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陳善聞副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 ????窗外春光正好，萬物復(fù)蘇，一派欣欣向榮的景象，然而26歲的小朱卻高興不起來，正在艱難地做決定。最終，滿臉愁容地來到華山醫(yī)院陳善聞醫(yī)生的診室。小朱自述結(jié)婚兩年以來，沒有能完成一次性生活，而家里老人卻在反復(fù)催促他們夫妻倆要小孩子，讓小朱苦不堪言。??????陳醫(yī)生在問診中發(fā)現(xiàn)，小朱的語言聲音比較女性化，喉結(jié)不明顯。在體查發(fā)現(xiàn)，小朱的腋毛和陰毛都略顯稀疏，乳房無發(fā)育，陰莖明顯較同齡人短小，最關(guān)鍵的一點——兩個“蛋蛋”猶如黃豆大??！這引起了陳醫(yī)生的注意，立馬安排小朱抽血化驗、精液常規(guī)、彩超以及勃起功能測定，結(jié)果顯示小朱的促黃體激素（LH）和睪酮水平都明顯低于正常值，F(xiàn)SH位于正常值下限,無精癥,而且勃起硬度只有二級！睪丸大約只有3mL左右。?檢查完以后，我問了小朱最后一個問題：平時，你的鼻子對味道靈敏嗎？他連忙說：我平時都聞不到什么味道，所以吃飯也吃得不香，我媽總說我就是因為飯吃得太少才沒別人長得快......說罷，小朱「咯咯」地笑了起來?？晌覅s笑不出來了。???陳醫(yī)生告訴小朱：“正常男性都有2個睪丸，成年男性睪丸容積大約為15-25mL，如果睪丸的容積<12mL，提示睪丸發(fā)育不良。睪丸里面被分割成100-200個小小的房間，醫(yī)學(xué)上稱之為“睪丸小葉”。每個“小房間”里都有2-3條細(xì)長的小管子，我們稱它們?yōu)椤吧」堋薄＿@里是孕育精子的搖籃。生精功能便是睪丸的主要功能之一?！?????“睪丸還有另一個主要的功能——產(chǎn)生雄激素！我們熟悉的睪酮便是雄激素的一種！雄激素的作用可大著呢！它支配著精子的產(chǎn)生，刺激男性生殖器官的健康發(fā)育，促進并維持男性第二性征，促進蛋白質(zhì)的合成，尤其是肌肉蛋白的合成，使男性顯得更加雄壯有力，除此之外，雄激素還有一個非常重要的作用，那就是維持男性正常的性欲！”????家長要時刻關(guān)注孩子睪丸的發(fā)育，尤其是到了青春期，假如孩子的睪丸和陰莖仍然沒有明顯的發(fā)育，要及時到醫(yī)院就診。小小的睪丸需要我們精心地呵護，才能充分發(fā)揮它們的功能，為“性”福生活保駕護航。”????我們最終給小朱明確了診斷：特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥（IHH）:卡爾曼綜合征。陳醫(yī)生詳細(xì)地向小朱解釋了治療方案，也讓小朱對未來的日子重拾信心。基于小朱兩年不育現(xiàn)實,和患者及爸媽溝通后,給予垂體激素泵進行GnRh脈沖治療。第一個月的治療結(jié)果，查體發(fā)現(xiàn)睪丸容積已經(jīng)居然增加了一倍達到6ml，陰莖長4.6cm，陰囊皮膚松弛，出現(xiàn)色素沉著。治療兩個月時，再次查體發(fā)現(xiàn)睪丸容積進一步增加到了9ml，陰莖長4.9cm。治療3個月時，小朱的聲音變得低沉粗獷，而且自己發(fā)覺已經(jīng)能出現(xiàn)晨勃,復(fù)查精液常規(guī)有精子出生。到了垂體激素泵治療6個月時，查體顯示睪丸容積13ml，陰莖長6cm，精子基本正常,能正常性生活;已具備成年發(fā)育狀態(tài)。治療結(jié)果很不錯。?科學(xué)規(guī)范的治療，卡爾曼綜合征是可以治愈的，而且經(jīng)過治療，患者還能生育小孩，組建家庭，和正常人一樣生活。對于男性卡爾曼患者治療方案主要有3種，包括睪酮替代、促性腺激素生精治療和脈沖式GnRH生精治療。雄激素替代治療可促進男性化，使患者能夠完成正常性生活和射精，但不能產(chǎn)生精子；促性腺激素治療可促進睪丸產(chǎn)生睪酮和精子；脈沖式GnRH治療通過促進垂體分泌促性腺激素而促進睪丸發(fā)育。市場上目前只有兩個產(chǎn)品獲得藥監(jiān)局批準(zhǔn)為GnRH脈沖泵，并正式進入臨床應(yīng)用，包括微創(chuàng)的火鳳凰泵和凱聯(lián)的茵諾泵。????通過了藥監(jiān)局批準(zhǔn)的這兩個GnRH脈沖泵產(chǎn)品，是同一個團隊在不同時期的創(chuàng)新發(fā)明，盡管都是采用了微電機模擬脈沖方式，但是兩者在產(chǎn)品性能方面還有了較大的區(qū)別。??①適用人群：有生育需求IHH患者，并且垂體前葉存在足夠數(shù)量的功能完整的促性腺激素細(xì)胞,以及大部分先天性垂體前葉激素缺陷癥患者。②原理：通過微小泵脈沖式皮下注射GnRH，模擬下丘腦生理性GnRH釋放，促進垂體分泌促性腺激素，進而促進睪丸發(fā)育和精子生成。因此，垂體前葉存在足夠數(shù)量功能完好的促性腺激素細(xì)胞是治療成功的前提。??③起始劑量和隨訪：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。帶泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治療有效。如LH無升高，提示垂體前葉促性腺激素細(xì)胞缺乏或功能嚴(yán)重受損，治療預(yù)后不佳。此后，每月隨訪一次，監(jiān)測FSH、LH、睪酮和精液常規(guī)，調(diào)整戈那瑞林的劑量和頻率，盡可能將睪酮維持在正常中值水平，穩(wěn)定后可3個月隨訪一次，依據(jù)患者的具體情況調(diào)整藥物劑量。④生精療效：治療3個月后就可能有精子生成。GnRH脈沖治療12個月，患者精子生成率高達77%。非隱睪患者2年精子生成率100%。治療過程中，睪丸體積逐漸增大提示預(yù)后良好。⑤GnRH脈沖治療可以幫助患者：促進并維持第二性征的發(fā)育；恢復(fù)生育能力；改善成人生長激素缺乏；提高骨密度，預(yù)防骨質(zhì)疏松；降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險的可能。⑥GnRH脈沖治療需要患者家庭具備一定的經(jīng)濟基礎(chǔ)，而且使用該方案還有一個前提條件，患者的垂體功能必須是好的。GnRH作用在垂體促性腺激素細(xì)胞上，促進其分泌促性腺激素。如果垂體功能不好，比如有一些患者的垂體瘤做了手術(shù)，那么就沒有促性腺激素細(xì)胞，這個藥物就不能發(fā)揮作用了。這個時候，只能選用促性腺激素來進行治療。?2022年05月08日
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陳善聞副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 ??“沒有性欲，無法生育”是卡爾曼綜合征患者身上最醒目的標(biāo)簽。這種發(fā)生在下丘腦部位的遺傳性疾病，最常見的癥狀是青春期不發(fā)育，長大后不能生育。因此，對于卡爾曼綜合征患者來說，疾病是伴隨著他們一生的噩夢。?一.卡爾曼綜合征定義:?卡爾曼綜合征是一種伴有嗅覺障礙的低促性腺激素性性腺功能減退癥，是由于下丘腦激素分泌異常導(dǎo)致促性腺激素和性激素分泌減少，進而引起性腺功能減退的遺傳異質(zhì)性疾病。卡爾曼綜合癥的男性患病率約為1/8000，女性約為男性的五分之一，大多數(shù)患者在進入青春期時才被確診。二.卡爾曼綜合征臨床表現(xiàn)：卡爾曼綜合征患者由于下丘腦-垂體-性腺軸障礙，下丘腦不能正常分泌GnRH，致使腦垂體分泌LH和FSH減少，最終導(dǎo)致睪丸分泌睪酮(T)減少，進而引起性腺功能減退。男性患者臨床表現(xiàn)為青春期雄激素水平低下，無第二性征發(fā)育，內(nèi)外生殖器為幼稚狀態(tài)。無胡須、腋毛、陰毛，無變聲，陰莖短小、睪丸小、少精或無精。三.卡爾曼綜合征治療:科學(xué)規(guī)范的治療，卡爾曼綜合征是可以治愈的，而且經(jīng)過治療，患者還能生育小孩，組建家庭，和正常人一樣生活。?對于男性卡爾曼患者治療方案主要有3種，包括睪酮替代、促性腺激素生精治療和脈沖式GnRH生精治療。雄激素替代治療可促進男性化，使患者能夠完成正常性生活和射精，但不能產(chǎn)生精子；促性腺激素治療可促進睪丸產(chǎn)生睪酮和精子；脈沖式GnRH治療通過促進垂體分泌促性腺激素而促進睪丸發(fā)育。??(一)睪酮替代:對于暫時沒有生育需求的男性來說，使用雄激素是最佳的選擇。雄激素方便、非常有效，很容易實現(xiàn)患者長胡須或者整個肌肉形態(tài)的形成，產(chǎn)生第二性征等。?(二)促性腺激素治療則是利用HCG（人絨毛膜促性腺激素）/HMG（人絕經(jīng)期尿促性腺激素）來模擬人體內(nèi)源性LH（黃體生成素）及FSH（促卵泡雌激素）兩種促性腺激素誘導(dǎo)性激素產(chǎn)生，進而促進精子產(chǎn)生、卵泡發(fā)育等功能。??促性腺激素治療可以在很大程度上幫助幫助患者恢復(fù)生育能力。因為垂體無法分泌促性腺激素，通過體外直接補充促性腺激素，可以恢復(fù)睪丸和卵巢的正常工作。?但是，促性腺激素治療存在一定的副作用，例如促進人體分泌過多雌激素，導(dǎo)致男性乳房發(fā)育。此種方法需要長期肌肉注射，患者較為痛苦，難以持之以恒，且人工合成制劑往往純度不夠，不僅影響療效，而且可能會帶來局部組織的不良反應(yīng)。?(三)?GnRH脈沖泵:市場上目前只有兩個產(chǎn)品獲得藥監(jiān)局批準(zhǔn)為GnRH脈沖泵，并正式進入臨床應(yīng)用，包括微創(chuàng)的火鳳凰泵和凱聯(lián)的茵諾泵。通過了藥監(jiān)局批準(zhǔn)的這兩個GnRH脈沖泵產(chǎn)品，是同一個團隊在不同時期的創(chuàng)新發(fā)明，盡管都是采用了微電機模擬脈沖方式，但是兩者在產(chǎn)品性能方面還有了較大的區(qū)別。?1.適用人群：有生育需求IHH患者，并且垂體前葉存在足夠數(shù)量的功能完整的促性腺激素細(xì)胞,以及大部分先天性垂體前葉激素缺陷癥患者。2.原理：通過微小泵脈沖式皮下注射GnRH，模擬下丘腦生理性GnRH釋放，促進垂體分泌促性腺激素，進而促進睪丸發(fā)育和精子生成。因此，垂體前葉存在足夠數(shù)量功能完好的促性腺激素細(xì)胞是治療成功的前提。?3.起始劑量和隨訪：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。帶泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治療有效。如LH無升高，提示垂體前葉促性腺激素細(xì)胞缺乏或功能嚴(yán)重受損，治療預(yù)后不佳。此后，每月隨訪一次，監(jiān)測FSH、LH、睪酮和精液常規(guī)，調(diào)整戈那瑞林的劑量和頻率，盡可能將睪酮維持在正常中值水平，穩(wěn)定后可3個月隨訪一次，依據(jù)患者的具體情況調(diào)整藥物劑量。4.生精療效：治療3個月后就可能有精子生成。GnRH脈沖治療12個月，患者精子生成率高達77%。非隱睪患者2年精子生成率100%。治療過程中，睪丸體積逐漸增大提示預(yù)后良好。5.GnRH脈沖治療可以幫助患者：促進并維持第二性征的發(fā)育；恢復(fù)生育能力；改善成人生長激素缺乏；提高骨密度，預(yù)防骨質(zhì)疏松；降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險的可能。6.GnRH脈沖治療需要患者家庭具備一定的經(jīng)濟基礎(chǔ)，而且使用該方案還有一個前提條件，患者的垂體功能必須是好的。GnRH作用在垂體促性腺激素細(xì)胞上，促進其分泌促性腺激素。如果垂體功能不好，比如有一些患者的垂體瘤做了手術(shù)，那么就沒有促性腺激素細(xì)胞，這個藥物就不能發(fā)揮作用了。這個時候，只能選用促性腺激素來進行治療。2022年05月07日849
