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郭強主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院（東院） 風(fēng)濕病科 本期風(fēng)濕周刊為大家整理了過去幾個月類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的基礎(chǔ)和臨床研究前沿動態(tài)（本文篩選時間節(jié)點為2022.o1~20220.4）本期看點：滑膜細胞代謝重編程、腸道丁酸鹽代謝菌在RA發(fā)病機制中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，提示了代謝重編程和丁酸對RA臨床治療潛力。低劑量IL-2治療RA安全有效，烏帕替尼是對甲氨蝶呤反應(yīng)不足的RA患者的有效選擇，全身冷凍療法為活動性RA患者提供了新的治療選擇。疲勞是RA的常見癥狀，托法替布可顯著改善這一癥狀?；ぜ毎x發(fā)生顯著變化，或是RA新的治療策略內(nèi)皮和免疫細胞的激活是引發(fā)RA等自身免疫性疾病的基礎(chǔ)，其可導(dǎo)致跨內(nèi)皮細胞遷移和滑膜成纖維細胞增生，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞。在RA中，滑膜微血管高度失調(diào)，導(dǎo)致滑膜氧灌注不足，再加上激活的免疫細胞和基質(zhì)細胞的高代謝需求，導(dǎo)致微環(huán)境嚴重缺氧。在發(fā)炎的關(guān)節(jié)中，浸潤的免疫細胞和滑膜駐留細胞對能量和營養(yǎng)的需求很大，它們會調(diào)整其代謝特征以產(chǎn)生足夠的能量來支持高度激活的炎癥狀態(tài)。?這種滑膜細胞代謝能力的轉(zhuǎn)變使它們能夠產(chǎn)生支持其增殖、活化和侵襲的基本構(gòu)件。此外，它還會導(dǎo)致代謝中間體的積累和氧化還原敏感通路的改變，從而影響進一步增強炎癥反應(yīng)的信號通路。重要的是，發(fā)炎的滑膜是一種多細胞組織，細胞的代謝需求因復(fù)雜的細胞間相互作用、營養(yǎng)供應(yīng)、代謝中間體和轉(zhuǎn)錄調(diào)控而異。因此，了解RA滑膜細胞中代謝和炎癥通路之間復(fù)雜的相互作用將有助于深入了解疾病發(fā)病的潛在機制。在這項研究中，研究者發(fā)現(xiàn)：新血管生成和滑膜擴張在RA患者發(fā)炎的關(guān)節(jié)中誘發(fā)生物能量危機；與健康組織相比，在RA中，滑膜成纖維細胞經(jīng)歷了與侵襲能力和疾病活動增加相關(guān)的代謝轉(zhuǎn)變；在RA中，滑膜基質(zhì)-免疫細胞相互作用導(dǎo)致相互的代謝變化，從而增強炎癥反應(yīng)；在RA中，骨髓細胞表現(xiàn)出與炎癥功能增加相關(guān)的代謝異常；在RA中，T細胞極化和細胞因子產(chǎn)生與代謝重編程有關(guān)，而B細胞對抑制缺氧誘導(dǎo)的促炎細胞因子的分泌具有抗性；代謝重編程可能是RA患者的新治療策略。腸道丁酸代謝物促進RA自身抗體的產(chǎn)生和骨侵蝕RA是一種自身免疫性疾病，其特征是關(guān)節(jié)破壞、全身受累以及自身抗體滴度升高，尤其是抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（ACPA）。腸道菌群在維持機體免疫穩(wěn)態(tài)方面起重要作用，雖然已有研究表明腸道微生物與RA發(fā)病相關(guān)，但其機制尚未完全明確。個體腸道微生物的組成高度多樣性，影響疾病相關(guān)的微生物特征識別。這項研究發(fā)現(xiàn)RA患者腸道中丁酸代謝菌群通過影響腸道內(nèi)丁酸凈含量參與RA疾病活動、抗體生產(chǎn)和關(guān)節(jié)變形，揭示了腸道內(nèi)丁酸代謝菌在RA發(fā)病機制中的關(guān)鍵作用，以及丁酸調(diào)節(jié)RA患者免疫反應(yīng)的分子機制，提示了丁酸對RA臨床治療潛力。