICU住院時(shí)間及住院病死率的趨勢(shì)。但分層分析顯示NIV對(duì)ALI/ARDS的療效并不明確[19]。最近NIV治療54例ALI/ARDS患者的臨床研究顯示，70%患者應(yīng)用NIV治療無(wú)效。逐步回歸分析顯示，休克、嚴(yán)重低氧血癥和代謝性酸中毒是ARDS患者NIV治療失敗的預(yù)測(cè)指標(biāo)[20]。一項(xiàng)RCT研究顯示，與標(biāo)準(zhǔn)氧療比較，NIV雖然在應(yīng)用第一小時(shí)明顯改善ALI/ARDS患者的氧合，但不能降低氣管插管率，也不改善患者預(yù)后[21]。可見(jiàn)，ALI/ARDS患者應(yīng)慎用NIV。當(dāng)ARDS患者神志清楚、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，并能夠得到嚴(yán)密監(jiān)測(cè)和隨時(shí)可行氣管插管時(shí)，可以嘗試NIV治療。Sevransky等建議，在治療全身性感染引起的ALI/ARDS時(shí)，如果預(yù)計(jì)患者的病情能夠在48~72h內(nèi)緩解，可以考慮應(yīng)用NIV[22]。應(yīng)用NIV可使部分合并免疫抑制的ALI/ARDS患者避免有創(chuàng)機(jī)械通氣，從而避免呼吸機(jī)相關(guān)肺炎(VAP)的發(fā)生，并可能改善預(yù)后。目前兩個(gè)小樣本RCT研究和一個(gè)回顧性研究結(jié)果均提示，因免疫抑制導(dǎo)致的急性低氧性呼吸衰竭患者可以從NIV中獲益。對(duì)40名實(shí)體器官移植的急性低氧性呼吸衰竭患者的RCT研究顯示，與標(biāo)準(zhǔn)氧療相比，NIV組氣管插管率、嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率、入住ICU時(shí)間和ICU病死率明顯降低，但住院病死率無(wú)差別[23]。而對(duì)52名免疫抑制合并急性低氧性呼吸衰竭患者(主要是血液系統(tǒng)腫瘤)的RCT研究也顯示，與常規(guī)治療方案比較，NIV聯(lián)合常規(guī)治療方案可明顯降低氣管插管率，而且ICU病死率和住院病死率也明顯減低[24]。對(duì)237例機(jī)械通氣的惡性腫瘤患者進(jìn)行回顧性分析顯示，NIV可以改善預(yù)后[25]。因此，免疫功能低下的患者發(fā)生ALI/ARDS，早期可首先試用NIV。一般認(rèn)為，ALI/ARDS患者在以下情況時(shí)不適宜應(yīng)用NIV[26,27]：①神志不清；②血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定；③氣道分泌物明顯增加而且氣道自潔能力不足；④因臉部畸形、創(chuàng)傷或手術(shù)等不能佩戴鼻面罩；⑤上消化道出血、劇烈嘔吐、腸梗阻和近期食管及上腹部手術(shù)；⑥危及生命的低氧血癥。應(yīng)用NIV治療ALI/ARDS時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的生命體征及治療反應(yīng)。如NIV治療1～2h后，低氧血癥和全身情況得到改善，可繼續(xù)應(yīng)用NIV。若低氧血癥不能改善或全身情況惡化，提示NIV治療失敗，應(yīng)及時(shí)改為有創(chuàng)通氣。推薦意見(jiàn)3：預(yù)計(jì)病情能夠短期緩解的早期ALI/ARDS患者可考慮應(yīng)用無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣(推薦級(jí)別：C級(jí)) 推薦意見(jiàn)4： 合并免疫功能低下的ALI/ARDS患者早期可首先試用無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣 (推薦級(jí)別：C級(jí))推薦意見(jiàn)5：應(yīng)用無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣治療ALI/ARDS應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的生命體征及治療反應(yīng)。