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陳善聞副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 卡爾曼綜合征(KallmannSyndrome)是伴有嗅覺缺失或減退的低促性腺激素型性腺功能減退癥。這種疾病最初于1944年由卡爾曼描述，是一種具有臨床及遺傳異質(zhì)性的罕見病，卡爾曼綜合征多累及男性，發(fā)病率男性約為1:10000，女性為1/50000-1/60000，男女比例大致為5:1，大多數(shù)病例呈散發(fā)性。2018年5月11日，國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，卡爾曼綜合征被收錄其中。評估每10000男人中就有1人患有這種疾病，而這不幸的萬份之一，恰恰是發(fā)生在生命最絢爛的青春期，無法深嗅玫瑰的芬芳。在百度貼吧“卡爾曼綜合征”吧里，一位病友的故事就像守候在被玻璃罩隔絕的玫瑰花旁的小王子。眉清目秀，聲音清脆，一直到16歲，他沒有像其他男生一樣變得強壯而粗獷，沒有花香也沒有玫瑰色的夢，難以啟齒，刻意隱藏，有時候仿佛看見折翼的天使，忍受孤獨和不解，極度自卑，多次試圖自殺……從全世界來看，這是個極為罕見的病癥，但在這個貼吧里，卻是那么多患者痛苦的共同經(jīng)歷或記憶。所幸的是，有一些人，被看見，被愛和關(guān)懷“治愈”?？柭皇嵌嚯y治愈的病，只是比較罕見，因為不被了解、刻意隱藏等原因，患者比較難以被發(fā)現(xiàn)和接受治療而已。如果能重視早期癥狀，積極配合醫(yī)生治療，患者有很大機會正常結(jié)婚生育。其實，每個卡爾曼都有精神壓力的問題，不妨樂觀一點，父母是這個世界最神奇的魔術(shù)師，賦予每個生命自己獨特的色彩，即使我們暫時沒有嗅到玫瑰的芬芳，我們?nèi)匀荒芸吹剿_放的嬌美，觸摸到它的柔軟?，F(xiàn)在我和大家一起解開神秘的卡爾曼綜合征：一.什么是卡爾曼氏綜合征？卡爾曼氏綜合征患者就是由于下丘腦釋放促性腺激素釋放激素減少，或者垂體促性腺激素對其不識別，而發(fā)生的低促性腺激素性腺功能不足而引起，而且伴有嗅覺障礙；在了解這個疾病以前，我們必須明白幾個概念：下丘腦，垂體，性腺，這三個有什么關(guān)系呢？舉個簡單例子：如果把人體比作一個工廠的話，那下丘腦就屬于董事長，垂體屬于部門經(jīng)理，性腺屬于一個生產(chǎn)部門；當(dāng)有生產(chǎn)需要時，董事長下命令給部分經(jīng)理，部門經(jīng)理把指令傳達給生產(chǎn)部門，生產(chǎn)部門就開始生產(chǎn)，當(dāng)產(chǎn)品達到需要時，就會反饋給部門經(jīng)理或董事長后發(fā)出停止生產(chǎn)的指令，從而維持供需平衡；卡爾曼氏綜合征患者就相當(dāng)于工廠里董事長失連或者部門經(jīng)理罷工了，沒有指令下達給生產(chǎn)部門，從而遇到了瓶頸。二.卡爾曼綜合征的病因是什么，為什么還會合并嗅覺問題？卡爾曼綜合征發(fā)病機制尚不十分清楚，可能是起源于嗅基板的促性腺激素釋放激素（GnRH）神經(jīng)元因各種原因不能正常遷徙、定位于下丘腦，導(dǎo)致完全或部分喪失合成和分泌促性腺激素釋放激素（GnRH）的能力，繼而引起促性腺激素分泌不足和繼發(fā)性的性腺機能減退，常伴有嗅球發(fā)育不全，故導(dǎo)致嗅覺完全或部分喪失。早在1856年，西班牙醫(yī)生AurelianoMaestredeSanJuan就已經(jīng)注意到嗅覺缺失和性腺功能減退的聯(lián)系?！斑h(yuǎn)親不如近鄰”。原來，在胚胎發(fā)育時，掌管性發(fā)育的GnRH神經(jīng)細(xì)胞和主司嗅覺功能的嗅神經(jīng)細(xì)胞既是“鄰居”，也是“童年的伙伴”，它們倆互相影響，結(jié)伴同行。由于基因的突變，導(dǎo)致貪玩的二位都沒有回到各自家中。正常情況下，起源于篩狀板的GnRH神經(jīng)元前體在犁鼻神經(jīng)和嗅覺軸突的引導(dǎo)下遵循復(fù)雜的遷移路線最終到達下丘腦并發(fā)揮作用。嗅球和嗅束發(fā)育障礙，會導(dǎo)致GnRH神經(jīng)元不能正常遷移到下丘腦，GnRH合成、分泌缺陷，進一步導(dǎo)致垂體分泌的黃體生成素和卵泡刺激素不足。這兩種激素可以促進男性分泌睪酮，女性分泌雌二醇和孕酮等性激素，發(fā)揮重要生理作用。男性下丘腦-垂體-性腺軸，下丘腦分泌的GnRH作用于垂體前葉，誘導(dǎo)促性腺激素——LH和FSH分泌，二者共同作用于睪酮，促進睪酮生成和精子發(fā)生三.遺傳方式卡爾曼綜合征具有很強的臨床表型異質(zhì)性和遺傳異質(zhì)性。除了性腺發(fā)育不良和先天性嗅覺缺失或減退之外，不同基因型所對應(yīng)的表型也不盡相同，即使同一基因突變所致的表型也有可能不相同。目前已明確多種基因突變可導(dǎo)致卡爾曼綜合征，如KAL1、FGFR1、FGF8、GNRHR、PROK2、PROKR2、CHD7等。其中，KAL1突變以X染色體隱性遺傳為主，而FGFR1和PROKR2突變以常染色體顯性遺傳為主?？柭C合征可呈家族性或散發(fā)性，其遺傳方式有三種：X連鎖性遺傳，常染色體顯性遺傳，常染色體隱性遺傳。四.臨床表現(xiàn)1.性腺功能減退：多數(shù)男性患者下部量大于上部量，呈類宦官體形，外生殖器幼稚狀態(tài)，陰莖短小，睪丸小或隱睪，青春期第二性征發(fā)育缺如（無胡須、腋毛、陰毛生長，無變聲）。女性患者內(nèi)外生殖器發(fā)育不良，青春期時無乳房發(fā)育，無腋毛、陰毛生長，無月經(jīng)來潮。患者的青春期會比同齡人晚，當(dāng)年齡相近的人對異性開始感興趣時，他還懵懵懂懂。2.骨骺閉合延遲，上部量/下部量＜1，指尖距＞身高，易患骨質(zhì)疏松癥。3.嗅覺缺失或減退：患者可表現(xiàn)為完全的嗅覺缺失，不能辨別香臭，但部分患者可能僅表現(xiàn)為嗅覺減退。約40%-60%IHH患者合并嗅覺喪失，不能識別氣味。不少患者反映，經(jīng)過各種促進性發(fā)育的治療后，嗅覺可以得到不同程度改善，提示促進性發(fā)育的治療或許可以重塑嗅神經(jīng)的功能。亞里士多德將人體的感官分為5種，即觸覺、嗅覺、味覺、聽覺和視覺。嗅覺似乎是最容易被忽視的感覺，但是它居然和性發(fā)育緊密相關(guān)。因此，對于那些有發(fā)育落后的青少年，如果同時合并嗅覺問題，可能不是你所想象的只是患有單純性鼻炎那么簡單，而是需及時就診，以排除卡爾曼綜合征的可能。4.相關(guān)軀體異常表現(xiàn)：卡爾曼綜合征除了GnRH缺乏及嗅覺缺失，可伴有各種各樣的軀體異常，包括面中線發(fā)育缺陷如唇裂、腭裂、掌骨短及腎臟發(fā)育異常等。神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)包括感覺性聽力下降、鏡像運動（聯(lián)帶運動）、眼球運動異常及小腦共濟失調(diào)。迄今，腎臟發(fā)育異常及鏡像運動僅在X連鎖的卡爾曼氏綜合征中發(fā)現(xiàn)。四.診斷“沒有性欲，無法生育”是卡爾曼綜合征患者身上最醒目的標(biāo)簽。這種發(fā)生在下丘腦部位的遺傳性疾病，最常見的癥狀是青春期不發(fā)育，長大后不能生育。因此，對于卡爾曼綜合征患者來說，疾病是伴隨著他們一生的噩夢。1.男性骨齡＞12歲或生物年齡＞14歲尚無第二性征出現(xiàn)和睪丸體積增大，睪酮水平低（≤100ng/dl）且促性腺激素（FSH和LH）水平低或“正常”。女性到14歲尚無第二性征發(fā)育和月經(jīng)來潮，雌二醇水平低且促性腺激素水平（FSH和LH）低或“正?！?。伴隨嗅覺喪失的患者，擬診斷本病。2.有性腺功能減退癥的臨床表現(xiàn)3.應(yīng)重視睪丸體積在診斷IHH中的重要意義：隱睪或體積1-3ml，提示診斷IHH；體積≥4ml，提示青春發(fā)育延遲或部分性IHH；對女性患者，應(yīng)測定身高、乳腺和陰毛Tanner分期和外陰發(fā)育成熟度。3.黃體生成激素（LH）、卵泡生成激素（FSH）、睪酮（T）（T＜100ng/dl）水平均低下；重視基礎(chǔ)狀態(tài)LH水平：LH在0-0.7IU/L，提示IHH；LH≥0.7IU/L，提示青春發(fā)育延遲或部分性IHH。4.甲狀腺軸功能、腎上腺軸功能、生長激素軸功能及泌乳素正常5.鞍區(qū)MRI未見下丘腦及垂體器質(zhì)性異常6.嗅球/嗅束MRI：嗅球、嗅束發(fā)育不良或未發(fā)育6.嗅覺測試：若不能鑒別酒精、白醋、水和香波的氣味，可擬診卡爾曼綜合征。7.骨齡落后8.GnRH興奮試驗表現(xiàn)為反應(yīng)延遲:戈那瑞林興奮試驗：靜脈注射戈那瑞林100μg，測定0和60分鐘LH水平：在男性，LH60min≥8IU/L，提示下丘腦-垂體-性腺軸啟動或青春發(fā)育延遲；或曲普瑞林興奮試驗：肌注曲普瑞林100μg，測定0和60分鐘LH水平。對男性，LH60min≥12IU/L提示下丘腦-垂體-性腺軸完全啟動或青春發(fā)育延遲；LH60min≤4IU/L提示性腺軸未啟動，可診斷IHH。LH60min在4～12IU/L，提示性腺軸功能部分受損，需隨訪其變化；對女性，LH60min≥18IU/L，提示性腺軸功能完全啟動；LH60min≤6IU/L提示性腺軸未啟動，可診斷IHH；LH60min在6-18IU/L,提示性腺軸功能部分受損。9.染色體核型正常。建議應(yīng)用二代基因測序的方法，篩查KAL1、FGFR1、PROKR2和CHD7等基因。五.鑒別診斷1、多種垂體前葉激素分泌障礙：除下丘腦-垂體-性腺軸功能受損外，同時存在一種或多種其他垂體前葉激素分泌缺陷。因此需篩查PRL、GH-IGF-1軸、TSH-FT4軸、ACTH-F軸功能。垂體前葉發(fā)育不良、垂體柄中斷綜合征、垂體和下丘腦腫瘤以及其他鞍區(qū)病變，均可致垂體前葉多種激素分泌不足。2、體質(zhì)性青春發(fā)育延遲：又稱為“暫時性青春發(fā)育延遲”。絕大多數(shù)男孩在14歲之前出現(xiàn)青春發(fā)育表現(xiàn)。有少數(shù)男孩，青春發(fā)育時間會延遲到14-18歲，甚至更晚。雖然青春發(fā)育較晚，但他們成年后身高、性腺軸功能和骨密度均正常。體質(zhì)性青春發(fā)育延遲可能和體型偏瘦或青春發(fā)育延遲家族史有關(guān)。如患者在骨齡達到12歲時，戈那瑞林興奮試驗中LH60min≥8IU/L，或曲普瑞林興奮試驗中LH60min≥12IU/L，提示體質(zhì)性青春發(fā)育延遲的診斷。隨訪觀察或小劑量睪酮補充，均為可選治療方案。女性體質(zhì)性青春發(fā)育延遲少見。3、營養(yǎng)狀態(tài)對青春發(fā)育的影響：過度節(jié)食、長期腹瀉等病因造成營養(yǎng)不良，會引起兩性青春發(fā)育延遲或低促性腺激素性性腺功能減退癥。神經(jīng)性厭食是女性閉經(jīng)常見原因。肥胖可致男性隱匿性陰莖和睪酮水平降低，易被誤診為IHH。在肥胖患者，睪酮水平隨著體重增加而降低，他們的促性腺激素水平和睪丸體積一般接近正常。飲食控制或胃腸道手術(shù)減輕體重后，睪酮水平可明顯提高。4、慢性系統(tǒng)性疾病對青春發(fā)育影響：腎病綜合征、嚴(yán)重甲狀腺功能減退癥、肝硬化、炎癥性腸病等，可致青春發(fā)育延遲。5、合并有性腺軸功能減退的各種遺傳性疾病或綜合征：常見的有Prader-Willi綜合征，表現(xiàn)為極度肥胖和IHH；DAX-1基因突變，表現(xiàn)為先天性腎上腺發(fā)育不全和IHH；Laurence-Moon-Biedl綜合征，表現(xiàn)為極度肥胖、糖尿病和IHH；6、部分性IHH：下丘腦-垂體-性腺軸受損程度存在個體差異。有些患者可有自主性部分性第二性征發(fā)育，睪丸體積增大到4-10ml，有勃起和遺精，促性腺激素和睪酮水平低于正常值。這類患者的性腺軸功能，將來可能會恢復(fù)到正常。同時，對他們進行生精治療，療效優(yōu)于完全性IHH患者。7、兒童期IHH：男性兒童往往在18歲后才能確診IHH。但一些兒童在幼年就呈現(xiàn)IHH特征性臨床表現(xiàn)，如缺乏微小青春期（新生兒0-12個月促性腺激素水平異常降低）、小睪丸（或隱睪）、小陰莖和嗅覺缺失。對這些兒童，可間斷短期小劑量雄激素或HCG治療，使陰莖發(fā)育接近同齡人，以減輕患兒和家長心理負(fù)擔(dān)，同時應(yīng)監(jiān)測骨齡變化。8、高促性腺激素性性腺功能減退癥：各種原因?qū)е碌脑l(fā)性性腺發(fā)育不良或功能衰竭，輔助檢查提示性激素水平降低和促性腺激素水平明顯升高。如特納氏綜合征（典型核型45,XO），以矮小、多痣、肘外翻等多種畸形和青春不發(fā)育為特征；克蘭費爾特綜合征（Klinefelter綜合征，典型核型47,XXY）以青春部分發(fā)育、男性乳腺發(fā)育和精子生成障礙為特征。六.治療卡爾曼綜合征不可怕，治愈后能生育科學(xué)規(guī)范的治療，卡爾曼綜合征是可以治愈的，而且經(jīng)過治療，患者還能生育小孩，組建家庭，和正常人一樣生活。對女性卡爾曼患者無生育需求時，予周期性雌孕激素聯(lián)合替代治療，促進第二性征發(fā)育。有生育需求時，可行促性腺激素促排卵治療或脈沖式GnRH治療。1）雌孕激素替代治療：可行周期性雌孕激素聯(lián)合治療（戊酸雌二醇2mg，每日一次×11天，戊酸雌二醇2mg+醋酸環(huán)丙孕酮1mg×10天，停藥期間可有撤退性陰道出血）；治療的前2年，間隔2～3個月隨訪1次，觀察乳腺和子宮大小變化。