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李萍主任醫(yī)師 上海市同濟(jì)醫(yī)院 血液內(nèi)科 更多資訊請關(guān)注“CART小李醫(yī)師”微信公眾號！腫瘤免疫療法癌癥的傳統(tǒng)治療手段有放射治療、外科手術(shù)、化療等方式，但是仍有一些腫瘤患者對化療原發(fā)耐藥（難治）或者在治療后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。腫瘤免疫療法是利用免疫系統(tǒng)自身的特異能力來識別并摧毀腫瘤細(xì)胞，是對抗癌癥的一種新方法，是當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域最具前景研究方向之一，也是繼外科手術(shù)、放療和化療之后成為第4類抗腫瘤的治療方法。近幾年，腫瘤免疫療法可以說是百花齊放，包括CART療法、TCR-T療法、抗體偶聯(lián)藥物、雙抗及PD-1/PD-L阻斷劑等，在治療多種類型的難治復(fù)發(fā)腫瘤中獲得了神奇的療效，在部分患者身上達(dá)到了“起死回生”的驚人效果。越來越多的腫瘤患者把免疫治療藥物稱為“抗癌神藥”。CAR-T治療CAR-T療法是當(dāng)今最火熱的免疫治療之一，也是近十年來免疫醫(yī)學(xué)的重大突破。它是通過對患者自身的免疫細(xì)胞T進(jìn)行基因改造，從而使被改造過的T淋巴細(xì)胞能夠精準(zhǔn)對抗患者體內(nèi)癌細(xì)胞的一種細(xì)胞免疫治療。CAR-T細(xì)胞療法目前針對的主要是血液惡性腫瘤，包括急性B淋巴細(xì)胞白血病，B細(xì)胞淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤等。盡管CART療法在治療實(shí)體瘤上也有個別成功病例的報道，但總體療效不盡如人意， 其中一大障礙就是因?yàn)閷?shí)體瘤的腫瘤微環(huán)境抑制了CAR-T的功能，從而使CAR-T喪失了對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。目前眾多科研工作者致力于CAR-T的改造和優(yōu)化，希望通過尋找最佳腫瘤靶向、保持T細(xì)胞的體內(nèi)持久性和抵抗腫瘤微環(huán)境的免疫抑制等途徑以提高其療效。我們相信在不久的將來這一療法在實(shí)體瘤上會取得突破性的進(jìn)展。目前在國外上市兩款CAR-T產(chǎn)品分別是諾華公司的Kymaiah和KitePharma公司的Yescarta，用于治療青少年急性B淋巴細(xì)胞白血病和大B細(xì)胞淋巴瘤，在國內(nèi)也以及有兩款上市的產(chǎn)品，并且有大量的臨床試驗(yàn)正在開展，其中治療范圍集中在以下領(lǐng)域：1. 一線或二線治療失敗的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，包括彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，套細(xì)胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤等。2. 難治復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤。3. 難治復(fù)發(fā)（包括移植后復(fù)發(fā)）的急性B系淋巴細(xì)胞白血病。2021年10月09日
