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安麗紅副主任醫(yī)師 北京高博博仁醫(yī)院 血液/腫瘤科 初診患兒，男，5歲7月。2018年2月因“發(fā)熱、咳嗽伴皮膚出血點”就診，查血白細胞30×10^9/L、血小板12×10^9/L，診斷為急性B淋巴細胞白血病，給予正規(guī)化療。化療第33天骨髓流式殘留白血病陽性，鞏固治療前流式殘留轉陰，后規(guī)律化療至2020年1月。?白血病復發(fā)，外院治療持續(xù)不緩解且出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥2020年1月患兒出現(xiàn)骨痛、乏力，查骨髓細胞形態(tài)學：原幼淋占80.5%，白血病復發(fā)。給予含硼替佐米、長春新堿、培門冬、米托蒽醌、地塞米松的方案再次誘導化療，期間出現(xiàn)急性胰腺炎、神經(jīng)損害(四肢癱瘓)、肺炎、高血壓、心肌及肝損害等嚴重并發(fā)癥，評估骨髓未緩解，后續(xù)調整用藥方案，持續(xù)未緩解。?首次就診我院情況2020年6月3日患兒首次來我院就診。入院時一般狀況差，消瘦。頭低垂、不能完全豎立。雙上肢肌力4級，雙下肢肌力3級，不能站立。口唇可見出血點，上口唇散在點狀潰瘍。查外周血白細胞1.98×10^9/L、血紅蛋白73g/L、血小板32×10^9/L（依賴輸血）。外周血細胞形態(tài)：幼淋占70%，外周血流式：可見66.84%白血病細胞，表達CD19、CD22、CD38。339種血液腫瘤相關基因突變篩查：TP53及NRAS、KRAS基因突變。染色體檢測：復雜染色體核型。相關結果如下：?????入我院后嘗試多種治療方案仍不緩解由于患兒外周血腫瘤細胞比例過高（70%），無法采集細胞行CART治療，故給予其他抗腫瘤治療。先予以CD3/CD19雙特異性抗體治療2天，腫瘤細胞持續(xù)增加，血白細胞升至12.91×10^9/L、外周血幼淋占94%。又先后予以噻替派等化療藥、BCL-2抑制劑，以及2次CD22單抗。至6.22日外周血白細胞數(shù)降至0.21×10^9/L，但幼稚淋巴細胞比例仍為68%。?挽救性移植及嚴重并發(fā)癥處理患兒無法行CART細胞治療，其他治療均不能達到緩解，和移植科商議后考慮挽救性移植，轉入移植科。2020.7.10日行父供子異基因造血干細胞移植，期間出現(xiàn)肝靜脈閉塞（4級）合并嚴重感染(敗血癥、肺部及腸道感染)，予以去纖苷、免疫抑制劑聯(lián)合積極抗感染等治療后轉危為安。+1月評估骨髓未緩解、幼淋占8%，流式表達CD19、CD22、CD20、CD38（見下圖）。移植后供者CART細胞治療由于強移后疾病未能緩解，家屬仍要求積極治療，患兒又從移植科轉回血液科擬行供者CART細胞治療。轉入時患者一般情況差，伴發(fā)熱、腹水，疾病進展肝脾迅速增大（肝大平臍、脾大肋下2指）。又給予CD38單抗、化療及靶向藥后肝脾縮小。2020.8.21日回輸供者鼠源CD19-CART細胞，期間出現(xiàn)3級細胞因子釋放綜合征，予以激素及其他對癥支持治療后體溫降至正常、癥狀緩解。CART后第17天評估，骨髓細胞形態(tài)學完全緩解、流式轉陰、肝臟縮小至肋下1cm。?CART后嚴重GVHD的治療CART后患者出現(xiàn)移植物抗宿主病（GVHD）。皮膚及肝臟為2級GVHD?；剌敿毎蟮?7天開始出現(xiàn)嚴重腸道GVHD，初始腹瀉為黃色稀水樣便，逐漸變?yōu)辄S綠色稀水樣便，量增加至1430-1610ml/12-20次/天；第32天出現(xiàn)便血。轉入移植科予以免疫抑制劑、止瀉止血、抗感染及輸血制品等治療后便血停止，腹瀉好轉。逐漸減停免疫抑制劑、繼續(xù)抗感染及對癥支持治療（期間出現(xiàn)巨細胞病毒血癥、B19病毒感染），至2021.1月底開始脫離輸血。?病情穩(wěn)定后的維持定期復查骨髓形態(tài)及流式持續(xù)陰性，但TP53基因定量為0.02%-0.05%。由于CD19-CART后患兒出現(xiàn)嚴重排異及感染，無法行CD22-CART鞏固治療。遂給與利妥昔單抗，達雷妥尤單抗，地西他濱等維持治療。期間患者一般狀況逐漸好轉，體力恢復，能下地行走。2021.6.15日行CD22-CART鞏固治療，過程順利，未再出現(xiàn)嚴重排異。CD22-CART后予以小劑量阿扎胞苷聯(lián)合維納托克、奧拉帕利及曲美替尼維持治療。?目前為止令人欣慰的結局患兒目前一般狀況可，頭部、四肢肌力恢復正常，能自由玩耍。定期復查骨髓持續(xù)完全緩解狀態(tài)。?