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李毅主任醫(yī)師 東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 普通外科 近日，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院李毅教授與愛(ài)爾蘭利莫瑞克大學(xué)JohnCalvinCoffey教授（腸系膜器官提出者）在國(guó)際外科學(xué)知名期刊Surgery聯(lián)合發(fā)文，闡述旨在降低克羅恩病術(shù)后疾病再發(fā)、改善克羅恩病遠(yuǎn)期預(yù)后的外科術(shù)式“基于腸系膜的手術(shù)策略”。本文對(duì)當(dāng)前的手術(shù)策略進(jìn)行了闡述，重點(diǎn)敘述了腸系膜在克羅恩病的病理生理改變和機(jī)制、在術(shù)后疾病再發(fā)中的可能作用及其在手術(shù)策略中的當(dāng)前研究現(xiàn)狀，并對(duì)此做以展望。全文鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/xvJpgNJoYrCiQ913Q1_Gug2024年04月24日
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2024年04月03日584
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孫曉敏主任醫(yī)師 上海市第十人民醫(yī)院 消化內(nèi)科 炎癥性腸病(IBD)是一種病因不明的胃腸道慢性非特異性炎癥性疾病,包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)，近年來(lái)發(fā)病率呈顯著上升趨勢(shì)。5-氨基水楊酸（5-ASA）是IBD的主要治療藥物之一；但是對(duì)于CD的治療，在某些問(wèn)題上尚存在爭(zhēng)議。2018年，由中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病學(xué)組發(fā)布的《炎癥性腸病診斷與治療中的共識(shí)意見(jiàn)》中指出：輕度活動(dòng)期CD治療，主要治療原則是控制或減輕癥狀，盡量減少治療藥物對(duì)患者的損傷。氨基水楊酸制劑適用于結(jié)腸型、回腸型和回結(jié)腸型，應(yīng)用5-ASA時(shí)需及時(shí)評(píng)估療效。病變局限在回腸末端、回盲部或升結(jié)腸者，布地奈德療效優(yōu)于5-ASA。緩解期CD治療：5-ASA適用氨基水楊酸制劑誘導(dǎo)緩解后仍以氨基水楊酸制劑作為緩解期的維持治療。而歐洲克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎組織(ECCO)和美國(guó)胃腸病學(xué)院(ACG)不推薦在CD中使用5-ASA。本文將從CD疾病特點(diǎn)、5-ASA作用機(jī)制和特點(diǎn)以及當(dāng)前的研究現(xiàn)狀、當(dāng)前5-ASA劑型及特點(diǎn)來(lái)探討5-ASA在CD中的應(yīng)用。 1 CD疾病特點(diǎn)克羅恩病，多見(jiàn)于末端回腸和鄰近結(jié)腸，但從口腔至肛門各段消化道均可受累，呈節(jié)段性或跳躍式分布。其病理特征是以腸壁穿透性或全層炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，裂隙狀潰瘍伴非干酪樣肉芽腫形成為病理學(xué)特征改變。CD早期，炎癥累及淋巴濾泡表面的被覆上皮，引起局部組織壞死和潰瘍形成。伴隨炎癥的發(fā)展，固有膜內(nèi)淋巴組織增生、粘膜下慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，最后腸壁各層受累。 2 5-ASA作用機(jī)制5-ASA是通過(guò)影響花生四烯酸代謝的某個(gè)或多個(gè)步驟、抑制前列腺素合成調(diào)節(jié)脂類介質(zhì)以及調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子或清除氧自由基而減輕炎癥反應(yīng)、抑制免疫細(xì)胞的免疫反應(yīng)及抑制激活的T淋巴細(xì)胞凋亡等綜合作用發(fā)揮局部粘膜抗炎作用。5-ASA口服后在小腸內(nèi)很快被吸收,并在小腸上皮與肝細(xì)胞內(nèi)被迅速乙?；癁闊o(wú)治療活性的乙酰5-ASA。5-ASA必須接觸腸粘膜發(fā)揮作用且療效具有濃度依賴性。故而口服5-ASA必須通過(guò)特定的載體或保護(hù)措施防止或減緩其在消化道的重吸收，以確保有足夠的游離5-ASA到達(dá)發(fā)病部位，如CD的常見(jiàn)部位末端回腸及鄰近結(jié)腸，發(fā)揮其局部抗炎作用。 3 5-ASA在CD中的臨床研究現(xiàn)狀3.1 活動(dòng)期 柳氮磺胺吡啶可用于治療輕度至中度活動(dòng)性結(jié)腸/回-結(jié)腸CD，可有效減輕癥狀，但不適合治療孤立性小腸CD患者。一項(xiàng)丹麥研究分析了537例CD患者，采用5-ASA單藥進(jìn)行初始治療，研究結(jié)果顯示，使用5-ASA后75%的患者出現(xiàn)了完全應(yīng)答或部分應(yīng)答，38%的患者出現(xiàn)了持續(xù)應(yīng)答。2017年，一項(xiàng)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)薈萃分析，納入了22項(xiàng)臨床研究，比較了布地奈德、柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪或皮質(zhì)類固醇或者安慰劑治療成人活動(dòng)性CD的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在誘導(dǎo)緩解方面，高劑量美沙拉嗪優(yōu)于安慰劑（OR=1.87），但療效不如皮質(zhì)類固醇（OR=3.64）和高劑量（＞6g）布地奈德（OR=2.99）。