神志不清、休克、氣道自潔能力障礙的ALI/ARDS患者不宜應(yīng)用無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣(推薦級(jí)別：C級(jí))3.有創(chuàng)機(jī)械通氣(1)機(jī)械通氣的時(shí)機(jī)選擇ARDS患者經(jīng)高濃度吸氧仍不能改善低氧血癥時(shí)，應(yīng)氣管插管進(jìn)行有創(chuàng)機(jī)械通氣。ARDS患者呼吸功明顯增加，表現(xiàn)為嚴(yán)重的呼吸困難，早期氣管插管機(jī)械通氣可降低呼吸功，改善呼吸困難[28]。雖然目前缺乏RCT研究評(píng)估早期氣管插管對(duì)ARDS的治療意義，但一般認(rèn)為，氣管插管和有創(chuàng)機(jī)械通氣能更有效地改善低氧血癥，降低呼吸功，緩解呼吸窘迫，并能夠更有效地改善全身缺氧，防止肺外器官功能損害。推薦意見(jiàn)6：ARDS患者應(yīng)積極進(jìn)行機(jī)械通氣治療 (推薦級(jí)別：E級(jí))(2)肺保護(hù)性通氣由于ARDS患者大量肺泡塌陷，肺容積明顯減少，常規(guī)或大潮氣量通氣易導(dǎo)致肺泡過(guò)度膨脹和氣道平臺(tái)壓過(guò)高，加重肺及肺外器官的損傷。目前有5項(xiàng)多中心RCT研究比較了常規(guī)潮氣量與小潮氣量通氣對(duì)ARDS病死率的影響[29~33]。其中Amato和ARDSnet的研究顯示，與常規(guī)潮氣量通氣組比較，小潮氣量通氣組ARDS患者病死率顯著降低，另外3項(xiàng)研究應(yīng)用小潮氣量通氣并不降低病死率。進(jìn)一步分析顯示，陰性結(jié)果的3項(xiàng)研究中常規(guī)潮氣量組和小潮氣量組的潮氣量差別較小，可能是導(dǎo)致陰性結(jié)果的主要原因之一[34,35]。氣道平臺(tái)壓能夠客觀反映肺泡內(nèi)壓，其過(guò)度升高可導(dǎo)致呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷。在上述5項(xiàng)多中心RCT研究中，小潮氣量組的氣道平臺(tái)壓均30 cmH2O，而不降低病死率的3項(xiàng)研究中，對(duì)照組的氣道平臺(tái)壓均12cmH2O、尤其是>16cmH2O時(shí)明顯改善生存率[38]。有學(xué)者建議可參照肺靜態(tài)壓力-容積(P-V)曲線低位轉(zhuǎn)折點(diǎn)壓力來(lái)選擇PEEP。Amato及Villar的研究顯示，在小潮氣量通氣的同時(shí)，以靜態(tài)P-V曲線低位轉(zhuǎn)折點(diǎn)壓力＋2cmH2O作為PEEP，結(jié)果與常規(guī)通氣相比ARDS患者的病死率明顯降低[29,39]。若有條件，應(yīng)根據(jù)靜態(tài)P-V曲線低位轉(zhuǎn)折點(diǎn)壓力+2cmH2O來(lái)確定PEEP。推薦意見(jiàn)9：應(yīng)使用能防止肺泡塌陷的最低PEEP，有條件情況下，應(yīng)根據(jù)靜態(tài)P-V曲線低位轉(zhuǎn)折點(diǎn)壓力+2cmH2O來(lái)確定PEEP (推薦級(jí)別：C級(jí))(5)自主呼吸自主呼吸過(guò)程中膈肌主動(dòng)收縮可增加ARDS患者肺重力依賴(lài)區(qū)的通氣，改善通氣血流比例失調(diào)，改善氧合。一項(xiàng)前瞻對(duì)照研究顯示，與控制通氣相比，保留自主呼吸的患者鎮(zhèn)靜劑使用量、機(jī)械通氣時(shí)間和ICU住院時(shí)間均明顯減少[40]。因此，在循環(huán)功能穩(wěn)定、人機(jī)協(xié)調(diào)性較好的情況下，ARDS患者機(jī)械通氣時(shí)有必要保留自主呼吸。