此后應(yīng)6～12個月隨訪1次。2）促排卵治療：脈沖式GnRH治療可誘導(dǎo)規(guī)律月經(jīng)和排卵，獲得妊娠機會。戈那瑞林10μg/90min；間隔2～3個月隨訪1次，監(jiān)測促性腺激素、雌二醇、孕酮、子宮體積、卵巢體積和卵泡數(shù)目；警惕卵巢過度刺激和卵泡破裂風(fēng)險；可在輔助生育?？漆t(yī)生指導(dǎo)下，行促性腺激素促排卵治療。對于男性卡爾曼患者治療方案主要有3種，包括睪酮替代、促性腺激素生精治療和脈沖式GnRH生精治療。雄激素替代治療可促進男性化，使患者能夠完成正常性生活和射精，但不能產(chǎn)生精子；促性腺激素治療可促進睪丸產(chǎn)生睪酮和精子；脈沖式GnRH治療通過促進垂體分泌促性腺激素而促進睪丸發(fā)育。(一)睪酮替代治療1.IHH確診后若患者暫無生育需求，睪酮替代治療可促進男性化表現(xiàn)。初始口服十一酸睪酮膠丸40mg1/日～40mg3/日，或十一酸睪酮注射劑125mg肌注1/月。6個月后增加到成人劑量：十一酸睪酮膠丸，80mg2/日～80mg3/日或十一酸睪酮注射劑250mg肌注1/月；此方案逐漸增加睪酮劑量，模擬正常青春發(fā)育過程，讓患者逐漸出現(xiàn)男性化表現(xiàn)，避免睪酮升高過快導(dǎo)致痛性勃起。2.小于18歲而因小陰莖就診患者：短期小劑量睪酮治療（十一酸睪酮膠丸，40mg1~2/日，3個月），有助于陰莖增大接近同齡人，一般不影響骨齡和成年終身高。3.口服十一酸睪酮膠丸，以乳糜微粒形式通過腸道淋巴管吸收，因此宜在餐中或餐后即刻服用。進食富含脂肪的食物，有助于藥物吸收。4.十一酸睪酮注射制劑為油性制劑，深部肌肉注射后，油滴內(nèi)的十一酸睪酮被逐漸吸收入血，因此一次注射可維持較高睪酮水平達一個月時間。5.療效：用藥6個月后可有明顯男性化表現(xiàn)，2-3年后可接近正常成年男性化水平。6.隨訪：起始2年，2-3個月隨訪一次，監(jiān)測第二性征、睪丸體積、促性腺激素和睪酮變化。此后可每年1次常規(guī)體檢，包括身高、體重、睪丸體積、促性腺激素、睪酮、前列腺超聲和PSA、血紅蛋白和骨密度；如睪丸體積有進行性增大，應(yīng)停藥觀察，警惕下丘腦-垂體-性腺軸功能逆轉(zhuǎn)為正常的可能性。(二)HCG/HMG聯(lián)合治療1.適用人群：有生育需求的IHH患者。2.原理：人絨毛膜促性腺激素（HCG）和LH的α亞單位相同而β亞單位相似，可模擬LH對睪丸間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生刺激作用，促進睪酮產(chǎn)生。絕經(jīng)后尿促性素（HMG）含有FSH和LH成份。因此，聯(lián)合HCG+HMG肌肉注射，可促進睪丸產(chǎn)生精子。3.劑量和方案：先肌注HCG2000～3000IU，每周2次，共3個月，期間調(diào)整HCG劑量，盡量使血睪酮維持在300-500ng/dl；然后添加肌注HMG75-150IU，每周2-3次，聯(lián)合HCG進行生精治療。為提高依從性，可把HCG和HMG混溶于生理鹽水（或注射用水）中肌注，每周2次。4.隨訪：間隔2-3個月隨訪一次，需監(jiān)測血睪酮和?HCG水平、睪丸體積和精液常規(guī)；70-85%患者在聯(lián)合用藥0.5～2年內(nèi)產(chǎn)生精子?；蛑亟M工程合成的LH和FSH，純度更高，患者可自行皮下注射，但價格昂貴，療效和HCG+HMG聯(lián)合治療類似。5.療效預(yù)測因素：初始睪丸體積和治療過程中睪丸體積增大的幅度，是預(yù)測精子生成最重要指標(biāo)。睪丸初始體積大于4mL是生精治療成功的有利因素，而隱睪（史）卻正相反；既往雄激素治療史，不影響生精療效。6.療效不佳的處理：如治療過程中睪酮水平均低于100ng/dl、或治療2年期間睪丸體積無進行性增大且精液中不能檢測到精子，可考慮停藥或試用脈沖式GnRH治療。7.其他：有文獻提示，在大量精子生成后，單用HCG可維持生精功能；當(dāng)有大量精子生成時，如患者暫無生育需求，可行精子凍存；如長期治療僅少量精子生成，且長時間妻子不能自然妊娠者，需借助輔助生育技術(shù)提高妊娠機會；如精液中未檢測到精子，可嘗試附睪或睪丸穿刺取精；成功生育后，如患者無再次生育計劃，可切換到睪酮替代治療方案。(三)GnRH脈沖泵:1.適用人群：有生育需求IHH患者，并且垂體前葉存在足夠數(shù)量的功能完整的促性腺激素細(xì)胞,以及大部分先天性垂體前葉激素缺陷癥患者。2.原理：通過微小泵脈沖式皮下注射GnRH，模擬下丘腦生理性GnRH釋放，促進垂體分泌促性腺激素，進而促進睪丸發(fā)育和精子生成。因此，垂體前葉存在足夠數(shù)量功能完好的促性腺激素細(xì)胞是治療成功的前提。3.起始劑量和隨訪：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。帶泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治療有效。如LH無升高，提示垂體前葉促性腺激素細(xì)胞缺乏或功能嚴(yán)重受損，治療預(yù)后不佳。此后，每月隨訪一次，監(jiān)測FSH、LH、睪酮和精液常規(guī)，調(diào)整戈那瑞林的劑量和頻率，盡可能將睪酮維持在正常中值水平，穩(wěn)定后可3個月隨訪一次，依據(jù)患者的具體情況調(diào)整藥物劑量。4.生精療效：治療3個月后就可能有精子生成。GnRH脈沖治療12個月，患者精子生成率高達77%。非隱睪患者2年精子生成率100%。治療過程中，睪丸體積逐漸增大提示預(yù)后良好。5.GnRH脈沖治療可以幫助患者：促進并維持第二性征的發(fā)育；恢復(fù)生育能力；改善成人生長激素缺乏；提高骨密度，預(yù)防骨質(zhì)疏松；降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險的可能。6.GnRH脈沖治療需要患者家庭具備一定的經(jīng)濟基礎(chǔ)，而且使用該方案還有一個前提條件，患者的垂體功能必須是好的。GnRH作用在垂體促性腺激素細(xì)胞上，促進其分泌促性腺激素。如果垂體功能不好，比如有一些患者的垂體瘤做了手術(shù)，那么就沒有促性腺激素細(xì)胞，這個藥物就不能發(fā)揮作用了。這個時候，只能選用促性腺激素來進行治療。(四)遺傳咨詢：一旦患者致病基因診斷明確，可粗略推測子代患病風(fēng)險。KAL1為X染色體連鎖隱性遺傳；FGFR1和PROKR2為常染色體顯性遺傳。大部分患者致病基因診斷并不明確。即使相同基因突變，性腺軸功能也可存在很大差異。由于基因型和臨床表型之間的復(fù)雜關(guān)系，目前尚難以準(zhǔn)確評估子代致病的風(fēng)險。(五)下丘腦-垂體-性腺軸功能自主恢復(fù)正常（reversal，逆轉(zhuǎn)）：約3%-20%的患者在長期治療過程中，下丘腦-垂體-性腺軸功能可自主恢復(fù)到正常，稱為逆轉(zhuǎn)。臨床表現(xiàn)為內(nèi)源性促性腺激素水平逐漸升高，睪丸體積逐漸增大，并自主產(chǎn)生睪酮和精子。診斷時，基礎(chǔ)狀態(tài)或曲普瑞林興奮試驗中較高的LH水平，基礎(chǔ)睪丸體積相對較大，是將來性腺軸功能發(fā)生逆轉(zhuǎn)的重要指標(biāo)。因此在治療過程中，必須監(jiān)測睪丸體積和促性腺激素水平變化。對內(nèi)源性LH≥1IU/L患者，應(yīng)間斷停藥觀察自主性性腺軸功能是否啟動，必要時重復(fù)曲普瑞林興奮試驗評價下丘腦-垂體-性腺軸功能狀態(tài)。(六)常規(guī)補充鈣和維生素D：間隔2-3年復(fù)查骨密度。長期補充睪酮，骨密度可恢復(fù)正常。(七)心理評估及治療：長期性腺軸功能減退和第二性征發(fā)育差可導(dǎo)致患者自卑心理，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。補充雄激素和生精治療后，隨著第二性征發(fā)育及精子的生成，情緒會有所改善。因此在診治過程中要及時給予心理支持。(八)睪酮對物質(zhì)代謝的影響：長期睪酮缺乏和肥胖以及糖尿病的發(fā)生有關(guān)，睪酮替代治療會改善身體組分，增加胰島素敏感性，降低C反應(yīng)蛋白，從而改善血糖、血脂等代謝。因此在診療過程中應(yīng)常規(guī)監(jiān)測血糖、血脂水平，鼓勵患者保持理想體重。(九)HCG治療隱睪和小陰莖：2歲內(nèi)兒童，HCG治療可促進隱睪下降至陰囊。很多指南建議，應(yīng)在1歲之內(nèi)行隱睪下降固定手術(shù)，以減少對睪丸生精功能的影響。在兒童，短期HCG治療（500-1000IU肌注每周2次，3個月)可通過促進睪丸產(chǎn)生雄激素而促進陰莖長大。用藥期間要監(jiān)測陰莖、血睪酮、身高和骨齡變化。(十)男性用藥注意事項：已知對上述治療藥物以及所含成分過敏者禁用；應(yīng)在有經(jīng)驗的內(nèi)分泌專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下用藥，并遵醫(yī)囑定期監(jiān)測相關(guān)激素水平和復(fù)診。兒童禁用，青春前期男性應(yīng)避免使用，以防止性早熟和骨骺早閉。口服十一酸睪酮應(yīng)在餐中或餐后立即服用。應(yīng)用十一酸睪酮治療，還應(yīng)注意肝功能損傷者慎用，治療期間定期監(jiān)測肝功能。另外，哮喘、有水腫傾向的心臟病、癲癇、高血壓、腎功能不全、垂體瘤或肥大、甲狀腺功能不全禁用。懷疑有垂體增生或腫瘤、前列腺癌或其他與雄性激素相關(guān)的腫瘤患者禁用。當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時，應(yīng)即時停藥。雖然人類很多遺傳病沒辦法完全治愈，但對于卡爾曼綜合癥患者來說，充分了解自己的病情，與醫(yī)生積極溝通，根據(jù)自己的情況選擇合適的治療方案尤為重要?！坝袝r是治愈，經(jīng)常是幫助，總是去安慰”。關(guān)愛是陽光，知識是雨露，有陽光雨露，才能盼得玫瑰花開。2022年05月04日1401
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陳善聞副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 在青春期，下丘腦通過脈沖式分泌GnRH啟動發(fā)育，下丘腦＋垂體＋性腺軸協(xié)作完成青春發(fā)育，出現(xiàn)第二性征。也埋下了一個伏筆，那就是如果這個環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，就會發(fā)生青春發(fā)育的異常，這里我們就先來說說男性特發(fā)性低促性腺激素性腺功能減退癥（IHH）。21歲的小軍今年讀大三，四肢修長，1米75的個頭，看上去蠻魁梧結(jié)實的，而且生就一張娃娃臉，長得眉清目秀，皮膚白皙，說話輕聲細(xì)氣，慢聲細(xì)語，正是女孩子心目中“白馬王子”的形象，早有不少女孩向他暗送秋波，希望進一步交往，大膽的女孩更是主動表達愛意，惹得周圍的男同學(xué)艷羨不已。但是，小軍似乎對男女交往并不熱衷，對女孩們的明示暗示一概“視而不見”，雖然也去約會過幾次，但最終卻總是不了了之，漸漸有人還發(fā)現(xiàn)他一年四季都穿長袖衣服和長褲，再熱的天也把自己裹得嚴(yán)嚴(yán)實實，再進一步發(fā)現(xiàn)他總是偷偷地單獨去廁所，從來不去公共浴室洗澡，令這位“白馬王子”越發(fā)顯得與眾不同。然而，小軍自有難言的苦衷，別看長得挺高大的，過了18歲別人都不再長高了，他還在以每年1cm的速度在長，卻手無縛雞之力；看上去挺壯實的，全身的肉卻都是松松的，體育成績幾乎不及格。而且，嗅覺也出了問題，對氣味一點也不敏感。更讓小軍郁悶的是，長這么大了，仍然沒有青春發(fā)育，嘴唇上別說胡須，連茸毛都沒有，沒有陰毛和腋毛，也沒有喉結(jié)，更讓小軍自卑的是，他的性器官仍然象幼童一樣，睪丸才花生仁一樣大小，而且經(jīng)常會自動縮到肚子里去。他總是擔(dān)心別人知道他的難言之隱后會象看待怪物一樣的他，所以刻意裝酷與眾人保持距離，上廁所也是提心吊膽，怕被別人看到，平時總穿長衣長褲來掩飾，更不用說到公共浴室去洗澡了。心理負(fù)擔(dān)也越來越重，怕與人交往，性格上越發(fā)顯得沉默和孤僻了。其實，小軍早在15歲時就發(fā)現(xiàn)了自己有些與眾不同，但當(dāng)時由于學(xué)業(yè)緊張，父母也覺得孩子還小，等個幾年或許會自己發(fā)育，也就沒去醫(yī)院做檢查。如今，小軍還是沒有發(fā)育的跡象，父母也不禁著急起來，于是前去就診。經(jīng)過醫(yī)生仔細(xì)的問診、體檢、住院全面的檢查，最后小軍被確診為患了一種叫“特發(fā)性低促性腺激素性腺功能減退癥”的先天性疾病。男性特發(fā)性低促性腺激素性腺功能減退癥（IHH），該疾病一般在男性患者發(fā)生比例是女性的5倍，據(jù)國內(nèi)外的文獻數(shù)據(jù)顯示在男性的發(fā)病率達到了1/8000-10000，所以我們?nèi)粘５哪锌崎T診中也會遇到這類病人。由于主管全身內(nèi)分泌激素分泌的“司令部”——下丘腦出現(xiàn)先天性的異常改變，不能正確的發(fā)布讓睪丸發(fā)育分泌雄激素的命令，導(dǎo)致患者出現(xiàn)青春發(fā)育延遲，性幼稚，性生活不能以及不孕不育，而且體內(nèi)長期缺乏雄激素會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，糖尿病和心血管疾病，危害健康，影響壽命。而IHH的患者染色體是正常的46XY，其他的內(nèi)分泌功能也都是正常的，從外表看跟正常人一樣，甚至比常人更要長得高大，但是雄激素的不足令其沒有強壯的肌肉，缺乏力量而變得外強中干。在此，也提醒有相關(guān)癥狀的病友，及時就醫(yī)，以便及時干預(yù)治療，從而獲得最佳的治療效果！2020年10月25日1915