研究者使用基于鳥槍法的宏基因組測序?qū)ξ唇邮苤委煹幕颊哧犃泻汀皽逝鋵﹃犃小狈椒ǎl(fā)現(xiàn)了多種產(chǎn)丁酸菌和耗丁酸菌在RA患者與健康人群的腸道組成中呈現(xiàn)相反的分布趨勢，并且這些丁酸代謝相關(guān)物種豐度與ACPA抗體、類風(fēng)濕因子等臨床指標呈現(xiàn)強關(guān)聯(lián)性?；谶@些丁酸代謝菌種的豐度建立的診斷模型，可以準確區(qū)分患者和健康人群，預(yù)測患者發(fā)生關(guān)節(jié)變形的準確率高達98.6%。為了驗證丁酸代謝在RA發(fā)病和炎癥反應(yīng)中的作用，研究者進一步開展糞便及血液的代謝組、RA患者的免疫細胞功能以及膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎動物模型研究，從側(cè)面證實了RA患者的血、糞便丁酸濃度低于健康人，而正常的丁酸濃度可以下調(diào)多種促炎因子的表達，誘導(dǎo)Treg細胞分化，抑制Th17和濾泡輔助T細胞（Tfh）以及破骨細胞活性；在RA模型小鼠膳食中添加丁酸鹽補充劑，可以顯著抑制關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，促進Tfh和Treg的平衡，減少自身抗體產(chǎn)生。該研究揭示了腸道中丁酸鹽代謝物種在RA發(fā)病及發(fā)展過程中的關(guān)鍵作用，為未來通過飲食或微生物治療改善RA提供了理論基礎(chǔ)。低劑量IL-2聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA安全有效RA是一種以進行性關(guān)節(jié)破壞為特征的自身免疫性疾病，由于低緩解率和明顯的不良反應(yīng)，目前的治療方法仍不能令人滿意。低劑量白介素-2（Ld-IL2）可能是進一步改善該疾病的治療方法。這項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗旨在評估Ld-IL2在活動性RA患者中的療效和安全性。?在12周的試驗中，患者被隨機分配（1:1）接受Ld-IL2（定義為100萬IU的劑量）或安慰劑，并隨訪12周。每隔一天皮下注射Ld-IL2或安慰劑，持續(xù)2周（共7劑)，休息2周，共3個周期。所有患者均接受了穩(wěn)定劑量的甲氨蝶呤（MTX）。主要結(jié)果是達到ACR20、DAS28-ESR<2.6的患者比例，以及24周時臨床疾病活動指數(shù)（CDAI）或簡化的疾病活動指數(shù)（SDAI）較基線的變化。次要終點包括其他臨床反應(yīng)和安全性。?結(jié)果顯示，在第12周（70.6%vs43.5%）和第24周（76.5%vs56.5%），Ld-IL2+MTX組（n=17）達到ACR20反應(yīng)的患者明顯多于安慰劑+MTX組（n=23）（P=0.014）；在第24周時，Ld-IL2+MTX組和安慰劑+MTX組分別有35.3%和26.1%的患者達到DAS28-ESR<2.6；與基線相比，Ld-IL2+MTX組的CDAI（P=0.018）和SDAI（P=0.015）在各時間點上的改善顯著大于安慰劑+MTX組（圖1）。與安慰劑組相比，Ld-IL2組在疼痛、醫(yī)生和患者疾病活動度整體評估方面有所改善。圖1Ld-IL2聯(lián)合MTX治療的臨床療效注：a，在第12周和第24周時達到ACR20/50/70反應(yīng)的患者比例；b和c，CDAI和SDAI較基線的平均變化；d，疼痛、疾病活動的PtGA和PhGA較基線的平均變化研究發(fā)現(xiàn)，該治療可明顯降低IL-17A，腫瘤壞死因子（TNF）-α及干擾素（IFN）-γ等炎癥因子水平，明顯增加Treg細胞。體內(nèi)、體外試驗證明IL-2可糾正MTX造成的Treg下降，從作用機制上提供了低劑量IL-2治療RA的實驗依據(jù)。此外，還發(fā)現(xiàn)RA患者對Ld-IL2良好的治療反應(yīng)與基線低Tregs（P=0.036）和高IL-21（P=0.012）血清水平顯著相關(guān)。在整個試驗期間，Ld-IL-2耐受性良好，未發(fā)生與藥物相關(guān)的嚴重不良事件（SAE）。這些結(jié)果表明Ld-IL2在RA中是有效和安全的烏帕替尼是對MTX反應(yīng)不足的活動性RA患者的合理選擇JAK抑制劑是一種新型口服小分子抑制劑，是對傳統(tǒng)合成改善病情抗風(fēng)濕藥（csDMARDs）或生物DMARDs（bDMARDs）反應(yīng)不足或不耐受的RA患者的有效替代藥物。