克羅恩病

克羅恩病屬自身免疫性疾病，凡自身免疫性疾病都有一個核心病機就是“冬傷于寒，春必病溫”“冬不藏精，春必病溫”。它的發(fā)病部位，可引起從口腔到肛門整個消化道內(nèi)的任何部位的炎癥，但多分布發(fā)生于回腸末端和大腸近端部位，所以，有的是回結(jié)腸型的，有的是小腸型的，有的是單純的結(jié)腸型，在病位上更偏于太陰、陽明和少陽。克羅恩病的臨床表現(xiàn)主要是腹痛、腹瀉、體重下降，腹部包塊，瘺管形成、腸梗阻，有時候會伴有發(fā)熱等全身癥狀。還有一些腸外表現(xiàn)，如關(guān)節(jié)炎，皮膚結(jié)節(jié)性紅斑，眼部的虹膜睫狀體炎，口腔黏膜潰瘍。其他自身免疫性疾病也會有很多腸外的表現(xiàn)，但是克羅恩病的腸外表現(xiàn)比潰瘍性結(jié)腸炎相對多一些，這可能和病的嚴重程度有關(guān)系，因為克羅恩病比潰瘍性結(jié)腸炎難治一些，大部分病程十年以上的患者，都要手術(shù)，因為內(nèi)科保守治療，很多時候無法控制腸梗阻、穿孔、瘺管、腹部膿腫等等并發(fā)癥，這些并發(fā)癥可能會要命?？肆_恩病與潰瘍性結(jié)腸炎都屬于炎癥性腸病。克羅恩病有它獨特的特點，包括粘膜充血、糜爛、潰瘍，都是非連續(xù)性的、節(jié)段性的，有鵝卵石樣外觀；并且一開始是一個鵝口瘡樣的潰瘍，慢慢會形成縱行潰瘍和裂隙樣潰瘍；克羅恩病是全壁性炎癥反應，潰結(jié)主要局限在粘膜和粘膜下層?？肆_恩病還有一個特征性的表現(xiàn)——非干酪樣性肉芽腫。但非干酪性肉芽腫不只克羅恩病會有，腸結(jié)核的肉芽腫也是干酪樣；還有一些細菌的感染也會引起肉芽腫，比如沙門菌、衣原體感染也可以出現(xiàn)肉芽腫，它的形態(tài)與克羅恩病的肉芽腫非常相似，到底是感染還是自身免疫性疾病，臨床要注意鑒別?？肆_恩病容易有肛周病變，形成瘺管，并伴有比較嚴重的并發(fā)癥，病情危急，有可能會要命的，所以一定要早期治療、積極治療，減緩它的進展，預防并發(fā)癥。克羅恩病的癥狀主要集中在太陰和陽明，在日常生活中，首先一定要戒煙，煙會傷太陰肺。克羅恩病的致病和腸道微生態(tài)的失衡有極大的關(guān)系，主要是各種感染，包括細菌的過度生長、普拉梭菌/大腸埃希菌等菌群的比例失調(diào)，和飲食也有很密切的關(guān)系。為什么這樣說呢？因為克羅恩病患者血液中微生物的抗體滴度是增高的，常見的有三種：一是抗釀酒酵母菌的抗體，二是抗大腸埃希菌的外膜孔道C抗體，三是抗熒光假單胞菌埃I2抗體；而且這個滴度與小腸的狹窄、穿孔和外科的手術(shù)存在正相關(guān)，所以腸道的微生態(tài)失衡，在克羅恩病的發(fā)生發(fā)展中，起著非常重要的作用?？肆_恩病的發(fā)生，與腸道腸粘屏障破壞有關(guān)系。活潑瘤/扭轉(zhuǎn)瘤胃球菌，可以分解粘液，使粘膜層被細菌穿透；副結(jié)核分歧桿菌，可導致肉芽腫性小腸和結(jié)腸炎癥，進而導致腹瀉和體重下降；耶爾森菌的暴露、食源性李斯特單胞菌、非傷寒沙門氏菌感染，嗜熱彎曲菌的感染，都會增加克羅恩病的發(fā)生。黏附侵襲性大腸埃希菌，實際上在克羅恩病病因黏膜破壞中也發(fā)揮著重要作用。