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陳善聞副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 ?一．[定義]特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退(idiopathichypogonadotropichypogonadism，IHH)是一種發(fā)生在下丘腦的疾病，由于下丘腦先天性缺乏分泌促性腺激素釋放激素(GnRH)的功能，或者因?yàn)橄虑鹉X下部不能脈沖式釋放GnRH，從而使垂體不能分泌促性腺激素(FSH、LH)，導(dǎo)致青春期不能啟動(dòng)，性腺功能低下，最終引起不孕不育。如果患者同時(shí)伴有嗅覺消失或減低，又稱為卡爾曼氏綜合征(kallmann，KS)。IHH總體發(fā)病率為1/2000~1/10000；男女比例：5:1。??二．發(fā)病機(jī)制1.青春期的啟動(dòng)是以睡眠期下丘腦脈沖釋放促性腺激素釋放激素（GnRH）為標(biāo)志，周期約60-90min，隨著年齡增長(zhǎng)頻率逐漸增加，直至?xí)円咕幸?guī)律的脈沖峰出現(xiàn)。2.GnRH的脈沖分泌刺激垂體以同樣的節(jié)律分泌促黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），睪丸或卵巢在LH的刺激下開始分泌性激素，生殖細(xì)胞在FSH的刺激下也開始分化產(chǎn)生精子或成熟卵泡。3.下丘腦或垂體病變導(dǎo)致GnRH或FSH/LH生成和分泌減少，導(dǎo)致青春期無(wú)法啟動(dòng)，生殖系統(tǒng)始終停留在青春期前的狀態(tài)。男性IHH患者的LH脈沖分泌異常有下列幾種方式：無(wú)脈沖分泌、脈沖幅度低、脈沖頻率不足，24小時(shí)不足7個(gè)脈沖、夜間出現(xiàn)脈沖分泌。?三．[臨床表現(xiàn)]1.第二性征不發(fā)育和配子生成障礙：男性表現(xiàn)為童聲、小陰莖、無(wú)陰毛生長(zhǎng)、小睪丸或隱睪、無(wú)精子生成；女性表現(xiàn)為乳腺不發(fā)育、幼稚外陰和原發(fā)閉經(jīng)。2.骨骺閉合延遲，上部量/下部量<1，指尖距>身高，易患骨質(zhì)疏松癥。3.嗅覺障礙：因嗅球和嗅束發(fā)育異常，約40%-60%IHH患者合并嗅覺喪失，不能識(shí)別氣味。4.其他表現(xiàn)：面中線缺陷，如唇腭裂；孤立腎；短指（趾）、并指（趾）；骨骼畸形或牙齒發(fā)育不良；超重和肥胖；鏡像運(yùn)動(dòng)等。??四．[診斷]1.男性：骨齡>12歲或生物年齡≥18歲尚無(wú)第二性征出現(xiàn)和睪丸體積增大，睪酮水平低[≤3.47nmol/L（100ng/dl）]且促性腺激素FSH和LH水平低或“正常”。2.女性：生物年齡14歲尚無(wú)第二性征發(fā)育和月經(jīng)來(lái)潮，雌二醇（E2）水平低且促性腺激素水平低或“正?！?。3.且找不到明確病因者，擬診斷本病。?因青春發(fā)育是一個(gè)連續(xù)變化的動(dòng)態(tài)過(guò)程，因此IHH的診斷需綜合考慮年齡、第二性征、性腺體積、激素水平和骨齡等諸多因素。14歲尚無(wú)青春發(fā)育的男性，應(yīng)進(jìn)行青春發(fā)育相關(guān)檢查。對(duì)暫時(shí)難以確診者，應(yīng)隨訪觀察到18歲以后，以明確最終診斷。??4．病史??關(guān)注以下臨床表現(xiàn)：出生史、有無(wú)青春期身高增長(zhǎng)加速和18歲后仍有身高持續(xù)增加（提示骨骺閉合延遲）、有無(wú)陰毛生長(zhǎng)、能否識(shí)別氣味、有無(wú)青春發(fā)育延遲或生育障礙或嗅覺障礙家族史、有無(wú)唇腭裂手術(shù)史。男性患者需詢問(wèn)勃起和遺精情況，以及有無(wú)隱睪手術(shù)史；女性患者需詢問(wèn)有無(wú)乳腺發(fā)育和月經(jīng)來(lái)潮。5．查體??對(duì)男性患者，應(yīng)測(cè)定身高、上下部量、指間距、體重和BMI，陰毛Tanner分期、非勃起狀態(tài)陰莖長(zhǎng)度和睪丸體積（用Prader睪丸計(jì)進(jìn)行對(duì)比）；應(yīng)重視睪丸體積在診斷IHH中的重要意義：隱睪或體積1-3ml，提示診斷IHH；體積≥4ml，提示青春發(fā)育延遲或部分性IHH；對(duì)女性患者，應(yīng)測(cè)定身高、乳腺和陰毛Tanner分期和外陰發(fā)育成熟度。6．輔助檢查：（1）一般檢查：肝腎功能、血尿常規(guī)，以除外慢性系統(tǒng)性疾病或營(yíng)養(yǎng)不良導(dǎo)致青春發(fā)育延遲。（2）性激素：FSH，LH，睪酮，雌二醇，孕酮（女性）；重視基礎(chǔ)狀態(tài)LH水平：LH在0-0.7IU/L，提示IHH；LH≥0.7IU/L，提示青春發(fā)育延遲或部分性IHH。（3）其他相關(guān)激素：GH/IGF-1，PRL，ACTH/皮質(zhì)醇（8am）/24h尿游離皮質(zhì)醇，F(xiàn)T4/TSH。（4）影像學(xué)檢查：鞍區(qū)MR，以除外各種垂體和下丘腦病變；骨密度、雙腎超聲和骨齡。骨齡是衡量生長(zhǎng)發(fā)育的重要標(biāo)尺，對(duì)疾病鑒別判斷有重要價(jià)值。正常男性骨齡達(dá)到12歲時(shí)，青春發(fā)育自然啟動(dòng)。IHH患者或暫時(shí)性青春發(fā)育延遲者，骨齡一般落后生物學(xué)年齡2-3年。暫時(shí)性青春發(fā)育延遲者，骨齡達(dá)到12歲時(shí)就會(huì)開始青春發(fā)育；如骨齡>12歲甚至骨骺閉合時(shí)仍無(wú)青春發(fā)育跡象，且LH、FSH和睪酮水平低下，可確診IHH而非暫時(shí)性青春發(fā)育延遲。（5）戈那瑞林興奮試驗(yàn)：禁食過(guò)夜后在30s內(nèi)靜脈注射戈那瑞林100ug，分別于-15、0、25、45、90和180min采血測(cè)定FSH、LH。在男性，60minLH≥8IU/L，提示下丘腦-垂體-性腺軸啟動(dòng)或青春發(fā)育延遲；結(jié)果：正常反應(yīng)：靜脈注射GnRH后，LH比基值升高2~3倍，高峰值出現(xiàn)在15~30分鐘過(guò)度反應(yīng)：高峰值比基值升高5倍以上延遲反應(yīng)：高峰出現(xiàn)時(shí)間遲于正常反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間無(wú)反應(yīng)或低弱反應(yīng)：LH值無(wú)明確變化，一直處于低水平或稍有上升（不足2倍），F(xiàn)SH變化更小垂體激素輸液泵治療入組條件：LH大于基礎(chǔ)值3倍以上，且＞1mIU/mlFSH大于基礎(chǔ)值2倍，且＞1mIU/ml（6）曲普瑞林興奮試驗(yàn)：肌注曲普瑞林100μg，測(cè)定0和60分鐘LH水平。對(duì)男性，LH60min≥12IU/L提示下丘腦-垂體-性腺軸完全啟動(dòng)或青春發(fā)育延遲；LH60min≤4IU/L提示性腺軸未啟動(dòng)，可診斷IHH。LH60min在4～12IU/L，提示性腺軸功能部分受損，需隨訪其變化；對(duì)女性，LH60min≥18IU/L，提示性腺軸功能完全啟動(dòng)；LH60min≤6IU/L提示性腺軸未啟動(dòng)，可診斷IHH；LH60min在6-18IU/L,提示性腺軸功能部分受損。（7）HCG興奮試驗(yàn)（可選）：用來(lái)評(píng)價(jià)睪丸間質(zhì)細(xì)胞（Leydig細(xì)胞）功能，主要有兩種方法：?jiǎn)未渭?nèi)注射絨毛膜促性腺激素（HCG）2000~5000IU，測(cè)定0、24h、48h和72h血睪酮水平?；蚣?nèi)注射HCG2000IU，每周2次，連續(xù)2周，測(cè)定注射前、注射后第4、第7、第10、第14天睪酮水平。睪酮≥3.47nmol/L（100ng/dl）提示存在睪丸間質(zhì)細(xì)胞，睪酮≥10.41nmol/L（300ng/dl）提示間質(zhì)細(xì)胞功能良好。該試驗(yàn)可能存在假陰性，應(yīng)慎重評(píng)估試驗(yàn)結(jié)果，必要時(shí)重復(fù)試驗(yàn)或試驗(yàn)性促性腺激素治療3個(gè)月，觀察睪酮水平變化。(8)嗅覺測(cè)試：若不能鑒別酒精、白醋、水和香波等的氣味，可擬診卡爾曼綜合征。嗅覺誘發(fā)電位和嗅球嗅束薄層MRI（可選）,可客觀評(píng)價(jià)嗅覺損傷程度和嗅球嗅束的發(fā)育狀態(tài)。?五．[男性IHH治療]目前治療方案主要有三種，包括睪酮替代、促性腺激素生精治療和脈沖式GnRH生精治療。方案可根據(jù)患者下丘腦-垂體-性腺軸的功能狀態(tài)以及患者的需求進(jìn)行選擇，并可互相切換。雄激素替代治療可促進(jìn)男性化，使患者能夠完成正常性生活和射精，但不能產(chǎn)生精子；促性腺激素治療可促進(jìn)睪丸產(chǎn)生睪酮和精子；脈沖式GnRH治療，通過(guò)促進(jìn)垂體分泌促性腺激素而促進(jìn)睪丸發(fā)育。（一）睪酮替代治療男孩的睪酮替代治療一般在14歲開始。1.IHH確診后若患者暫無(wú)生育需求，睪酮替代治療可促進(jìn)男性化表現(xiàn)。初始口服十一酸睪酮膠丸40mg1次/d～40mg3次/d，或十一酸睪酮注射劑125mg肌內(nèi)注射每月1次。6個(gè)月后增加到成人劑量：十一酸睪酮膠丸，80mg2次/d～80mg3次/d或十一酸睪酮注射劑250mg肌內(nèi)注射每月1次；此方案逐漸增加睪酮?jiǎng)┝浚M正常青春發(fā)育過(guò)程，讓患者逐漸出現(xiàn)男性化表現(xiàn)，避免睪酮升高過(guò)快導(dǎo)致痛性勃起。2.<18歲而因小陰莖就診患者：短期小劑量睪酮治療（十一酸睪酮膠丸，40mg1～2次/d，3個(gè)月），有助于陰莖增大接近同齡人，一般不影響骨齡和成年終身高。3.口服十一酸睪酮膠丸，以乳糜微粒形式通過(guò)腸道淋巴管吸收，因此宜在餐中或餐后即刻服用。進(jìn)食含有一定量脂肪的食物，有助于藥物吸收。4.十一酸睪酮注射制劑為油性制劑，深部肌內(nèi)注射后，油滴內(nèi)的十一酸睪酮被逐漸吸收入血，因此一次注射可維持較高睪酮水平達(dá)1個(gè)月。5.療效：用藥6個(gè)月后可有明顯男性化表現(xiàn)，2～3年后可接近正常成年男性水平。6.隨訪：起始2年內(nèi)，2～3個(gè)月隨訪1次，監(jiān)測(cè)第二性征、睪丸體積、促性腺激素和睪酮變化。此后可每年1次隨診，常規(guī)體檢，包括身高、體重、睪丸體積、促性腺激素、睪酮、前列腺超聲檢查和前列腺特異抗原（PSA）、血紅蛋白和骨密度；如睪丸體積有進(jìn)行性增大，應(yīng)停藥觀察，警惕下丘腦-垂體-性腺軸功能逆轉(zhuǎn)為正常的可能性。7.副作用：睪酮長(zhǎng)期替代治療可以產(chǎn)生的不良反應(yīng)包括痤瘡或原有的痤瘡加重、膀胱刺激癥狀(尿頻)、男子乳腺增生、乳腺痛性欲亢進(jìn)、痛性勃起(與劑量過(guò)大有關(guān))、非特異性附睪炎(陰囊或腹股溝部疼痛寒戰(zhàn))下肢水腫、體重增加、紅細(xì)胞增多(頭暈腹痛、腹瀉便秘)、過(guò)敏反應(yīng)(皮疹、哮喘神經(jīng)血管性水腫)、注射局部反應(yīng)(瘙癢、發(fā)紅、疼痛)、肝功能異常、免疫力減退(繼發(fā)真菌感染或其他細(xì)菌感染)脂質(zhì)代謝紊亂和精神障礙(欣快感注意力不集中、煩躁、情緒不穩(wěn)定、失眠和暴力傾向)。9.費(fèi)用：此治療方案相當(dāng)于代替睪丸的工作，治療費(fèi)用平均300元／月。（二）HCG/HMG聯(lián)合生精治療（1）適用人群：有生育需求的IHH患者。（2）原理：人絨毛膜促性腺激素（HCG）和LH的α亞單位相同而β亞單位相似，可模擬LH對(duì)睪丸間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生刺激作用，促進(jìn)睪酮產(chǎn)生。絕經(jīng)后尿促性素（HMG）含有FSH和LH成份。因此，聯(lián)合HCG+HMG肌肉注射，可促進(jìn)睪丸產(chǎn)生精子。