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吳彤主任醫(yī)師 北京高博博仁醫(yī)院 造血干細(xì)胞移植科 2019年11月14日，國際血液學(xué)領(lǐng)域高水平期刊Blood雜志在線發(fā)表了一篇來自中國題為《Sequential CD19-22 CAR-T therapy induces sustained remission in children with r/r B-ALL》的研究，我院潘靜主任為第一作者及通訊作者，童春容主任、馮曉明、張鴻聲作為共同通訊作者 。該項(xiàng)研究是全球公開發(fā)表的第一個兒童序貫CAR-T治療難治/復(fù)發(fā)急性B淋巴細(xì)胞白血?。╮/r B-ALL）的文章。此項(xiàng)研究采用CD19-和CD22-CAR-T細(xì)胞序貫回輸治療了20例r/r B-ALL患兒，達(dá)到一年無病生存（LFS）和總體生存率（OS）分別為79.5%和92.3%的卓越療效，不僅遠(yuǎn)高于單靶標(biāo)CD19-或CD22-CAR-T的療效，而且比其它序貫或“雞尾酒療法”的表現(xiàn)更為優(yōu)異。這項(xiàng)研究為CAR-T細(xì)胞治療后高復(fù)發(fā)的難題提供了解決辦法，也是國際上CAR-T細(xì)胞治療白血病方面的突破性進(jìn)展。Blood是全球規(guī)模最大的血液學(xué)組織美國血液學(xué)會 (ASH) 的官方期刊，自1946年創(chuàng)刊至今已有73年歷史，在全球血液學(xué)領(lǐng)域享有極高的學(xué)術(shù)地位，是血液領(lǐng)域最具核心影響力的期刊之一，影響因子為16.562。國際領(lǐng)先水平的長期治療效果， 為白血病治療開辟新方向2017年，美國FDA批準(zhǔn)了兩種靶向CD19的CAR-T細(xì)胞療法上市。接受針對CD19 靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞治療的r/r B-ALL，有高達(dá)90%的患者可獲短期完全緩解（CR）。但是據(jù)2016年發(fā)表在NEJM上的數(shù)據(jù)顯示，接受CD19-CAR-T的患者五年OS不到20%，有至少半數(shù)患者會在治療后一年內(nèi)復(fù)發(fā)，這主要是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞會以多種方式逃避CAR-T細(xì)胞的追殺，例如下調(diào)腫瘤細(xì)胞的CD19抗原表達(dá)或產(chǎn)生突變造成CD19抗原的丟失，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逃逸而出現(xiàn)復(fù)發(fā)。針對這一CAR-T細(xì)胞治療后高復(fù)發(fā)的難題，國內(nèi)外臨床都在探索新方法，目前公認(rèn)比較有效的方案是CAR-T橋接異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-HSCT）, 使更多患者達(dá)到長期緩解。然而，Allo-HSCT本身具有一定的難度和風(fēng)險，況且很多患者由于多種原因達(dá)不到Allo-HSCT的要求。潘靜主任所在的科研團(tuán)隊由我院科研院長童春容主任帶領(lǐng)，童主任早在2016年便意識到CD19-CAR-T細(xì)胞治療后復(fù)發(fā)的問題，把目光轉(zhuǎn)移到和CD19這個靶點(diǎn)相似的CD22靶點(diǎn)上，隨后，又針對CD22-CAR-T后復(fù)發(fā)問題繼續(xù)探索解決方案，采用CD19-和CD22-CAR-T序貫治療的策略。本次該團(tuán)隊發(fā)表在Blood上的臨床研究，著眼于CD22-CAR-T復(fù)發(fā)機(jī)制的探索，為CAR-T細(xì)胞治療后通過非Allo-HSCT方法使患者獲得長期緩解、最終治愈白血病的目標(biāo)開拓了一個新方向。團(tuán)隊對CD22-CAR-T的復(fù)發(fā)機(jī)制進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，第一次回輸CD22-CAR-T細(xì)胞后，會出現(xiàn)CD22部分下調(diào)，而復(fù)發(fā)后二次回輸CD22-CAR-T細(xì)胞時，患者仍然可以獲得CR。