因為宿主回腸末端，異常表達癌胚抗原相關(guān)性細胞黏附因子6，黏附于克羅恩病回腸上皮細胞的刷狀緣，和細胞因子的表達有直接的關(guān)系。感染黏附侵襲性大腸埃希菌的巨噬細胞，能夠釋放大量的腫瘤壞死因子。腫瘤壞死因子是在克羅恩病或者潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病中，是一個非常重要的細胞因子，它可以促進血管的生成，促進細胞因子釋放，破壞腸上皮細胞。所以，腫瘤壞死因子包括黏附侵襲性大腸埃希菌感染巨噬細胞以后，可以融合形成巨細胞，最終形成非干酪樣肉芽腫。一些腸道菌群和克羅恩病術(shù)后的復發(fā)也有關(guān)系?；啬c造瘺可有效防止術(shù)后末端回升的復發(fā)，說明克羅恩病的發(fā)病和細菌感染有關(guān)系，糞便中的細菌和其他成分在誘導克羅恩病上有非常重要的作用。缺乏回盲瓣的，結(jié)腸菌群會在回腸末端的地方積聚，也會誘導腸道免疫反應，然后誘發(fā)克羅恩病的發(fā)生。用硝基米唑類藥物以后，可以降低手術(shù)復發(fā)的概率，說明腸道的一些細菌，大腸桿菌、腸球菌、擬桿菌、梭形桿菌、厭氧菌，都和克羅恩病的早期復發(fā)有關(guān)系。細菌為什么會感染或是過度生長呢？實際上過度生長主要是食物過度停留，胃腸蠕動慢，就是中醫(yī)說的脾胃虛弱，陽氣虛、氣虛、氣血不足這些，包括免疫力低下，都會導致細菌過度生長，甚至繼發(fā)細菌感染。還有一個大樣本就是，國外的一個觀察說生活在農(nóng)場，或者是飲用未滅菌的牛奶，五歲前養(yǎng)寵物的人群，克羅恩病的發(fā)生率是低的，說明居住生活周圍環(huán)境太干凈也會增加克羅恩病的風險，自身正常的免疫穩(wěn)態(tài)非常重要。肺和小腸都屬于太陰，吸煙傷肺，也傷小腸、傷脾，所以說克羅恩病一定戒煙，而潰瘍結(jié)腸炎吸煙反而有可能有助于緩解潰結(jié)的癥狀，因為潰結(jié)是木火刑金，金克木，但是吸煙具體機制是什么原因也不清楚，所以說吸煙對于潰瘍性結(jié)腸炎，有的說可以減輕的癥狀，但是具體意義有多大，現(xiàn)在也不清楚。潰瘍結(jié)腸炎與克羅恩病，在急性期的時候，各種菌群都是失衡的；潰瘍性結(jié)腸炎的患者在急性期，腸桿菌、腸球菌、小梭菌是增加的，雙歧桿菌、乳酸菌是減少的。緩解期：擬桿菌、雙歧桿菌明顯上升，小梭菌數(shù)量下降。克羅恩病的患者，急性期：腸桿菌、酵母菌增加，雙歧桿菌和乳桿菌下降。緩解期：雙歧桿菌有回升，但仍明顯低于正常。綜上所述克羅恩病和細菌菌群的失調(diào)、腸的微生態(tài)有非常密切的關(guān)系?？肆_恩病因為有基因易感，就是遺傳易感性。與IBD（炎癥性腸?。┫嚓P(guān)的易感基因有200多種，一般是分三類：一個是強致病性，常見的是白介素IL-10和白介素IL-10R基因，只要有菌即可致病。什么叫有菌就可致病呢？就是說只要出生，他就會得病，新生兒就得IBD，這種基因是沒治的，因為他沒法長期生活在一個無菌的環(huán)境下，所以，這樣的患者一般都會夭折，是治不了的，這就是天道承負，非人力可為。第二個是環(huán)境依賴性，白介素IL-17A，這種基因是一把雙刃劍，既可以促炎，又是粘膜抗菌和維持粘膜穩(wěn)態(tài)的因子，受環(huán)境影響就比較大。