薈萃分析表明，美沙拉秦組(4g/d)治療后CDAI平均降低63分，安慰劑組CDAI平均降低45分，說(shuō)明美沙拉秦在降低CDAI評(píng)分方面優(yōu)于安慰劑。 3.2緩解期 大量研究結(jié)果顯示，使用5-氨基水楊酸維持治療，CD患者獲益有限。截止目前，有11項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估了5-氨基水楊酸用于CD維持治療的療效，劑量范圍為每天1-4g，維持治療的持續(xù)時(shí)間為4-36個(gè)月。有5項(xiàng)薈萃分析評(píng)估了美沙拉嗪用于CD維持治療，共納入941-1500名CD患者。多數(shù)顯示美沙拉嗪在維持CD緩解方面具有顯著的臨床獲益。 3.3 CD術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā) 大約有50%-80%的CD患者需要手術(shù)治療，術(shù)后12個(gè)月大約70-90%的患者出現(xiàn)內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)。有研究發(fā)現(xiàn)美沙拉秦（≥3g/d ）可明顯降低CD術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，尤其是小腸切除術(shù)后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)（手術(shù)后18個(gè)月復(fù)發(fā)減少40%）。2010年，一項(xiàng)雙盲RCT研究，比較5-ASA4.0 g/d與AZA預(yù)防CD術(shù)后復(fù)發(fā)的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn) 5-ASA預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)（CDAI≥200分、比治療前基線上升60分，及治療無(wú)效）療效比例和AZA相比無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（22%與11%，P=0.19），但是在臨床復(fù)發(fā)方面AZA優(yōu)于5-ASA （ 0%v s 11% ，P=0.031）；且患者對(duì)5-ASA具有良好耐受性。不過(guò)，該研究患者是在手術(shù)后6～24月（并不是術(shù)后馬上）參加研究，此時(shí)患者實(shí)際上已有一定程度的內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)，可能會(huì)有一定影響。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析，納入11項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，總共1282名患者，結(jié)果顯示與安慰劑相比，5-氨基水楊酸在預(yù)防CD術(shù)后復(fù)發(fā)方面具有一定的益處，并且發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，柳氮磺胺吡啶不能預(yù)防CD術(shù)后復(fù)發(fā)；美沙拉嗪預(yù)防復(fù)發(fā)存在獲益。 4 5-ASA在CD中臨床實(shí)踐現(xiàn)狀目前，臨床實(shí)踐中5-ASA仍然是比較常用的治療藥物。一項(xiàng)來(lái)自歐洲的調(diào)查結(jié)果顯示：對(duì)于單純回腸型，9.7%的醫(yī)生選擇選擇5-ASA作為首選治療（聯(lián)合或不聯(lián)合激素），5.7%的醫(yī)生選擇5-ASA單藥或聯(lián)合布地奈德治療；對(duì)于單純結(jié)腸型，34.3%選擇5-ASA單藥治療，23.4%選擇5-ASA聯(lián)合激素治療；對(duì)于回結(jié)腸型，大約25.6%會(huì)選擇5-ASA聯(lián)合激素治療，8.1%選擇5-ASA單藥治療。為預(yù)防CD術(shù)后預(yù)防，25.15%的醫(yī)生選擇5-ASA藥物。如下圖所示。 對(duì)于輕度CD，73.1%的醫(yī)生會(huì)選擇應(yīng)用5-ASA，中度為20.47%，重度為6.43%。47.37%的醫(yī)生會(huì)在CD術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)防時(shí)考慮應(yīng)用5-ASA。為了誘導(dǎo)緩解，31.58%會(huì)選擇5-ASA單藥治療，38.6%會(huì)選擇5-ASA聯(lián)合其他藥物治療；對(duì)于維持治療，35.67%會(huì)選擇5-ASA單藥治療，28.07%選擇5-ASA聯(lián)合其他藥物治療。 從上可以看出指南的推薦意見(jiàn)和臨床實(shí)踐中不完全一致，存在較大差異。2018年，一項(xiàng)關(guān)于醫(yī)生為何在CD臨床實(shí)踐中應(yīng)用5-ASA的原因進(jìn)行了調(diào)研，結(jié)果發(fā)現(xiàn)主要原因如下： 對(duì)現(xiàn)有RCT證據(jù)不信任，認(rèn)為RCT樣本小、過(guò)時(shí)、治療效果不明確； 個(gè)人經(jīng)驗(yàn)：臨床醫(yī)生觀察到5-ASA對(duì)病情較輕的結(jié)腸型CD或局限于回腸末端病變的患者有效； 病情輕，藥物選擇有限，可以升階梯至其他藥物治療方案； 藥物安全，較好的風(fēng)險(xiǎn)獲益比； 價(jià)格低廉。 另外，今年ECCO會(huì)議有研究報(bào)道，44.2%的CD患者在臨床實(shí)踐中使用5-ASA，且25.5%的患者使用超過(guò)10年以上；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：5-ASA的長(zhǎng)期使用與較低的?？凭驮\率（285 vs 110，p2021年01月27日6333
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