其中，烏帕替尼（upadacitinib）的安全性和有效性已在6項全球隨機III期試驗的RA患者中進行了評估。SELECT-COMPARE是一項針對MTX反應(yīng)不足的活動性RA患者的研究，接受MTX的RA患者以2:2:1的比例隨機分配至烏帕替尼15mg、安慰劑或阿達木單抗40mg組。反應(yīng)不足的患者在第26周從安慰劑轉(zhuǎn)換為烏帕替尼，烏帕替尼轉(zhuǎn)換為阿達木單抗或阿達木單抗轉(zhuǎn)換為烏帕替尼。完成48周雙盲期的患者可以進入長達10年的擴展研究。?前期研究結(jié)果顯示，與阿達木單抗＋MTX組相比，烏帕替尼＋MTX組RA患者的體征和癥狀有所改善，且持續(xù)至72周。這項研究報告了3年的長期安全性、耐受性和有效性，并根據(jù)對烏帕替尼和阿達木單抗的暴露情況總結(jié)了治療中出現(xiàn)的不良事件（AE）。?結(jié)果顯示，烏帕替尼和阿達木單抗的AE發(fā)生率大致相當，包括停藥、嚴重感染、惡性腫瘤、主要心臟不良事件、靜脈血栓栓塞和死亡等。與阿達木單抗相比，烏帕替尼報告的帶狀皰疹、淋巴細胞減少、肝病和CPK升高的發(fā)生率更高。在療效方面，與阿達木單抗相比，烏帕替尼在3年內(nèi)持續(xù)表現(xiàn)出更好的臨床反應(yīng)，包括緩解率和低疾病活動度、身體機能和疼痛嚴重程度的改善，并在一定程度上抑制放射學(xué)進展?；谄鋵χ委熁顒有訰A患者有利的獲益-風(fēng)險特征，研究者認為烏帕替尼15?mg是對MTX反應(yīng)不足的RA患者的合理治療選擇。全身冷凍療法為活動性RA患者提供了新的治療選擇這項單中心、單盲、RCT研究評估了全身冷凍療法（WBC）在RA中的作用。接受16天多模式風(fēng)濕病綜合治療的活動性RA患者被隨機分配到WBC組（-130℃，14天應(yīng)用6次，每次3分鐘）或不治療。主要結(jié)果是干預(yù)后兩組患者在疼痛數(shù)值評定量表上的差異；次要結(jié)果是其對疾病活動性、功能、細胞因子水平和鎮(zhèn)痛藥物使用的影響。?共56名RA患者完成了試驗，其中干預(yù)組（IG）31名，對照組（CG）25名。干預(yù)后，IG組疼痛評分顯著較低，IG和CG組的疼痛平均變化值分別為－2（95%CI：-2.75~-1.31，P<0.001）和－0.8（95%CI：-1.43~-0.33，P=0.003），根據(jù)基線調(diào)整的組間差異為-1.31±0.4（95%CI：-2.1~-0.53，P=0.002）。此外，疾病活動和功能能力顯示出具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的改善，但在12周的隨訪中并不顯著。IG組中RA患者的TNF和IL-6水平發(fā)生顯著變化。在12周的隨訪中，31名IG患者中有18名（58%）減少或停止使用鎮(zhèn)痛劑。沒有報告與WBC相關(guān)的副作用。?以上數(shù)據(jù)表明，WBC可顯著降低RA患者的疼痛和疾病活動性，并減少了鎮(zhèn)痛劑的使用，而這些影響可能是基于細胞因子水平的變化預(yù)測DMARDs在RA中的療效和不良反應(yīng)的生物標志物近年來，生物標志物作為一種診斷和評估RA患者病情的有效手段，已逐漸應(yīng)用于評估RA的臨床治療效果，并在不斷改善以便RA的精準治療。DMARDs是RA的一線治療藥物，包括csDMARDs、bDMARDs以及靶向合成DMARDs（tsDMARDs）。本文綜述了一系列可預(yù)測DMARDs在RA中的療效和不良反應(yīng)的潛在生物標志物，以減少DMARDs的不當使用、減輕患者的身體疼痛和經(jīng)濟負擔。?1）預(yù)測MTX治療反應(yīng)的潛在生物標志物：S100A9蛋白、血清MRP8/14、血漿IL-6、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-3、CD39、聚谷氨酸、SNPs、DNA甲基化。?2）預(yù)測bDMARDs治療反應(yīng)的潛在生物標志物：血清MRP8/14、血清淀粉樣蛋白A（SAA）、SNPs、MiRNA-5196、LRPAP1甲基化、血清可溶性葉酸受體（SFR）可預(yù)測TNF抑制劑的治療反應(yīng)。