還有一個弱致病性，但依賴環(huán)境因素比較大，比如NOD2就是弱致病性的，包括很多現(xiàn)在臨床常見的一些克羅恩病，都與這種基因有關(guān)系。不論是固有性免疫還是適應性免疫，都是被異常激活、異?；罨模缓缶蛯е铝四c道急性炎癥的發(fā)生，包括常見的腫瘤壞死因子白介素IL-12和白介素IL-23，這兩個在克羅恩病的發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮著非常重要的作用。遺傳易感者，通過環(huán)境變化，導致了腸道的菌群失衡，導致了黏膜屏障的破壞，導致細菌層穿透屏障，細菌的產(chǎn)物穿透屏障，導致固有免疫和適應性免疫細胞被激活，介導了急性炎癥的發(fā)生。所以，克羅恩病的發(fā)生發(fā)展又與環(huán)境因素有關(guān)。所以，在克羅恩病的治療中，抗生素、益生菌的使用，包括腸粘膜的保護修復、飲食，也就是說所謂的營養(yǎng)支持，實際上是非常重要的一個作用。像單純的克羅恩病，營養(yǎng)支持就可以誘導緩解，而且可以維持緩解。治療必須戒煙，也反映這個病的核心是在太陰和陽明。可以修復腸粘膜的一些常用的西藥，包括谷氨酰胺、維生素D3，還有維生素ACE和魚油，包括酪酸菌。酪酸菌素可以增強免疫力，促進雙歧桿菌等益生菌的生長，可以抑制有害菌。常用的益生菌，枯草芽孢桿菌具有腸道屏障保護作用，布拉氏酵母菌通過膽酸抑制艱難梭菌的感染。因為不論是克羅恩病還是潰瘍性結(jié)腸炎，有時候很多經(jīng)過不正規(guī)的治療，包括用了免疫抑制劑、激素、生物制劑，包括抗生素，都可以抑制免疫，使人體的免疫力下降；并且用了抗生素以后，會導致正常菌群被殺害，進而菌群失調(diào)，容易引發(fā)艱難梭菌感染，臨床中非常常見。艱難梭菌感染的治療，西醫(yī)的治療用甲硝唑和萬古霉素。但是，在用這些抗生素的同時，還需要加像布拉氏酵母菌這些，抑制艱難梭菌的感染。其他的一些益生菌也可以用，包括糞球菌可以緩解結(jié)腸炎，也可以緩解抑郁狀態(tài)。大部分克羅恩病，包括潰結(jié)患者，都是情志不太正常。穩(wěn)定情緒的益生菌，還有瑞士乳桿菌、長雙菌桿菌這些。所以，現(xiàn)在很多治療情緒、精神問題，會用到一些益生菌，包括一些提高免疫力的益生菌，比如，動物雙歧桿菌、植物乳桿菌、鼠李糖乳桿菌這些，是可以提高免疫力的。包括凝結(jié)芽孢桿菌可以分泌乳酸，可以潤腸通便的，它對便秘型的一些炎癥性腸病患者，效果是比較好的。當然其他的一些桿菌也可以用于便秘型的，但是，凝結(jié)芽孢桿菌，可能特異性更強一些。包括梭類腸桿菌可以調(diào)節(jié)免疫，恢復免疫平衡，有抗過敏的作用。糞厭氧棒桿菌是可以抗食物過敏的腸道功能菌，腸雙歧桿菌、嬰兒雙歧桿菌等都是常用的。中醫(yī)說菌群失調(diào)與脾虛有關(guān)系，但是，你單純健脾，把土壤弄得再肥沃，沒有種子也不行，需要適當補充一些有益菌，才能把腸道的微生態(tài)失衡狀態(tài)給扭轉(zhuǎn)過來。西醫(yī)的藥物治療，輕度的克羅恩病一般用氨基水楊酸。