推薦意見(jiàn)10：ARDS患者機(jī)械通氣時(shí)應(yīng)盡量保留自主呼吸 (推薦級(jí)別：C級(jí))(6)半臥位ARDS患者合并VAP往往使肺損傷進(jìn)一步惡化，預(yù)防VAP具有重要的臨床意義。機(jī)械通氣患者平臥位易發(fā)生VAP。研究表明，由于氣管插管或氣管切開(kāi)導(dǎo)致聲門(mén)的關(guān)閉功能喪失，機(jī)械通氣患者胃腸內(nèi)容物易返流誤吸進(jìn)入下呼吸道，導(dǎo)致VAP。低于30度角的平臥位是院內(nèi)獲得性肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。前瞻性RCT研究顯示，機(jī)械通氣患者平臥位和半臥位(頭部抬高45度以上)VAP的患病率分別為34%和8%(P=0.003)，經(jīng)微生物培養(yǎng)確診的VAP患病率分別為23%和5%(P=0.018)[41]。可見(jiàn)，半臥位可顯著降低機(jī)械通氣患者VAP的發(fā)生。因此，除非有脊髓損傷等體位改變的禁忌證，機(jī)械通氣患者均應(yīng)保持半臥位，預(yù)防VAP的發(fā)生[42]。推薦意見(jiàn)11：若無(wú)禁忌證，機(jī)械通氣的ARDS患者應(yīng)采用30～45度半臥位 (推薦級(jí)別：B級(jí))(7)俯臥位通氣俯臥位通氣通過(guò)降低胸腔內(nèi)壓力梯度、促進(jìn)分泌物引流和促進(jìn)肺內(nèi)液體移動(dòng)，明顯改善氧合[43]。一項(xiàng)隨機(jī)研究采用每天7h俯臥位通氣，連續(xù)7d，結(jié)果表明俯臥位通氣明顯改善ARDS患者氧合，但對(duì)病死率無(wú)明顯影響。然而，若依據(jù)PaO2/FiO2對(duì)患者進(jìn)行分層分析結(jié)果顯示，PaO2/FiO2、顏面部創(chuàng)傷及未處理的不穩(wěn)定性骨折為俯臥位通氣的相對(duì)禁忌證。當(dāng)然，體位改變過(guò)程中可能發(fā)生如氣管插管及中心靜脈導(dǎo)管意外脫落等并發(fā)癥，需要予以預(yù)防，但嚴(yán)重并發(fā)癥并不常見(jiàn)[46]。推薦意見(jiàn)12：常規(guī)機(jī)械通氣治療無(wú)效的重度ARDS患者，若無(wú)禁忌證，可考慮采用俯臥位通氣 (推薦級(jí)別：D級(jí))(8)鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛與肌松機(jī)械通氣患者應(yīng)考慮使用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛劑，以緩解焦慮、躁動(dòng)、疼痛，減少過(guò)度的氧耗。合適的鎮(zhèn)靜狀態(tài)、適當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛是保證患者安全和舒適的基本環(huán)節(jié)。機(jī)械通氣時(shí)應(yīng)用鎮(zhèn)靜劑應(yīng)先制定鎮(zhèn)靜方案，包括鎮(zhèn)靜目標(biāo)和評(píng)估鎮(zhèn)靜效果的標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)鎮(zhèn)靜目標(biāo)水平來(lái)調(diào)整鎮(zhèn)靜劑的劑量。臨床研究中常用Ramsay評(píng)分來(lái)評(píng)估鎮(zhèn)靜深度、制定鎮(zhèn)靜計(jì)劃，以Ramsay評(píng)分3~4分作為鎮(zhèn)靜目標(biāo)[47]。每天均需中斷或減少鎮(zhèn)靜藥物劑量直到患者清醒，以判斷患者的鎮(zhèn)靜程度和意識(shí)狀態(tài)。RCT研究顯示，與持續(xù)鎮(zhèn)靜相比，每天間斷鎮(zhèn)靜患者的機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間和總住院時(shí)間均明顯縮短，氣管切開(kāi)率、鎮(zhèn)靜劑的用量及醫(yī)療費(fèi)用均有所下降[47~49]?？