個性化治療方案討論對于復發(fā)難治性急性B淋巴細胞白血病，目前比較好的選擇是行CART細胞免疫治療，由于單次CART后很多病人會復發(fā)，所以可接另一靶點的CD22-CART或造血干細胞移植進一步鞏固治療，減少復發(fā)。此患兒白血病復發(fā)時外院予多療程化療持續(xù)不緩解，并且出現(xiàn)嚴重毒副作用。入我院時外周血白血病比例高，無條件采集外周血淋巴細胞進行CART治療，嘗試抗體、靶向藥物、既往未使用過的化療藥物治療，仍持續(xù)不緩解。我院檢測發(fā)現(xiàn)患兒伴TP53基因突變及復雜染色體核型，可能是持續(xù)不緩解的重要原因。鑒于各種治療均不能使患者達到緩解，經(jīng)與移植科會診討論后決定先行異基因造血干細胞移植，移植后再行供者CART細胞治療，也告知家屬治療的風險和挑戰(zhàn)，家屬充分知情并要求積極治療。正是患兒父母的理解和支持，血液科和移植科醫(yī)護的共同努力，才使得奄奄一息的孩子如今能正常生活。雖然患兒整個治療過程非常艱難曲折，但結局鼓舞人心。???綜上，白血病個性化精準治療，可以為每位不同情況的患者制定優(yōu)化的治療方案，突破傳統(tǒng)方案的束縛，為仍有治療手段可以嘗試又不放棄的患者/家屬帶來希望。2024年08月08日
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2023年04月09日139
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郭榮主任醫(yī)師 鄭大一附院 血液內科 前言目前移植后復發(fā)仍是高危難治白血病異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)面臨的重大挑戰(zhàn)。不同于傳統(tǒng)化療后復發(fā)，allo-HSCT后白血病細胞的清除主要依賴于移植物抗白血?。℅VL）效應，即來源于供者的T細胞識別白血病細胞上不相容的人類白細胞抗原（HLA）分子表達的免疫原性多肽來清除殘留的白血病細胞[1]。主要組織相容性復合體（MHC）II類分子在人類中被稱為HLA-II類分子，其通過向CD4+T輔助細胞遞呈抗原肽，在觸發(fā)適應性免疫反應中起著關鍵作用[2]。移植后復發(fā)的機制之一是表觀遺傳學沉默所致HLA-Ⅱ類分子下調從而降低GVL效應[3,4]，其中不相容的HLA-II類分子作為GVL效應的優(yōu)先靶點[5,6]，CD4+T細胞在移植后白血病免疫監(jiān)視中發(fā)揮核心作用。目前移植后復發(fā)的治療手段主要包括化療、二次移植、供者淋巴細胞輸注（DLI）以及嵌合抗原受體Ｔ細胞治療等，其中DLI應用最為廣泛。然而，HLA-II類分子下調導致供體來源的T細胞對白血病細胞無法識別，使得DLI在急性髓系白血?。ˋML）移植后復發(fā)的治療中受到一定限制[3,4]，且3年總體生存期（OS）僅為10％-20％[7]。尤其DLI治療急性淋巴細胞白血病（ALL）移植后復發(fā)的效果并不理想，相比于棘手的復發(fā)后治療，預防復發(fā)顯得為重要。因此，亟待探討新的預防allo-HSCT后白血病復發(fā)的方案。HLA-II類分子在大多數(shù)急性早幼粒細胞白血病和部分AML中不表達[8]。大多數(shù)T-ALL患者會出現(xiàn)HLA-II類分子表達缺失[9],僅有5%~17%的T-ALL表達HLA-DR[10]。在T細胞白血病細胞株及原代細胞中，啟動子CIITA（MHC-II類分子基因轉錄的主要調控因子）的過甲基化導致的HLA-II表達下調可能是白血病細胞免疫逃逸的機制之一[10]。在B細胞淋巴瘤株中也觀察到HLA-II類分子表達缺失的相似機制[11]。因此，CIITA啟動子的去甲基化是增強HLA-II表達和移植后GVL效應的一種很有前途的方法。Trino等[12]對AML、ALL、霍奇金淋巴瘤移植后患者進行1年內DNA甲基化動態(tài)測序發(fā)現(xiàn)，與完全嵌合者相比，混合嵌合者骨髓造血干祖細胞的甲基化程度更高，提示造血干祖細胞的甲基化狀態(tài)可作為移植后復發(fā)的預測指標。地西他濱作為一種去甲基化劑（HMAS）已被批準用于治療高危骨髓增生異常綜合征(MDS)，慢性粒單核細胞白血病和AML。去甲基化藥物地西他濱和阿扎胞苷也已經(jīng)被安全地應用于AML和MDS移植后維持治療[13-19]。Allo-HSCT后去甲基化治療的主要作用是預防AML復發(fā)同時減輕移植物抗宿主病（GVHD），機制主要包括增加T調節(jié)（Treg）細胞的數(shù)量和誘導細胞毒性CD8+T細胞[20,21]。