因為大部分水楊酸類的有效成分的釋放是在結(jié)腸和回腸末端，所以，對那些回結(jié)腸型的效果還行，但它的力度比較小，效果也不是特別理想，只適用于輕度的一些克羅恩病的治療，但凡一些中度和重度患者，氨基水楊酸類的就不太適用。中度克羅恩病，一般用激素加免疫抑制劑，免疫抑制劑包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤這些，包括生物制劑（如類克、阿達木、烏思奴單抗、維多珠單抗等），還有沙利度胺、烏帕替尼。實際上，兒童、成年人難治性克羅恩病，可以考慮沙利度胺、烏帕替尼來治療，包括重度的\中度的克羅恩病，一般需要用激素生物制劑，包括抗菌藥物，重度往往因為免疫力比較低下，包括廣泛的潰瘍糜爛，大多都有潰瘍，容易繼發(fā)細菌感染，包括并發(fā)癥肛瘺管、肛周病變，這個時候往往都會繼發(fā)細菌感染?？肆_恩病之所以難治，是因為病變比較廣泛，有的食管、胃十二指腸上可能都會涉及到，有的甚至有肛周的病變，肛瘺管、瘺道、內(nèi)瘺、外瘺。特別是發(fā)病年齡比較小，包括一開始治療都需要用激素的，這種就比較難治，因為它的并發(fā)癥比較棘手。所以，怎么預防并發(fā)癥是非常關(guān)鍵的。想徹底治好克羅恩病，單純的用西醫(yī)，包括傳統(tǒng)的一些中醫(yī)，效果是不行的，最終還是要落實到伏邪的思想，從自身免疫性疾病的角度去治療，通過反復溫、補、托、清把邪氣徹底托出來。溫補托清，托邪的機制和口服耐受這個機制差不多。為什么反復溫補托清，從伏邪的角度來治療，有可能把這種病徹底治愈呢？這和很多牛奶蛋白過敏的患兒口服耐受的機制是差不多的，口服耐受時，高劑量的抗原，可以誘導T細胞克隆被清除，或者是克隆失靈。反復的溫補托清的道理也是一樣，反復溫補托清促進免疫活化，誘導活化程度特別高的情況下，就會導致T細胞克隆被清除，然后也可能會導致克隆失能。同時，清就相當于低劑量的抗原誘導免疫，可以介導調(diào)節(jié)性T細胞主動抑制，導致免疫耐受。所以，在治療克羅恩病或者是潰瘍結(jié)腸炎等自身免疫性疾病的同時，不能單純的去清，要適當?shù)娜匮a托，如果清的量比較大，相當于低劑量抗原誘導免疫，調(diào)節(jié)性T細胞會介導主動的抑制，形成一個免疫耐受，控制癥狀比較好；如果溫補托用的很多，清的比較少，它的免疫活化，促進正邪相爭，就導致癥狀會加重。相當于高劑量抗原誘導T細胞克隆，然后大量的T細胞被活化，免疫克隆，有可能這種情況下會被清除。因為劑量很大，受傷比較嚴重，也有可能被克隆失能，這兩種實際上都可以誘導免疫耐受。但是，大劑量溫補托更偏于治本。這種情況下，有可能你把這個病就徹底治好，但是低劑量的抗原誘導，就像清的藥比較多，清少陽，或者黃芩湯之類的用的多了，可能誘導了免疫耐受。免疫耐受它能維持多久，有可能他一輩子就會抑制免疫耐受，但有可能還會被被活化。所以，在臨床治療的時候要權(quán)衡利弊，你選擇哪一種方法。