梢?jiàn)，對(duì)機(jī)械通氣的ARDS患者應(yīng)用鎮(zhèn)靜劑時(shí)應(yīng)先制定鎮(zhèn)靜方案，并實(shí)施每日喚醒。危重患者應(yīng)用肌松藥后，可能延長(zhǎng)機(jī)械通氣時(shí)間、導(dǎo)致肺泡塌陷和增加VAP發(fā)生率，并可能延長(zhǎng)住院時(shí)間。機(jī)械通氣的ARDS患者應(yīng)盡量避免使用肌松藥物。如確有必要使用肌松藥物，應(yīng)監(jiān)測(cè)肌松水平以指導(dǎo)用藥劑量，以預(yù)防膈肌功能不全和VAP的發(fā)生[50]。推薦意見(jiàn)13：對(duì)機(jī)械通氣的ARDS患者，應(yīng)制定鎮(zhèn)靜方案(鎮(zhèn)靜目標(biāo)和評(píng)估) (推薦級(jí)別：B級(jí))推薦意見(jiàn)14：對(duì)機(jī)械通氣的ARDS患者，不推薦常規(guī)使用肌松劑 (推薦級(jí)別：E級(jí))4.液體通氣部分液體通氣是在常規(guī)機(jī)械通氣的基礎(chǔ)上經(jīng)氣管插管向肺內(nèi)注入相當(dāng)于功能殘氣量的全氟碳化合物，以降低肺泡表面張力，促進(jìn)肺重力依賴(lài)區(qū)塌陷肺泡復(fù)張。研究顯示，部分液體通氣72h后，ARDS患者肺順應(yīng)性可以得到改善，并且改善氣體交換，對(duì)循環(huán)無(wú)明顯影響。但患者預(yù)后均無(wú)明顯改善，病死率仍高達(dá)50%左右[51,52]。近期對(duì)90例ALI/ARDS患者的RCT研究顯示，與常規(guī)機(jī)械通氣相比，部分液體通氣既不縮短機(jī)械通氣時(shí)間，也不降低病死率，進(jìn)一步分析顯示，對(duì)于年齡等并發(fā)癥的發(fā)生。但是利尿減輕肺水腫的過(guò)程可能會(huì)導(dǎo)致心輸出量下降，器官灌注不足。因此，ALI/ARDS患者的液體管理必需考慮到二者的平衡，必需在保證臟器灌注前提下進(jìn)行。最近ARDSnet完成的不同ARDS液體管理策略的研究顯示[59]，盡管限制性液體管理與非限制性液體管理組病死率無(wú)明顯差異，但與非限制性液體管理相比，限制性液體管理(利尿和限制補(bǔ)液)組患者第1周的液體平衡為負(fù)平衡(-136ml vs +6992ml)，氧合指數(shù)明顯改善，肺損傷評(píng)分明顯降低，而且ICU住院時(shí)間明顯縮短。特別值得注意的是，限制性液體管理組的休克和低血壓的發(fā)生率并無(wú)增加?？梢?jiàn)，在維持循環(huán)穩(wěn)定，保證器官灌注的前提下，限制性的液體管理策略對(duì)ALI/ARDS患者是有利的。ARDS患者采用晶體還是膠體液進(jìn)行液體復(fù)蘇一直存在爭(zhēng)論。最近的大規(guī)模RCT研究顯示，應(yīng)用白蛋白進(jìn)行液體復(fù)蘇，在改善生存率、臟器功能保護(hù)、機(jī)械通氣時(shí)間及ICU住院時(shí)間等方面與生理鹽水無(wú)明顯差異[60]。但值得注意的是，膠體滲透壓是決定毛細(xì)血管滲出和肺水腫嚴(yán)重程度的重要因素。研究證實(shí)，低蛋白血癥是嚴(yán)重感染患者發(fā)生ARDS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而且低蛋白血癥可導(dǎo)致ARDS病情進(jìn)一步惡化，并使機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)，病死率也明顯增加[61]。因此，對(duì)低蛋白血癥的ARDS患者，有必要輸入白蛋白或人工膠體，提高膠體滲透壓。最近兩個(gè)多中心RCT研究顯示，對(duì)于存在低蛋白血癥(血漿總蛋白14d應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會(huì)明顯增加病死率?？梢?jiàn)，對(duì)于晚期ARDS患者不宜常規(guī)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。