然而再度復(fù)發(fā)后，患者的CD22表達(dá)并未再下調(diào)，而是其體內(nèi)無法檢測到CAR-T細(xì)胞以及B細(xì)胞的恢復(fù)。因此，CAR-T細(xì)胞的持續(xù)存在是患者能夠獲得持續(xù)CR的重要因素。潘靜研究團(tuán)隊假設(shè)以不同抗原為靶點(diǎn)的第二個CAR-T產(chǎn)品的序貫給藥時間足夠晚但在復(fù)發(fā)的可能性之前則可能延長CAR-T細(xì)胞的持續(xù)性以改善長期預(yù)后，并對r/r B-ALL兒童患者進(jìn)行了CD19-22CAR-T細(xì)胞序貫療法的I期臨床試驗(yàn) (ClinicalTrials#: ChiCTR-OIB-17013670, protocol in Supplemental Method) 。本試驗(yàn)入選20名患兒，年齡1-16歲（中位年齡，6歲），其中14例（70%）血液學(xué)復(fù)發(fā)（HR）和6例（30%）難治性FCM-MRD+。所有患者在輸注CD19-CAR-T細(xì)胞（周期1）之前接受了淋巴消耗性化療，當(dāng)外周血（周期2）中的FCM檢測不到CD19-CAR-T細(xì)胞時，隨后輸注CD22-CAR-T細(xì)胞，兩次輸注的中位間隔為1.65個月（范圍1.1至5.2個月）。CD19-CAR-T細(xì)胞輸注的中位劑量為10（3.3-42.8）x105/kg，CD22-CAR-T細(xì)胞輸注的中位劑量為10（0.25-47.4）X105/kg。兩種類型CAR-T細(xì)胞的輸注劑量之間沒有顯著差異。結(jié)果顯示1年的LFS和OS分別為79.5%和92.3%。在談到該項(xiàng)研究時，第一作者潘靜主任講到這項(xiàng)研究是全球公開發(fā)表的第一個兒童序貫CAR-T治療r/r B-ALL的文章，是基于既往CAR-T治療兒童r/r B-ALL研究的進(jìn)一步深入探究。既往研究顯示中心所用的單CD19-CAR-T和CD22-CAR-T的CR率是非常高的，但是如果后續(xù)不橋接Allo-HSCT，復(fù)發(fā)仍然是面臨的一個重要問題。然而，Allo-HSCT本身具有難度和風(fēng)險，很多患者由于一些原因達(dá)不到Allo-HSCT的要求。因此我們創(chuàng)新性地采用序貫兩種CAR-T治療兒童r/r B-ALL，以期改善CAR-T治療后的復(fù)發(fā)問題。同以往的研究相比，本研究的創(chuàng)新點(diǎn)主要在于：1.采用主動序貫方案，確定序貫治療的時機(jī)?；诒局行牡难芯繑?shù)據(jù)，首先回輸CD19-CAR-T細(xì)胞，在CD19-CAR-T還未出現(xiàn)陰性丟失復(fù)發(fā)，且CRS反應(yīng)基本消失的時候序貫CD22-CAR-T，此時流式檢測CAR-T細(xì)胞為陰性，但基因?qū)用嫒匀荒軝z測到CAR-T細(xì)胞的存在，此為序貫回輸?shù)淖罴褧r機(jī)。該主動序貫方案盡可能地延長了患者體內(nèi)CAR-T細(xì)胞的存在時間，有助于延長患者的無病生存。2.采用多靶點(diǎn)CAR-T治療。CD19-CAR-T或CD22-CAR-T治療均對r/r B-ALL效果顯著，但單一靶點(diǎn)的CAR-T治療復(fù)發(fā)率仍高，很難維持長期緩解。針對白血病細(xì)胞表達(dá)多靶點(diǎn)的患者，多靶點(diǎn)CAR-T治療的效果更顯著。3.探索適合序貫治療而非必須橋接Allo-HSCT的患者群。當(dāng)然，并不是所有的患者都適合序貫治療，例如，伴有高危因素如TP53突變或復(fù)雜染色體核型的患者很難通過序貫得到治愈。這也是我們未來研究的方向。我們希望通過大樣本量的研究，可以確定一些影響CAR-T預(yù)后的因素并據(jù)此可以對患者進(jìn)行分層治療，篩選出序貫CAR-T治療受益的個體。