綜上，結合小劑量地西他濱用于AML/MDS移植維持治療時血液學毒性小，減少復發(fā)同時不影響GVHD的優(yōu)勢，我們將小劑量地西他濱用于34例ALL移植后維持治療，目前國內外尚無此類文獻報道。到目前為止，是例數(shù)最多的前瞻性研究。?討論盡管成人ALL的allo-HSCT的效果有了很大的進展，但移植后復發(fā)并沒有多少改善。DNA甲基化的異常在成人ALL中較為常見，且在ALL中也經(jīng)常發(fā)生TP53過甲基化、而不是TP53突變[22]。已有不少研究表明抑癌基因的甲基化程度與ALL的亞型和預后密切相關[23]。Benton等人[24]在39名難治/復發(fā)ALL患者中單獨使用地西他濱或與Hyper-CVAD聯(lián)合使用顯示出安全性和臨床活性。崔等[25]對12例移植后復發(fā)的ALL患者給予地西他濱單藥，或聯(lián)合化療及供者干細胞輸注，10例達CR，1例達PR，提示地西他濱可安全有效地作為單一藥物或與其他療法相結合治療移植后ALL復發(fā)。本研究中ALL患者2年CIR低于以前的研究報道，2年的OS和DFS是令人滿意的。我們初步觀察到，應用地西他濱維持有利于預防成人急性淋巴細胞白血病移植后復發(fā)。啟動子CIITA過甲基化導致的HLA-II類分子表達下調是AML移植后白血病細胞免疫逃逸的機制之一[2,3]。HMAS通過去甲基化上調沉默的WT1腫瘤抗原及HLA-II類分子的表達，從而發(fā)揮GVL作用。綜上，從理論上支持使用HMAS作為預防ALL移植后復發(fā)的一種選擇。?LockhartS等[26]報道，一名Ph+ALL兒童在allo-HSCT后表現(xiàn)出混合嵌合體和持續(xù)BCR-ABL陽性，TKI治療無效,但經(jīng)地西他濱治療后克隆性細胞遺傳學異常消失。上文提及的崔等[25]等的研究發(fā)現(xiàn)Ph+ALL患者的生存率高于Ph-ALL患者。然而，我們的研究顯示地西他濱維持治療對Ph+ALL患者的療效并不顯著，2年CIR明顯高于Ph-ALL患者。3例Ph+ALL復發(fā)患者中有2例在復發(fā)時發(fā)現(xiàn)T315I突變，1例患者拒絕突變檢測。這3名患者在移植后接受伊馬替尼聯(lián)合小劑量地西他濱維持治療。2號患者在自行停用地西他濱僅口服伊馬替尼兩個月后復發(fā)，復發(fā)時檢測到T315I突變，患者由于經(jīng)濟原因無法接受第三代TKI。與正常胸腺T細胞比較,T-ALL甲基化程度明顯提高[27]。在人T細胞白血病-淋巴瘤病毒-1（HTLV-1）感染的T細胞中發(fā)現(xiàn)了22個因高甲基化而下調的基因，負向調控T細胞受體的信號轉導，其利于HTLV-1感染細胞優(yōu)勢生長，在T-ALL的發(fā)生中具有重要作用[28]。在HTLV-1感染細胞的小鼠異種移植模型中，地西他濱可抑制其生長[28]。有報道稱T-ALL中存在CpG島甲基化表型，并且該高甲基化譜與不良預后相關[29]。VanderMeulen等[30]也認為逆轉DNA高甲基化狀態(tài)可能是治療T-ALL的好方法。追蹤全基因組CpG甲基化的4種分類可監(jiān)測成人T-ALL的殘留、預測復發(fā)并指導治療[31]。Katagiri等[32]成功地應用阿扎胞苷在allo-HSCT后維持治療了一名被診斷為FGFR1(位于染色體8p11.2)重排的T-LBL/MPN患者。RahmatLT等[33]報道1例T-ALL患者在首次單倍體移植后復發(fā)，使用地西他濱聯(lián)合Venetoclax治療后達到CR并維持治療5個療程后成功進行二次移植。本研究中T-ALL/LBL患者的2年CIR僅為8.3%，而OS和DFS分別高達90%和81.5%。令人驚訝的是，在T-ALL患者中，沒有一個例復發(fā)。此外，早期T細胞前體ALL(ETP-ALL)是T-ALL的一個不同亞群。ETP-ALL的突變和整體轉錄特征與髓系腫瘤相似，與典型的T-ALL相比，ETP-ALL具有更高的緩解失敗率和隨后的復發(fā)率[34,35]。Meng等[34]報道了6例難治復發(fā)ETP-ALL患者接受地西他濱聯(lián)合CAG(阿克拉霉素、阿糖胞苷和G-CSF)方案治療，5例達到CR。本研究中1例ETP-ALL患者于移植后145天開始地西他濱維持治療，至隨訪日期已完成4療程且生存良好。HMAS可上調CD4+CD25-T細胞上FOXP3的表達，從而增加Treg細胞數(shù)量，減輕GVHD[36,37]。本研究中1例患者發(fā)生了IV級aGVHD，4例患者出現(xiàn)了嚴重的cGVHD。