推薦意見(jiàn)17：不推薦常規(guī)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素預(yù)防和治療ARDS (推薦級(jí)別：B級(jí))3.一氧化氮(NO)吸入NO吸入可選擇性擴(kuò)張肺血管，而且NO分布于肺內(nèi)通氣良好的區(qū)域，可擴(kuò)張?jiān)搮^(qū)域的肺血管，顯著降低肺動(dòng)脈壓，減少肺內(nèi)分流，改善通氣血流比例失調(diào)，并且可減少肺水腫形成[71]。臨床研究顯示，NO吸入可使約60%的ARDS患者氧合改善，同時(shí)肺動(dòng)脈壓、肺內(nèi)分流明顯下降，但對(duì)平均動(dòng)脈壓和心輸出量無(wú)明顯影響。但是氧合改善效果也僅限于開(kāi)始NO吸入治療的24-48h內(nèi)[71,72]。兩個(gè)RCT研究證實(shí)NO吸入并不能改善ARDS的病死率[72,73]。因此，吸入NO不宜作為ARDS的常規(guī)治療手段，僅在一般治療無(wú)效的嚴(yán)重低氧血癥時(shí)可考慮應(yīng)用。推薦意見(jiàn)18：不推薦吸入NO作為ARDS的常規(guī)治療 (推薦級(jí)別：A級(jí))4.肺泡表面活性物質(zhì)ARDS患者存在肺泡表面活性物質(zhì)減少或功能喪失，易引起肺泡塌陷。肺泡表面活性物質(zhì)能降低肺泡表面張力，減輕肺炎癥反應(yīng)，阻止氧自由基對(duì)細(xì)胞膜的氧化損傷。因此，補(bǔ)充肺泡表面活性物質(zhì)可能成為ARDS的治療手段。但是，早期的RCT研究顯示，應(yīng)用表面活性物質(zhì)后，ARDS患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、動(dòng)脈氧合、機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間和30d生存率并無(wú)明顯改善[74]。有學(xué)者認(rèn)為陰性結(jié)果可能與表面活性物質(zhì)劑量不足有關(guān)。隨后的小樣本劑量對(duì)照研究顯示，與安慰劑組及肺泡表面活性物質(zhì)50mg/kg應(yīng)用4次組比較，100mg/kg應(yīng)用4次和8次，有降低ARDS 28d病死率的趨勢(shì)(43.8%、50% vs 18.8%、16.6％，P=0.075) [75]。2004年有兩個(gè)中心參加的RCT研究顯示，補(bǔ)充肺泡表面活性物質(zhì)能夠短期內(nèi)(24h)改善ARDS患者的氧合，但并不影響機(jī)械通氣時(shí)間和病死率[76]。最近一項(xiàng)針對(duì)心臟手術(shù)后發(fā)生ARDS補(bǔ)充肺泡表面活性物質(zhì)的臨床研究顯示，與既往病例比較，治療組氧合明顯改善，而且病死率下降[77]。目前肺泡表面活性物質(zhì)的應(yīng)用仍存在許多尚未解決的問(wèn)題，如最佳用藥劑量、具體給藥時(shí)間、給藥間隔和藥物來(lái)源等。因此，盡管早期補(bǔ)充肺表面活性物質(zhì)，有助于改善氧合，還不能將其作為ARDS的常規(guī)治療手段。有必要進(jìn)一步研究，明確其對(duì)ARDS預(yù)后的影響。5.前列腺素E1前列腺素E1(PGE1)不僅是血管活性藥物，還具有免疫調(diào)節(jié)作用，可抑制巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的活性，發(fā)揮抗炎作用。但是PGE1沒(méi)有組織特異性，靜脈注射PGE1會(huì)引起全身血管舒張，導(dǎo)致低血壓。靜脈注射PGE1用于治療ALI/ARDS，目前已經(jīng)完成了多個(gè)RCT研究，但無(wú)論是持續(xù)靜脈注射PGE1[78]，還是間斷靜脈注射脂質(zhì)體PGE1[79~81]，與安慰劑組相比，PGE1組在28d病死率、機(jī)械通氣時(shí)間和氧合等方面并無(wú)益處。