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述卡爾曼綜合征(KS)是伴有嗅覺缺失或減退的低促性腺激素型性腺功能減退癥，又稱先天性性幼稚嗅覺缺失綜合征，是特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥（IHH）中伴有嗅覺缺失或減退的一類疾病，也是一種遺傳異質(zhì)性的疾病。本病有很強的臨床及遺傳異質(zhì)性，即臨床表現(xiàn)差異很大，遺傳基因多樣，遺傳方式種類多。這種性腺功能減退癥歸因為促性腺激素釋放激素（GnRH）的分泌缺陷。家族遺傳性的約占KS總數(shù)的1/3，臨床上散發(fā)性的KS占多數(shù)；其遺傳方式有三種:X連鎖隱性遺傳，常染色體顯性遺傳，常染色體隱性遺傳。常染色體遺傳的占89%，X連鎖遺傳占11%。男性發(fā)病率高于女性，女性的發(fā)病率約為男性的1/5。二、臨床表現(xiàn)???本病除了生殖系統(tǒng)發(fā)育不良（促性腺激素缺乏、性腺功能低下、第二性征發(fā)育不良）、嗅覺缺失或減退外，還有頭面部、手足部、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)及行為表（耳聾、色盲及聯(lián)帶運送）現(xiàn)異常。1.性腺功能減退??多數(shù)男性患者下部量大于上部量，呈類宦官體形，外生殖器幼稚狀態(tài)，陰莖短小，睪丸小或隱睪，青春期第二性征發(fā)育缺如。女性患者內(nèi)外生殖器發(fā)育不良，青春期時無乳房發(fā)育，無腋毛、無陰毛及無月經(jīng)。2.嗅覺缺失或減退??完全性嗅覺缺失，部分患者僅表現(xiàn)為嗅覺減退。3.相關(guān)軀體異常表現(xiàn)??可伴有各種各樣的軀體異常（見4）。腎發(fā)育異常及鏡像運動僅在X連鎖的KS中發(fā)現(xiàn)。????根據(jù)基因的定位、遺傳方式及臨床表現(xiàn)，可分為KS1~KS6六個類型。??單側(cè)腎發(fā)育不良(30%~40%),聯(lián)帶運動（80%，指閉眼時口角向患側(cè)運動，或口角運動時患側(cè)閉眼，表現(xiàn)為眼輪匝肌與顴肌的聯(lián)帶運動）；生殖系統(tǒng)發(fā)育不良比其他類型更嚴(yán)重。???唇、腭裂（25%~30%）,單側(cè)鼻軟骨缺失、齒發(fā)育不全、胼胝體發(fā)育不良、虹膜缺損及掌骨融合等。??及KS4無特殊表型。???耳畸形。???肢體畸形與牙齒發(fā)育不全等。???三、關(guān)鍵知識點??本病的發(fā)病機制可能有以下幾種。??1.外側(cè)嗅束分支缺失導(dǎo)致導(dǎo)致嗅覺喪失。??2.下丘腦GnRH神經(jīng)元缺失導(dǎo)致特發(fā)性低促性腺激素性性功能減退。??3.嗅覺軸突與嗅球之間缺乏主要的接觸，導(dǎo)致嗅覺喪失。??4.新生兒期中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、缺氧等引起下丘腦與腺垂體功能減退，導(dǎo)致性器官發(fā)育不良。四、臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)本病促性腺激素缺乏、性腺功能低下、第二性征發(fā)育不良、嗅覺缺失或減退。具體表現(xiàn)在以下幾個方面。??1.性功能減退的表現(xiàn)???青春期性發(fā)育障礙、無第二性征或第二性征發(fā)育不良；女性乳腺不發(fā)育、原發(fā)性閉經(jīng)；男孩勃起功能障礙、無精子或少精子癥。???2.實驗室檢查???黃體生成素（LH）、卵泡雌激素（FSH）及性激素水平低于正常；男睪酮小于100ng/dl,女性雌二醇（E2）小于50pg/ml。???3.非生殖非嗅覺表型????聯(lián)帶運動、腎發(fā)育不全、聽力障礙、牙齒發(fā)育不全及唇腭裂等。???4.嗅覺測試???嗅覺缺失或減退。???5.磁共振成像（MRI）???有嗅球缺失或發(fā)育不全者，排除下丘腦及垂體的器質(zhì)性病變。五、鑒別診斷1.特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥（IHH）???將嗅覺正常、臨床上又找不到明確原因的性腺功能減退癥，稱特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥。因KS的嗅覺減退程度不同，有時不易區(qū)分KS和IHH，兩者有不同的遺傳背景和發(fā)病機理。2.體質(zhì)性青春期發(fā)育延遲???GnRH異常，導(dǎo)致青春期啟動時間較兒童正常晚，常有生長發(fā)育障礙家族史。表現(xiàn)為身材矮小，可有性腺功能減退。在18歲前有正常的青春期啟動，最終可獲得正常的性成熟；KS患者不會有正常的青春期啟動。3.Klinefelter綜合征??該疾病為染色體異常病，染色體核型為47，XXY?；颊弑憩F(xiàn)為先天性睪丸曲細(xì)精管發(fā)育不良，青春期可有一定程度的性發(fā)育，二性征發(fā)育不全。染色體核型檢查可予鑒別。4.Turner綜合征??Turner綜合征是染色體數(shù)目異常疾病，核型為45，X0。染色體核型檢查可予鑒別。5.CHARGE綜合征??該疾病的名稱是由以下臨床表現(xiàn)的首字母組成：眼缺損（coloboma），心畸形（heartanomalies），后鼻孔閉鎖（choanalatresia），生長和/或發(fā)育遲緩（retardationofgrowthand/ordevelopment），外生殖器畸形（genitalanomalies）及耳畸形（earanomalies）。由于大部分CHARGE綜合征的患者也同時存在著嗅球不發(fā)育/發(fā)育不全和性腺功能減退癥，臨床診斷KS時，要考慮有CHARGE綜合征可能。六、遺傳及遺傳咨詢（一）遺傳方式本病遺傳異質(zhì)性大。隨著對KS遺傳學(xué)研究的深入，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)一些和KS發(fā)病相關(guān)的基因。KAL1基因，定位于Xq22.3，成纖維細(xì)胞生長因子受體1基因（FGFRI)，定位于8p11.2，遺傳方式為AD/AR；成纖維細(xì)胞生長因子8基因(FGF8)定位于10q24.32，遺傳方式為AR；前動力蛋白2基因受體(PROKR2)定位于20p13，遺傳方式為AD/AR；前動力蛋白2基因(PROK2)定位于3p21，遺傳方式為AD/AR；這些基因的功能可能和GnRH神經(jīng)元的正常遷徙、嗅球的發(fā)育及GnRH神經(jīng)元軸突向正中隆起的投射過程密切相關(guān)，但僅30%的Kallmann綜合征發(fā)病與上述基因相關(guān)。????還有發(fā)現(xiàn)了其他與KS的發(fā)病相關(guān)基因，如CHD7定位于8q12.2，遺傳方式為AR；WDR11定位于10q26，遺傳方式為AD；NELF定位于934.3，遺傳方式為AD；HS6ST1定位于2q21，遺傳方式為AD；SEMA3A定位于7q21.11，遺傳方式為AD。?????（二）遺傳咨詢????本病以散發(fā)居多，很難評估再發(fā)風(fēng)險。有家族史的僅為1/3，常染色體遺傳（AD/AR）約占89%，X連鎖遺傳約占11%。????產(chǎn)前診斷，在先證者明確在診斷的基礎(chǔ)上，根據(jù)其基因突變的類型，對胎兒樣本（絨毛或羊水）進行遺傳學(xué)檢查。七、治療早期診斷早期治療，效果好。男性KS患者的主要治療方案有：1.雄激素?對于暫無生育需求患者，14歲以后可予雄激素治療。雄激素的治療不能恢復(fù)生育能力。2.促性腺激素??促性腺激素治療有可能恢復(fù)患者生育能力，依據(jù)睪酮水平和睪丸生長情況調(diào)整用藥。3。GnRH脈沖治療?當(dāng)垂體前葉功能正常時，可考慮行GnRH脈沖治療。使用便攜式輸注泵，以每1.5h-2h脈沖樣皮下輸注GnRH，模擬GnRH生理分泌模式，促進垂體前葉促性腺激素的合成和釋放，進而促進睪丸生長發(fā)育，分泌睪酮和生成精子。有報道稱：GnRH脈沖治療12個月，患者精子生成率高達77%。2020年08月09日4758
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喬潔主任醫(yī)師 上海第九人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科 小劉已經(jīng)結(jié)婚3年，因為不孕不育到輔助生殖科就診，醫(yī)生詳細(xì)詢問病史后發(fā)現(xiàn)，小劉的問題不僅在生育方面。經(jīng)激素檢測，發(fā)現(xiàn)小劉的垂體激素：卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH）水平很低，睪酮水平基本在兒童的水平。因此，輔助生殖科醫(yī)生把這位患者轉(zhuǎn)診到內(nèi)分泌科。在內(nèi)分泌科就診時患者回憶說，在中學(xué)的時候，別的同學(xué)都有變聲的時候，他還是聲音比較尖細(xì)，青春期以后沒有明顯的變聲，也沒有喉結(jié)發(fā)育，毛發(fā)生長和陰莖發(fā)育都不明顯。由于父母文化程度所限，沒有引起足夠的重視。中學(xué)畢業(yè)以后，小劉由于不喜歡運動且喜歡高能量飲食，體重增加明顯。曾在當(dāng)?shù)啬锌漆t(yī)院就診，間斷服用了一些“十一酸睪酮”，自己覺得效果并不理想。近幾年長期在電腦前伏案工作，體重增加近30公斤?；楹笠驗樯?，才前來就診。當(dāng)醫(yī)生詢問小劉嗅覺如何的時候，他很肯定地說自己嗅覺不好，一直認(rèn)為是“鼻炎”在作怪。難道“聞不出”和“不能生育”也有關(guān)系嗎？針對這個問題，內(nèi)分泌科對他進行了GnRH等激素的興奮試驗以及垂體和嗅球嗅溝的磁共振，發(fā)現(xiàn)他雖然垂體發(fā)育尚可，但是嗅球和嗅溝的形態(tài)有著明顯的缺陷。至此，小劉臨床可以明確診斷為卡爾曼綜合征，通過分子診斷科的進一步基因檢測，發(fā)現(xiàn)他存在相關(guān)基因FLRT3基因的大片段缺失。什么是卡爾曼綜合征？對這種疾病的研究，可以追溯到1856年。當(dāng)時，一位西班牙的病理學(xué)家在做病理尸體解剖的時候發(fā)現(xiàn)有一位40多歲的男性第二性征沒有發(fā)育，睪丸很小，同時在病理解剖的時候發(fā)現(xiàn)他的嗅球非常小。西班牙病理學(xué)家把他的這種研究現(xiàn)象向醫(yī)學(xué)界做了一個描述性報告；但沒有引起廣泛重視。直到1944年，美國遺傳學(xué)家卡爾曼發(fā)現(xiàn)了三個家系，這些家系里的人都有嗅覺的問題，同時外生殖器不發(fā)育。目前，國際上還是以美國的這位遺傳學(xué)家的研究為依據(jù)，把這種疾病稱為“卡爾曼氏綜合征”。人體的性別包括染色體性別、性腺性別和社會心理性別三個層面。剛出生的嬰兒具有的初始性別，依賴于胚胎期的性激素分泌。