這些病例大多發(fā)生在減停免疫抑制劑或維持治療之前。僅3例患者因GVHD停止維持治療。遺憾的是，本研究中地西他濱并未使GVHD患者病情緩解。Pusic等[14]將24例AML/MDS移植后患者分為4組，每組均給予不同劑量的地西他濱維持治療，發(fā)現(xiàn)10mg/m2/d組的血液學不良反應較少且耐受性良好。該結果與我們的研究結果相似，進一步表明移植后使用小劑量地西他濱維持治療的血液學毒性低，耐受性好?？傊?，盡管本研究受到患者數(shù)量少、潛在偏倚和部分患者隨訪時間較短的限制，但這34例患者的總體結果是令人鼓舞的。提示小劑量地西他濱用于allo-HSCT后維持治療血液學毒性低，對GVHD無明顯影響，可作為成人ALL，尤其是T-ALL患者異基因移植后預防復發(fā)的一種治療選擇。為了進一步評估移植后地西他濱維持治療的效果，需要進行一項更大規(guī)模的隨機對照研究。2022年09月10日604
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楊麗華副主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院 小兒血液科 急性淋巴細胞白血?。ˋLL）是兒童白血病中最常見的一種類型（約占75%），化學療法（簡稱化療）是最主要的治療方法，可以使80%以上的患兒獲得治愈。其他聯(lián)合應用的治療方法還有免疫治療、放射療法（簡稱放療）和造血干細胞移植移植（簡稱移植）等。治療方案的選擇取決于許多因素，比如ALL的危險度分類、侵犯的器官、對治療的反應、方案的可及性等。一、化療 化療是通過口服、靜脈或者鞘內注射藥物，殺滅腫瘤細胞或者阻止腫瘤細胞生長。為了增加治療效果，每個化療方案通常由兩種或者幾種藥物聯(lián)合組成。受制于化療藥物的毒副反應（骨髓抑制、感染、肝腎功能損害等），通常每個化療方案后要有1-2周的休息期。我們通常將化療分為誘導緩解、鞏固、再誘導和維持治療4個階段。 二、通過腰椎穿刺（腰穿）鞘內注射化學藥物（鞘注）三、免疫治療 針對某個基因或靶點，采用已經(jīng)上市的靶向藥物（伊馬替尼、達沙替尼等針對BCR/ABL基因）或者臨床研究（比如CART細胞治療），治療特定類型的白血病。四、放療 由于放療的遠期毒性（影響患兒的生長發(fā)育、內分泌，甚至可能導致二次腫瘤等），現(xiàn)在已極少使用。僅僅用于白血病已經(jīng)擴散到腦、脊髓等，且經(jīng)過化療未能取得很好療效的患兒。五、造血干細胞移植 異基因造血干細胞移植最常用于經(jīng)常規(guī)的化療方案未能獲得分子學緩解或者骨髓復發(fā)、且有合適供者的患者，不建議將移植作為初始治療手段。 總之，白血病的治療已經(jīng)進入精準和個體化治療時代，您的醫(yī)生會根據(jù)您孩子的具體情況給出個體化的治療建議，并根據(jù)孩子的病情變化做出適時的調整。長按二維碼掃一掃，微信可以關注我們喲2021年01月09日2532
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左英熹主任醫(yī)師 北京大學人民醫(yī)院 血液病研究所 急性淋巴細胞白血病的維持治療中，主要包括以下三種藥物：1、巰嘌呤：每天睡前空腹服用（晚餐后至少2小時，勿再加餐，但可少量飲水）2、甲氨蝶呤：每周一次給藥1）國產甲氨蝶呤：多為100mg/支的干粉劑型，使用時用4ml注射用水配制甲氨蝶呤100mg，可得到濃度為25mg/ml的溶液2）進口甲氨蝶呤（輝瑞）：有500mg/20ml和50mg/2ml兩種劑型，濃度均為25mg/ml以上兩種注射劑型均需要由醫(yī)生計算好劑量后，每周一次進行肌肉注射3）口服的片劑：2.5mg/片，由醫(yī)生計算好劑量后，每周一次口服3、長春地辛或長春新堿（T-ALL維持用）：靜脈小壺，每4周一次，用藥過程需要保持靜脈通路通暢，注意避免藥液外滲，一旦外滲，需立即請醫(yī)護人員處理。注意事項：1、用藥期間應每周檢查血常規(guī)、肝腎功能。2、因為巰嘌呤的代謝存在個體差異，口服巰嘌呤的劑量需要根據(jù)血象情況進行調整，希望盡量維持白細胞在2-3×109/L，中性粒細胞1×109/L左右。具體如何調整可咨詢主管醫(yī)生。3、日常生活的護理要求與化療期間大致相同。注意避免勞累，避免生冷、不潔凈食物，避免著涼感冒，盡量不去人多通風不良的地方。4、維持治療期間仍需規(guī)律口服磺胺預防卡氏肺孢子菌肺炎至維持治療結束后3-6個月。一般情況下每2周吃一輪磺胺（3天），同時口服碳酸氫鈉，多喝水。若白細胞低于2×109/L，則吃三停四至白細胞＞2×109/L。5、由于巰嘌呤和甲氨蝶呤都具有肝功能損傷的副作用，因此維持治療期間需每天口服保肝藥物（天晴甘美/美能、易善復）。若仍有轉氨酶升高需加用口服雙環(huán)醇，膽紅素升高可加用茵蓮清肝合劑/茵梔黃/熊去氧膽酸/思美泰等。若肝功能指標持續(xù)正常，也不能隨意停用所有保肝藥，需要緩慢嘗試減少用量。6、若出現(xiàn)發(fā)熱，需立即停藥，去醫(yī)院就診，查找感染灶，并查血常規(guī)+CRP，積極抗感染。若治療效果不佳，應與主管醫(yī)生聯(lián)系。7、維持治療期間不能進行預防接種。2020年06月05日16930