（3）劑量和方案：先肌注HCG2000～3000IU，每周2次，共3個(gè)月，期間調(diào)整HCG劑量，盡量使血睪酮維持在300-500ng/dl；然后添加肌注HMG75-150IU，每周2-3次，聯(lián)合HCG進(jìn)行生精治療。為提高依從性，可把HCG和HMG混溶于生理鹽水（或注射用水）中肌注，每周2次。（4）隨訪：間隔2-3個(gè)月隨訪一次，需監(jiān)測(cè)血睪酮和?HCG水平、睪丸體積和精液常規(guī)；70-85%患者在聯(lián)合用藥0.5～2年內(nèi)產(chǎn)生精子?；蛑亟M工程合成的LH和FSH，純度更高，患者可自行皮下注射，但價(jià)格昂貴，療效和HCG+HMG聯(lián)合治療類似。（5）療效預(yù)測(cè)因素：初始睪丸體積和治療過(guò)程中睪丸體積增大的幅度，是預(yù)測(cè)精子生成最重要指標(biāo)。睪丸初始體積大于4mL是生精治療成功的有利因素，而隱睪（史）卻正相反；既往雄激素治療史，不影響生精療效；（6）療效不佳的處理：如治療過(guò)程中睪酮水平均低于100ng/dl、或治療2年期間睪丸體積無(wú)進(jìn)行性增大且精液中不能檢測(cè)到精子，可考慮停藥或試用脈沖式GnRH治療；（7）其他：有文獻(xiàn)提示，在大量精子生成后，單用HCG可維持生精功能；當(dāng)有大量精子生成時(shí)，如患者暫無(wú)生育需求，可行精子凍存；如長(zhǎng)期治療僅少量精子生成，且長(zhǎng)時(shí)間妻子不能自然妊娠者，需借助輔助生育技術(shù)提高妊娠機(jī)會(huì)；如精液中未檢測(cè)到精子，可嘗試附睪或睪丸穿刺取精；成功生育后，如患者無(wú)再次生育計(jì)劃，可切換到睪酮替代治療方案；（三）脈沖式GnRH生精治療?1.適用人群：有生育需求IHH患者，并且垂體前葉存在足夠數(shù)量的功能完整的促性腺激素細(xì)胞,以及大部分先天性垂體前葉激素缺陷癥患者。2.原理：通過(guò)微小泵脈沖式皮下注射GnRH，模擬下丘腦生理性GnRH釋放，促進(jìn)垂體分泌促性腺激素，進(jìn)而促進(jìn)睪丸發(fā)育和精子生成。因此，垂體前葉存在足夠數(shù)量功能完好的促性腺激素細(xì)胞是治療成功的前提。??戈那瑞林，GnRH脈沖治療使用的GnRH藥物;靜脈注射2分鐘，血藥濃度即達(dá)峰值，半衰期為20分鐘，非常適合模擬GnRH脈沖。由于其他類型的?GnRH類似物（包括?GnRH激動(dòng)劑和?GnRH拮抗劑）生物活性為內(nèi)源性?GnRH的數(shù)十至數(shù)百倍，短期給藥雖然可以刺激ＬＨ和FSH升高反跳使促性腺激素短暫升高，但持續(xù)給藥會(huì)占據(jù)和消耗?GnRH受體，對(duì)垂體釋放促性腺激素起抑制作用，故不推薦應(yīng)用于GnRH脈沖泵治療。3.起始劑量和隨訪：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。帶泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治療有效。如LH無(wú)升高，提示垂體前葉促性腺激素細(xì)胞缺乏或功能嚴(yán)重受損，治療預(yù)后不佳。此后，每月隨訪一次，監(jiān)測(cè)FSH、LH、睪酮和精液常規(guī)，調(diào)整戈那瑞林的劑量和頻率，盡可能將睪酮維持在正常中值水平，穩(wěn)定后可3個(gè)月隨訪一次，依據(jù)患者的具體情況調(diào)整藥物劑量。4.GnRH脈沖泵療效:◆治療3天后，LH和FSH水平迅速提高，并隨脈沖注射出現(xiàn)相應(yīng)的脈沖波動(dòng)。?◆治療12周后，青春期開始啟動(dòng)(即LH／FSH＞0.7)，垂體規(guī)律釋放LH/FSH脈沖，性腺發(fā)育，性激素水平升高，性征變化?！糁委?4周后，男性睪丸增大、陰莖增長(zhǎng)增粗，晨勃次數(shù)、勃起頻率均明顯增加，性欲明顯改善有精液和精子產(chǎn)生；女性出現(xiàn)規(guī)律月經(jīng)來(lái)潮，有排卵和黃體生成。5.GnRH脈沖治療前藥物洗脫期(1)GnRH脈沖治療前，應(yīng)停用HCG、HMG、雄激素或雌孕激素替代治療至少1個(gè)月。(2)GnRH脈沖治療期間，盡量避免使用干擾下丘腦-垂體-性腺軸的性激素相關(guān)藥物。?6.終止治療①部分患者對(duì)GnRH脈沖泵治療反應(yīng)較差，如部分?jǐn)y帶ＫＡＬ１基因突變的ＣＨＨ／ＩＨＨ患者，可能由于該基因突變導(dǎo)致的GnRH缺乏相對(duì)更嚴(yán)重，或基因突變破壞了GnRH信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，對(duì)GnRH治療敏感性下降；②對(duì)于GnRH脈沖泵治療敏感的患者，理論上應(yīng)長(zhǎng)期堅(jiān)持治療；③成功生育且無(wú)繼續(xù)生育意愿，主動(dòng)要求替換為其他治療的患者，可考慮ｈＣＧ治療或雄激素替代治療；④射出精液內(nèi)存在精子，成功地冷凍保存后，暫時(shí)無(wú)生育需求，可考慮替換為其他治療；⑤長(zhǎng)期治療不敏感或療效不佳（無(wú)性腺發(fā)育和／或精子生成），可能存在GnRH抗體，建議更換為其他治療；⑥嚴(yán)重GnRH藥物相關(guān)不良反應(yīng)（如皮疹），建議更換為其他治療或暫時(shí)中止，不良反應(yīng)經(jīng)治療逆轉(zhuǎn)恢復(fù)后，方可繼續(xù)使用GnRH脈沖泵。2022年12月30日
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馬增翼副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 神經(jīng)外科 引子：小力（化名）是個(gè)16歲男孩，今年上高一，可是同班男同學(xué)都已經(jīng)開始發(fā)育，他的身體卻一點(diǎn)變化都沒(méi)有，聲音還和小學(xué)時(shí)期一樣，也沒(méi)有喉結(jié)、胡須、腋毛、陰毛，雖然身高和其他同學(xué)差不多，但他的外生殖器卻一點(diǎn)都沒(méi)有長(zhǎng)大。焦急的父母帶著他來(lái)就診，問(wèn)醫(yī)生：小力是生病了嗎？該怎么辦？醫(yī)生通過(guò)一系列化驗(yàn)、檢查，診斷小力得了特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥（IHH）。青春發(fā)育受下丘腦和垂體調(diào)控，下丘腦分泌促性腺激素釋放激素（GnRH）作用于垂體，刺激垂體合成促性腺激素——黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），LH和FSH作用于性腺，促進(jìn)睪丸分泌睪酮（T）或卵巢分泌雌二醇（E2）和孕酮（P），從而開始第二性征發(fā)育。當(dāng)先天性下丘腦GnRH合成、分泌或作用缺陷時(shí)，垂體不能產(chǎn)生足夠的促性腺激素，因此睪丸和卵巢也不能產(chǎn)生相應(yīng)的性激素，就會(huì)出現(xiàn)第二性征不發(fā)育或發(fā)育不良，也會(huì)導(dǎo)致不育，這一類疾病稱為IHH。IHH是一類罕見的遺傳病，病因在下丘腦或垂體，約50%的IHH患者合并嗅覺缺失或減退，部分IHH還可能合并其他發(fā)育異常，如唇裂、腭裂、單側(cè)腎缺如等。第二性征發(fā)育表現(xiàn)男孩大于14歲尚未出現(xiàn)第二性征發(fā)育（睪丸容積＜4mL），或女孩大于13歲尚未出現(xiàn)第二性征發(fā)育（乳房增大），建議至醫(yī)院內(nèi)分泌科進(jìn)行規(guī)范評(píng)估。如評(píng)估結(jié)果提示垂體促性腺激素（LH和FSH）低于正?；蛟谡⒖挤秶鷥?nèi)，同時(shí)，女性的雌二醇（E2）和孕酮（P）或男性的睪酮（T）低于正常，需排查IHH。IHH的治療方法需根據(jù)患者的年齡、治療目的及個(gè)人意愿來(lái)選擇，目前主要的治療方式有三種：（1）垂體激素輸液泵治療：垂體激素輸液泵可裝載戈那瑞林（人工合成的GnRH），并通過(guò)預(yù)設(shè)的脈沖分泌模式將GnRH輸注到皮下，可模擬下丘腦的GnRH釋放，促進(jìn)垂體分泌促性腺激素，進(jìn)而促進(jìn)第二性征發(fā)育并恢復(fù)生育能力。（2）促性腺激素治療：常用藥物為絨促性素（HCG），也可以聯(lián)合尿促性素（HMG）同時(shí)治療，通常需要每周肌肉注射2-3次。促性腺激素治療既能促進(jìn)第二性征發(fā)育，也可以恢復(fù)生育能力。性激素替代治療：男性口服或肌肉注射十一酸睪酮，可以促進(jìn)男性化，恢復(fù)性功能，但不能促進(jìn)睪丸生長(zhǎng)，也不能產(chǎn)生精子，主要適用于睪丸大小接近正常且沒(méi)有生育要求的患者；女性口服雌二醇及孕酮，可以促進(jìn)乳腺發(fā)育、子宮增大及月經(jīng)來(lái)潮，但不能產(chǎn)生卵子，適用于沒(méi)有生育要求的患者。通過(guò)醫(yī)生的解釋和介紹，小力和他的父母商量后選擇了垂體激素輸液泵治療，經(jīng)過(guò)數(shù)月的治療，小力終于出現(xiàn)了青春期該有的表現(xiàn)，聲音變粗了，臉上長(zhǎng)了青春痘，唇上出現(xiàn)了胡須，陰毛和腋毛也開始生長(zhǎng)了，堅(jiān)持治療后他的睪丸體積和陰莖長(zhǎng)度也明顯追趕到成人正常水平，有了晨勃和遺精的表現(xiàn)。垂體激素輸液泵主要由四部分組成：人工智能控制系統(tǒng)、機(jī)械泵系統(tǒng)、儲(chǔ)藥器及與之相連的皮下輸注管路。使用步驟主要分為：①將戈那瑞林（人工合成的GnRH）藥液轉(zhuǎn)移到儲(chǔ)藥器；②安裝儲(chǔ)藥器，并與皮下輸液管路相連；③設(shè)定脈沖頻率及給藥量，脈沖頻率通常為90分鐘1次脈沖，起始GnRH劑量為每次10μg。垂體激素輸液泵垂體激素輸液泵體積小，操作簡(jiǎn)便，創(chuàng)傷小，通過(guò)微小泵脈沖式皮下注射GnRH，能模擬生理狀態(tài)中下丘腦GnRH的分泌模式，重建下丘腦-垂體-性腺軸，促進(jìn)第二性征發(fā)育及恢復(fù)生育能力的效果均優(yōu)于傳統(tǒng)治療方法。2022年09月19日495
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陳善聞副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 ?戈那瑞林，GnRH脈沖治療使用的GnRH藥物;靜脈注射2分鐘，血藥濃度即達(dá)峰值，半衰期為20分鐘，非常適合模擬GnRH脈沖。由于其他類型的GnRH類似物（包括GnRH激動(dòng)劑和GnRH拮抗劑）生物活性為內(nèi)源性GnRH的數(shù)十至數(shù)百倍，短期給藥雖然可以刺激ＬＨ和FSH?升高反跳使促性腺激素短暫升高，但持續(xù)給藥會(huì)占據(jù)和消耗GnRH受體，對(duì)垂體釋放促性腺激素起抑制作用，故不推薦應(yīng)用于GnRH脈沖泵治療。??一.戈那瑞林藥液配置與安裝：注射用戈那瑞林，以200μg/ml（６支100μｇ規(guī)格的戈那瑞林溶于３mL生理鹽水）的濃度抽吸入一次性泵用儲(chǔ)藥器，并置于GnRH脈沖泵中，連接一次性泵用輸液器，將皮下輸注裝置植入皮下并固定。?二.初始劑量、頻率設(shè)定正常下丘腦以脈沖模式分泌GnRH12～16次／ｄ，研究顯示，使用GnRH脈沖泵治療CHH／IHH男性，９０min輸注一次脈沖對(duì)男性的促性腺激素及生殖激素升高、青春期啟動(dòng)及第二性征發(fā)育是較其他頻率有效的，初始劑量設(shè)置為皮下注射劑量１０μｇ／脈沖。根據(jù)研究及臨床應(yīng)用建議，初始設(shè)置GnRH脈沖泵輸注方式為：設(shè)置脈沖泵每90分鐘1次脈沖，每次10μg皮下輸注，24小時(shí)共16次脈沖。三.試戴期(3～7天)：◆根據(jù)2002年AACE診斷標(biāo)準(zhǔn)，初次診斷為lHH患者◆戈那瑞林興奮試驗(yàn)后LH大于基礎(chǔ)值3倍以上，且>1mIU/ml；FSH大于基礎(chǔ)值2倍，且>1mlU/ml◆已診斷為IHH的患者，停用HCG、HMG、雄激素或雌、孕激素人工周期等藥物治療至少1個(gè)月GnRH脈沖泵療效:◆治療3天后，LH和FSH水平迅速提高，并隨脈沖注射出現(xiàn)相應(yīng)的脈沖波動(dòng)?！