人體的第二性征發(fā)育，則需要下丘腦-垂體-性腺軸的完整作用，而青春期的啟動，需要司令部下丘腦的指令；確切地說，是下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）神經(jīng)元的脈沖分泌。如果這種下丘腦的神經(jīng)元發(fā)育缺陷，會導(dǎo)致青春期的“開關(guān)” 不能打開，患者不會有自發(fā)的青春期發(fā)育，更不會有生育能力；而下丘腦的GnRH神經(jīng)元的遷移往往伴隨這嗅球神經(jīng)元的遷移，所以卡爾曼綜合征的患者往往伴有嗅覺的缺陷和遲鈍?？柭C合征雖為罕見病，發(fā)病率病并不低。女性患者主要為原發(fā)性閉經(jīng)，青春期無乳房發(fā)育等；也有些患者會伴有唇腭裂或者先天性耳聾等情況，30%患者會有家族遺傳史。也有部分患者僅僅出現(xiàn)第二性征的發(fā)育缺陷而嗅覺良好，這種情況醫(yī)學(xué)上稱之為“低促性腺激素性性腺功能減退(IHH)”?？柭C合征的診斷和治療可喜的是，現(xiàn)在由于家長的普遍重視，多數(shù)患者能夠在青春期前后來就診，可以及時進行治療和相關(guān)監(jiān)測，大大改善疾病的預(yù)后。然而，作為成人內(nèi)分泌科，我們也遇到不少像小劉這樣的患者，耽誤了治療的時機；也有患者，在其他的?？漆t(yī)院輾轉(zhuǎn)就醫(yī)，被擬診為”克氏征“，查了多次的染色體核型，但沒有得到及時的診治。有的患者間斷采用性激素的治療，雖然部分促進了性征發(fā)育，性腺發(fā)育和生育潛能的問題并沒有解決。一些女性的卡爾曼綜合征或IHH患者，可能僅僅采用了人工周期的治療，使月經(jīng)來潮，但對卵巢發(fā)育和未來的生育并沒有幫助。值得注意的是，長期的性激素水平低下，除了容易導(dǎo)致體重增加，糖脂代謝紊亂和脂肪肝，還容易導(dǎo)致骨質(zhì)疏松等問題，另外患者的心理發(fā)育也會受到影響。因此，對于孩子說“聞不出”的時候，家長請關(guān)注一下孩子的發(fā)育問題；如果孩子超過16歲，男孩沒有變聲，女孩沒有乳房發(fā)育。月經(jīng)來潮；或者18歲以后還在持續(xù)長高等；說明他/她的下丘腦-垂體-性腺軸出了問題，應(yīng)該進行全面的內(nèi)分泌功能評估。目前對于這類疾病，最好的治療方法使用GnRH泵的治療，可以使男性和女性患者完全有機會獲得正常的生育能力；而采用hCG和hMG聯(lián)合的雙促治療，對部分患者也有一定的療效。這類疾病的MDT診療目前，由于醫(yī)學(xué)各個專業(yè)的發(fā)展速度很快，每個專業(yè)對于疾病診治的側(cè)重點和理念也有不同。對于像卡爾曼綜合征等疾病的患者，由于患者就診年齡不同，多數(shù)患者往往不是在內(nèi)分泌科首診。這時，需要打破以往傳統(tǒng)的“一對一＂診療模式，根據(jù)患者不同的年齡特點，在全面評估的基礎(chǔ)上，明確這類患者是可以藥物治療的；而具體采用哪種激素的替代方案，需要根據(jù)患者的具體情況，垂體和性腺內(nèi)分泌的儲備功能等，進行全面衡量。經(jīng)過長期的溝通和精誠合作，我院已建立了針對性發(fā)育異常的MDT團隊；包括整復(fù)外科、泌尿外科、內(nèi)分泌科、婦科、輔助生殖科、分子診斷科、超聲科、檢驗科和放射科等等緊密合作，定期舉辦義診及病例討論，各科室的專家根據(jù)各自學(xué)科特長，協(xié)商討論，共同為患者擬定長期治療和隨訪方案，逐漸探索出適合性發(fā)育異常疾病的多學(xué)科診療模式?？柭C合征和IHH也是屬于性發(fā)育異常范疇的疾病，也是目前對于性發(fā)育異常，采用激素治療效果最好的疾病。如果患者能夠早期就診，及時重視，相信在我院MDT團隊的努力下，會有一個較為滿意的預(yù)后。作者：喬潔 九院內(nèi)分泌科文匯APP刊用2019年12月22日2639
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廖志紅主任醫(yī)師 中山一院 內(nèi)分泌科 一個卡爾曼綜合癥病人問:是不是不管用泵治療還是HCG/HMG治療，都可能有遺傳的風(fēng)險，這個風(fēng)險概率多大？如何盡可能地避免？答: IHH是一種遺傳異質(zhì)性的疾病，目前發(fā)現(xiàn)不到50%的IHH患者存在基因缺陷，越來越多的基因突變被發(fā)現(xiàn)與IHH有關(guān)。我們對該病的臨床表現(xiàn)和基因異常之間的關(guān)系所知并不太多，檢測到寡/單等位基因變異的個體，可以表現(xiàn)為多種臨床表型，多數(shù)人表現(xiàn)為典型的IHH，即青春期第二性征完全不發(fā)育，或青春期第二性征部分不發(fā)育，不孕、閉經(jīng)/月經(jīng)稀少。也有些人檢測到寡/單等位基因變異，但表現(xiàn)為男性可逆性IHH/KS（即青春期第二性征發(fā)育遲緩,經(jīng)雄激素治療，睪丸增大，但是以后在不用藥物干預(yù)的情況下，睪酮水平正常）; 男性成年人后才發(fā)病的IHH（即青春期第二性征發(fā)育正常，過去有生育，但是成年后才出現(xiàn)中樞性不育），女性的原發(fā)性或繼發(fā)性下丘腦性閉經(jīng)，甚至個別人檢測到寡/單等位基因變異，但完全正常的第二性征發(fā)育和完全正常的下丘腦垂體靶腺軸功能/生殖功能，但可伴有嗅覺減退。這說明IHH遺傳基因外顯度的不一致性。也就是說，超過半數(shù)IHH患者尚未發(fā)現(xiàn)有已知的致病基因，檢測到寡/單等位基因變異的個體，也可能是輕微第二性征發(fā)育異?；蛏贁?shù)青春期無第二性征發(fā)育異常/無不孕。IHH或Kallmann綜合征都有遺傳的風(fēng)險，與用何種治療方案無關(guān)，目前尚無風(fēng)險概率的統(tǒng)計報道。我們認(rèn)為，在IHH或Kallmann綜合征患者（或其妻子）懷孕時，可行羊水穿刺，獲取胎兒DNA進行檢測，比對是否存在報道的缺陷基因，以協(xié)助判斷胎兒是否可能亦患病，但此項目至今臨床未常規(guī)開展，也并不能查出未知的致病基因。我們正在進行更多的IHH臨床遺傳學(xué)研究，致力于發(fā)現(xiàn)和鑒定新的致病基因，研究各種致病基因與臨床表現(xiàn)型之間的關(guān)系。2013年04月05日9223
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伍學(xué)焱主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 內(nèi)分泌科 主持人：各位網(wǎng)友好，歡迎收看專家訪談，今天我們要跟大家談一談卡爾曼綜合征，聽到這個名字您可能會覺得比較奇怪，這是一種怎樣的疾病，為什么會叫這樣一個名字？為此我們非常榮幸請到北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科的兩位專家來到訪談間給網(wǎng)友排憂解惑。首先請兩位專家跟網(wǎng)友打一下招呼。伍學(xué)焱：病友們好。我是北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科的伍學(xué)焱。我是專門做性腺疾病，專注于生長發(fā)育、性腺的功能等方面的疾病。茅江峰：病友們好。我是協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科茅江峰大夫，我主要跟隨伍學(xué)焱教授。協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科診治的疑難雜癥很多，除了常規(guī)的糖尿病、甲狀腺以外，我們側(cè)重點主要還是放在垂體、性腺有關(guān)方面的疾病。我們有一個團隊專門對這方面的疾病進行研究和診治。一、卡爾曼綜合征是一種具有臨床及遺傳異質(zhì)性的疾病主持人：首先請伍教授介紹一下卡爾曼綜合征究竟是一種怎樣的疾病，為什么會有這樣一個名字呢？伍學(xué)焱：說起卡爾曼綜合征，它的歷史還很長。卡爾曼是一個美國遺傳學(xué)家的名字。對這個病的研究，我們可以追溯到1856年。當(dāng)時有一個西班牙的病理學(xué)家，他在做病理尸體解剖的時候發(fā)現(xiàn)一種疾病，這個病人在世的時候是不發(fā)育的，同時在病理解剖的時候發(fā)現(xiàn)他的嗅球非常小不發(fā)育。他是一個40歲的男性病人。他的睪丸也很小。當(dāng)時把他的這種研究現(xiàn)象向醫(yī)學(xué)界做了一個報告。大概到了1944年，美國遺傳學(xué)家卡爾曼發(fā)現(xiàn)了三個家系，這些家系里的人都有嗅覺的問題，同時外生殖器不發(fā)育，整個第二性征不發(fā)育。隨后又有人通過病理解剖證實了同樣的現(xiàn)象：嗅球缺失不發(fā)育，同時第二性征不發(fā)育。現(xiàn)在，在臨床上或者在國際上，都是以美國的這位遺傳學(xué)家做的研究為依據(jù)，我們稱其為“卡爾曼綜合征”?？柭C合征，實際上最主要的一點就是嗅覺不好，同時沒有第二性征的發(fā)育。他們研究的最主要的是男性，然后我們發(fā)現(xiàn)，女性也有，但發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)比男性少。這就是卡爾曼綜合征的由來。茅江峰：其實“卡爾曼綜合征”這個病，本質(zhì)上是由于下丘腦出現(xiàn)了問題。下丘腦和垂體沒有發(fā)送信號給睪丸或者卵巢，所以男患者的睪丸工廠就沒有生產(chǎn)雄性激素，也沒有生產(chǎn)精子。臨床主要表現(xiàn)為青春沒有發(fā)育，長大后沒有生育能力。女性因為卵巢功能沒有發(fā)育，表現(xiàn)為第二性征不發(fā)育，月經(jīng)也會受到很大影響，甚至不來月經(jīng)。這是一類疾病，同時有的人合并有嗅覺異常。主持人：我們在網(wǎng)上也查了一些疾病的資料，我們看到這個疾病實際上是屬于一種罕見病，它的發(fā)病率如何，與性別、家庭、遺傳這些因素是否相關(guān)？茅江峰：這個病一般來說，在不同的地方人群報道發(fā)生率有點差異。權(quán)威的《威廉姆斯內(nèi)分泌學(xué)》上的經(jīng)典報道是千分之一，以前有的國外報道大概是八千分之一。我們現(xiàn)在綜合一下，大概是五千個人里面可能就有一個這樣的病人，當(dāng)然女性病人更少，可能一萬人兩萬人中有一個，相對來講，男性多見，女性少見。和性別、家庭、遺傳因素有沒有關(guān)系？根據(jù)我們現(xiàn)在了解的知識來看，跟遺傳可能是有一定的相關(guān)，比方說某個病人來看病，他會告訴我們，他的舅舅沒有發(fā)育，所以就沒有結(jié)婚，可能他還有一個親戚一直沒有來月經(jīng)。但是大部分的病人，90%的病人到醫(yī)院來就診，我們詳細(xì)詢問患者的爸爸、爸爸的兄弟姐妹或者媽媽、媽媽的兄弟姐妹，都回答沒有問題，所以這些病人，我們認(rèn)為是散發(fā)的，父母沒有病，兄弟姐妹沒有病，而患者有病。主要有兩個原因來解釋這種現(xiàn)象：第一種解釋，父母帶有疾病的基因，但是并沒有表現(xiàn)出來，即父母沒有病，而孩子有病。第二種可能的解釋，父母是正常的，而孩子本身的基因發(fā)生了改變。其他還有很多因素影響疾病發(fā)生。同樣兩個兄弟來就診，在早期都表現(xiàn)為性征不發(fā)育。過了一段時間，一個孩子發(fā)育了，另外一個孩子仍然不發(fā)育。他們的基因是一樣的，只不過還有很多其他的干擾因素或者影響因素，使他們的臨床表現(xiàn)有很大的差異。伍學(xué)焱：剛才茅大夫講的發(fā)病率差異非常之大，跟不同的統(tǒng)計地方有關(guān)系，或者說和人們對這個疾病的關(guān)注程度有關(guān)。關(guān)注它了，診斷出來的病人就會多一些，發(fā)病率就會相對來說從罕見病變成少見病。例如，在協(xié)和醫(yī)院，這就是一個比較常見的疾病。在出門診的過程中，遇到不發(fā)育的患者來診都應(yīng)該附帶問一句，“你的嗅覺怎么樣？你家里其他人還有沒有嗅覺有問題？你的父親、母親這邊有沒有不結(jié)婚的情況？有沒有結(jié)婚了后離婚的情況，或者說結(jié)婚了不生孩子的情況？有沒有嗅覺異常？”你要反復(fù)去問，可能就會有一些病人被挖掘出來。主持人：剛才茅老師說外觀正常的父母有可能生出來卡爾曼綜合征的孩子，很多父母尤其是一些準(zhǔn)爸爸準(zhǔn)媽媽就會特別擔(dān)心，我會不會生出一個這樣患者的孩子來呢，在產(chǎn)前檢查當(dāng)中有沒有可能篩查出這個疾病來？茅江峰：這個問題似乎難度很大，病人一般在生長發(fā)育過程中，到了五六歲以后才會發(fā)現(xiàn)陰莖偏小一點，到了十歲左右還沒有發(fā)育，或者有些女性患者到了十六七歲還沒有來月經(jīng)，這個時候，他們才會到醫(yī)院來就診。