依那西普（ETA）的生物標志物：可溶性IL-18受體復(fù)合物、rs6427528、S100A9蛋白；英夫利西單抗（IFX）的生物標志物：MMP-3、血栓形成單元5（ADAMTS5）、吸煙、SFRβ、抗酒石酸酸性磷酸酶5B（TRACP-5B）；阿達木單抗（ADA）的生物標志物：p38/IL-10信號通路、S100蛋白、血清可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體（uPAR）；軟骨寡聚基質(zhì)蛋白（COMP）是首次抗TNF-α治療失敗的RA患者對阿巴西普（ABA）治療反應(yīng)的強預(yù)測生物標志物；血清mir-125b可作為預(yù)測利妥昔單抗反應(yīng)的生物標志物；血清IL-6、CRP、血清富含亮氨酸α2糖蛋白（LRG）水平可作為預(yù)測托珠單抗（TCZ）反應(yīng)的生物標志物。RA患者普遍存在疲勞癥狀，早期實現(xiàn)臨床緩解可降低疲勞發(fā)作風(fēng)險疲勞是RA的常見癥狀，不僅嚴重患者的生活質(zhì)量，還會增加社會成本。目前關(guān)于疲勞的原因的知識有限，且尚不確定疲勞與疾病活動之間的關(guān)聯(lián)。Holten等的研究探討了早期RA患者在靶向治療的最初24個月內(nèi)疲勞與疾病活動度之間的關(guān)系以及24個月隨訪后疲勞的預(yù)測因素。?數(shù)據(jù)來自針對RA靶向治療、嚴格控制：一項檢查超聲在臨床嚴格控制制度（ARCTIC）試驗中益處的隨機試驗。采用視覺模擬量表（VAS）測量RA患者的疲勞程度，范圍為0~100mm，如果VAS≥20mm，則定義為具有臨床相關(guān)性。通過多變量邏輯回歸方程分析24個月時疲勞的基線預(yù)測因素。?共納入了205名在基線和24個月時具有疲勞數(shù)據(jù)的RA患者，所有患者在最初7周內(nèi)接受MTX和糖皮質(zhì)激素量聯(lián)合治療。在基線，癥狀持續(xù)中位時間為5.4個月，疲勞VAS為37.0mm，平均疾病活動評分（DAS）為3.4。治療前3個月內(nèi)，患者的疲勞程度呈快速且持續(xù)地下降，疲勞發(fā)生率從基線時的69%下降到24個月時的38%（P＜0.001）。多變量分析顯示，較少的關(guān)節(jié)腫脹數(shù)（OR：0.92，95%CI：0.87~0.98，P=0.006）、較低的多普勒超聲功率評分（OR：0.95，95%CI：0.90~0.99，P=0.027）和較高的醫(yī)生整體評估（PGA）（OR：1.03，95%CI：1.01~1.04，P＜0.001）增加了24個月時臨床相關(guān)疲勞的風(fēng)險。治療6個月后達到緩解的RA患者在24個月后報告臨床相關(guān)疲勞的風(fēng)險顯著降低。這項研究表明，早期RA患者的疲勞在疾病發(fā)作時普遍存在，在治療過程中迅速且持續(xù)地減輕。此外，疾病活動和疲勞之間存在關(guān)聯(lián)，實現(xiàn)早期疾病緩解可降低疲勞風(fēng)險。基線時具有低疾病活動度和高PGA的RA患者的疲勞風(fēng)險較高，這些患者可以考慮采用非藥物方法改善疲勞。托法替布可改善RA患者的疲勞、睡眠和健康相關(guān)生活質(zhì)量疲勞是RA的常見癥狀，會降低患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）。研究發(fā)現(xiàn)，高疾病活動度、疼痛程度較強、肥胖、抑郁和睡眠不佳是疲勞的危險因素，早期實現(xiàn)臨床緩解可快速改善疲勞。RCT顯示，托法替布可持續(xù)改善活動性RA患者的疼痛程度、睡眠質(zhì)量、疲勞以及患者報告的HRQoL，但尚未研究過經(jīng)托法替尼治療的RA患者的疲勞和相關(guān)患者報告結(jié)果（PROs）之間的關(guān)系。這項對Ⅲ期試驗數(shù)據(jù)的時候分析評估了托法替布與csDMARDs聯(lián)合治療對疲勞、睡眠和HRQoL的影響，并探討了至少對一種csDMARD或bDMARDs反應(yīng)不足的RA患者疲勞與PROs的聯(lián)系，以及疲勞、HRQoL和疾病活動之間的關(guān)聯(lián)。這項事后分析匯總了3項托法替布治療RA的Ⅲ期研究數(shù)據(jù)?