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吳彤主任醫(yī)師 北京高博博仁醫(yī)院 造血干細胞移植科 成人急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)是最常見的成人急性白血病之一，約占成人急性白血病的30%~40%，生物學特征多樣而臨床異質性很大。精確診斷和分層治療是提高ALL治療療效的基礎。一、關于急性淋巴細胞白血病急性淋巴細胞白血病是一種常見的惡性的血液病，生物學特征多樣而且臨床異質性很大，以骨髓和淋巴組織中不成熟淋巴細胞的異常增殖和聚集為特點。ALL占所有白血病的15％，約占急性白血病的30%~40%。ALL包括B-ALL及T-ALL，其中B-ALL中20%～30%患者染色體伴（9；22）（q34；q11.2）/BCR-ABL1重現(xiàn)性遺傳學異常，稱為Ph+ALL。二、急性白血病的臨床表現(xiàn)急性白血病的臨床表現(xiàn)包括骨髓正常造血衰竭表現(xiàn)以及白血病細胞增殖浸潤引起的異常兩大方面。（一）正常骨髓造血功能受抑制的表現(xiàn)正常骨髓造血功能受抑制的表現(xiàn)包括貧血、出血以及發(fā)熱、感染。正常的骨髓可以產生紅細胞、白細胞、血小板，如果病人的紅細胞受到抑制，會出現(xiàn)貧血；如果血小板進行性下降，病人容易出現(xiàn)出血；白血病本身是一種惡性腫瘤，很多病人也會出現(xiàn)腫瘤熱。白細胞受到影響，正常的有效粒細胞減少或者功能受到抑制，往往會伴有感染，感染包括身體的各個部位，比如口腔粘膜、肛周粘膜、上呼吸道、肺部感染、消化道感染，也包括少見的一些腹腔感染，如肝臟、脾臟都可能出現(xiàn)感染。（二）白血病細胞增殖浸潤的表現(xiàn)白血病細胞隨著血液全身游走，會浸潤到全身各個部位，其中淋巴結、肝、脾、骨關節(jié)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)是最容易受累及的部位。1．肝、脾、淋巴結腫大。肝、脾、淋巴結是常見的受累部位。2．骨關節(jié)疼痛。骨和骨膜的白血病浸潤會引起骨痛，體格檢查的時候，有患者會出現(xiàn)胸骨壓痛，這一體征有助于診斷白血病。3．中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病。有些病人在發(fā)病的時候，會出現(xiàn)頭痛、頭暈、惡心，嚴重的話會有嘔吐，還有的病人有顱神經(jīng)病的表現(xiàn)，比如眼睛閉不上或者張口受限，喝水嗆咳等顱神經(jīng)受到侵犯的表現(xiàn)。4．睪丸。男性患者還容易侵犯到睪丸，表現(xiàn)為一側睪丸腫大或者兩側不對稱，會有局部腫脹感和疼痛。5.其他，白血病浸潤還會累及肺、胸膜、腎、消化道、心、腦、子宮、卵巢、乳房、腮腺和眼部等。三、白血病的診斷分型白血病的診斷分型依靠外周血和骨髓細胞的分類，主要的診斷標準是骨髓中原始幼稚的淋巴比例大于等于20%，就可以確診白血病。當前比較主流的急性淋巴細胞白血病的分類標準是按照MICM分型診斷，把白血病整體的診斷達到一個整合診斷的目的。MICM分型包括細胞形態(tài)學（Morphology）、免疫學（Immunology）、細胞遺傳學（Cytogenetics）和分子生物學（Molecularbiology）。細胞形態(tài)學：根據(jù)細胞大小、染色質、核仁情況、核型變化、胞漿多少，胞漿嗜堿性程度，來鑒定白血病細胞的分類情況。形態(tài)學存在一定的主觀性，所以有時不能達到完全的準確率，可能在百分之七八十左右。免疫學：使用流式細胞儀來進一步鑒定細胞是異常細胞、異常原始細胞還是正常細胞。免疫表型分析可以根據(jù)細胞大小、顆粒、抗原表達特征將細胞分為不同的群體。正常系列的細胞膜表面表達一些抗原，常見的B淋巴細胞有CD19、CD22、CD79a和CD10。