很少有父母在懷孕的時候會考慮到將來孩子可能會得這樣的病。根據(jù)目前來看，幾乎沒有辦法或者很少有人做這方面的產(chǎn)前診斷。但是，如果說現(xiàn)在本人是一個患者，我們用藥物進行了治療，并且我們對他的基因情況也有所了解，病因是明確的，那么，可能通過羊水穿刺和基因檢測，對下一代是否攜帶疾病基因，作出一個初步的預(yù)測。伍學(xué)焱：從理論上講，應(yīng)該是可以做得到的，但是工程量非常大，就好像你在一個字典當(dāng)中要找某一個字一樣。我們現(xiàn)在能夠做到的、相對可行的是，這個病人他要生孩子，他可能把這些疾病遺傳給他的孩子。愛人在懷孕期間（尤其是年齡比較大的高齡產(chǎn)婦，比如35歲以上），做一個絨毛或羊水穿刺，我們有的放矢地知道孩子可能在哪個地方有問題，就檢測孩子的某個基因有沒有問題。這樣的話，就能夠幫助她排除或者說診斷。如果明確基因有問題，這個孩子就需要慎重考慮。如果不是，提示這個基因沒有問題，至少是沒有像父母親這方面疾病的健康孩子。因為這個病，很多患者是沒有這方面征象的，所以要去查的話，工程量太浩大。前面茅大夫已經(jīng)說過，大部分的病人，我們找不到遺傳的原因。他的上代，或者說是他的父母是完全正常的，他的父母能夠懷孕，也提示上一代基本不存在生育問題。但是，完全有可能孩子在懷孕過程當(dāng)中發(fā)生基因突變等等，這種可能性是存在的。二、家庭成員有嗅覺問題和不發(fā)育的癥狀時需要警惕主持人：卡爾曼綜合征實際有很多的臨床表現(xiàn)，這個病需不需要和其他的綜合征鑒別診斷呢？伍學(xué)焱：需要鑒別診斷，卡爾曼綜合征主要特點是嗅覺問題加上不發(fā)育。人的嗅覺不都是一樣的，有些人可能因為鼻炎而導(dǎo)致嗅覺不太靈敏，不太引起重視。另外一些人，本身的嗅覺就有問題。他們嗅覺的受損程度不一樣。我們習(xí)慣于把一種癥狀歸結(jié)為要么有，要么就沒有。實際上，嗅覺的差異，跟考試一樣，可以從0分—100分，得多少分的人都有。有些人只是嗅覺稍微減退一點，這樣的人，實際上氣味大一點濃一點也能夠聞得到，不覺得他的嗅覺有異常。我們很難把這部分人嗅覺究竟是有問題還是沒有問題區(qū)分開來。相對來說，第二性征不發(fā)育可以很容易被發(fā)現(xiàn)，但是嗅覺有時候單憑問診很難準(zhǔn)確判斷，這時候就要借助于影像學(xué)（通過核磁），來了解嗅球、嗅束的發(fā)育情況。從理論上來說，如果說他的結(jié)構(gòu)有異?；蛘呤前l(fā)育不好，那么可能他的嗅覺確確實實存在這個問題，但是有時候，也存在患者癥狀與影像學(xué)不符的情況。極少數(shù)人做核磁，發(fā)現(xiàn)他的嗅球發(fā)育不好，結(jié)果患者自己說嗅覺完全正常，極少數(shù)人也可發(fā)生相反的情況，所以有時鑒別起來還是很難的。若患者自訴嗅覺有問題，而影像學(xué)上沒有問題，我們歸因于其它原因，比如鼻炎或者嗅覺的感受問題等等。主持人：兩位老師提到這種病有這樣那樣的表現(xiàn)，患者在生長發(fā)育過程當(dāng)中出現(xiàn)了哪些癥狀需要警惕有可能是這種疾病？伍學(xué)焱：第一，如果說嗅覺有問題，要關(guān)注家庭的其他成員，父系或者母系這邊（尤其母親這邊的相對來說比較多見一些），如果說他們也有的話，那么可能需要高度警惕，關(guān)注發(fā)育狀態(tài)。實際上卡爾曼綜合征最主要的一個核心是嗅覺的缺失和第二性征不發(fā)育，從本質(zhì)上來說，是遺傳、基因突變所導(dǎo)致的。這種疾病為什么同時出現(xiàn)嗅覺的異常？原來，在胚胎早期發(fā)育的時候，主管性腺發(fā)育的下丘腦促性腺激素釋放激素細(xì)胞（即GnRH細(xì)胞），和管理嗅覺的嗅神經(jīng)細(xì)胞，它們倆好比是同班同學(xué)，在回家的路上（即在細(xì)胞發(fā)育遷徙過程當(dāng)中），需要一些蛋白質(zhì)分子的引導(dǎo)牽引。當(dāng)這些牽引的蛋白質(zhì)功能發(fā)生異常，或由于它們功能的失?；蛘叩鞍踪|(zhì)的產(chǎn)生失?；蛘甙l(fā)揮作用失常，在發(fā)育過程當(dāng)中，嗅神經(jīng)細(xì)胞不能到達正常的位置，管性腺發(fā)育的GnRH細(xì)胞也不能到達一個正常的位置。于是出現(xiàn)了嗅覺缺失及第二性征不發(fā)育的臨床表現(xiàn)。實際最主要的還是基因方面的問題。我們現(xiàn)在查的基因有非常多，將近有20種基因，可能會影響GnRH細(xì)胞順利的回家。不同的基因可能有不同的特異性，我們目前正在對這方面進行研究。除了嗅覺的異常和青春發(fā)育延遲，還可能出現(xiàn)其他少見的情況，比如唇裂、腭裂、面中線的不對稱、耳聾，還有聯(lián)帶運動（也叫鏡像運動）及眼球震顫等等，還有一些甚至出現(xiàn)魚鱗病，這些都是跟基因突變有關(guān)系。我們整個人體的發(fā)育過程，很多功能受到基因的調(diào)控，基因出問題，就像建房子時圖紙出問題一樣，房子就可能出現(xiàn)各種各樣的情況。三、任何治療的目的，都是讓患者達到同齡人的發(fā)育狀態(tài)主持人：如果確診這種疾病肯定要治療，什么時候幾歲開始治療是比較合適的？伍學(xué)焱：治療分幾個方面。一般說來，同齡的男孩子大概是在11-12歲開始正常的青春發(fā)育，這時候就應(yīng)該使患者跟同齡人完全同步。內(nèi)分泌疾病的治療原則，就是替代治療。正常人干什么你干什么。別人上學(xué)了，而你還在家睡覺，別人睡覺你上學(xué)，這樣就不行。需要同步。在青春期前，比如四歲、五歲、六歲的孩子，很多患者會有隱睪，外生殖器很小。任何時候，我們只要發(fā)現(xiàn)他有這方面的問題，我們就可以考慮開始治療。任何治療的目的，都是使他趕上同齡人，跟他同齡人同步。別人有什么你也有什么，這是原則。茅江峰：以前我們的治療，在男患者，一般要16歲以后才開始治療，因為16歲左右，大家都發(fā)育了，你還沒發(fā)育，那你就有病了?，F(xiàn)在，隨著我們對這個疾病的認(rèn)識不斷增多，有的時候，比方說五歲的時候，發(fā)現(xiàn)你嗅覺不好，睪丸很小，陰莖也很小，骨齡也落后，這些臨床表現(xiàn)出來了，在密切監(jiān)測下，5-6歲的患者也可以嘗試著開始治療。目的像伍大夫說的，讓他跟上同齡人的發(fā)展步伐。國外有研究顯示，剛出生的嬰兒，如果說有基因突變或者有些其它的臨床表現(xiàn)，如果診斷明確，可以很早的時候制訂一個促性腺激素的治療方案。例如，如果在出生的時候，促性腺激素水平很低，那么可能患兒一出生就基本上明確診斷了。有人提出，在出生后的一兩年內(nèi)就開始促性腺激素治療。我們可能還不能夠達到這么高的水平，但是從理論上來講，這一段時間的治療，可能對患者將來的精子生成、各方面的功能好轉(zhuǎn)或者恢復(fù)，還是可能會有一定的作用。目前，關(guān)于新生兒時期是否需要促性腺激素治療，尚無定論。伍學(xué)焱：最好的治療就是，正常人怎么做你就怎么做，這個病是先天遺傳性疾病。剛生下來的時候，正常的孩子有一個微小青春期，而患者可能就沒有。由于微小青春期的時間很短，往往被忽略了?，F(xiàn)在隨著醫(yī)學(xué)進步，如果說我們有很好的很方便的檢測辦法，能夠從小時候就可以診斷并且開始治療，可能效果會好的多。就像任何時候，該讀小學(xué)的時候就讀小學(xué)，該讀初中的時候讀初中。成年以后才開始治療，就像60歲的人讀小學(xué)，雖然也是可以的，但是總體來說不大好。主持人：剛才兩位老師提到病人嗅覺有問題是非常典型的癥狀，這種疾病的患者都會伴有嗅覺的缺失或者減退嗎，如果有嗅覺的問題應(yīng)該怎么治療？茅江峰：應(yīng)該說大部分都是會有嗅覺的缺失或者減退。嗅覺是一個主觀感受，有人造成一種習(xí)慣或者某樣?xùn)|西看多了，自然而然會有嗅覺的感覺，所以說這是比較主觀的。有一部分病人，他的嗅覺是完全正常的，但是他存在性腺功能減退：表現(xiàn)為睪丸很小，大腦沒有信號給睪丸，導(dǎo)致睪丸或者卵巢不發(fā)育。這些患者可以不合并嗅覺功能障礙。這類病人，我們其實叫做嗅覺正常的低促性腺激素性性腺功能減退癥。對于嗅覺異常，我們還沒有特殊的治療辦法。有時候，伍大夫可能觀察到一些比較少見的現(xiàn)象：病人在治療過程中，他的嗅覺可能有點好轉(zhuǎn)，原來聞不到的現(xiàn)在能夠聞到了。個體之間會有所差異，但大部分患者的嗅覺一般來說不太會容易好轉(zhuǎn)。伍學(xué)焱：嗅覺是否好轉(zhuǎn)，可能跟嗅覺損害的程度有關(guān)系。有一些是部分性的嗅覺功能稍微低下一點，通過性激素治療之后，他的嗅覺確確實實有恢復(fù)，比如聞不到氣味現(xiàn)在可以聞得到。有一種理論認(rèn)為，性激素尤其是雄性激素，可能對神經(jīng)系統(tǒng)的恢復(fù)和神經(jīng)細(xì)胞的再生、重塑有一定的作用。臨床上確確實實經(jīng)常能夠看到一部分病人，并不少見，因為我們的門診卡爾曼綜合征病人有好幾百例。我們在治療過程當(dāng)中，經(jīng)常有病人告訴我們，他的嗅覺有進步，但是跟正常人比要差一點。四、三種不同的治療方法可根據(jù)需求進行切換主持人：患者都關(guān)心的就是治療的方法，經(jīng)常在網(wǎng)上看到患者問“青春期泵”，這種治療究竟是什么樣的手段，可否治愈這種疾?。课閷W(xué)焱：這類疾病的治療，我們有各種各樣的方案，首先第一步應(yīng)該達到明顯的青春發(fā)育，有第二性征，有結(jié)婚的能力，下一步才考慮結(jié)婚或者是找朋友，接下來才是生育問題。我們最常用的是三種治療辦法。第一種方法，就是用雄激素。對于男性來說，直接產(chǎn)生第二性征，用雄激素便宜、方便也非常有效，長胡須或者是整個男性的肌肉等等男性的體態(tài)，很容易實現(xiàn)。另外兩種治療方法，也能夠解決這些病人的第二性征問題，更高的追求就是病人睪丸的長大、精子的生成、生育能力的恢復(fù)，這也是最高的追求。這兩種治療方法，其中一種是補充垂體的促性腺激素。正常人，下丘腦可分泌促性腺激素釋放激素（GnRH），其可刺激垂體分泌黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH），LH和FSH再作用到睪丸或者是卵巢，促進第二性征出現(xiàn)，及精子或者卵子的生成。這種疾病主要是由于GnRH分泌障礙導(dǎo)致的，從而引起級聯(lián)反應(yīng)，最終表現(xiàn)為不發(fā)育。故治療上，我們可以直接補充促性腺激素。打個比方，你要想吃面條，可以通過勞動掙五塊錢來吃這碗面條，或者我直接給你五塊錢，你也可以吃上面條。我們臨床上常用的促性腺激素，主要是從絕經(jīng)女性的尿液當(dāng)中提取，即絨促性素和尿促性素。這兩種藥物可以肌注或者皮下注射，濃度和提純的工藝不一樣。我們國家目前用的最多的還是肌肉注射。絨促性素，可模擬LH的作用，但是比LH多一個側(cè)鏈，它在體內(nèi)的半衰期比較長，故一個禮拜用兩針基本上就達到我們的效果。我們可以從剛開始治療就選用這種激素，也可以先用雄激素讓病人有明顯的男性化之后再切換到促性腺激素的治療，這也是我們的方法之一。還有一種方法，就是所說的“青春期泵”，這個泵實際上就是一個機械泵，跟汽車一樣，可以把它拿來作為警車或者其它的一些用途，實際上是一個機械原理，能夠一個脈沖一個脈沖的給藥。我們用的這個泵，學(xué)名叫GnRH泵，泵的儲藥盒內(nèi)放上GnRH，前面已經(jīng)談到，我們的整個發(fā)育是從GnRH脈沖釋放激發(fā)的，而這個泵就是起到人工GnRH神經(jīng)核團的作用。我們現(xiàn)在臨床上有一些經(jīng)濟條件比較好的病人在使用，發(fā)現(xiàn)效果也還是可以的。但是用這個泵的一個前提是，垂體功能必須是好的。GnRH作用在垂體促性腺激素細(xì)胞上。如果垂體功能不好，比如有一些患者的垂體瘤做了手術(shù)，那么就沒有促性腺激素細(xì)胞，這個藥物就不能發(fā)揮作用了。這個時候，只能選用促性腺激素來進行治療。我們內(nèi)分泌疾病的另一個治療原則就是終生治療，因為器官的功能已經(jīng)發(fā)生不可逆的損壞。故患者在達到生育后代的目的后，仍需要治療，這個時候，就可切換到簡單的雄激素替代治療?，F(xiàn)在有一個月打一次的雄激素，一個月左右能夠維持男性的性功能、保護骨骼，但對生育無幫助。茅江峰：伍大夫剛才說，主要治療有三種辦法，這三種方法，根據(jù)患者的治療需求，而進行選擇。比如有的方案，打針次數(shù)多，花的錢也多一些，但效果不一樣。治療目的不同，如只是想做一個男人，暫時不考慮生育問題，那么雄激素治療就可以了。如果你有生育需求，那么可能就需要一個星期打兩針或者戴著一個泵。