有研究報(bào)道吸入型PGE1可以改善氧合，但這需要進(jìn)一步RCT研究證實(shí)[82]。因此，只有在ALI/ARDS患者低氧血癥難以糾正時(shí)，可以考慮吸入PGE1治療。6.N-乙酰半胱氨酸和丙半胱氨酸抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸(NAC)和丙半胱氨酸(Procysteine)通過(guò)提供合成谷胱甘肽(GSH)的前體物質(zhì)半胱氨酸，提高細(xì)胞內(nèi)GSH水平，依靠GSH氧化還原反應(yīng)來(lái)清除體內(nèi)氧自由基，從而減輕肺損傷。靜脈注射N(xiāo)AC對(duì)ALI患者可以顯著改善全身氧合和縮短機(jī)械通氣時(shí)間[83]。而近期在ARDS患者中進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)，NAC有縮短肺損傷病程和阻止肺外器官衰竭的趨勢(shì)，不能減少機(jī)械通氣時(shí)間和降低病死率[84,85]。丙半胱氨酸的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)也證實(shí)不能改善ARDS患者預(yù)后。因此，尚無(wú)足夠證據(jù)支持NAC等抗氧化劑用于治療ARDS。7.環(huán)氧化酶抑制劑布洛芬等環(huán)氧化酶抑制劑，可抑制ALI/ARDS患者血栓素A2的合成，對(duì)炎癥反應(yīng)有強(qiáng)烈抑制作用。小規(guī)模臨床研究發(fā)現(xiàn)布洛芬可改善全身性感染患者的氧合與呼吸力學(xué)[86]。對(duì)嚴(yán)重感染的臨床研究也發(fā)現(xiàn)布洛芬可以降低體溫、減慢心率和減輕酸中毒，但是，亞組分析(ARDS患者130例)顯示，布洛芬既不能降低危重患者ARDS的患病率，也不能改善ARDS患者30d生存率[87]。因此，布洛芬等環(huán)氧化酶抑制劑尚不能用于ALI/ARDS常規(guī)治療。8.細(xì)胞因子單克隆抗體或拮抗劑炎癥性細(xì)胞因子在ALI/ARDS發(fā)病中具有重要作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)應(yīng)用單克隆抗體或拮抗劑中和腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素(IL)－1和IL－8等細(xì)胞因子可明顯減輕肺損傷，但多數(shù)臨床試驗(yàn)獲得陰性結(jié)果。近期結(jié)束的兩項(xiàng)大樣本臨床試驗(yàn)，觀察抗TNF單克隆抗體(Afelimomab)治療嚴(yán)重感染的臨床療效，尤其是對(duì)于IL-6水平升高患者的療效，但結(jié)果也不一致[88,89]。其中MONARCS研究(n=2634)顯示，無(wú)論在IL-6高水平還是低水平的嚴(yán)重感染患者，Afelimomab治療組的病死率明顯降低[89]。但另一項(xiàng)研究并不降低病死率。細(xì)胞因子單克隆抗體或拮抗劑是否能夠用于ALI/ARDS的治療，目前尚缺乏臨床研究證據(jù)。因此，不推薦抗細(xì)胞因子單克隆抗體或拮抗劑用于ARDS治療。9.己酮可可堿及其衍化物利索茶堿己酮可可堿(Pentoxifylline)及其衍化物利索茶堿(Lisofylline)均可抑制中性粒細(xì)胞的趨化和激活，減少促炎因子TNFα、IL-1和IL-6等釋放，利索茶堿還可抑制氧自由基釋放。但目前尚無(wú)RCT試驗(yàn)證實(shí)己酮可可堿對(duì)ALI/ARDS的療效。一項(xiàng)大樣本的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(n=235)顯示，與安慰劑組相比，應(yīng)用利索茶堿治療ARDS，28d病死率并無(wú)差異(利索茶堿31.9％，安慰劑24.7％， P=0.215)，另外，28d內(nèi)無(wú)需機(jī)械通氣時(shí)間、無(wú)器官衰竭時(shí)間和院內(nèi)感染發(fā)生率等亦無(wú)差異[90]。