T淋巴細胞表面會有CD3、CD2、CD7。髓系有抗MPO、CD13、CD33、CD117。還有一些非特異性的抗原，在淋系、髓系當中都可以表達，包括TdT、CD34、HLA-DR。細胞遺傳學和分子生物學：目前很多大宗的報道表明，細胞遺傳學和分子學分析對于ALL的診斷和預后因素的確定均十分重要。遺傳學和分子生物學可以發(fā)現(xiàn)ALL患者的染色體和分子缺陷，評估患者的預后；此外，如果通過一些遺傳基因或者染色體的異常，可以尋找一些可能有效的靶向藥，聯(lián)合治療，能夠提高這部分患者總體的治愈率和生存。WHO淋巴細胞白血病和淋巴瘤分型2016版突出了細胞分子遺傳學異常在疾病診斷和分型中的作用，結合了更多的淋巴細胞遺傳學異常，直接以異?；騺砻耗[瘤?！禢CCN臨床實踐指南：急性淋巴細胞白血?。?019）版》關于急淋危險度的分層也根據(jù)某些特定的遺傳學檢查、基因檢測結果對疾病預后進行分層。四、急淋的鑒別診斷1.傳染性單核細胞增多癥：傳染性單核細胞增多癥主要由EB病毒感染引起，臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、咽峽炎、淺表淋巴結及肝脾腫大，部分有皮疹，外周血淋巴細胞比例增高，異形淋巴細胞細胞升高超過10%。細胞胞體大，細胞核形態(tài)幼稚，易與原始淋巴細胞混淆。但此類患者骨髓及外周血沒有原始淋巴細胞，血液嗜異凝集試驗陽性，血清EB病毒抗體陽性，可與急性淋巴細胞白血病鑒別。2.急性髄系白血病M0、M1及急性混合細胞白血病臨床表現(xiàn)及體征與急性淋巴細胞白血病相似，細胞形態(tài)不好區(qū)分，主要依據(jù)細胞表面抗原進行區(qū)分。3.慢性粒細胞白血病急淋變伴有Ph染色體或者/bcr-abl融合基因急性淋巴細胞白血病與部分以淋巴細胞急性變起病的慢性粒細胞白血病患者難以區(qū)分。這個時候就需要進行一些基因和分子的檢測，一般而言，前者的融合產物多為P190，后者以P210更為常見，當然慢粒也有比較特征的一些臨床表現(xiàn)，比如很多患者發(fā)病的時候會有肝脾腫大，病史相對會比較長。4.慢性淋巴細胞白血病及幼淋細胞白血病二者均表現(xiàn)為淋巴細胞增高，可有肝脾、淋巴結腫大，但多數(shù)臨床進展緩和，骨髓及外周血中以成熟淋巴細胞為主，后者幼稚淋巴細胞可超過55%?？赏ㄟ^細胞免疫表型分析與急性淋巴細胞白血病鑒別。五、急淋的治療患者一經(jīng)確診后應盡快開始治療，治療應根據(jù)疾病分型采用合適的治療方案、策略?，F(xiàn)在把成人急淋分為兩大類，一類就是Ph陰性急淋的治療，一類是Ph陽性急淋的治療，分為誘導治療、鞏固強化治療和維持治療。（一）Ph陰性-ALL的治療1、誘導治療（1）治療原則年齡＜40歲的患者：主要主張聯(lián)合化療。①臨床試驗；或②多藥聯(lián)合化療（優(yōu)先選擇兒童特點方案）。年齡≥40歲的患者：①＜60歲的患者，可以入組臨床試驗，或采用多藥聯(lián)合化療；②≥60歲者，可以入組臨床試驗，或采用多藥化療（不強調門冬酰胺酶的應用），或糖皮質激素誘導。（2）具體治療方案組合一般以4周方案為基礎。至少應予長春新堿（VCR）或長春地辛、蒽環(huán)/蒽醌類藥物[如柔紅霉素（DNR）、去甲氧柔紅霉素（IDA）、阿霉素、米托蒽醌等]、糖皮質激素（如潑尼松、地塞米松等）為基礎的方案（VDP）誘導治療。推薦采用VDP聯(lián)合CTX和門冬酰胺酶（L-Asp）組成的VDCLP方案，鼓勵開展臨床研究。也可以采用Hyper-CVAD方案。2、CR后的治療（1）治療原則年齡＜40歲的患者：可以繼續(xù)多藥聯(lián)合化療或著采用allo-HSCT，尤其是MRD陽性，高白細胞計數(shù)患者，伴預后不良細胞遺傳學異常的B-ALL、T-ALL的患者；年齡≥40歲的患者，如果小于60歲，繼續(xù)多藥聯(lián)合化療或考慮allo-HSCT；如果大于60歲，需要評估患者整體的精神狀態(tài)和臟器功能來選擇治療強度。成人急淋化療方案的一些組合和主要用藥：a.一般應含有HD-MTX方案。MTX1～3.0g/m2（T-ALL可以用到5g/m2）。應用HD-MTX時應爭取進行血清MTX濃度監(jiān)測，注意甲酰四氫葉酸鈣的解救，至血清MTX濃度0.1μmol/L（或低于0.25μmol/L）時結合臨床情況可停止解救。b.應含有Ara-C為基礎的方案。Ara-C可以為標準劑量、分段應用（如CTX、Ara-C、6-巰嘌呤為基礎的方案），或中大劑量Ara-C為基礎的方案。c.可以繼續(xù)應用含L-Asp的方案（大腸桿菌或歐文氏菌來源，或培門冬酶）。d.