糁委?2周后，青春期開始啟動(dòng)(即LH／FSH>0.7)，垂體規(guī)律釋放LH/FSH脈沖，性腺發(fā)育，性激素水平升高，性征變化?！糁委?4周后，男性睪丸增大、陰莖增長(zhǎng)增粗，晨勃次數(shù)、勃起頻率均明顯增加，性欲明顯改善有精液和精子產(chǎn)生；女性出現(xiàn)規(guī)律月經(jīng)來(lái)潮，有排卵和黃體生成。四.GnRH脈沖輸注劑量調(diào)整：對(duì)于劑量的調(diào)整，有研究指出，若GnRH脈沖治療后復(fù)查L(zhǎng)H和（或）FSH值≤５IU／Ｌ，劑量遞增５μｇ，最高為２５μｇ。劑量調(diào)整的原則是根據(jù)自我性體驗(yàn)(陰莖晨勃、勃起頻率；手淫、遺精頻率、性欲、性生活質(zhì)量，生活質(zhì)量評(píng)分)、體格檢查(陰毛分布、睪丸、外生殖器發(fā)育、乳房發(fā)育Tanner評(píng)分)、性激素檢查(FSH、LH、E2、T、P、PRL)和性腺超聲的結(jié)果進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)整，每1～3個(gè)月應(yīng)隨訪一次，男性患者治療6個(gè)月以上者還應(yīng)參考精液常規(guī)檢查。必須在專業(yè)醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行劑量調(diào)節(jié)，不輕易改變。五.GnRH脈沖輸入頻率調(diào)整對(duì)于男性患者，一般GnRH脈沖頻率為９０min可以有理想的治療效果，不需要調(diào)整。對(duì)于效果不佳的患者是否采用變頻模式，仍有待于進(jìn)一步臨床研究。六.GnRH脈沖治療前藥物洗脫期(1)GnRH脈沖治療前，應(yīng)停用HCG、HMG、雄激素或雌孕激素替代治療至少1個(gè)月。(2)GnRH脈沖治療期間，盡量避免使用干擾下丘腦-垂體-性腺軸的性激素相關(guān)藥物?！∑?終止治療①部分患者對(duì)GnRH脈沖泵治療反應(yīng)較差，如部分?jǐn)y帶ＫＡＬ１基因突變的ＣＨＨ／ＩＨＨ患者，可能由于該基因突變導(dǎo)致的GnRH缺乏相對(duì)更嚴(yán)重，或基因突變破壞了GnRH信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，對(duì)GnRH治療敏感性下降；②對(duì)于GnRH脈沖泵治療敏感的患者，理論上應(yīng)長(zhǎng)期堅(jiān)持治療；③成功生育且無(wú)繼續(xù)生育意愿，主動(dòng)要求替換為其他治療的患者，可考慮ｈＣＧ治療或雄激素替代治療；④射出精液內(nèi)存在精子，成功地冷凍保存后，暫時(shí)無(wú)生育需求，可考慮替換為其他治療；⑤長(zhǎng)期治療不敏感或療效不佳（無(wú)性腺發(fā)育和／或精子生成），可能存在GnRH?抗體，建議更換為其他治療；⑥嚴(yán)重GnRH藥物相關(guān)不良反應(yīng)（如皮疹），建議更換為其他治療或暫時(shí)中止，不良反應(yīng)經(jīng)治療逆轉(zhuǎn)恢復(fù)后，方可繼續(xù)使用GnRH脈沖泵。?八.?正確用法垂體激素泵的泵友們對(duì)于戈那瑞林這款藥物并不陌生，最近網(wǎng)上有一些所謂的“用藥、用泵經(jīng)驗(yàn)”在泵友中流傳，為了給大家提供規(guī)范、安全、正確的用泵建議，針對(duì)以下傳說(shuō)中的“經(jīng)驗(yàn)”咨詢了藥企的專業(yè)人員，結(jié)合垂體激素泵的使用方法，為大家分享正確用法！?(一)經(jīng)驗(yàn)一：用3ml生理鹽水兌9瓶100μg規(guī)格的戈那瑞林，將泵的藥物濃度設(shè)置成1:300，可以用5天多，這樣能相應(yīng)節(jié)省耗材。解答：這是錯(cuò)誤的！?1、作為業(yè)內(nèi)資深的垂體激素泵及泵用一次性耗材生產(chǎn)廠家，我們一直從安全的角度為用戶考慮，建議3-4天更換一次耗材及注射部位。長(zhǎng)時(shí)間不更換耗材并且不更換注射部位，會(huì)導(dǎo)致皮下結(jié)節(jié)、皮膚過(guò)敏、管路堵塞等問(wèn)題，影響正常的治療。?2、國(guó)內(nèi)目前大家購(gòu)買的戈那瑞林是(類)白色粉劑，本身是由甘露醇承載著戈那瑞林，目前經(jīng)實(shí)驗(yàn)室觀測(cè)，在生理鹽水兌液后，約在第5天左右會(huì)出現(xiàn)藥物穩(wěn)定性改變“失效”的情況。藥企建議為保障各位泵友的療效，建議配好的藥液使用時(shí)間不要超過(guò)3-4天。?(二)經(jīng)驗(yàn)二：經(jīng)常配藥太麻煩，可以提前配好藥液，儲(chǔ)存在儲(chǔ)藥器中，放在冰箱里冷藏，即取即用，很方便。解答：這是錯(cuò)誤的！?1、如上述，為了保障藥液效果和性質(zhì)穩(wěn)定，建議配好的藥液使用時(shí)間不要超過(guò)3-4天。?2、冰箱內(nèi)的細(xì)菌比較多，藥液儲(chǔ)存在儲(chǔ)藥器中并不能保證是無(wú)菌狀態(tài)，容易細(xì)菌污染。?3、低溫保存會(huì)導(dǎo)致甘露醇凝結(jié)，皮下不容易吸收，甚至?xí)斐晒苈范氯?故因此建議大家不要提前配兌好藥液、放置于冰箱存儲(chǔ)使用！??(三)正確的用法?1.大多數(shù)患者的治療方案是10μg/90min，每天輸注的藥液總量是160μg，戈那瑞林和生理鹽水以1:200的濃度配比（即6瓶100μg規(guī)格戈那瑞林溶于3ml生理鹽水），約3天半需要再次配藥，也保證了配好的藥液在使用過(guò)程中的穩(wěn)定性。?2.管路耗材每3-4天更換一次，避免藥物結(jié)晶、管路通暢和耗材無(wú)菌。如果感到針刺非常疼痛或者肉眼可見針頭彎曲、變鈍，那就要馬上更換。?3.?注射部位每3-4天更換一次：?輸注和植入部位首選腹部，其次可依次選擇上臂、大腿外側(cè)、后腰、臀部等，需避開腹中線、瘢痕、注射硬結(jié)、腰帶位置、妊娠紋和臍周2～3cm以內(nèi)。避免皮下硬結(jié)、吸收不佳、皮膚過(guò)敏等問(wèn)題。但需要注意的是不同部位注射戈那瑞林，戈那瑞林的吸收率是不同的。記住“打一槍換一個(gè)地方”是避免注射部位出現(xiàn)硬結(jié)的最好方法。吸收效果依次為腹壁＞雙上臂外側(cè)＞臀部及大腿外側(cè)。??4.如治療方案的日總量不同，導(dǎo)致儲(chǔ)藥器的藥液不能在3~4天及時(shí)用完，需調(diào)整藥物濃度和藥液配置方法，請(qǐng)?jiān)趯I(yè)人員的指導(dǎo)下進(jìn)行。?5.注意消毒正確消毒和及時(shí)更換耗材都是為了避免感染。使用泵的病友，一般用75%的酒精消毒注射部位，對(duì)于有酒精過(guò)敏史的病友，可以用生理鹽水消毒，以注射點(diǎn)為中心，由內(nèi)至外，環(huán)狀消毒3次，每擦一次，換一個(gè)新的酒精棉球，擦拭完成后等待自然干燥。2022年05月09日3463
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陳善聞副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 一.卡爾曼氏綜合征定義卡爾曼氏綜合征于1944年由Kallmann報(bào)告，病變部位在下丘腦伴嗅覺障礙或減退，由于下丘腦促性腺激素釋放激素分泌障礙，導(dǎo)致促性腺激素分泌減少而繼發(fā)性腺功能減退，從而導(dǎo)致男性出現(xiàn)小睪丸、小陰莖，精液量少甚至無(wú)精子癥。該病流行病學(xué)特征尚不明確，粗略估計(jì)通常男孩的發(fā)病率為1/8000，女孩的發(fā)病率約為男孩的1/5。二.“卡爾曼綜合征”有何表現(xiàn)1、性腺功能減退天生一張娃娃臉，眉清目秀，皮膚白皙，說(shuō)話輕聲細(xì)語(yǔ)，正是女孩心目中的“白馬王子”。然而對(duì)所有女孩的追求視而不見。雖然長(zhǎng)得高大英俊，但卻手無(wú)縛雞之力，看上去挺壯實(shí)，但全身的肌肉很松弛，體育成績(jī)幾乎不及格。大部分男性病患出現(xiàn)下部量大于上部量，呈類宦官體形，外生殖器幼稚狀態(tài)，陰莖短小，睪丸較小或者隱睪，青春期第二性征發(fā)育缺如（無(wú)胡須、腋毛、陰毛生長(zhǎng)，無(wú)變聲）。2、嗅覺缺失或減退患者會(huì)有完全的嗅覺缺失，不可以辨別香臭，但一些患者可能僅表現(xiàn)出嗅覺減退。3、相關(guān)軀體異常表現(xiàn)卡爾曼綜合征除了促性腺激素釋放激素缺乏及嗅覺缺失，還會(huì)伴有各式各樣的軀體異常，包括面中線發(fā)育缺陷如腭裂、唇裂，掌骨短及腎臟發(fā)育異常等。神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)包括感覺性聽力下降，鏡像運(yùn)動(dòng)（聯(lián)帶運(yùn)動(dòng)），眼球運(yùn)動(dòng)異常及小腦共濟(jì)失調(diào)。迄今，腎臟發(fā)育異常及鏡像運(yùn)動(dòng)僅在X連鎖的卡爾曼綜合征中發(fā)現(xiàn)。三.卡爾曼綜合征無(wú)精不能生育如何治療呢？俗話說(shuō)，上梁不正下梁歪。該病是由于下丘腦不能正常分泌促性腺激素釋放激素(GnRH)，進(jìn)而引起垂體分泌卵泡刺激素(FSH)和黃體生成素(LH)減少一一“上梁不正”，造成睪丸分泌睪酮(T)減少一一“下梁歪”，最終導(dǎo)致患者缺乏正常的性功能和生精功能。因此，可以通過(guò)糾正“上梁”(補(bǔ)充GnRH、FSH或LH)，進(jìn)而糾正“下梁”(提高睪丸功能)，來(lái)治療“卡爾曼綜合征”(KS)。科學(xué)規(guī)范的治療，卡爾曼綜合征是可以治愈的，而且經(jīng)過(guò)治療，患者還能生育小孩，組建家庭，和正常人一樣生活。對(duì)于男性卡爾曼患者治療方案主要有3種，包括睪酮替代、促性腺激素生精治療和脈沖式GnRH生精治療。雄激素替代治療可促進(jìn)男性化，使患者能夠完成正常性生活和射精，但不能產(chǎn)生精子；促性腺激素治療可促進(jìn)睪丸產(chǎn)生睪酮和精子；脈沖式GnRH治療通過(guò)促進(jìn)垂體分泌促性腺激素而促進(jìn)睪丸發(fā)育。市場(chǎng)上目前只有兩個(gè)產(chǎn)品獲得藥監(jiān)局批準(zhǔn)為GnRH脈沖泵，并正式進(jìn)入臨床應(yīng)用，包括微創(chuàng)的火鳳凰泵和凱聯(lián)的茵諾泵。微創(chuàng)火鳳凰泵通過(guò)了藥監(jiān)局批準(zhǔn)的這兩個(gè)GnRH脈沖泵產(chǎn)品，是同一個(gè)團(tuán)隊(duì)在不同時(shí)期的創(chuàng)新發(fā)明，盡管都是采用了微電機(jī)模擬脈沖方式，但是兩者在產(chǎn)品性能方面還有了較大的區(qū)別。①適用人群：有生育需求IHH患者，并且垂體前葉存在足夠數(shù)量的功能完整的促性腺激素細(xì)胞,以及大部分先天性垂體前葉激素缺陷癥患者。②原理：通過(guò)微小泵脈沖式皮下注射GnRH，模擬下丘腦生理性GnRH釋放，促進(jìn)垂體分泌促性腺激素，進(jìn)而促進(jìn)睪丸發(fā)育和精子生成。因此，垂體前葉存在足夠數(shù)量功能完好的促性腺激素細(xì)胞是治療成功的前提。③起始劑量和隨訪：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。帶泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治療有效。如LH無(wú)升高，提示垂體前葉促性腺激素細(xì)胞缺乏或功能嚴(yán)重受損，治療預(yù)后不佳。此后，每月隨訪一次，監(jiān)測(cè)FSH、LH、睪酮和精液常規(guī)，調(diào)整戈那瑞林的劑量和頻率，盡可能將睪酮維持在正常中值水平，穩(wěn)定后可3個(gè)月隨訪一次，依據(jù)患者的具體情況調(diào)整藥物劑量。④生精療效：治療3個(gè)月后就可能有精子生成。GnRH脈沖治療12個(gè)月，患者精子生成率高達(dá)77%。非隱睪患者2年精子生成率100%。治療過(guò)程中，睪丸體積逐漸增大提示預(yù)后良好。⑤GnRH脈沖治療可以幫助患者：促進(jìn)并維持第二性征的發(fā)育；恢復(fù)生育能力；改善成人生長(zhǎng)激素缺乏；提高骨密度，預(yù)防骨質(zhì)疏松；降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可能。⑥GnRH脈沖治療需要患者家庭具備一定的經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)，而且使用該方案還有一個(gè)前提條件，患者的垂體功能必須是好的。GnRH作用在垂體促性腺激素細(xì)胞上，促進(jìn)其分泌促性腺激素。如果垂體功能不好，比如有一些患者的垂體瘤做了手術(shù)，那么就沒(méi)有促性腺激素細(xì)胞，這個(gè)藥物就不能發(fā)揮作用了。這個(gè)時(shí)候，只能選用促性腺激素來(lái)進(jìn)行治療。2022年05月08日1065