克羅恩病是一種慢性炎性肉芽腫性疾病，可累及胃腸道的任何部位，其臨床表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、腸梗阻，伴有發(fā)熱、營養(yǎng)障礙等情況。由于病程多遷延且反復發(fā)作，許多患者會有關(guān)于手術(shù)治療的相關(guān)疑問?？肆_恩病都需要手術(shù)治療嗎？手術(shù)治療能治愈嗎？一、克羅恩病不一定需要手術(shù)治療首先，需要明確的是，不是所有的克羅恩病患者都需要手術(shù)治療。手術(shù)治療的指征非常嚴格，通常是在以下情況下考慮：完全性腸梗阻：當克羅恩病導致腸腔完全狹窄，形成機械性梗阻，且保守治療無法緩解時，手術(shù)是必要的。急性消化道大出血：急性的消化道大出血可能危及生命，此時需要緊急手術(shù)治療。腸穿孔：腸穿孔是克羅恩病的嚴重并發(fā)癥，也需要通過手術(shù)進行修補。腹腔膿腫和瘺管形成：內(nèi)科治療無效的腹腔膿腫和瘺管形成，需要通過手術(shù)來清除膿腫和修復瘺管。生活質(zhì)量極差：對于部分生活質(zhì)量極差，且內(nèi)科治療效果不佳的患者，手術(shù)可能是改善生活質(zhì)量的一種方式。二、手術(shù)治療不能根治克羅恩病盡管手術(shù)在某些情況下是必要且有效的治療手段，但它并不能根治克羅恩病。手術(shù)的主要目的是解除梗阻、處理并發(fā)癥，提高患者的生活質(zhì)量。然而，手術(shù)后仍有可能出現(xiàn)復發(fā)和新的并發(fā)癥，如短腸綜合征、感染等。因此，手術(shù)后的維持治療同樣重要，患者需要長期使用生物制劑等藥物來預防復發(fā)和并發(fā)癥的發(fā)生。三、綜合治療是關(guān)鍵克羅恩病的治療需要綜合考慮多種因素，包括病情嚴重程度、身體狀況、對藥物的反應等?；局委熓莾?nèi)科治療，包括使用抗炎藥物（如氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑等）來緩解癥狀和控制病情。此外，患者還需要保持良好的生活習慣，如避免煙草、適當鍛煉、保證營養(yǎng)攝入等，以減少癥狀和改善身體健康?？肆_恩病不一定需要手術(shù)治療，手術(shù)治療的指征非常嚴格。手術(shù)主要用于處理致命性并發(fā)癥，如腸梗阻、消化道大出血、腸穿孔等。但手術(shù)治療并不能根治克羅恩病，術(shù)后仍需要長期使用藥物進行維持治療，以防止復發(fā)和并發(fā)癥的發(fā)生。因此，對于克羅恩病患者來說，綜合治療是關(guān)鍵，包括內(nèi)科治療、生活方式改善和必要的手術(shù)治療。患者應與醫(yī)生充分溝通，共同制定合適的治療策略，以達到最佳的治療效果。

意大利這項回顧性多中心真實世界數(shù)據(jù)研究，評估了過去40年CD腸切除術(shù)后CD治療方案的演變，以及對長期再手術(shù)風險的潛在影響。研究結(jié)果表明：盡管在過去20年免疫抑制劑和抗-TNF藥物使用率增加，但并未顯著降低CD患者5年和10年內(nèi)再手術(shù)率。（文獻來源：Crohn'sdiseaseaftersurgery:Changesinpost-operativemanagementstrategiesovertimeandtheirimpactonlong-termre-operationrate-Aretrospectivemulticentrereal-worldstudy.AlimentPharmacolTher.2024;59(12):1579-1588.）克羅恩?。