緩解后6個月左右參考誘導治療方案予再誘導強化一次。e.干細胞移植的問題：考慮allo-HSCT的患者應在一定的鞏固強化治療后盡快移植。3、維持治療：ALL患者強調維持治療，維持治療的基本方案以6-MP、MTX小劑量口服為主：6-MP60～75mg/m2每日1次，MTX15～20mg/m2每周1次。6-MP晚上用藥效果較好。ALL的維持治療既可以在完成鞏固強化治療之后單獨連續(xù)使用，也可與強化鞏固方案交替序貫進行。最后，強調取得CR后總的治療周期至少2年，維持治療期間應盡量保證每3～6個月復查1次。（二）Ph陽性-ALL的治療對于Ph陽性急淋化療方案的選擇，主要是在誘導化療時期加用酪氨酸酶抑制劑，誘導化療和一般Ph陰性急淋一樣，也建議用長春新堿、長春地辛蒽環(huán)類藥物、糖皮質激素為基礎的方案。1、非老年（年齡＜60歲的患者）Ph+-ALL的治療（1）誘導緩解治療誘導治療和一般Ph陰性-ALL一樣，建議予VCR或長春地辛、蒽環(huán)/蒽醌類藥物、糖皮質激素為基礎的方案（VDP）誘導治療；鼓勵進行臨床研究。（2）CR后的治療Ph+-ALL的緩解后治療原則上跟Ph陰性ALL的治療相似。TKI優(yōu)先推薦持續(xù)應用，至維持治療結束（無條件應用TKI的患者按一般ALL的治療方案進行）。有合適供者的患者可以選擇allo-HSCT，移植后可以用TKI維持；無合適供者的患者，按計劃繼續(xù)多藥化療+TKI；無合適供者、BCR-ABL融合基因轉陰性者（尤其是3-6個月內轉陰性者），可以考慮自體造血干細胞移植（AHSCT），移植后予TKI維持；應定期監(jiān)測BCR-ABL融合基因表達，CNSL的預防治療參考一般ALL患者。可以應用TKI治療者，用TKI為基礎的維持治療，也可以聯(lián)合VCR、糖皮質激素，或6-MP和MTX；或聯(lián)合干擾素，至CR后至少2年。如果不能堅持TKI治療者，采用干擾素維持治療，也可以聯(lián)合VCR、糖皮質激素和（或）6-MP、MTX，緩解后至少治療2年。維持治療期間應盡量保證每3～6個月復查1次骨髓象、融合基因（BCR-ABL）定量和（或）流式細胞術殘留病。2.老年Ph+-ALL（年齡≥60歲）的治療老年Ph+-ALL的治療原則上參考一般老年Ph--ALL，同時聯(lián)合TKI。TKI優(yōu)先推薦持續(xù)應用，至維持治療結束。（1）誘導治療：①臨床試驗；②TKI+糖皮質激素；③TKI+多藥化療。（2）CR后的治療：繼續(xù)TKI+糖皮質激素，或TKI+化療鞏固。之后參考非老年患者的維持治療方案進行維持治療。六、ALL治療反應臨床工作當中比較重要的一個環(huán)節(jié)是評估治療的反應，包括急淋治療療效或者病情狀態(tài)，稱為完全緩解（CR）。骨髓和外周血療效標準1、CR是指外周血無原始細胞，無髓外白血??；骨髓三系造血恢復，原始細胞＜5%；中性粒細胞絕對計數(shù)（ANC）＞1.0×109/L；PLT＞100×109/L；4周內無復發(fā)。2、CR伴血細胞不完全恢復（CRi）：PLT＞00×109/L和（或）ANC＜1.0×109/L。其他應滿足CR的標準?？偡磻剩∣RR）=CR+CRi。3、難治性疾?。赫T導治療結束未能取得CR。4、疾病進展（PD）：外周血或骨髓原始細胞絕對數(shù)增加25%，或出現(xiàn)髓外疾病。5、疾病復發(fā)：已取得CR的患者外周血或骨髓又出現(xiàn)原始細胞（比例＞5%），或出現(xiàn)髓外疾病。《NCCN臨床實踐指南：急性淋巴細胞白血?。?019）版》中，針對Ph陽性急淋，治療藥物以靶向藥物為主，TKI聯(lián)合化療策略，如可以選擇達沙替尼、伊馬替尼、尼洛替尼、普納替尼。Ph陰性的急淋難治復發(fā)，采用的策略是BiTE抗體，CD22單抗，以及CD19CAR-T療法。七、總結急性淋巴細胞白血病的診斷主要是基于MICM分型診斷，從細胞形態(tài)學、免疫學、遺傳學和分子生物學四種檢測手段全方位診斷急淋這一大類病，能夠為后續(xù)臨床治療、判斷預后、指導治療提供更多準確詳細信息。成人急淋的治療方面，B急淋還是以Ph陽性和Ph陰性兩種大的分類，Ph陽性主要采用TKI聯(lián)合化療方案或后期移植，難治復發(fā)的急淋在整個血液界治療一直是治療難點，也是目前各大研究機構或者各大醫(yī)院科研的一個方向。2020年04月30日8945