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陳善聞副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 ????窗外春光正好，萬(wàn)物復(fù)蘇，一派欣欣向榮的景象，然而26歲的小朱卻高興不起來(lái)，正在艱難地做決定。最終，滿臉愁容地來(lái)到華山醫(yī)院陳善聞醫(yī)生的診室。小朱自述結(jié)婚兩年以來(lái)，沒(méi)有能完成一次性生活，而家里老人卻在反復(fù)催促他們夫妻倆要小孩子，讓小朱苦不堪言。??????陳醫(yī)生在問(wèn)診中發(fā)現(xiàn)，小朱的語(yǔ)言聲音比較女性化，喉結(jié)不明顯。在體查發(fā)現(xiàn)，小朱的腋毛和陰毛都略顯稀疏，乳房無(wú)發(fā)育，陰莖明顯較同齡人短小，最關(guān)鍵的一點(diǎn)——兩個(gè)“蛋蛋”猶如黃豆大??！這引起了陳醫(yī)生的注意，立馬安排小朱抽血化驗(yàn)、精液常規(guī)、彩超以及勃起功能測(cè)定，結(jié)果顯示小朱的促黃體激素（LH）和睪酮水平都明顯低于正常值，F(xiàn)SH位于正常值下限,無(wú)精癥,而且勃起硬度只有二級(jí)！睪丸大約只有3mL左右。?檢查完以后，我問(wèn)了小朱最后一個(gè)問(wèn)題：平時(shí)，你的鼻子對(duì)味道靈敏嗎？他連忙說(shuō)：我平時(shí)都聞不到什么味道，所以吃飯也吃得不香，我媽總說(shuō)我就是因?yàn)轱埑缘锰俨艣](méi)別人長(zhǎng)得快......說(shuō)罷，小朱「咯咯」地笑了起來(lái)?？晌覅s笑不出來(lái)了。???陳醫(yī)生告訴小朱：“正常男性都有2個(gè)睪丸，成年男性睪丸容積大約為15-25mL，如果睪丸的容積<12mL，提示睪丸發(fā)育不良。睪丸里面被分割成100-200個(gè)小小的房間，醫(yī)學(xué)上稱之為“睪丸小葉”。每個(gè)“小房間”里都有2-3條細(xì)長(zhǎng)的小管子，我們稱它們?yōu)椤吧」堋薄＿@里是孕育精子的搖籃。生精功能便是睪丸的主要功能之一?！?????“睪丸還有另一個(gè)主要的功能——產(chǎn)生雄激素！我們熟悉的睪酮便是雄激素的一種！雄激素的作用可大著呢！它支配著精子的產(chǎn)生，刺激男性生殖器官的健康發(fā)育，促進(jìn)并維持男性第二性征，促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，尤其是肌肉蛋白的合成，使男性顯得更加雄壯有力，除此之外，雄激素還有一個(gè)非常重要的作用，那就是維持男性正常的性欲！”????家長(zhǎng)要時(shí)刻關(guān)注孩子睪丸的發(fā)育，尤其是到了青春期，假如孩子的睪丸和陰莖仍然沒(méi)有明顯的發(fā)育，要及時(shí)到醫(yī)院就診。小小的睪丸需要我們精心地呵護(hù)，才能充分發(fā)揮它們的功能，為“性”福生活保駕護(hù)航。”????我們最終給小朱明確了診斷：特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥（IHH）:卡爾曼綜合征。陳醫(yī)生詳細(xì)地向小朱解釋了治療方案，也讓小朱對(duì)未來(lái)的日子重拾信心?；谛≈靸赡瓴挥F(xiàn)實(shí),和患者及爸媽溝通后,給予垂體激素泵進(jìn)行GnRh脈沖治療。第一個(gè)月的治療結(jié)果，查體發(fā)現(xiàn)睪丸容積已經(jīng)居然增加了一倍達(dá)到6ml，陰莖長(zhǎng)4.6cm，陰囊皮膚松弛，出現(xiàn)色素沉著。治療兩個(gè)月時(shí)，再次查體發(fā)現(xiàn)睪丸容積進(jìn)一步增加到了9ml，陰莖長(zhǎng)4.9cm。治療3個(gè)月時(shí)，小朱的聲音變得低沉粗獷，而且自己發(fā)覺已經(jīng)能出現(xiàn)晨勃,復(fù)查精液常規(guī)有精子出生。到了垂體激素泵治療6個(gè)月時(shí)，查體顯示睪丸容積13ml，陰莖長(zhǎng)6cm，精子基本正常,能正常性生活;已具備成年發(fā)育狀態(tài)。治療結(jié)果很不錯(cuò)。?科學(xué)規(guī)范的治療，卡爾曼綜合征是可以治愈的，而且經(jīng)過(guò)治療，患者還能生育小孩，組建家庭，和正常人一樣生活。對(duì)于男性卡爾曼患者治療方案主要有3種，包括睪酮替代、促性腺激素生精治療和脈沖式GnRH生精治療。雄激素替代治療可促進(jìn)男性化，使患者能夠完成正常性生活和射精，但不能產(chǎn)生精子；促性腺激素治療可促進(jìn)睪丸產(chǎn)生睪酮和精子；脈沖式GnRH治療通過(guò)促進(jìn)垂體分泌促性腺激素而促進(jìn)睪丸發(fā)育。市場(chǎng)上目前只有兩個(gè)產(chǎn)品獲得藥監(jiān)局批準(zhǔn)為GnRH脈沖泵，并正式進(jìn)入臨床應(yīng)用，包括微創(chuàng)的火鳳凰泵和凱聯(lián)的茵諾泵。????通過(guò)了藥監(jiān)局批準(zhǔn)的這兩個(gè)GnRH脈沖泵產(chǎn)品，是同一個(gè)團(tuán)隊(duì)在不同時(shí)期的創(chuàng)新發(fā)明，盡管都是采用了微電機(jī)模擬脈沖方式，但是兩者在產(chǎn)品性能方面還有了較大的區(qū)別。??①適用人群：有生育需求IHH患者，并且垂體前葉存在足夠數(shù)量的功能完整的促性腺激素細(xì)胞,以及大部分先天性垂體前葉激素缺陷癥患者。②原理：通過(guò)微小泵脈沖式皮下注射GnRH，模擬下丘腦生理性GnRH釋放，促進(jìn)垂體分泌促性腺激素，進(jìn)而促進(jìn)睪丸發(fā)育和精子生成。因此，垂體前葉存在足夠數(shù)量功能完好的促性腺激素細(xì)胞是治療成功的前提。??③起始劑量和隨訪：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。帶泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治療有效。如LH無(wú)升高，提示垂體前葉促性腺激素細(xì)胞缺乏或功能嚴(yán)重受損，治療預(yù)后不佳。此后，每月隨訪一次，監(jiān)測(cè)FSH、LH、睪酮和精液常規(guī)，調(diào)整戈那瑞林的劑量和頻率，盡可能將睪酮維持在正常中值水平，穩(wěn)定后可3個(gè)月隨訪一次，依據(jù)患者的具體情況調(diào)整藥物劑量。④生精療效：治療3個(gè)月后就可能有精子生成。GnRH脈沖治療12個(gè)月，患者精子生成率高達(dá)77%。非隱睪患者2年精子生成率100%。治療過(guò)程中，睪丸體積逐漸增大提示預(yù)后良好。⑤GnRH脈沖治療可以幫助患者：促進(jìn)并維持第二性征的發(fā)育；恢復(fù)生育能力；改善成人生長(zhǎng)激素缺乏；提高骨密度，預(yù)防骨質(zhì)疏松；降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可能。⑥GnRH脈沖治療需要患者家庭具備一定的經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)，而且使用該方案還有一個(gè)前提條件，患者的垂體功能必須是好的。GnRH作用在垂體促性腺激素細(xì)胞上，促進(jìn)其分泌促性腺激素。如果垂體功能不好，比如有一些患者的垂體瘤做了手術(shù)，那么就沒(méi)有促性腺激素細(xì)胞，這個(gè)藥物就不能發(fā)揮作用了。這個(gè)時(shí)候，只能選用促性腺激素來(lái)進(jìn)行治療。?2022年05月08日580
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陳善聞副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 卡爾曼綜合征與克氏綜合癥這兩種疾病共同特征就是睪丸都較小，因此很多患者在沒(méi)有進(jìn)行檢查的時(shí)候，經(jīng)常會(huì)將兩者混淆。但其實(shí)這兩種疾病還是存在很大的區(qū)別的。接下來(lái)就詳細(xì)說(shuō)一說(shuō)卡爾曼綜合征與克氏綜合癥有哪些區(qū)別。一.癥狀不同1、卡爾曼綜合征的表現(xiàn)?(1）性腺功能減退：多數(shù)男性患者會(huì)存在外生殖器末發(fā)育成熟，陰莖短小的癥狀，并且伴有睪丸小或隱睪的問(wèn)題?？柭C合征患者在青春期的時(shí)候還會(huì)表現(xiàn)出第二性征發(fā)育不足，例如無(wú)胡須、腋毛、陰毛生長(zhǎng)，無(wú)聲音改變等情況。女性卡爾曼綜合征患者則會(huì)出現(xiàn)生殖器發(fā)育不良的情況，表現(xiàn)出青春期沒(méi)有乳房發(fā)育，沒(méi)有腋毛、陰毛生長(zhǎng)，沒(méi)有月經(jīng)來(lái)潮等問(wèn)題。(2）嗅覺缺失或感覺減退：卡爾曼綜合征患者還會(huì)出現(xiàn)嗅覺退化的問(wèn)題，嚴(yán)重的還會(huì)出現(xiàn)嗅覺完全缺失的問(wèn)題。(3）相關(guān)身體異常：患者可能伴有各種身體異常，包括唇腭裂、掌骨短、腎臟發(fā)育異常等面部中線發(fā)育缺陷。2、克氏綜合癥的癥狀(1)生殖器?。嚎耸暇C合癥男性患者也存在睪丸和陰莖相對(duì)較小的問(wèn)題。這些患者的睪丸曲細(xì)精管還會(huì)出現(xiàn)纖維化、透明化等變化，從而導(dǎo)致管腔閉塞，間質(zhì)細(xì)胞增生或聚集的問(wèn)題。(2）第二性征發(fā)育異常：克氏綜合癥患者也存任第二性征發(fā)育緩慢，陰毛、胡須少，腋毛少，無(wú)喉結(jié)或很小喉結(jié)，聲音相對(duì)較細(xì)等問(wèn)題。但克氏綜合癥的性功能差，精液中沒(méi)有精子。(3）女性特征：身材高挑，骨瘦如柴，四肢相對(duì)較長(zhǎng)，肌肉量較少，皮膚較白。因?yàn)槠は轮矩S富，皮膚和女性一樣好，臀部和女性一樣寬。約有一半患者的乳腺是“女性化的，部分患者有男性乳腺增生。(4）智力路差于常人：部分患者（約1/4）有智力低下，部分患者有精神障礙和精神分裂癥傾向二.性激素不同1、卡爾曼綜合征:因先天性下丘腦GnRH神經(jīng)元缺陷、或GnRH合成、分泌或作用障礙，導(dǎo)致垂體分泌促性腺激素減少，進(jìn)而引起性腺功能不足;黃體生成激素（LH）、卵泡生成激素（FSH）、睪酮（T）（T＜100ng/dl）水平均低下；2、克氏綜合癥:下丘腦-垂體功能正常，而睪丸分泌睪酮不足，故對(duì)垂體產(chǎn)生LH、FSH細(xì)胞的負(fù)反饋抑制作用減弱，因此表現(xiàn)為高促性腺激素性性腺功能減退癥，既血LH、FSH水平明顯升高，睪酮水平低于正?；?yàn)檎５拖蕖Ｈ?染色體表現(xiàn)不同克氏綜合癥和卡爾曼綜合征的主要區(qū)別是它有精液但多了一條染色體，正常男性是46，xy，而克氏綜合癥是47，xy。所以無(wú)法治愈?？耸暇C合癥患者如果想要想生孩子，需要采取人工助孕的方式進(jìn)行生育。例如，試管嬰兒和人工授精。四.診斷不同1、卡爾曼綜合征:本病通常在青春期明確診斷，但這種診斷可在嬰兒期由于小陰莖和隱睪癥而作出。在小青春期時(shí)，及時(shí)進(jìn)行性激素水平測(cè)定也可確認(rèn)存在性腺機(jī)能減退。對(duì)于女性來(lái)說(shuō)，正常青春期發(fā)育開始于乳腺發(fā)育，繼之身高突增，最后是月經(jīng)來(lái)潮。本病的典型表現(xiàn)為乳房發(fā)育不全、快速生長(zhǎng)減弱和原發(fā)性閉經(jīng)。