潘靜主任講到，目前學(xué)術(shù)界對于CAR-T的研究趨于理性并逐漸深入。該項(xiàng)研究對于探索哪一部分患者最終通過CAR-T治療獲益并可達(dá)到治愈，是否所有的患者CAR-T緩解后都需要橋接Allo-HSCT具有重要的指導(dǎo)意義。未來，CAR-T與其它療法的聯(lián)合，分層指導(dǎo)下的CAR-T治療是研究重點(diǎn)。我院研究成果頻登國際舞臺，獲全球?qū)W術(shù)界認(rèn)可我院學(xué)術(shù)堅持為患者持續(xù)創(chuàng)新，立足中國，綻放全球。在CAR-T細(xì)胞治療的發(fā)展歷程中，童春容主任和潘靜醫(yī)生團(tuán)隊一直走在國際前沿，臨床及培養(yǎng)制備各團(tuán)隊緊密配合，在使用CD19-22 兩種CAR-T序貫治療、經(jīng)CAR-T緩解后橋接Allo-HSCT以及Allo-HSCT后復(fù)發(fā)采用CD19-22 CAR-T序貫治療等方面均取得了優(yōu)異的成績，顯著改善了r/r B-ALL的預(yù)后，取得較好的臨床療效，獲得國際學(xué)術(shù)界的認(rèn)可。2017年，潘靜醫(yī)生作為第一作者撰寫的CD19-CAR-T細(xì)胞治療r/r B-ALL的論文，被國際權(quán)威血液病雜志Leukemia（IF: 12.10）接收并發(fā)表，在雜志評述中提到此項(xiàng)研究為中國第一個公開發(fā)表的CAR-T臨床研究。2018年第23屆歐洲血液年會（EHA）上，團(tuán)隊做了關(guān)于CD22-CAR-T治療的臨床數(shù)據(jù)匯報，效果明顯優(yōu)于國際上其它相關(guān)報道，并同時入選EHA官方新聞發(fā)布會，成為媒體發(fā)布會上三個講者之一，接受來自全球數(shù)十家媒體的現(xiàn)場采訪和獨(dú)家專訪。在CD19-和CD22-CAR-T序貫治療這一領(lǐng)域，團(tuán)隊的成果于2018年12月在第60屆ASH會議上展示，并在2019年第45屆歐洲血液和骨髓移植學(xué)會年會 (EBMT 2019) 上從逾千份摘要中被遴選為前六名的優(yōu)秀論文摘要，劉雙又主任代表團(tuán)隊在主席會場做大會發(fā)言并獲選Best of EBMT的工作。團(tuán)隊張艷醫(yī)生關(guān)于r/r B-ALL經(jīng)CAR-T達(dá)到CR后橋接Allo-HSCT的成果（非復(fù)發(fā)死亡率僅為1.9%，1年的OS和LFS分別為87.7%和73.0%）被今年的EBMT選為發(fā)言并被British Journal of Haematology接受發(fā)表。2019年4月，我院團(tuán)隊采用CD22-CAR-T細(xì)胞治療r/r B-ALL的臨床研究結(jié)果再次發(fā)表在國際血液學(xué)權(quán)威雜志Leukemia上，以《CD22 CAR T-cell therapy in refractory or relapsed B acute lymphoblastic leukemia》（CD22 CAR-T細(xì)胞治療難治復(fù)發(fā)性B型急性淋巴細(xì)胞白血?。轭}，成為全球第二、中國第一個公開發(fā)表CD22-CAR-T治療r/r B-ALL臨床研究數(shù)據(jù)的團(tuán)隊。之后在2019年6月份舉行的24屆歐洲血液年會（EHA）上，潘靜醫(yī)生兩項(xiàng)CAR-T相關(guān)研究成果獲壁報展示。學(xué)術(shù)研究步履不停，未來，CAR-T究竟能否治愈白血??？究竟哪一部分患者最終會從CAR-T治療受益？在處理CAR-T的副作用時使用類固醇激素是否影響療效？在2019年12月即將召開的ASH會議上，我院團(tuán)隊將繼續(xù)展示其系列研究結(jié)果。2019年11月22日3059
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