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吳彤主任醫(yī)師 北京高博博仁醫(yī)院 造血干細胞移植科 王小霞護士長在線回答患者及家屬關心的相關問題。我們整理了答疑中精華，匯總如下。問題一：患者男，18歲，2019-12-1確診B急淋。請問，倉里發(fā)生口腔潰瘍了，請問怎么辦？王小霞護士長：在移植倉期間，口腔跟肛周這兩個部位都是非常容易引起感染的，尤其是在回輸細胞之后，大約有15天左右的細胞零期。在這個階段，感染的發(fā)生率非常高，一旦已經(jīng)發(fā)生潰瘍、感染，即使局部用各種措施，效果都不是很明顯。當供者的細胞長起來，好轉的速度就非?？炝恕．斎活A防大于治療，通過醫(yī)護精細化的干預，患者以及家屬良好的配合、有效的執(zhí)行，并且學會自我的觀察，及時匯報、及時給予干預，都可以降低發(fā)生率、感染率?？谇环矫娉Ｒ?guī)預防措施是晨起及三餐后用口泰做口腔護理，碳酸氫鈉片融入溫水中常規(guī)漱口，二者之間要間隔1小時，防止牙齒變黑?；熎陂g用300ml小瓶的冰礦泉水持續(xù)漱口，如果出現(xiàn)潰瘍的癥狀時或者出現(xiàn)不同級別的潰瘍時，會加用一些藥物來治療。我們用到的一些藥物有刺激因子類的藥物，還有思密達、金喉健、碘甘油、制霉菌素粉末、康復新液、透明質酸、蛋黃油，以及紫外線的照射。通過基礎的預防，再結合醫(yī)生的靜脈用藥治療，大部分患者是可以不發(fā)生潰瘍，及時干預后僅僅表現(xiàn)為輕度的潰瘍，所以是預防大于治療。問題二：患者女，27歲，2020/1/20確診急淋。請問，請問入倉后每天都需要坐浴嗎？王小霞護士長：移植倉期間如果無特殊禁忌的話是一定要坐浴的（女患者月經(jīng)期間禁止坐浴的，防止逆行感染。嬰幼兒留置股靜脈導管時禁止坐浴，如果不坐浴的話，要增加會陰擦洗的次數(shù)，以及肛周護理的次數(shù)），尤其是有痔瘡、肛裂的患者更加要重視坐浴。坐浴方法：每次大便后用1：1000碘伏水坐浴（1ml碘伏加1000ml水）坐浴，之后護士協(xié)助給予肛門口涂碘仿軟膏或其它藥膏，再噴3M液體敷料保護皮膚，預防肛周感染。如果一天無大便，每天至少坐浴一次。補充坐浴科普知識人們應該都知道坐浴這個詞，是能夠輔助很多患者治療疾病的一種方式。尤其是一些有肛門疾病的人們，選擇坐浴非常的不錯，能夠達到很好的輔助治療效果。但是大多數(shù)人都不知道坐浴的正確方式，用多少度的水溫才合適？下面我們一起了解看看。肛門坐浴水溫多少度1、水溫控制在40-42攝氏度之間，水溫能恒定在這個溫度上，效果最佳。2、坐浴是將臀部半浸泡水中，使肛門和會陰部位浸泡熱水中，保證局部血液循環(huán)，并不是整個臀部和大腿都浸泡水中。3、坐浴的時間要根據(jù)不同患者，坐浴的時間也就不同。一般推薦的時間在10分鐘到20分鐘。4、坐浴前，一定要把坐浴盆清洗干凈，防止感染。肛門坐浴有哪些優(yōu)勢坐浴肛門：俗話講“十男九痔”，無論是白領，還是經(jīng)常站立負重的農工，都易患痔瘺肛周感染，輕者遷延難愈，重者劇痛難忍、血流如注引起貧血。排便后肛門周圍常易殘留糞跡，便后浴肛門可沖洗干凈。熱水浴肛對肛門瘙癢也有止癢防病作用。人們在肛門坐浴的時候，水溫一定要控制好，最好在40到42度之間，這樣傷不著，而且對治療肛門疾病有著非常好的輔助治療效果。不過人們在坐浴之前，一定要選擇一個專用的盆子，而且還需要把盆刷洗干凈，這樣才不會產生感染。如果每天堅持坐浴的話，可以對人們起到一個保健的作用。2020年04月24日2892
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吳珺主任醫(yī)師 北京大學首鋼醫(yī)院 兒科 一、維持期藥品名稱：（1）巰嘌呤（6-MP）：睡前空腹服用，服藥前2個小時、服藥后一個小時內，不要吃食物、水果（包括果汁）、奶制品。 (2)甲氨蝶呤（MTX）: 注射液，肌肉注射，每周一次；或甲氨蝶呤片，一頓口服，每周1次。二、注意事項：1 、用藥期間每周檢查血常規(guī)、生化（肝功能、膽紅素等），用藥期間同時口服保肝藥物（一至兩種）。2、咨詢醫(yī)生調整藥物劑量，盡量維持白細胞在2-3×109/L，中性粒細胞1×109/L左右。若出現(xiàn)發(fā)熱或嚴重感染，或肝功大于400U/L（ALT或AST），或總膽紅素大于60umol/L，需暫時停維持治療。3、避免勞累，避免生冷、不潔凈食物，避免著涼感冒，不去人多通風不良的地方。4、認真填寫維持治療表格，咨詢醫(yī)生調整藥物劑量時可以網(wǎng)上上傳表格。5、每個月至少吃兩輪磺胺和碳酸氫鈉片（3天為一輪），最好與甲氨蝶呤片錯開口服的日期，以免加重甲氨蝶呤的藥物毒性。2020年02月12日7326
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