值得注意的是，陰毛的發(fā)育是正常的，因?yàn)樗怯蓙?lái)自腎上腺的雄激素分泌控制的。當(dāng)患者沒(méi)有青春期發(fā)育，伴有嗅覺異?；蚱渌憩F(xiàn)，性激素水平（T、E2）及促性腺激素（FSH、LH）水平低，GnRH激發(fā)試驗(yàn)和HCG激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果正常，染色體正常，基因結(jié)果也提示為上述致病基因，則可以考慮診斷Kallmann綜合征2、克氏綜合癥:成年后癥狀典型的克氏綜合征患者診斷并不困難，但青春期前患者的臨床表現(xiàn)相對(duì)輕微，缺乏特異性，青春期后患者的臨床表現(xiàn)也具有很大的差異性，許多患者并不具備上述典型癥狀，使疾病的診斷尤其是早期診斷較為困難。據(jù)統(tǒng)計(jì)，只有25%的患者得到診斷，青春期前得到診斷的不足10%，這些數(shù)據(jù)表明目前這一疾病的診斷率極低，大多數(shù)患者一生當(dāng)中始終未能得到明確診斷。五.治療不同1、卡爾曼綜合征:科學(xué)規(guī)范的治療，卡爾曼綜合征是可以治愈的，而且經(jīng)過(guò)治療，患者還能生育小孩，組建家庭，和正常人一樣生活。對(duì)于男性卡爾曼患者治療方案主要有3種，包括睪酮替代、促性腺激素生精治療和脈沖式GnRH生精治療。雄激素替代治療可促進(jìn)男性化，使患者能夠完成正常性生活和射精，但不能產(chǎn)生精子；促性腺激素治療可促進(jìn)睪丸產(chǎn)生睪酮和精子；脈沖式GnRH治療通過(guò)促進(jìn)垂體分泌促性腺激素而促進(jìn)睪丸發(fā)育。市場(chǎng)上目前只有兩個(gè)產(chǎn)品獲得藥監(jiān)局批準(zhǔn)為GnRH脈沖泵，并正式進(jìn)入臨床應(yīng)用，包括微創(chuàng)的火鳳凰泵和凱聯(lián)的茵諾泵。??通過(guò)了藥監(jiān)局批準(zhǔn)的這兩個(gè)GnRH脈沖泵產(chǎn)品，是同一個(gè)團(tuán)隊(duì)在不同時(shí)期的創(chuàng)新發(fā)明，盡管都是采用了微電機(jī)模擬脈沖方式，但是兩者在產(chǎn)品性能方面還有了較大的區(qū)別。??①適用人群：有生育需求IHH患者，并且垂體前葉存在足夠數(shù)量的功能完整的促性腺激素細(xì)胞,以及大部分先天性垂體前葉激素缺陷癥患者。②原理：通過(guò)微小泵脈沖式皮下注射GnRH，模擬下丘腦生理性GnRH釋放，促進(jìn)垂體分泌促性腺激素，進(jìn)而促進(jìn)睪丸發(fā)育和精子生成。因此，垂體前葉存在足夠數(shù)量功能完好的促性腺激素細(xì)胞是治療成功的前提。??③起始劑量和隨訪：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。帶泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治療有效。如LH無(wú)升高，提示垂體前葉促性腺激素細(xì)胞缺乏或功能嚴(yán)重受損，治療預(yù)后不佳。此后，每月隨訪一次，監(jiān)測(cè)FSH、LH、睪酮和精液常規(guī)，調(diào)整戈那瑞林的劑量和頻率，盡可能將睪酮維持在正常中值水平，穩(wěn)定后可3個(gè)月隨訪一次，依據(jù)患者的具體情況調(diào)整藥物劑量。④生精療效：治療3個(gè)月后就可能有精子生成。GnRH脈沖治療12個(gè)月，患者精子生成率高達(dá)77%。非隱睪患者2年精子生成率100%。治療過(guò)程中，睪丸體積逐漸增大提示預(yù)后良好。⑤GnRH脈沖治療可以幫助患者：促進(jìn)并維持第二性征的發(fā)育；恢復(fù)生育能力；改善成人生長(zhǎng)激素缺乏；提高骨密度，預(yù)防骨質(zhì)疏松；降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可能。⑥GnRH脈沖治療需要患者家庭具備一定的經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)，而且使用該方案還有一個(gè)前提條件，患者的垂體功能必須是好的。GnRH作用在垂體促性腺激素細(xì)胞上，促進(jìn)其分泌促性腺激素。如果垂體功能不好，比如有一些患者的垂體瘤做了手術(shù)，那么就沒(méi)有促性腺激素細(xì)胞，這個(gè)藥物就不能發(fā)揮作用了。這個(gè)時(shí)候，只能選用促性腺激素來(lái)進(jìn)行治療。?2、克氏綜合癥:推薦青春期開始時(shí)即啟動(dòng)T替代治療（TRT），在改善患者生活質(zhì)量的同時(shí)，可避免發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。生育能力保留：精液中未測(cè)得精子存在的克氏綜合征患者，建議采用TESE術(shù)和ICSI技術(shù)達(dá)到生育或保留生育能力的目的。長(zhǎng)期乃至終生的雄激素替代治療是該病主要的治療方法，其目的是改善患者雄激素不足的癥狀，促進(jìn)第二性征發(fā)育，提高性功能和生活質(zhì)量，預(yù)防并發(fā)癥。通過(guò)現(xiàn)代輔助生殖技術(shù)，可以使部分患者達(dá)成生育后代的愿望。以上五點(diǎn)就是克氏綜合癥和卡爾曼綜合征的主要區(qū)別。需要大家注意的是，不管克氏綜合癥還是卡爾曼綜合征對(duì)于患者的生育都是有很大的影響的。因此，不管是存任那種疾病，都要及時(shí)去醫(yī)院進(jìn)行檢查和治療，保證身體的健康。?2022年05月07日2458
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陳善聞副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 ??“沒(méi)有性欲，無(wú)法生育”是卡爾曼綜合征患者身上最醒目的標(biāo)簽。這種發(fā)生在下丘腦部位的遺傳性疾病，最常見的癥狀是青春期不發(fā)育，長(zhǎng)大后不能生育。因此，對(duì)于卡爾曼綜合征患者來(lái)說(shuō)，疾病是伴隨著他們一生的噩夢(mèng)。?一.卡爾曼綜合征定義:?卡爾曼綜合征是一種伴有嗅覺障礙的低促性腺激素性性腺功能減退癥，是由于下丘腦激素分泌異常導(dǎo)致促性腺激素和性激素分泌減少，進(jìn)而引起性腺功能減退的遺傳異質(zhì)性疾病?？柭C合癥的男性患病率約為1/8000，女性約為男性的五分之一，大多數(shù)患者在進(jìn)入青春期時(shí)才被確診。二.卡爾曼綜合征臨床表現(xiàn)：卡爾曼綜合征患者由于下丘腦-垂體-性腺軸障礙，下丘腦不能正常分泌GnRH，致使腦垂體分泌LH和FSH減少，最終導(dǎo)致睪丸分泌睪酮(T)減少，進(jìn)而引起性腺功能減退。男性患者臨床表現(xiàn)為青春期雄激素水平低下，無(wú)第二性征發(fā)育，內(nèi)外生殖器為幼稚狀態(tài)。無(wú)胡須、腋毛、陰毛，無(wú)變聲，陰莖短小、睪丸小、少精或無(wú)精。三.卡爾曼綜合征治療:科學(xué)規(guī)范的治療，卡爾曼綜合征是可以治愈的，而且經(jīng)過(guò)治療，患者還能生育小孩，組建家庭，和正常人一樣生活。?對(duì)于男性卡爾曼患者治療方案主要有3種，包括睪酮替代、促性腺激素生精治療和脈沖式GnRH生精治療。雄激素替代治療可促進(jìn)男性化，使患者能夠完成正常性生活和射精，但不能產(chǎn)生精子；促性腺激素治療可促進(jìn)睪丸產(chǎn)生睪酮和精子；脈沖式GnRH治療通過(guò)促進(jìn)垂體分泌促性腺激素而促進(jìn)睪丸發(fā)育。??(一)睪酮替代:對(duì)于暫時(shí)沒(méi)有生育需求的男性來(lái)說(shuō)，使用雄激素是最佳的選擇。雄激素方便、非常有效，很容易實(shí)現(xiàn)患者長(zhǎng)胡須或者整個(gè)肌肉形態(tài)的形成，產(chǎn)生第二性征等。?(二)促性腺激素治療則是利用HCG（人絨毛膜促性腺激素）/HMG（人絕經(jīng)期尿促性腺激素）來(lái)模擬人體內(nèi)源性LH（黃體生成素）及FSH（促卵泡雌激素）兩種促性腺激素誘導(dǎo)性激素產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)精子產(chǎn)生、卵泡發(fā)育等功能。??促性腺激素治療可以在很大程度上幫助幫助患者恢復(fù)生育能力。因?yàn)榇贵w無(wú)法分泌促性腺激素，通過(guò)體外直接補(bǔ)充促性腺激素，可以恢復(fù)睪丸和卵巢的正常工作。?但是，促性腺激素治療存在一定的副作用，例如促進(jìn)人體分泌過(guò)多雌激素，導(dǎo)致男性乳房發(fā)育。此種方法需要長(zhǎng)期肌肉注射，患者較為痛苦，難以持之以恒，且人工合成制劑往往純度不夠，不僅影響療效，而且可能會(huì)帶來(lái)局部組織的不良反應(yīng)。?(三)?GnRH脈沖泵:市場(chǎng)上目前只有兩個(gè)產(chǎn)品獲得藥監(jiān)局批準(zhǔn)為GnRH脈沖泵，并正式進(jìn)入臨床應(yīng)用，包括微創(chuàng)的火鳳凰泵和凱聯(lián)的茵諾泵。通過(guò)了藥監(jiān)局批準(zhǔn)的這兩個(gè)GnRH脈沖泵產(chǎn)品，是同一個(gè)團(tuán)隊(duì)在不同時(shí)期的創(chuàng)新發(fā)明，盡管都是采用了微電機(jī)模擬脈沖方式，但是兩者在產(chǎn)品性能方面還有了較大的區(qū)別。?1.適用人群：有生育需求IHH患者，并且垂體前葉存在足夠數(shù)量的功能完整的促性腺激素細(xì)胞,以及大部分先天性垂體前葉激素缺陷癥患者。2.原理：通過(guò)微小泵脈沖式皮下注射GnRH，模擬下丘腦生理性GnRH釋放，促進(jìn)垂體分泌促性腺激素，進(jìn)而促進(jìn)睪丸發(fā)育和精子生成。因此，垂體前葉存在足夠數(shù)量功能完好的促性腺激素細(xì)胞是治療成功的前提。?3.起始劑量和隨訪：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。帶泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治療有效。如LH無(wú)升高，提示垂體前葉促性腺激素細(xì)胞缺乏或功能嚴(yán)重受損，治療預(yù)后不佳。此后，每月隨訪一次，監(jiān)測(cè)FSH、LH、睪酮和精液常規(guī)，調(diào)整戈那瑞林的劑量和頻率，盡可能將睪酮維持在正常中值水平，穩(wěn)定后可3個(gè)月隨訪一次，依據(jù)患者的具體情況調(diào)整藥物劑量。4.生精療效：治療3個(gè)月后就可能有精子生成。GnRH脈沖治療12個(gè)月，患者精子生成率高達(dá)77%。非隱睪患者2年精子生成率100%。治療過(guò)程中，睪丸體積逐漸增大提示預(yù)后良好。5.GnRH脈沖治療可以幫助患者：促進(jìn)并維持第二性征的發(fā)育；恢復(fù)生育能力；改善成人生長(zhǎng)激素缺乏；提高骨密度，預(yù)防骨質(zhì)疏松；降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可能。6.GnRH脈沖治療需要患者家庭具備一定的經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)，而且使用該方案還有一個(gè)前提條件，患者的垂體功能必須是好的。GnRH作用在垂體促性腺激素細(xì)胞上，促進(jìn)其分泌促性腺激素。如果垂體功能不好，比如有一些患者的垂體瘤做了手術(shù)，那么就沒(méi)有促性腺激素細(xì)胞，這個(gè)藥物就不能發(fā)揮作用了。這個(gè)時(shí)候，只能選用促性腺激素來(lái)進(jìn)行治療。2022年05月07日847