一般來說，大部分治療效果都還是可以的，我們往往會治療觀察一個星期、一個月或者一年，有的時候，一個星期就能觀察出有沒有效果，有的治療過程，可能需要一年才能夠看到效果好不好，治療過程的個體化差異很大。伍學(xué)焱：因人而異。五、家庭和孩子共同與醫(yī)生合作堅持定期隨訪主持人：請問茅老師，這種疾病是否影響患者的智力和壽命？茅江峰：從目前觀察到的情況來看，對智力幾乎不影響。前面我們提到，大約20個基因可導(dǎo)致這種病的產(chǎn)生，有的基因可能同時會影響智力。極個別的人由于基因問題，所以智力稍微差一些，但并不是說，睪丸功能差會導(dǎo)致智力差，這是沒有相關(guān)性的。一般來說，對壽命也不影響。雄激素偏低，可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，會增加骨折風(fēng)險。比如說長期的男性化發(fā)育不好，可能對自信心或生活質(zhì)量產(chǎn)生一定影響?？傊壳皼]有明確數(shù)據(jù)說明，這類患者生命會縮短。伍學(xué)焱：也就是說除了極少數(shù)，這些人可能是基因本身就有對他智力的發(fā)育有一些影響，對于大多數(shù)的人來說，這一類病人的智力完全正常。這些人往往可能有點自信心不足。我們在這里呼吁，這一類病人要積極治療，效果應(yīng)該還是非常好的，他們完全可以在各自行業(yè)當(dāng)中出類拔萃，做出很好的成績，沒有問題。主持人：剛才在訪談當(dāng)中我們都提到這個病是比較復(fù)雜的疾病，父母和家庭在孩子的長期治療當(dāng)中應(yīng)該注意哪些問題，如何才能做好隨訪工作？伍學(xué)焱：這種疾病是終身性的疾病，而且對于孩子的整個發(fā)育影響非常之大，這就需要家庭和孩子共同和醫(yī)生很好的合作。在治療的過程當(dāng)中，需要定期隨診。孩子不一定愿意到醫(yī)院來，尤其是長久的注射每周兩次的促性腺激素，痛苦比較大，病人的依從性比較差。這種情況之下，家長跟孩子要做好解釋要鼓勵他，獲得家人的支持，使他們盡量能夠做到定期隨訪，這一點非常非常重要。因為治療的過程，有點像煮開水的過程：要實現(xiàn)精子生成，需要連續(xù)的治療，精子生成需要至少三個月時間，跟煮開水一樣，中間中斷了要重新開始，故這個過程要定期隨訪。主持人：剛才我們提到，很多都是一些還未成年正在生長發(fā)育當(dāng)中的小患者，對于已經(jīng)成年的卡爾曼綜合征患者，他們治療的目的又是怎樣的？茅江峰：對于這類病人，治療主要是兩大目的，第一個目的，用通俗的話講，就是讓他們能夠過正常的性生活，達到很健康或者很舒服的生活狀態(tài)。如果要達到這個目的，那么一個月打一針雄激素或者把雄激素補充上就可以了。但如果到了20歲以后，有生育方面的需求時，就需要用促性腺激素治療或者剛才提到的青春期泵治療，治療一到兩年，效果最好的患者，可以在治療后九個月或者六個月產(chǎn)生精子，效果差一點的，就需要兩三年時間才有精子的生成。成年人有不同的需求，根據(jù)需求定治療方案。也需要隨訪，三到六個月或者三到四個月就需要到門診來隨訪一次。伍學(xué)焱：這些病人的治療，實際上一方面要恢復(fù)他的第二性征，將來能夠組建家庭，另外一個方面，有一個很重要的意義，就是針對他的個人健康。我們的生命，就好像我們生下來時在山腳下，隨著我們逐漸的發(fā)育到了山的頂峰，到頂峰之后短暫停留之后就開始走下山坡。女性就會突然一下子好象蹦極一樣掉下去，出現(xiàn)明顯的更年期癥狀。而男性是一步一回頭，雄激素水平逐漸下降。性激素除了跟我們的生殖、性功能有關(guān)系以外，還對我們的物質(zhì)代謝、精神狀態(tài)及各種各樣的感受產(chǎn)生重要影響。治療不僅僅關(guān)系他結(jié)婚不結(jié)婚或者是生育不生育的問題，還關(guān)系到他的肌肉有沒有力量，他的身體瘦肉跟脂肪的比例以及骨頭的密度。他的思想情緒也會受到影響。生活中，我們最常見的生理現(xiàn)象就是，正常的女性突然不來月經(jīng)了，也就是我們常說的更年期，就會有明顯的情緒變化，甚至?xí)霈F(xiàn)抑郁等等。所以說，性激素對我們身體的影響是非常大的，這些患者要做一個完全健康的人，我想還是需要把它補充到正常。六、堅持治療可以接近或者達到正常人的生活主持人：訪談到最后請問兩位專家，目前國內(nèi)對于這種疾病是否有一些相應(yīng)的政策或者說措施來保障患者的檢查和他們的治療。伍學(xué)焱：至于我們國家關(guān)于這方面疾病的政策好像還沒有，但是卡爾曼綜合征治療，常用的國產(chǎn)的絨促性素、尿促性素等藥物，都已經(jīng)進入北京醫(yī)保。 雖然國產(chǎn)的藥物注射時可能有點疼痛，但是總的來說效果還是很好的，價格也非常便宜。只是醫(yī)保的用藥，只能開兩周藥量，比較麻煩一點。病人一般需要三個月到四個月或者到半年復(fù)診一次，這樣病人就需要經(jīng)常到醫(yī)院來開藥，這是北京的情況。其它外地的情況我還不太清楚。在國外，實際上有很多像這種疾病，往往會有一些組織。 國內(nèi)目前也正在向這方面靠攏，我們國內(nèi)在網(wǎng)上有QQ群，我們這次來的主要目的，也是希望能夠為國內(nèi)病人做一點有益工作。茅江峰：協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，我們對這類病人還是非常關(guān)心支持。主要體現(xiàn)在，一般來說，到協(xié)和醫(yī)院掛號難看病難，但是對于這類病人，我們有長期預(yù)約號，這樣每個星期四下午，專門留出半天時間為這些患者服務(wù)，他們看病很方便。例如，在這次看病時，就把下次需要檢查的化驗單都開完，那么三個月后，他可以周三做檢查，周四下午掛號看病。這樣做，既為他們節(jié)約了時間，也不必?fù)?dān)心掛號問題。因此，我們對病人還是比較關(guān)心的。伍學(xué)焱：協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科性腺學(xué)組，對這部分病人進行長期觀察隨訪研究。我們現(xiàn)在有三四百人像這樣的病人，在我們這兒治療達到了生育的要求。大概有六七年的時間，大概有50%—60%的人產(chǎn)生精子，有近20例已經(jīng)生育孩子，這個數(shù)據(jù)會不停的變化。例如，今天沒有精子，明天可能產(chǎn)生精子，今天他的夫人沒有懷孕，明天就可能懷孕。在近期我和茅大夫有時候經(jīng)常接到病人打來的電話，他的夫人懷孕了或者說他已經(jīng)生下來一個孩子。關(guān)于這方面的治療，我覺得還是充滿希望的，當(dāng)然我們還有很多工作需要去做。茅江峰：早一段時間在QQ群上跟網(wǎng)友聊天，網(wǎng)友說怎么才有20個生了孩子？我們需要澄清一下這個觀念，有精子跟生孩子是不同的概念。有的患者才20歲左右，還沒結(jié)婚，但有大量精子，這種治療也算是成功的。治療成敗的關(guān)鍵點是，如果已經(jīng)產(chǎn)生精子，可通過輔助生育的方式或者通過自然懷孕的方式，愛人都有可能懷孕。我們治療產(chǎn)生精子的成功率有時候可能達到60%-70%，但是真正有生育的人數(shù)還是少一些。另外，網(wǎng)友還關(guān)心生下來的孩子是不是有疾病的風(fēng)險。剛才我們交談過程中已經(jīng)明確，這個病大部分是散發(fā)的，所以以前很少考慮遺傳問題。目前我們已經(jīng)生下來的孩子里面，沒有發(fā)現(xiàn)類似的疾病發(fā)生。當(dāng)然，風(fēng)險肯定比正常人要大，但并不是說生下來的孩子肯定沒問題，這是第一點。第二點，最近我們在做一些基因篩查，如果定下來患者的某個基因有問題，而且我們可以評估基因缺陷的嚴(yán)重程度。那么，可能在你懷孕過程中，通過羊水穿刺，有機會明確下一代是否攜帶這個基因，這樣就可以為下一代的健康提供更多的選擇。第三點，現(xiàn)在科學(xué)研究還沒有完全闡明：這個基因即使傳給孩子了，也未必一定會有病，因為這里面有的病表現(xiàn)出來，有的病并不表現(xiàn)出來，就像患者的父母雖然攜帶這個基因，照樣把你生出來，這里面還有很多未知的因素。伍學(xué)焱：我們現(xiàn)在廣泛開展基因檢測，基因檢測的意義，是為了給這些病人明確基因診斷。還有其他的社會意義。我舉一個例子，有一個山東的家庭，整個家系當(dāng)中有15例病人，有一位女同志結(jié)婚很多年，但是始終不敢要孩子，她說如果生出一個不發(fā)育的沒有嗅覺的，她感到非常非?？謶?。通過我們對他們家庭的家系這些人的基因檢測，我們找到了他們家庭的基因突變，明確了什么地方出了問題。她非常幸運，她沒有攜帶這個致病的基因。我們告訴她你可以正常生育，對她來說有非常重要的意義。主持人：最后請我們的專家為患者還有他們的家屬講幾句話。伍學(xué)焱：關(guān)于卡爾曼綜合征導(dǎo)致的青春不發(fā)育，我們現(xiàn)在有很好的辦法。具體有三種辦法，而且這些辦法可以組合起來，可以相互切換，能夠使患者跟正常人一樣發(fā)育甚至使他們能夠生育。盡管這些人嗅覺可能有缺陷，但是通過治療，有一部分人能夠有所恢復(fù)。這些患者，心智總的來說沒有問題，只要他們堅持治療可以過上接近正常人或者說正常人的生活，有他們自己的孩子，他們也可以為社會做出各種各樣的貢獻。伍學(xué)焱：在這里，要跟廣大病友說一個通知，我們協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科性腺學(xué)組，在協(xié)和醫(yī)院新的門診樓，在4月13號上午，有一個以卡爾曼綜合征為主題的病友會，我們這次的主題就是“醫(yī)患共同攜手，共創(chuàng)生命的奇跡”。謝謝。主持人：非常感謝兩位專家來到訪談間為廣大網(wǎng)友排憂解惑，也非常感謝廣大網(wǎng)友收看本次節(jié)目，我們下期節(jié)目再見。2013年03月25日34836
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茅江峰主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 內(nèi)分泌科 此疾病為伴嗅覺缺失的低促性腺激素型性腺功能減退癥，簡稱“卡爾曼綜合癥”。有時又稱為“HH”。疾病的發(fā)病機制是下丘腦不分泌GnRH。因為下丘腦缺乏GnRH的分泌，引起下丘腦-垂體-性腺軸功能低下，不能正常啟動青春期。與疾病相關(guān)的基因有：KAL1基因、成纖維細(xì)胞生長因子受體1基因（FGFR1)、成纖維細(xì)胞生長因子8基因(FGF8)、前動力蛋白受體2基因(PROKR2)、前動力蛋白2基因(PROK2)。約30％的患者可檢測到上述基因。還有很多的致病基因并未發(fā)現(xiàn)。需要基因檢測的患者，可到協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科找茅江峰大夫，開展收費的基因檢測工作。我們的研究結(jié)果顯示，存在明確基因突變的患者，產(chǎn)生精子的機會降低。臨床表現(xiàn)：1、性腺功能減退：外生殖器幼稚，陰莖短小，隱睪或小睪丸。無胡須、腋毛、陰毛生長，無變聲。2、嗅覺缺失或減退：患者可表現(xiàn)為完全的嗅覺缺失，不能辨別香臭。3、面中線發(fā)育缺陷如唇裂、腭裂，掌骨短及腎臟發(fā)育異常等。神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)包括感覺性聽力下降。診斷：疾病的診斷基于：（1）男性>18歲，或年齡小于18歲但合并有嗅覺喪失；（2）性腺功能減退癥的臨床表現(xiàn)；（3）LH、FSH、T（T<100ng/dl）的水平均低下；（4）甲狀腺軸功能、腎上腺軸功能、生長激素軸功能及泌乳素正常；（5）鞍區(qū)MRI未見下丘腦及垂體器質(zhì)性異常；（6）嗅球、嗅束MRI：嗅球、嗅束發(fā)育不良或不發(fā)育；（7）其他：骨齡落后，GnRH興奮試驗表現(xiàn)為反應(yīng)延遲，染色體核型正常。治療（最新進展）主要有以下三種治療方式可供選擇：1、雄激素：對于暫無生育需求的患者，可予雄激素治療，可以促進男性化，促進陰莖增大，將來能夠過正常的性生活。睪酮補充，可維持正常的性功能、骨密度。但雄激素的治療不能恢復(fù)生育能力。使用雄激素過程中，要監(jiān)測骨齡情況，避免骨骺過早愈合；要定期復(fù)查睪酮水平。2、促性腺激素：如有生育需求，可選擇促性腺激素治療。藥物能夠促進睪丸產(chǎn)生精子。給藥方式為 絨促性素 HCG 1000-2000U， 一周兩次肌注，依據(jù)睪酮水平和睪丸生長情況調(diào)整用藥。應(yīng)該同時加用 尿促性素（HMG）75-150U 一周兩次肌注。一般兩種藥品，混在一起，同時肌肉注射。治療12個月后，可能產(chǎn)生精子，成功率60-70%。男性乳房發(fā)育是HCG治療常見的副作用。 目前，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科伍學(xué)焱教授和茅江峰醫(yī)生，已經(jīng)有了大量的治療經(jīng)驗：有1000多位患者接受了治療；有600多位患者已經(jīng)產(chǎn)生了精子。有200多位患者已經(jīng)讓他們的愛人妊娠或產(chǎn)生了下一代（很多人生了二胎）。3、GnRH脈沖治療：為目前治療本病的最佳治療方案。GnRH脈沖治療，使用便攜式輸注泵，每隔90-120 分鐘，皮下輸注GnRH 10-30 ug，促進垂體前葉產(chǎn)生促性腺激素， 從而促進睪丸生長、睪酮升高、精子生成。目前我們的臨床經(jīng)驗顯示，GnRH脈沖治療12個月80%患者有精子生成。協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科已經(jīng)開展了大量患者的GnRH泵治療，積累了大量經(jīng)驗。目前購買一個泵的價格大約3.6萬；每個月的耗材加上藥品大約需要1000元左右。一般的患者，通過一兩次培訓(xùn)，就能掌握治療技術(shù)，然后長期在家進行治療，定期隨訪即可。可免除每周多次肌肉注射藥物的痛苦。因為藥物治療更加符合普通男性的激素水平變化，因此產(chǎn)生精子的速度更快，睪丸的體積更大，精子數(shù)量更多，精子質(zhì)量可能更好，療效更加顯著。10%的患者，在治療3-4個月就能夠產(chǎn)生精子。茅江峰醫(yī)生的嘔血之作，歡迎轉(zhuǎn)載，請注明出處。2013年02月12日11855