；颊呓邮芰送蟹ㄌ娌?mg（n=826）或10mg（n=821）每日兩次、安慰劑（n=419）或阿達木單抗（n=199）聯(lián)合csDMARDs治療。評估12個月疾病活動、慢性病治療功能評估-疲勞（FACIT-F）評分、MOS-SS評分以及SF-36綜合/領(lǐng)域評分較基線的變化，以及報告FACIT-F總分和SF-36領(lǐng)域評分較基線改善≥最小臨床重要差異（MCID）或≥人群標準值的患者比例。?在第6個月時，與安慰劑和阿達木單抗組相比，托法替布組DAS28-ESR、CDAI、FACIT-F總分、MOS-SS睡眠問題指數(shù)Ⅰ評分、SF-36總分和SF-36MCS和PCS評分較基線改善更大，且達到FACIT-F總分和SF-36領(lǐng)域評分較基線改善≥MCID或≥人群標準值的患者比例更多，12個月時亦是如此。此外，在積極治療的6月月內(nèi)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ACIT-F總分與SF-36綜合/子域評分有中度至高度相關(guān)性，與大多數(shù)MOS-SS總評分中度相關(guān)，與MOS-SS睡眠問題指數(shù)Ⅰ評分高度相關(guān)；疾病活動與FACIT-F總分中度相關(guān)，與SF-36一般健康評分、SF-36PCS和MCS評分存在低至中度相關(guān)性。以上數(shù)據(jù)表明，與安慰劑和阿達木單抗相比，托法替布可更大程度上改善患者的疲勞、睡眠質(zhì)量和HRQoL。在第6個月觀察到疲勞、睡眠支持、HRQoL和疾病活動之間的相關(guān)性，強調(diào)了疲勞和HRQoL與身體、情緒和社會健康的多個方面的一致性。2022年05月07日
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魏琴主任醫(yī)師 新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科 在口腔中尋找一種主要影響關(guān)節(jié)的疾病的罪魁禍首，似乎非常奇怪。但一項最近的多學(xué)科研究合作顯示，在大約一半的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）病例中，一種口腔細菌可能是一個重要的觸發(fā)因素。 該研究結(jié)果發(fā)表于2016年末的《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志（Sci Transl Med 2016;8:369ra176），證實了至少一個世紀以來所懷疑的事情：在某些病例中，由口腔細菌所引起的牙齦疾病可能會引發(fā)一系列事件，并最終導(dǎo)致自身免疫性關(guān)節(jié)炎。 RA患者更容易罹患牙周炎。在一項全美代表性樣本研究（J Rheumatol 2008;35:70-76）中，滿足美國風(fēng)濕病學(xué)會RA 6項標準中的4項的患者的牙周炎風(fēng)險比不滿足該閾值的患者高4倍。 在牙周炎和RA這兩種疾病中，慢性炎癥會破壞堅硬組織——包圍和支持牙齒的牙槽骨（在牙周炎中）和關(guān)節(jié)（在RA中）。研究人員已經(jīng)在牙齦疾病中發(fā)現(xiàn)了幾種細菌，但引起RA的原因還是一個謎。由于牙周炎和RA往往合并進展，所以研究人員懷疑口腔細菌可能參與了RA發(fā)病。 馬薩諸塞州總醫(yī)院的住院醫(yī)師、上述新研究的首席作者Maximilian F. Konig博士表示，研究人員一直在尋找一種能誘發(fā)RA患者產(chǎn)生自身抗體的細菌。Konig博士在約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院做博士后研究員時進行了該研究，并讓該領(lǐng)域離最終目標更加接近。 對于RA，最精準的標記物是抗瓜氨酸蛋白抗體（anticitrullinated protein antibodies，ACPAs），該抗體已在76%的RA患者的血液中被發(fā)現(xiàn)（J Clin Invest 1998;101:273-81）。這些自身抗體靶向的是瓜氨酸化蛋白，后者由免疫細胞（如：中性粒細胞）所表達。 