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陳善聞副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 卡爾曼綜合征(KallmannSyndrome)是伴有嗅覺缺失或減退的低促性腺激素型性腺功能減退癥。這種疾病最初于1944年由卡爾曼描述，是一種具有臨床及遺傳異質(zhì)性的罕見病，卡爾曼綜合征多累及男性，發(fā)病率男性約為1:10000，女性為1/50000-1/60000，男女比例大致為5:1，大多數(shù)病例呈散發(fā)性。2018年5月11日，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，卡爾曼綜合征被收錄其中。評(píng)估每10000男人中就有1人患有這種疾病，而這不幸的萬(wàn)份之一，恰恰是發(fā)生在生命最絢爛的青春期，無(wú)法深嗅玫瑰的芬芳。在百度貼吧“卡爾曼綜合征”吧里，一位病友的故事就像守候在被玻璃罩隔絕的玫瑰花旁的小王子。眉清目秀，聲音清脆，一直到16歲，他沒(méi)有像其他男生一樣變得強(qiáng)壯而粗獷，沒(méi)有花香也沒(méi)有玫瑰色的夢(mèng)，難以啟齒，刻意隱藏，有時(shí)候仿佛看見折翼的天使，忍受孤獨(dú)和不解，極度自卑，多次試圖自殺……從全世界來(lái)看，這是個(gè)極為罕見的病癥，但在這個(gè)貼吧里，卻是那么多患者痛苦的共同經(jīng)歷或記憶。所幸的是，有一些人，被看見，被愛和關(guān)懷“治愈”?？柭皇嵌嚯y治愈的病，只是比較罕見，因?yàn)椴槐涣私?、刻意隱藏等原因，患者比較難以被發(fā)現(xiàn)和接受治療而已。如果能重視早期癥狀，積極配合醫(yī)生治療，患者有很大機(jī)會(huì)正常結(jié)婚生育。其實(shí)，每個(gè)卡爾曼都有精神壓力的問(wèn)題，不妨樂(lè)觀一點(diǎn)，父母是這個(gè)世界最神奇的魔術(shù)師，賦予每個(gè)生命自己獨(dú)特的色彩，即使我們暫時(shí)沒(méi)有嗅到玫瑰的芬芳，我們?nèi)匀荒芸吹剿_放的嬌美，觸摸到它的柔軟?，F(xiàn)在我和大家一起解開神秘的卡爾曼綜合征：一.什么是卡爾曼氏綜合征？卡爾曼氏綜合征患者就是由于下丘腦釋放促性腺激素釋放激素減少，或者垂體促性腺激素對(duì)其不識(shí)別，而發(fā)生的低促性腺激素性腺功能不足而引起，而且伴有嗅覺障礙；在了解這個(gè)疾病以前，我們必須明白幾個(gè)概念：下丘腦，垂體，性腺，這三個(gè)有什么關(guān)系呢？舉個(gè)簡(jiǎn)單例子：如果把人體比作一個(gè)工廠的話，那下丘腦就屬于董事長(zhǎng)，垂體屬于部門經(jīng)理，性腺屬于一個(gè)生產(chǎn)部門；當(dāng)有生產(chǎn)需要時(shí)，董事長(zhǎng)下命令給部分經(jīng)理，部門經(jīng)理把指令傳達(dá)給生產(chǎn)部門，生產(chǎn)部門就開始生產(chǎn)，當(dāng)產(chǎn)品達(dá)到需要時(shí)，就會(huì)反饋給部門經(jīng)理或董事長(zhǎng)后發(fā)出停止生產(chǎn)的指令，從而維持供需平衡；卡爾曼氏綜合征患者就相當(dāng)于工廠里董事長(zhǎng)失連或者部門經(jīng)理罷工了，沒(méi)有指令下達(dá)給生產(chǎn)部門，從而遇到了瓶頸。二.卡爾曼綜合征的病因是什么，為什么還會(huì)合并嗅覺問(wèn)題？卡爾曼綜合征發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，可能是起源于嗅基板的促性腺激素釋放激素（GnRH）神經(jīng)元因各種原因不能正常遷徙、定位于下丘腦，導(dǎo)致完全或部分喪失合成和分泌促性腺激素釋放激素（GnRH）的能力，繼而引起促性腺激素分泌不足和繼發(fā)性的性腺機(jī)能減退，常伴有嗅球發(fā)育不全，故導(dǎo)致嗅覺完全或部分喪失。早在1856年，西班牙醫(yī)生AurelianoMaestredeSanJuan就已經(jīng)注意到嗅覺缺失和性腺功能減退的聯(lián)系?！斑h(yuǎn)親不如近鄰”。原來(lái)，在胚胎發(fā)育時(shí)，掌管性發(fā)育的GnRH神經(jīng)細(xì)胞和主司嗅覺功能的嗅神經(jīng)細(xì)胞既是“鄰居”，也是“童年的伙伴”，它們倆互相影響，結(jié)伴同行。由于基因的突變，導(dǎo)致貪玩的二位都沒(méi)有回到各自家中。正常情況下，起源于篩狀板的GnRH神經(jīng)元前體在犁鼻神經(jīng)和嗅覺軸突的引導(dǎo)下遵循復(fù)雜的遷移路線最終到達(dá)下丘腦并發(fā)揮作用。嗅球和嗅束發(fā)育障礙，會(huì)導(dǎo)致GnRH神經(jīng)元不能正常遷移到下丘腦，GnRH合成、分泌缺陷，進(jìn)一步導(dǎo)致垂體分泌的黃體生成素和卵泡刺激素不足。這兩種激素可以促進(jìn)男性分泌睪酮，女性分泌雌二醇和孕酮等性激素，發(fā)揮重要生理作用。男性下丘腦-垂體-性腺軸，下丘腦分泌的GnRH作用于垂體前葉，誘導(dǎo)促性腺激素——LH和FSH分泌，二者共同作用于睪酮，促進(jìn)睪酮生成和精子發(fā)生三.遺傳方式卡爾曼綜合征具有很強(qiáng)的臨床表型異質(zhì)性和遺傳異質(zhì)性。除了性腺發(fā)育不良和先天性嗅覺缺失或減退之外，不同基因型所對(duì)應(yīng)的表型也不盡相同，即使同一基因突變所致的表型也有可能不相同。目前已明確多種基因突變可導(dǎo)致卡爾曼綜合征，如KAL1、FGFR1、FGF8、GNRHR、PROK2、PROKR2、CHD7等。其中，KAL1突變以X染色體隱性遺傳為主，而FGFR1和PROKR2突變以常染色體顯性遺傳為主?？柭C合征可呈家族性或散發(fā)性，其遺傳方式有三種：X連鎖性遺傳，常染色體顯性遺傳，常染色體隱性遺傳。四.臨床表現(xiàn)1.性腺功能減退：多數(shù)男性患者下部量大于上部量，呈類宦官體形，外生殖器幼稚狀態(tài)，陰莖短小，睪丸小或隱睪，青春期第二性征發(fā)育缺如（無(wú)胡須、腋毛、陰毛生長(zhǎng)，無(wú)變聲）。女性患者內(nèi)外生殖器發(fā)育不良，青春期時(shí)無(wú)乳房發(fā)育，無(wú)腋毛、陰毛生長(zhǎng)，無(wú)月經(jīng)來(lái)潮?；颊叩那啻浩跁?huì)比同齡人晚，當(dāng)年齡相近的人對(duì)異性開始感興趣時(shí)，他還懵懵懂懂。2.骨骺閉合延遲，上部量/下部量＜1，指尖距＞身高，易患骨質(zhì)疏松癥。3.嗅覺缺失或減退：患者可表現(xiàn)為完全的嗅覺缺失，不能辨別香臭，但部分患者可能僅表現(xiàn)為嗅覺減退。約40%-60%IHH患者合并嗅覺喪失，不能識(shí)別氣味。不少患者反映，經(jīng)過(guò)各種促進(jìn)性發(fā)育的治療后，嗅覺可以得到不同程度改善，提示促進(jìn)性發(fā)育的治療或許可以重塑嗅神經(jīng)的功能。亞里士多德將人體的感官分為5種，即觸覺、嗅覺、味覺、聽覺和視覺。嗅覺似乎是最容易被忽視的感覺，但是它居然和性發(fā)育緊密相關(guān)。因此，對(duì)于那些有發(fā)育落后的青少年，如果同時(shí)合并嗅覺問(wèn)題，可能不是你所想象的只是患有單純性鼻炎那么簡(jiǎn)單，而是需及時(shí)就診，以排除卡爾曼綜合征的可能。4.相關(guān)軀體異常表現(xiàn)：卡爾曼綜合征除了GnRH缺乏及嗅覺缺失，可伴有各種各樣的軀體異常，包括面中線發(fā)育缺陷如唇裂、腭裂、掌骨短及腎臟發(fā)育異常等。神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)包括感覺性聽力下降、鏡像運(yùn)動(dòng)（聯(lián)帶運(yùn)動(dòng)）、眼球運(yùn)動(dòng)異常及小腦共濟(jì)失調(diào)。迄今，腎臟發(fā)育異常及鏡像運(yùn)動(dòng)僅在X連鎖的卡爾曼氏綜合征中發(fā)現(xiàn)。四.診斷“沒(méi)有性欲，無(wú)法生育”是卡爾曼綜合征患者身上最醒目的標(biāo)簽。這種發(fā)生在下丘腦部位的遺傳性疾病，最常見的癥狀是青春期不發(fā)育，長(zhǎng)大后不能生育。因此，對(duì)于卡爾曼綜合征患者來(lái)說(shuō)，疾病是伴隨著他們一生的噩夢(mèng)。1.男性骨齡＞12歲或生物年齡＞14歲尚無(wú)第二性征出現(xiàn)和睪丸體積增大，睪酮水平低（≤100ng/dl）且促性腺激素（FSH和LH）水平低或“正?！?。女性到14歲尚無(wú)第二性征發(fā)育和月經(jīng)來(lái)潮，雌二醇水平低且促性腺激素水平（FSH和LH）低或“正常”。伴隨嗅覺喪失的患者，擬診斷本病。2.有性腺功能減退癥的臨床表現(xiàn)3.應(yīng)重視睪丸體積在診斷IHH中的重要意義：隱睪或體積1-3ml，提示診斷IHH；體積≥4ml，提示青春發(fā)育延遲或部分性IHH；對(duì)女性患者，應(yīng)測(cè)定身高、乳腺和陰毛Tanner分期和外陰發(fā)育成熟度。3.黃體生成激素（LH）、卵泡生成激素（FSH）、睪酮（T）（T＜100ng/dl）水平均低下；重視基礎(chǔ)狀態(tài)LH水平：LH在0-0.7IU/L，提示IHH；LH≥0.7IU/L，提示青春發(fā)育延遲或部分性IHH。4.甲狀腺軸功能、腎上腺軸功能、生長(zhǎng)激素軸功能及泌乳素正常5.鞍區(qū)MRI未見下丘腦及垂體器質(zhì)性異常6.嗅球/嗅束MRI：嗅球、嗅束發(fā)育不良或未發(fā)育6.嗅覺測(cè)試：若不能鑒別酒精、白醋、水和香波的氣味，可擬診卡爾曼綜合征。7.骨齡落后8.GnRH興奮試驗(yàn)表現(xiàn)為反應(yīng)延遲:戈那瑞林興奮試驗(yàn)：靜脈注射戈那瑞林100μg，測(cè)定0和60分鐘LH水平：在男性，LH60min≥8IU/L，提示下丘腦-垂體-性腺軸啟動(dòng)或青春發(fā)育延遲；或曲普瑞林興奮試驗(yàn)：肌注曲普瑞林100μg，測(cè)定0和60分鐘LH水平。對(duì)男性，LH60min≥12IU/L提示下丘腦-垂體-性腺軸完全啟動(dòng)或青春發(fā)育延遲；LH60min≤4IU/L提示性腺軸未啟動(dòng)，可診斷IHH。LH60min在4～12IU/L，提示性腺軸功能部分受損，需隨訪其變化；對(duì)女性，LH60min≥18IU/L，提示性腺軸功能完全啟動(dòng)；LH60min≤6IU/L提示性腺軸未啟動(dòng)，可診斷IHH；LH60min在6-18IU/L,提示性腺軸功能部分受損。9.染色體核型正常。建議應(yīng)用二代基因測(cè)序的方法，篩查KAL1、FGFR1、PROKR2和CHD7等基因。五.鑒別診斷1、多種垂體前葉激素分泌障礙：除下丘腦-垂體-性腺軸功能受損外，同時(shí)存在一種或多種其他垂體前葉激素分泌缺陷。因此需篩查PRL、GH-IGF-1軸、TSH-FT4軸、ACTH-F軸功能。垂體前葉發(fā)育不良、垂體柄中斷綜合征、垂體和下丘腦腫瘤以及其他鞍區(qū)病變，均可致垂體前葉多種激素分泌不足。2、體質(zhì)性青春發(fā)育延遲：又稱為“暫時(shí)性青春發(fā)育延遲”。絕大多數(shù)男孩在14歲之前出現(xiàn)青春發(fā)育表現(xiàn)。有少數(shù)男孩，青春發(fā)育時(shí)間會(huì)延遲到14-18歲，甚至更晚。雖然青春發(fā)育較晚，但他們成年后身高、性腺軸功能和骨密度均正常。體質(zhì)性青春發(fā)育延遲可能和體型偏瘦或青春發(fā)育延遲家族史有關(guān)。如患者在骨齡達(dá)到12歲時(shí)，戈那瑞林興奮試驗(yàn)中LH60min≥8IU/L，或曲普瑞林興奮試驗(yàn)中LH60min≥12IU/L，提示體質(zhì)性青春發(fā)育延遲的診斷。隨訪觀察或小劑量睪酮補(bǔ)充，均為可選治療方案。女性體質(zhì)性青春發(fā)育延遲少見。3、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)對(duì)青春發(fā)育的影響：過(guò)度節(jié)食、長(zhǎng)期腹瀉等病因造成營(yíng)養(yǎng)不良，會(huì)引起兩性青春發(fā)育延遲或低促性腺激素性性腺功能減退癥。神經(jīng)性厭食是女性閉經(jīng)常見原因。肥胖可致男性隱匿性陰莖和睪酮水平降低，易被誤診為IHH。在肥胖患者，睪酮水平隨著體重增加而降低，他們的促性腺激素水平和睪丸體積一般接近正常。飲食控制或胃腸道手術(shù)減輕體重后，睪酮水平可明顯提高。4、慢性系統(tǒng)性疾病對(duì)青春發(fā)育影響：腎病綜合征、嚴(yán)重甲狀腺功能減退癥、肝硬化、炎癥性腸病等，可致青春發(fā)育延遲。5、合并有性腺軸功能減退的各種遺傳性疾病或綜合征：常見的有Prader-Willi綜合征，表現(xiàn)為極度肥胖和IHH；DAX-1基因突變，表現(xiàn)為先天性腎上腺發(fā)育不全和IHH；Laurence-Moon-Biedl綜合征，表現(xiàn)為極度肥胖、糖尿病和IHH；6、部分性IHH：下丘腦-垂體-性腺軸受損程度存在個(gè)體差異。