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伍學(xué)焱主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 內(nèi)分泌科 （kallmann syndrome，也稱失嗅-性腺功能減退綜合征）疾病簡介：卡爾曼綜合征（Kallmann Syndrome,KS）是伴有嗅覺缺失或減退的低促性腺激素型性腺功能減退癥。是一種具有臨床及遺傳異質(zhì)性的疾病。KS可呈家族性或散發(fā)性，其遺傳方式有三種：X連鎖隱性遺傳，常染色體顯性遺傳，常染色體隱性遺傳。1856年，西班牙病理學(xué)家Maestre de San Juan在世界上首次報道了腦內(nèi)嗅球缺失和小睪丸在同一個人出現(xiàn)的情況。1944年，美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家Kallmann對性腺功能減退癥伴嗅覺喪失的3個家系進行了研究，發(fā)現(xiàn)在所有受累的患者中，嗅覺喪失與性腺功能減退表現(xiàn)為連鎖不平衡的“共分離”現(xiàn)象，確定此病為遺傳性疾病。上個世紀(jì)50年代，瑞士解剖學(xué)家de Morsier報道了一些男性性腺功能減退癥患者伴有嗅球和嗅束發(fā)育不全或缺失。若干年后，這種性腺功能減退癥歸因為GnRH的分泌缺陷。KS的流行病學(xué)特征尚不清楚，粗略估計男孩的發(fā)病率為1/8000，女孩的發(fā)病率約為男孩的1/5。病因及發(fā)病機制：KS發(fā)病機制尚不十分清楚。目前認(rèn)為可能是起源于嗅基板的GnRH神經(jīng)元因各種原因不能正常遷徙、定位于下丘腦而導(dǎo)致完全或部分喪失合成和分泌GnRH的能力，引起下丘腦-垂體-性腺軸功能低下，不能啟動青春期，而表現(xiàn)為青春期發(fā)育延遲。隨著對KS遺傳學(xué)研究的深入，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)一些和KS發(fā)病相關(guān)的基因，如KAL1基因、成纖維細(xì)胞生長因子受體1基因（FGFRI)、成纖維細(xì)胞生長因子8基因(FGF8)、前動力蛋白2基因受體(PROKR2)、前動力蛋白2基因(PROK2)，這些基因的功能可能和GnRH神經(jīng)元的正常遷徙、嗅球的發(fā)育及GnRH神經(jīng)元軸突向正中隆起的投射過程密切相關(guān)。但是僅30％的Kallmann綜合征發(fā)病與上述基因相關(guān)，提示還有其他KS的發(fā)病相關(guān)基因尚未發(fā)現(xiàn)。臨床表現(xiàn)1、性腺功能減退：多數(shù)男性患者下部量大于上部量，呈類宦官體形，外生殖器幼稚狀態(tài)，陰莖短小，睪丸小或隱睪，青春期第二性征發(fā)育缺如（無胡須、腋毛、陰毛生長，無變聲），。女性患者內(nèi)外生殖器發(fā)育不良，青春期時無乳房發(fā)育，無腋毛、陰毛生長，無月經(jīng)來潮。2、嗅覺缺失或減退：患者可表現(xiàn)為完全的嗅覺缺失，不能辨別香臭，但部分患者可能僅表現(xiàn)為嗅覺減退。3、相關(guān)軀體異常表現(xiàn)：KS除了GnRH缺乏及嗅覺缺失，可伴有各種各樣的軀體異常，包括面中線發(fā)育缺陷如唇裂、腭裂，掌骨短及腎臟發(fā)育異常等。神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)包括感覺性聽力下降，鏡像運動（聯(lián)帶運動），眼球運動異常及小腦共濟失調(diào)。迄今，腎臟發(fā)育異常及鏡像運動僅在X連鎖的KS中發(fā)現(xiàn)。診斷目前實驗室無法檢測外周血GnRH的水平。常規(guī)的實驗室檢查包括： LH、FSH及T的水平檢測。KS的診斷基于：1）男性>18歲（選定18歲可排除一些在14-18歲才進入青春期的情況），2）有性腺功能減退癥的臨床表現(xiàn)，3）LH、FSH、T（T<100ng/dl）的水平均低下，4）甲狀腺軸功能、腎上腺軸功能、生長激素軸功能及泌乳素正常，5）鞍區(qū)MRI未見下丘腦及垂體器質(zhì)性異常，6）嗅球/嗅束MRI：嗅球、嗅束發(fā)育不良或未發(fā)育，7）骨齡落后，8）GnRH興奮試驗表現(xiàn)為反應(yīng)延遲，9）染色體核型正常。鑒別診斷1、特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥目前，一般將嗅覺正常、臨床上又找不到明確原因的性腺功能減退癥，稱之為特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥（nIHH）。因為KS的嗅覺減退可表現(xiàn)為不同程度，所以有時不易截然區(qū)分KS和nIHH，尤其是性腺功能減退癥的患者常無仔細(xì)的嗅覺功能評估。有遺傳學(xué)證據(jù)表明，編碼GnRH和Kisspeptin受體的基因和nIHH相關(guān)，而與GnRH神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的遷徙無關(guān)（KS患者可能存在GnRH神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的遷徙異常），提示KS和nIHH可能有不同的遺傳背景和發(fā)病機理。2、體質(zhì)性青春期發(fā)育延遲由于GnRH脈沖發(fā)放器活動延遲，導(dǎo)致青春期啟動時間較兒童正常晚，多有生長發(fā)育延遲的家族史，臨床表現(xiàn)為：身材矮小，同時有性腺功能減退。常在18歲前有正常的青春期啟動，青春期過程正常，最終可獲得正常的性成熟。而KS患者不會有正常的青春期啟動。3、Klinefelter綜合征該疾病為染色體異常病，典型的染色體核型為47，XXY?；颊弑憩F(xiàn)為先天性睪丸曲細(xì)精管發(fā)育不良，玻璃樣變性，青春期可有一定程度的性發(fā)育，但睪丸體積一般小于4ml。由于患者的促性腺激素不能有效地刺激睪丸產(chǎn)生睪酮，故第二性征發(fā)育不全。但因下丘腦-垂體功能正常，而睪丸分泌睪酮不足，故對垂體產(chǎn)生LH、FSH細(xì)胞的負(fù)反饋抑制作用減弱，因此表現(xiàn)為高促性腺激素性性腺功能減退癥，既血LH、FSH水平明顯升高，睪酮水平低于正?；驗檎５拖蕖?、Turner綜合征女性KS患者原發(fā)性閉經(jīng)，需與Turner綜合征鑒別，Turner綜合征是染色體數(shù)目異常疾病，常見核型為45，X0；臨床表現(xiàn)有原發(fā)性閉經(jīng)，身材矮小，性幼稚，頸蹼、肘外翻、第4、5掌骨變短等。染色體核型檢查可予鑒別。5、CHARGE綜合征估計CHARGE綜合征的發(fā)病率約為1/8500-12000。該疾病的名稱是由以下臨床表現(xiàn)的首字母組成：眼缺損（coloboma），心臟畸形（heart anomalies），后鼻孔閉鎖（choanal atresia），生長和/或發(fā)育遲緩（retardation of growth and/or development），外生殖器畸形（genital anomalies）及耳畸形（ear anomalies）。由于大部分CHARGE綜合征的患者也同時存在著嗅球不發(fā)育/發(fā)育不全和性腺功能減退癥，而這正是KS的臨床特點，故當(dāng)臨床上診斷KS時要考慮是否有CHARGE綜合征可能。研究發(fā)現(xiàn)CHARGE綜合征與CHD7基因相關(guān)。CHARGE的診斷如下：眼缺損和后鼻孔閉鎖為主要診斷標(biāo)準(zhǔn)，余4項為次要診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合4條診斷標(biāo)準(zhǔn)（至少1條主要診斷標(biāo)準(zhǔn)）即可診斷。疾病治療目前，對男性KS患者的主要治療方案有：1、雄激素：對于暫無生育需求患者，14歲以后可予雄激素治療，以促進男性第二性征發(fā)育，維持正常性功能、體脂成分、骨密度，同時有助于維持正常的情緒和認(rèn)知，但是雄激素的治療不能恢復(fù)生育能力。使用雄激素過程中，要監(jiān)測骨齡情況，避免骨骺早閉，影響患者成年后的終身高；需要提醒注意的是：雄激素治療6月后，可停藥觀察，并重新評價下丘腦-垂體-性腺軸的功能，如單側(cè)睪丸體積明顯增大到4ml以上，內(nèi)源性睪酮水平明顯增高，則應(yīng)繼續(xù)停藥隨診，考慮有性腺功能逆轉(zhuǎn)恢復(fù)正常的可能性。2、促性腺激素：促性腺激素治療有可能恢復(fù)患者生育能力，給藥方式為HCG 2,000-5,000U, 每周2次肌內(nèi)注射。依據(jù)睪酮水平和睪丸生長情況調(diào)整用藥，當(dāng)睪酮水平達正常成年男性中值后，再加用HMG/FSH 75-150U 每周2-3次肌內(nèi)注射。研究表明：產(chǎn)生精子的中位數(shù)時間為7個月。男性乳房發(fā)育是HCG治療常見不良反應(yīng)。若調(diào)整HCG劑量，使血清睪酮維持在正常值下限以避免生成過多雌激素，可以避免乳房發(fā)育。3、GnRH脈沖治療：當(dāng)垂體前葉功能正常時，可考慮行GnRH脈沖治療。使用便攜式輸注泵，以每1.5h-2h脈沖樣皮下輸注GnRH，模擬GnRH生理分泌模式，促進垂體前葉促性腺激素的合成和釋放，進而促進睪丸生長發(fā)育，分泌睪酮和生成精子。有報道稱：GnRH脈沖治療12個月，患者精子生成率高達77%。參考文獻：1、Seminara S,Hayes F,Crowley W. Gonadotropin-Releasing Hormone Deficiency in the Human (Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism and Kallmann’s Syndrome): Pathophysiological and Genetic Considerations.Endocrine Reviews,1998,19(5): 521–539.2、Dode C,Hardelin JP. Kallmann syndrome .European Journal of Human Genetics, 2009,17:139–146.3、King TF,Hayes F.Long-term outcome of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes,2012,19(3):204-10.2013年01月07日14571
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