瓜氨酸化是一種改變蛋白的結(jié)構(gòu)和功能的正常過程。比如，約翰?霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院風(fēng)濕科副教授、該研究的資深作者Felipe Andrade博士將瓜氨酸化比喻為小的服裝變化：加一個胡子或一頂帽子。他解釋道，這些變化將給蛋白帶來新的作用，“你如何穿衣服定義了你的功能”。 這些蛋白質(zhì)的修飾是必要的，它們在免疫系統(tǒng)的監(jiān)控下發(fā)揮作用。但是，如果這些蛋白質(zhì)過多，就會鳴響警鐘。在RA患者中，過度瓜氨酸化（瓜氨酸化蛋白的異常堆積），會觸發(fā)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生自身抗體，后者會攻擊這些被修飾過的自身蛋白，誘發(fā)能破壞關(guān)節(jié)的炎癥。 Konig、Andrade及其同事發(fā)現(xiàn)了一種口腔細菌——伴放線放線桿菌（Aggregatibacter actinomycetemcomitans，Aa）能引起這種失控的蛋白質(zhì)變化并驅(qū)動產(chǎn)生RA特異性自身抗體，這是RA病理中的關(guān)鍵性環(huán)節(jié)。 1 缺失環(huán)節(jié) 該研究始于約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院，在那里，Andrade小組一直在研究牙周病與RA之間可能存在的聯(lián)系。在與美國國立衛(wèi)生研究院的牙科和顱面研究所的合作中，研究人員收集了來自牙周炎患者和無牙周炎人群的牙齦部位的液體樣本。通過應(yīng)用質(zhì)譜儀，他們發(fā)現(xiàn)這些樣本中的瓜氨酸化模式反映出了RA受累關(guān)節(jié)中所觀察到的模式，但只限于具有牙齦病變的參與者。在牙周炎樣本中發(fā)現(xiàn)的與牙齦病變相關(guān)的6種細菌中，只有1種細菌——Aa具有在中性粒細胞中誘發(fā)過度瓜氨酸化的能力。 瓜氨酸化必須要有鈣參與。在該研究中，Aa會產(chǎn)生一種毒素，后者會在中性粒細胞膜上穿孔，從而讓鈣離子進入細胞內(nèi)，達到超過正常量的水平。鈣離子過高水平會放大瓜氨酸化，導(dǎo)致RA患者中的過度瓜氨酸化。 另一項發(fā)現(xiàn)也支持該結(jié)果：該種毒素所誘導(dǎo)的19種修飾蛋白被認為是自身抗原，在RA中，是自身抗體的靶標。Konig表示，可能其名單上的修飾蛋白有更多是RA自身抗原，但在RA中，它們還未被系統(tǒng)地表征和研究過。 更重要的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)，47%的長病程RA患者的血液中存在Aa毒素抗體，而健康對照者該水平僅為11%。 綜上所述，美國加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校健康科學(xué)系統(tǒng)的臨床和轉(zhuǎn)化研究所的主任Gary S. Firestein博士表示，在牙齦疾病、RA相關(guān)抗體產(chǎn)生和RA發(fā)病中，細菌可能就是那個“缺失環(huán)節(jié)”。 2 臨床轉(zhuǎn)化 該研究尚未結(jié)束。研究者們表示，他們的發(fā)現(xiàn)必須被不同的研究團隊在不同的患者隊列中所重復(fù)。首先必須要有動物研究能直接證明，Aa能誘導(dǎo)產(chǎn)生RA自身抗體和導(dǎo)致RA發(fā)病。在細菌和RA之間，還需要做更多的工作來解析其中的時序關(guān)系。Aa是能誘導(dǎo)發(fā)病還只是當疾病已存在時會引起病情惡化？ Konig表示，由于從產(chǎn)生抗瓜氨酸化蛋白抗體到出現(xiàn)有癥狀的RA需要十年的時間，所以它可能給我們帶來了一個機會窗口，即可能通過去除觸發(fā)因素來預(yù)防RA。這可以通過抗生素治療、非手術(shù)的牙周治療，甚至能滅活牙齦內(nèi)的細菌毒素的靶向治療來根除Aa。 時間將告訴我們，靶向性Aa是否能改變既定的RA。數(shù)據(jù)顯示（Semin Arthritis Rheum 2014;44:113-122），治療牙周炎能降低RA的疾病嚴重程度，并且Konig指出，目前有數(shù)項大型前瞻性試驗正在進行，以進一步評估這種可能性。 