有些患者可有自主性部分性第二性征發(fā)育，睪丸體積增大到4-10ml，有勃起和遺精，促性腺激素和睪酮水平低于正常值。這類患者的性腺軸功能，將來(lái)可能會(huì)恢復(fù)到正常。同時(shí)，對(duì)他們進(jìn)行生精治療，療效優(yōu)于完全性IHH患者。7、兒童期IHH：男性兒童往往在18歲后才能確診IHH。但一些兒童在幼年就呈現(xiàn)IHH特征性臨床表現(xiàn)，如缺乏微小青春期（新生兒0-12個(gè)月促性腺激素水平異常降低）、小睪丸（或隱睪）、小陰莖和嗅覺缺失。對(duì)這些兒童，可間斷短期小劑量雄激素或HCG治療，使陰莖發(fā)育接近同齡人，以減輕患兒和家長(zhǎng)心理負(fù)擔(dān)，同時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)骨齡變化。8、高促性腺激素性性腺功能減退癥：各種原因?qū)е碌脑l(fā)性性腺發(fā)育不良或功能衰竭，輔助檢查提示性激素水平降低和促性腺激素水平明顯升高。如特納氏綜合征（典型核型45,XO），以矮小、多痣、肘外翻等多種畸形和青春不發(fā)育為特征；克蘭費(fèi)爾特綜合征（Klinefelter綜合征，典型核型47,XXY）以青春部分發(fā)育、男性乳腺發(fā)育和精子生成障礙為特征。六.治療卡爾曼綜合征不可怕，治愈后能生育科學(xué)規(guī)范的治療，卡爾曼綜合征是可以治愈的，而且經(jīng)過(guò)治療，患者還能生育小孩，組建家庭，和正常人一樣生活。對(duì)女性卡爾曼患者無(wú)生育需求時(shí)，予周期性雌孕激素聯(lián)合替代治療，促進(jìn)第二性征發(fā)育。有生育需求時(shí)，可行促性腺激素促排卵治療或脈沖式GnRH治療。1）雌孕激素替代治療：可行周期性雌孕激素聯(lián)合治療（戊酸雌二醇2mg，每日一次×11天，戊酸雌二醇2mg+醋酸環(huán)丙孕酮1mg×10天，停藥期間可有撤退性陰道出血）；治療的前2年，間隔2～3個(gè)月隨訪1次，觀察乳腺和子宮大小變化。此后應(yīng)6～12個(gè)月隨訪1次。2）促排卵治療：脈沖式GnRH治療可誘導(dǎo)規(guī)律月經(jīng)和排卵，獲得妊娠機(jī)會(huì)。戈那瑞林10μg/90min；間隔2～3個(gè)月隨訪1次，監(jiān)測(cè)促性腺激素、雌二醇、孕酮、子宮體積、卵巢體積和卵泡數(shù)目；警惕卵巢過(guò)度刺激和卵泡破裂風(fēng)險(xiǎn)；可在輔助生育?？漆t(yī)生指導(dǎo)下，行促性腺激素促排卵治療。對(duì)于男性卡爾曼患者治療方案主要有3種，包括睪酮替代、促性腺激素生精治療和脈沖式GnRH生精治療。雄激素替代治療可促進(jìn)男性化，使患者能夠完成正常性生活和射精，但不能產(chǎn)生精子；促性腺激素治療可促進(jìn)睪丸產(chǎn)生睪酮和精子；脈沖式GnRH治療通過(guò)促進(jìn)垂體分泌促性腺激素而促進(jìn)睪丸發(fā)育。(一)睪酮替代治療1.IHH確診后若患者暫無(wú)生育需求，睪酮替代治療可促進(jìn)男性化表現(xiàn)。初始口服十一酸睪酮膠丸40mg1/日～40mg3/日，或十一酸睪酮注射劑125mg肌注1/月。6個(gè)月后增加到成人劑量：十一酸睪酮膠丸，80mg2/日～80mg3/日或十一酸睪酮注射劑250mg肌注1/月；此方案逐漸增加睪酮?jiǎng)┝?，模擬正常青春發(fā)育過(guò)程，讓患者逐漸出現(xiàn)男性化表現(xiàn)，避免睪酮升高過(guò)快導(dǎo)致痛性勃起。2.小于18歲而因小陰莖就診患者：短期小劑量睪酮治療（十一酸睪酮膠丸，40mg1~2/日，3個(gè)月），有助于陰莖增大接近同齡人，一般不影響骨齡和成年終身高。3.口服十一酸睪酮膠丸，以乳糜微粒形式通過(guò)腸道淋巴管吸收，因此宜在餐中或餐后即刻服用。進(jìn)食富含脂肪的食物，有助于藥物吸收。4.十一酸睪酮注射制劑為油性制劑，深部肌肉注射后，油滴內(nèi)的十一酸睪酮被逐漸吸收入血，因此一次注射可維持較高睪酮水平達(dá)一個(gè)月時(shí)間。5.療效：用藥6個(gè)月后可有明顯男性化表現(xiàn)，2-3年后可接近正常成年男性化水平。6.隨訪：起始2年，2-3個(gè)月隨訪一次，監(jiān)測(cè)第二性征、睪丸體積、促性腺激素和睪酮變化。此后可每年1次常規(guī)體檢，包括身高、體重、睪丸體積、促性腺激素、睪酮、前列腺超聲和PSA、血紅蛋白和骨密度；如睪丸體積有進(jìn)行性增大，應(yīng)停藥觀察，警惕下丘腦-垂體-性腺軸功能逆轉(zhuǎn)為正常的可能性。(二)HCG/HMG聯(lián)合治療1.適用人群：有生育需求的IHH患者。2.原理：人絨毛膜促性腺激素（HCG）和LH的α亞單位相同而β亞單位相似，可模擬LH對(duì)睪丸間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生刺激作用，促進(jìn)睪酮產(chǎn)生。絕經(jīng)后尿促性素（HMG）含有FSH和LH成份。因此，聯(lián)合HCG+HMG肌肉注射，可促進(jìn)睪丸產(chǎn)生精子。3.劑量和方案：先肌注HCG2000～3000IU，每周2次，共3個(gè)月，期間調(diào)整HCG劑量，盡量使血睪酮維持在300-500ng/dl；然后添加肌注HMG75-150IU，每周2-3次，聯(lián)合HCG進(jìn)行生精治療。為提高依從性，可把HCG和HMG混溶于生理鹽水（或注射用水）中肌注，每周2次。4.隨訪：間隔2-3個(gè)月隨訪一次，需監(jiān)測(cè)血睪酮和?HCG水平、睪丸體積和精液常規(guī)；70-85%患者在聯(lián)合用藥0.5～2年內(nèi)產(chǎn)生精子?；蛑亟M工程合成的LH和FSH，純度更高，患者可自行皮下注射，但價(jià)格昂貴，療效和HCG+HMG聯(lián)合治療類似。5.療效預(yù)測(cè)因素：初始睪丸體積和治療過(guò)程中睪丸體積增大的幅度，是預(yù)測(cè)精子生成最重要指標(biāo)。睪丸初始體積大于4mL是生精治療成功的有利因素，而隱睪（史）卻正相反；既往雄激素治療史，不影響生精療效。6.療效不佳的處理：如治療過(guò)程中睪酮水平均低于100ng/dl、或治療2年期間睪丸體積無(wú)進(jìn)行性增大且精液中不能檢測(cè)到精子，可考慮停藥或試用脈沖式GnRH治療。7.其他：有文獻(xiàn)提示，在大量精子生成后，單用HCG可維持生精功能；當(dāng)有大量精子生成時(shí)，如患者暫無(wú)生育需求，可行精子凍存；如長(zhǎng)期治療僅少量精子生成，且長(zhǎng)時(shí)間妻子不能自然妊娠者，需借助輔助生育技術(shù)提高妊娠機(jī)會(huì)；如精液中未檢測(cè)到精子，可嘗試附睪或睪丸穿刺取精；成功生育后，如患者無(wú)再次生育計(jì)劃，可切換到睪酮替代治療方案。(三)GnRH脈沖泵:1.適用人群：有生育需求IHH患者，并且垂體前葉存在足夠數(shù)量的功能完整的促性腺激素細(xì)胞,以及大部分先天性垂體前葉激素缺陷癥患者。2.原理：通過(guò)微小泵脈沖式皮下注射GnRH，模擬下丘腦生理性GnRH釋放，促進(jìn)垂體分泌促性腺激素，進(jìn)而促進(jìn)睪丸發(fā)育和精子生成。因此，垂體前葉存在足夠數(shù)量功能完好的促性腺激素細(xì)胞是治療成功的前提。3.起始劑量和隨訪：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。帶泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治療有效。如LH無(wú)升高，提示垂體前葉促性腺激素細(xì)胞缺乏或功能嚴(yán)重受損，治療預(yù)后不佳。此后，每月隨訪一次，監(jiān)測(cè)FSH、LH、睪酮和精液常規(guī)，調(diào)整戈那瑞林的劑量和頻率，盡可能將睪酮維持在正常中值水平，穩(wěn)定后可3個(gè)月隨訪一次，依據(jù)患者的具體情況調(diào)整藥物劑量。4.生精療效：治療3個(gè)月后就可能有精子生成。GnRH脈沖治療12個(gè)月，患者精子生成率高達(dá)77%。非隱睪患者2年精子生成率100%。治療過(guò)程中，睪丸體積逐漸增大提示預(yù)后良好。5.GnRH脈沖治療可以幫助患者：促進(jìn)并維持第二性征的發(fā)育；恢復(fù)生育能力；改善成人生長(zhǎng)激素缺乏；提高骨密度，預(yù)防骨質(zhì)疏松；降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可能。6.GnRH脈沖治療需要患者家庭具備一定的經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)，而且使用該方案還有一個(gè)前提條件，患者的垂體功能必須是好的。GnRH作用在垂體促性腺激素細(xì)胞上，促進(jìn)其分泌促性腺激素。如果垂體功能不好，比如有一些患者的垂體瘤做了手術(shù)，那么就沒(méi)有促性腺激素細(xì)胞，這個(gè)藥物就不能發(fā)揮作用了。這個(gè)時(shí)候，只能選用促性腺激素來(lái)進(jìn)行治療。(四)遺傳咨詢：一旦患者致病基因診斷明確，可粗略推測(cè)子代患病風(fēng)險(xiǎn)。KAL1為X染色體連鎖隱性遺傳；FGFR1和PROKR2為常染色體顯性遺傳。大部分患者致病基因診斷并不明確。即使相同基因突變，性腺軸功能也可存在很大差異。由于基因型和臨床表型之間的復(fù)雜關(guān)系，目前尚難以準(zhǔn)確評(píng)估子代致病的風(fēng)險(xiǎn)。(五)下丘腦-垂體-性腺軸功能自主恢復(fù)正常（reversal，逆轉(zhuǎn)）：約3%-20%的患者在長(zhǎng)期治療過(guò)程中，下丘腦-垂體-性腺軸功能可自主恢復(fù)到正常，稱為逆轉(zhuǎn)。臨床表現(xiàn)為內(nèi)源性促性腺激素水平逐漸升高，睪丸體積逐漸增大，并自主產(chǎn)生睪酮和精子。診斷時(shí)，基礎(chǔ)狀態(tài)或曲普瑞林興奮試驗(yàn)中較高的LH水平，基礎(chǔ)睪丸體積相對(duì)較大，是將來(lái)性腺軸功能發(fā)生逆轉(zhuǎn)的重要指標(biāo)。因此在治療過(guò)程中，必須監(jiān)測(cè)睪丸體積和促性腺激素水平變化。對(duì)內(nèi)源性LH≥1IU/L患者，應(yīng)間斷停藥觀察自主性性腺軸功能是否啟動(dòng)，必要時(shí)重復(fù)曲普瑞林興奮試驗(yàn)評(píng)價(jià)下丘腦-垂體-性腺軸功能狀態(tài)。(六)常規(guī)補(bǔ)充鈣和維生素D：間隔2-3年復(fù)查骨密度。長(zhǎng)期補(bǔ)充睪酮，骨密度可恢復(fù)正常。(七)心理評(píng)估及治療：長(zhǎng)期性腺軸功能減退和第二性征發(fā)育差可導(dǎo)致患者自卑心理，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。補(bǔ)充雄激素和生精治療后，隨著第二性征發(fā)育及精子的生成，情緒會(huì)有所改善。因此在診治過(guò)程中要及時(shí)給予心理支持。(八)睪酮對(duì)物質(zhì)代謝的影響：長(zhǎng)期睪酮缺乏和肥胖以及糖尿病的發(fā)生有關(guān)，睪酮替代治療會(huì)改善身體組分，增加胰島素敏感性，降低C反應(yīng)蛋白，從而改善血糖、血脂等代謝。因此在診療過(guò)程中應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)血糖、血脂水平，鼓勵(lì)患者保持理想體重。(九)HCG治療隱睪和小陰莖：2歲內(nèi)兒童，HCG治療可促進(jìn)隱睪下降至陰囊。很多指南建議，應(yīng)在1歲之內(nèi)行隱睪下降固定手術(shù)，以減少對(duì)睪丸生精功能的影響。在兒童，短期HCG治療（500-1000IU肌注每周2次，3個(gè)月)可通過(guò)促進(jìn)睪丸產(chǎn)生雄激素而促進(jìn)陰莖長(zhǎng)大。用藥期間要監(jiān)測(cè)陰莖、血睪酮、身高和骨齡變化。(十)男性用藥注意事項(xiàng)：已知對(duì)上述治療藥物以及所含成分過(guò)敏者禁用；應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)分泌專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下用藥，并遵醫(yī)囑定期監(jiān)測(cè)相關(guān)激素水平和復(fù)診。兒童禁用，青春前期男性應(yīng)避免使用，以防止性早熟和骨骺早閉。口服十一酸睪酮應(yīng)在餐中或餐后立即服用。應(yīng)用十一酸睪酮治療，還應(yīng)注意肝功能損傷者慎用，治療期間定期監(jiān)測(cè)肝功能。另外，哮喘、有水腫傾向的心臟病、癲癇、高血壓、腎功能不全、垂體瘤或肥大、甲狀腺功能不全禁用。懷疑有垂體增生或腫瘤、前列腺癌或其他與雄性激素相關(guān)的腫瘤患者禁用。當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)即時(shí)停藥。雖然人類很多遺傳病沒(méi)辦法完全治愈，但對(duì)于卡爾曼綜合癥患者來(lái)說(shuō)，充分了解自己的病情，與醫(yī)生積極溝通，根據(jù)自己的情況選擇合適的治療方案尤為重要?！坝袝r(shí)是治愈，經(jīng)常是幫助，總是去安慰”。關(guān)愛是陽(yáng)光，知識(shí)是雨露，有陽(yáng)光雨露，才能盼得玫瑰花開。2022年05月04日1395