–D）是一種慢性反復發(fā)作的腸道炎癥疾病，其特點是累及消化道全層的透壁炎癥，如果存在持續(xù)且不受控制的腸道炎癥，會造成腸道結(jié)構(gòu)進行性損傷，導致狹窄性或者穿透性病變，引起腸梗阻或者腸穿孔，甚至腸瘺，從而需要手術(shù)治療。因此，CD患者的總體手術(shù)率一直比較高。既往基于歐洲人群的研究顯示，5年手術(shù)率為12%-27%，30%-50%CD患者最終都會面臨手術(shù)治療。然而手術(shù)僅僅是解決外科并發(fā)癥，并不能根治疾病，CD患者術(shù)后約20%在5-10年內(nèi)需要接受再次手術(shù)治療。盡管CD患者的手術(shù)風險很高，但近年來手術(shù)率開始出現(xiàn)下降趨勢。手術(shù)率下降是多因素導致的，與疾病早期診斷、治療藥物發(fā)展、治療策略改進和隨訪管理完善相關(guān)。此外，過去40年全球吸煙率大幅下降，可能也是CD手術(shù)率下降的重要因素。雖然一些隨機對照臨床試驗和觀察性研究表明，生物制劑和免疫抑制劑（如硫唑嘌呤）可能在減少CD手術(shù)切除方面具有顯著效果，但大型人群長期隨訪的研究并未得出這一結(jié)論。大型流行病學研究（Epi-IBD）數(shù)據(jù)顯示，西歐地區(qū)和東歐地區(qū)抗-TNF藥物的使用率明顯不同，但CD患者的手術(shù)率相當，而且CD手術(shù)率下降的趨勢在抗-TNF藥物問世之前就已經(jīng)出現(xiàn)。在過去25中抗-TNF藥物廣泛用于CD治療，但尚未觀察到CD相關(guān)腸切除術(shù)率的顯著下降。這表明除了藥物治療策略的變化之外，其他因素對CD手術(shù)率下降也起著重要作用。另外，多因素分析發(fā)現(xiàn)，首次手術(shù)前使用免疫抑制劑/抗-TNF藥物的CD患者，與術(shù)后二次手術(shù)風險增加顯著相關(guān)。

1、用藥期間注意觀察病情變化，觀察腹痛、腹瀉、便血、發(fā)熱等癥狀是否有好轉(zhuǎn)。2、定期化驗血常規(guī)、肝腎功、CRP、糞鈣為蛋白，治療后第2周、第6周，以后每8周復查一次，緩解期可以每6個月查一次。血常規(guī)和肝腎功主要用于判斷是否有藥物相關(guān)副作用發(fā)生，CRP、糞鈣為蛋白與病情嚴重程度呈正相關(guān)，可以初步判斷病情是否有好轉(zhuǎn)。3、定期復查胃腸鏡/膠囊鏡評估療效，活動期治療3個月復查，目的是明確胃腸粘膜是否達到了愈合狀態(tài)，治療效果不佳需要調(diào)整治療方案。緩解期每2-3年復查，病情變化隨時復查，目的是明確是否發(fā)生了癌變或病情變化。4、定期復查肺CT（6個月~1年），明確是否發(fā)生了肺結(jié)核，如有病情加重伴發(fā)熱，隨時進行CMV、EBV、結(jié)核、細菌感染、真菌感染等篩查。5、克羅恩病是一種慢性復發(fā)性疾病，有終身復發(fā)傾向，維持治療的療程至少3~5年，根據(jù)最新診療指南，推薦終身維持治療。黃醫(yī)生在這里提醒大家，生物制劑雖然是一種有效的治療藥物，因為具有免疫抑制作用，有感染的風險，有腫瘤的風險，所以治療過程當中需要定期復查，及時發(fā)現(xiàn)病情變化，避免發(fā)生嚴重的不良后果。