幾乎可以肯定的是，還有其他因素也涉及RA發(fā)病。畢竟，在Konig的研究中只有約一半的RA患者血液中具有Aa的體征。 Firestein（其研究主要聚焦于RA的發(fā)病機制）表示，這一特殊途徑很重要，但很可能僅僅是指向常見臨床表型的途徑的其中一種。 Andrade補充道，很多類型的細菌都會產(chǎn)生穿孔毒素。研究人員懷疑，那些存在于其他黏膜表面的細菌——特別是肺部、腸道和泌尿道的細菌，也可以引發(fā)RA。Andrade表示，吸煙與RA關(guān)系密切，存在于吸煙者肺部的能產(chǎn)生穿孔毒素的細菌或可解釋這種關(guān)聯(lián)性。 在該研究中，遺傳因素成為另一項重要因素。對于ACPA陽性的RA和總體RA，已知最強的遺傳風(fēng)險因素僅與具有Aa感染證據(jù)患者中的自身抗體產(chǎn)生之間呈正相關(guān)關(guān)系。 Konig表示，其數(shù)據(jù)表明，你需要具有一個RA發(fā)病的遺傳易感因素且發(fā)生Aa感染，才會出現(xiàn)抗瓜氨酸化蛋白抗體和可能的關(guān)節(jié)炎。 未來，對于那些處于最高風(fēng)險的人群，可以直接通過干預(yù)措施來預(yù)防RA，比如應(yīng)用抗生素。Andrade表示，那些具有發(fā)病傾向性和同時感染細菌的人群，是一個很好的目標人群，在這一人群中，有可能改變疾病的演變。 目前，他警告說，現(xiàn)在處方抗生素來治療或預(yù)防RA還為時過早。相反，他建議，照顧好你的牙齒，看看會發(fā)生什么。2020年01月09日
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陳永副主任醫(yī)師 遵醫(yī)附院 風(fēng)濕免疫科 ——研究發(fā)現(xiàn)說明類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的預(yù)期壽命較正常人短類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的年齡似乎比沒有這種疾病的人衰老的快，而且Mayo Clinic研究人員的新研究結(jié)果表明，這與RA患者的預(yù)期壽命短相關(guān)。在這項研究中，研究人員訪問了1955年至2008年之間診斷為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的755人的病歷。在進行了12.5年的隨訪之后，研究人員發(fā)現(xiàn)其中315例患者死亡。然后，研究人員將RA死者的數(shù)據(jù)與年齡和性別相近的非RA人群的生存率進行了比較。發(fā)現(xiàn)健康成年人的中位生存期約為82年，而RA患者的中位生存期約為77年。研究人員發(fā)現(xiàn)，RA患者的年齡比他們診斷時的實際發(fā)病年齡大2歲。從實際發(fā)病那時起，RA患者以更快的速度老化。 RA患者每實際年齡增加10歲，身體年齡就會增加11.4歲。目前還不完全了解為什么類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的人比沒有這種疾病的人的年齡更快。但是，醫(yī)學(xué)界確實知道RA患者的細胞會加速衰老。這種預(yù)期壽命與較短預(yù)期壽命之間的聯(lián)系仍然不清楚。關(guān)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎如何起作用仍然存在許多問題，需要做更多的研究來了解為什么類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者會加速衰老。進一步的研究也將希望確定RA治療是否有助于提高患有該病的人的死亡率。目前通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：甘草養(yǎng)陰湯可以對RA有效，更為重要的是其7種中藥成分均具有抗衰老作用。2019年11月28日1923
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