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述卡爾曼綜合征(KS)是伴有嗅覺缺失或減退的低促性腺激素型性腺功能減退癥，又稱先天性性幼稚嗅覺缺失綜合征，是特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥（IHH）中伴有嗅覺缺失或減退的一類疾病，也是一種遺傳異質(zhì)性的疾病。本病有很強(qiáng)的臨床及遺傳異質(zhì)性，即臨床表現(xiàn)差異很大，遺傳基因多樣，遺傳方式種類多。這種性腺功能減退癥歸因?yàn)榇傩韵偌に蒯尫偶に兀℅nRH）的分泌缺陷。家族遺傳性的約占KS總數(shù)的1/3，臨床上散發(fā)性的KS占多數(shù)；其遺傳方式有三種:X連鎖隱性遺傳，常染色體顯性遺傳，常染色體隱性遺傳。常染色體遺傳的占89%，X連鎖遺傳占11%。男性發(fā)病率高于女性，女性的發(fā)病率約為男性的1/5。二、臨床表現(xiàn)???本病除了生殖系統(tǒng)發(fā)育不良（促性腺激素缺乏、性腺功能低下、第二性征發(fā)育不良）、嗅覺缺失或減退外，還有頭面部、手足部、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)及行為表（耳聾、色盲及聯(lián)帶運(yùn)送）現(xiàn)異常。1.性腺功能減退??多數(shù)男性患者下部量大于上部量，呈類宦官體形，外生殖器幼稚狀態(tài)，陰莖短小，睪丸小或隱睪，青春期第二性征發(fā)育缺如。女性患者內(nèi)外生殖器發(fā)育不良，青春期時(shí)無(wú)乳房發(fā)育，無(wú)腋毛、無(wú)陰毛及無(wú)月經(jīng)。2.嗅覺缺失或減退??完全性嗅覺缺失，部分患者僅表現(xiàn)為嗅覺減退。3.相關(guān)軀體異常表現(xiàn)??可伴有各種各樣的軀體異常（見4）。腎發(fā)育異常及鏡像運(yùn)動(dòng)僅在X連鎖的KS中發(fā)現(xiàn)。????根據(jù)基因的定位、遺傳方式及臨床表現(xiàn)，可分為KS1~KS6六個(gè)類型。??單側(cè)腎發(fā)育不良(30%~40%),聯(lián)帶運(yùn)動(dòng)（80%，指閉眼時(shí)口角向患側(cè)運(yùn)動(dòng)，或口角運(yùn)動(dòng)時(shí)患側(cè)閉眼，表現(xiàn)為眼輪匝肌與顴肌的聯(lián)帶運(yùn)動(dòng)）；生殖系統(tǒng)發(fā)育不良比其他類型更嚴(yán)重。???唇、腭裂（25%~30%）,單側(cè)鼻軟骨缺失、齒發(fā)育不全、胼胝體發(fā)育不良、虹膜缺損及掌骨融合等。??及KS4無(wú)特殊表型。???耳畸形。???肢體畸形與牙齒發(fā)育不全等。???三、關(guān)鍵知識(shí)點(diǎn)??本病的發(fā)病機(jī)制可能有以下幾種。??1.外側(cè)嗅束分支缺失導(dǎo)致導(dǎo)致嗅覺喪失。??2.下丘腦GnRH神經(jīng)元缺失導(dǎo)致特發(fā)性低促性腺激素性性功能減退。??3.嗅覺軸突與嗅球之間缺乏主要的接觸，導(dǎo)致嗅覺喪失。??4.新生兒期中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、缺氧等引起下丘腦與腺垂體功能減退，導(dǎo)致性器官發(fā)育不良。四、臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)本病促性腺激素缺乏、性腺功能低下、第二性征發(fā)育不良、嗅覺缺失或減退。具體表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。??1.性功能減退的表現(xiàn)???青春期性發(fā)育障礙、無(wú)第二性征或第二性征發(fā)育不良；女性乳腺不發(fā)育、原發(fā)性閉經(jīng)；男孩勃起功能障礙、無(wú)精子或少精子癥。???2.實(shí)驗(yàn)室檢查???黃體生成素（LH）、卵泡雌激素（FSH）及性激素水平低于正常；男睪酮小于100ng/dl,女性雌二醇（E2）小于50pg/ml。???3.非生殖非嗅覺表型????聯(lián)帶運(yùn)動(dòng)、腎發(fā)育不全、聽力障礙、牙齒發(fā)育不全及唇腭裂等。???4.嗅覺測(cè)試???嗅覺缺失或減退。???5.磁共振成像（MRI）???有嗅球缺失或發(fā)育不全者，排除下丘腦及垂體的器質(zhì)性病變。五、鑒別診斷1.特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥（IHH）???將嗅覺正常、臨床上又找不到明確原因的性腺功能減退癥，稱特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥。因KS的嗅覺減退程度不同，有時(shí)不易區(qū)分KS和IHH，兩者有不同的遺傳背景和發(fā)病機(jī)理。2.體質(zhì)性青春期發(fā)育延遲???GnRH異常，導(dǎo)致青春期啟動(dòng)時(shí)間較兒童正常晚，常有生長(zhǎng)發(fā)育障礙家族史。表現(xiàn)為身材矮小，可有性腺功能減退。在18歲前有正常的青春期啟動(dòng)，最終可獲得正常的性成熟；KS患者不會(huì)有正常的青春期啟動(dòng)。3.Klinefelter綜合征??該疾病為染色體異常病，染色體核型為47，XXY。患者表現(xiàn)為先天性睪丸曲細(xì)精管發(fā)育不良，青春期可有一定程度的性發(fā)育，二性征發(fā)育不全。染色體核型檢查可予鑒別。4.Turner綜合征??Turner綜合征是染色體數(shù)目異常疾病，核型為45，X0。染色體核型檢查可予鑒別。5.CHARGE綜合征??該疾病的名稱是由以下臨床表現(xiàn)的首字母組成：眼缺損（coloboma），心畸形（heartanomalies），后鼻孔閉鎖（choanalatresia），生長(zhǎng)和/或發(fā)育遲緩（retardationofgrowthand/ordevelopment），外生殖器畸形（genitalanomalies）及耳畸形（earanomalies）。由于大部分CHARGE綜合征的患者也同時(shí)存在著嗅球不發(fā)育/發(fā)育不全和性腺功能減退癥，臨床診斷KS時(shí)，要考慮有CHARGE綜合征可能。六、遺傳及遺傳咨詢（一）遺傳方式本病遺傳異質(zhì)性大。隨著對(duì)KS遺傳學(xué)研究的深入，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)一些和KS發(fā)病相關(guān)的基因。KAL1基因，定位于Xq22.3，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1基因（FGFRI)，定位于8p11.2，遺傳方式為AD/AR；成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子8基因(FGF8)定位于10q24.32，遺傳方式為AR；前動(dòng)力蛋白2基因受體(PROKR2)定位于20p13，遺傳方式為AD/AR；前動(dòng)力蛋白2基因(PROK2)定位于3p21，遺傳方式為AD/AR；這些基因的功能可能和GnRH神經(jīng)元的正常遷徙、嗅球的發(fā)育及GnRH神經(jīng)元軸突向正中隆起的投射過(guò)程密切相關(guān)，但僅30%的Kallmann綜合征發(fā)病與上述基因相關(guān)。????還有發(fā)現(xiàn)了其他與KS的發(fā)病相關(guān)基因，如CHD7定位于8q12.2，遺傳方式為AR；WDR11定位于10q26，遺傳方式為AD；NELF定位于934.3，遺傳方式為AD；HS6ST1定位于2q21，遺傳方式為AD；SEMA3A定位于7q21.11，遺傳方式為AD。?????（二）遺傳咨詢????本病以散發(fā)居多，很難評(píng)估再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。有家族史的僅為1/3，常染色體遺傳（AD/AR）約占89%，X連鎖遺傳約占11%。????產(chǎn)前診斷，在先證者明確在診斷的基礎(chǔ)上，根據(jù)其基因突變的類型，對(duì)胎兒樣本（絨毛或羊水）進(jìn)行遺傳學(xué)檢查。七、治療早期診斷早期治療，效果好。男性KS患者的主要治療方案有：1.雄激素?對(duì)于暫無(wú)生育需求患者，14歲以后可予雄激素治療。雄激素的治療不能恢復(fù)生育能力。2.促性腺激素??促性腺激素治療有可能恢復(fù)患者生育能力，依據(jù)睪酮水平和睪丸生長(zhǎng)情況調(diào)整用藥。3。GnRH脈沖治療?當(dāng)垂體前葉功能正常時(shí)，可考慮行GnRH脈沖治療。使用便攜式輸注泵，以每1.5h-2h脈沖樣皮下輸注GnRH，模擬GnRH生理分泌模式，促進(jìn)垂體前葉促性腺激素的合成和釋放，進(jìn)而促進(jìn)睪丸生長(zhǎng)發(fā)育，分泌睪酮和生成精子。有報(bào)道稱：GnRH脈沖治療12個(gè)月，患者精子生成率高達(dá)77%。2020年08月09日4755
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陳登念主治醫(yī)師 重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院江南分院 小兒內(nèi)科 低促性腺激素性性腺功能減退癥(HH)，是由先天性或獲得性疾病導(dǎo)致下丘腦和/或垂體病變GnRH和/或LH及FSH的生成和分泌減少，繼而導(dǎo)致性腺功能減退的一類疾病。 卡爾曼綜合癥征常見。 本病的治療包括性激素、促性腺激素及GnRH脈沖治療三種方式，根據(jù)治療目標(biāo)進(jìn)行選擇。 一、性激素替代治療，如果患者無(wú)生育要求，考慮性激素替代治療以維持第二性征減少心血管病危險(xiǎn)因素，防止骨質(zhì)疏松。男性替代常用藥物，十一酸睪酮注射液、十一酸睪酮膠囊等。根據(jù)睪酮水平及體力情況，調(diào)整藥物劑量。女性如果無(wú)第二性征，可予以小劑量雌激素進(jìn)行3-6個(gè)月的基礎(chǔ)治療，再給予雌孕激素序貫治療。一般持續(xù)至50歲左右，根據(jù)骨密度、心血管及腫瘤風(fēng)險(xiǎn)綜合評(píng)估是否繼續(xù)使用。 二、促性腺激素治療，如果有生育要求，可以予以治療。男性首先皮下或肌肉注射HCG誘導(dǎo)生精，6個(gè)月后加用HMG提高精子質(zhì)量；女性患者一般是先用HMG使雌激素升高，待卵泡成熟后，給予HCG誘導(dǎo)排卵。 三、GnRH治療，對(duì)于男性可以促進(jìn)垂體分泌FSH及LH，刺激睪丸分泌睪酮、產(chǎn)生精子，女性患者可以獲得生育能力。2020年07月31日2280
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