因此，己酮可可堿或利索茶堿不推薦用于ARDS治療。10.重組人活化蛋白C重組人活化蛋白C(rhAPC或稱(chēng)Drotrecogin alfa)具有抗血栓、抗炎和纖溶特性，已被試用于治療嚴(yán)重感染。Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)，持續(xù)靜脈注射rhAPC 24 μg/kg. h×96 h可以顯著改善重度嚴(yán)重感染患者(APACHEⅡ>25)的預(yù)后[91]。基于ARDS的本質(zhì)是全身性炎癥反應(yīng)，且凝血功能障礙在ARDS發(fā)生中具有重要地位，rhAPC有可能成為ARDS的治療手段。但rhAPC治療ARDS的Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。因此，尚無(wú)證據(jù)表明rhAPC可用于ARDS治療，當(dāng)然，在嚴(yán)重感染導(dǎo)致的重度ARDS患者，如果沒(méi)有禁忌證，可考慮應(yīng)用rhAPC。rhAPC高昂的治療費(fèi)用也限制了它的臨床應(yīng)用。11.酮康唑酮康唑是一種抗真菌藥，但可抑制白三烯和血栓素A2合成，同時(shí)還可抑制肺泡巨噬細(xì)胞釋放促炎因子，有可能用于ARDS治療。但是由 ARDSnet完成的大樣本(n=234)臨床試驗(yàn)顯示，酮康唑既不能降低ARDS的病死率，也不能縮短機(jī)械通氣時(shí)間[92]。在外科ICU患者中預(yù)防性口服酮康唑，治療組的ARDS患病率明顯降低，提示在高?；颊咧蓄A(yù)防性應(yīng)用酮康唑可能有效，但仍需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)證實(shí)[93]。因此，目前仍沒(méi)有證據(jù)支持酮康唑可用于ARDS常規(guī)治療，同時(shí)為避免耐藥，對(duì)于酮康唑的預(yù)防性應(yīng)用也應(yīng)慎重。12.魚(yú)油魚(yú)油富含ω-3脂肪酸，如二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)等，也具有免疫調(diào)節(jié)作用，可抑制二十烷花生酸樣促炎因子釋放，并促進(jìn)PGE1生成。研究顯示，通過(guò)腸道給ARDS患者補(bǔ)充EPA、γ-亞油酸和抗氧化劑， 可使患者肺泡灌洗液內(nèi)中性粒細(xì)胞減少，IL-8釋放受到抑制，病死率降低[94]。對(duì)機(jī)械通氣的ALI患者的研究也顯示，腸內(nèi)補(bǔ)充EPA和γ-亞油酸可以顯著改善氧合和肺順應(yīng)性，明顯縮短機(jī)械通氣時(shí)間，但對(duì)生存率沒(méi)有影響[95]。新近的一項(xiàng)針對(duì)嚴(yán)重感染和感染性休克的臨床研究顯示，通過(guò)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充EPA、γ-亞油酸和抗氧化劑，明顯改善氧合，并可縮短機(jī)械通氣時(shí)間與ICU住院時(shí)間，減少新發(fā)的器官功能衰竭，降低了28d病死率[96]。此外，腸外補(bǔ)充EPA和γ-亞油酸也可縮短嚴(yán)重感染患者ICU住院時(shí)間，并有降低病死率的趨勢(shì)[97]。因此，對(duì)于ALI/ARDS患者，特別是嚴(yán)重感染導(dǎo)致的ARDS，可補(bǔ)充EPA和γ-亞油酸，以改善氧合，縮短機(jī)械通氣時(shí)間。推薦意見(jiàn)19：補(bǔ)充EPA和γ-亞油酸，有助于改善ALI/ARDS患者氧合，縮短機(jī)械通氣時(shí)間 (推薦級(jí)別：C級(jí))編寫(xiě)工作小組成員(按姓氏筆畫(huà)排序)： 馬曉春，王辰，方強(qiáng)，劉大為，邱海波，秦英智，席修明，黎毅敏參考文獻(xiàn)1. 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