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2022年10月14日
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賈晉松主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 血液病研究所 近年來，慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）的基礎(chǔ)與臨床研究，特別是新藥治療領(lǐng)域取得了巨大進(jìn)展。為提高我國臨床醫(yī)師對(duì)CLL/SLL的診斷、鑒別診斷及規(guī)范化治療水平，中國抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專業(yè)委員會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)和中國慢性淋巴細(xì)胞白血病工作組組織相關(guān)專家對(duì)中國CLL/SLL的診斷與治療指南（2018年版）[1]進(jìn)行了修訂，制訂了本版指南。一、定義CLL/SLL是主要發(fā)生在中老年人群的一種具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴細(xì)胞克隆增殖性腫瘤，以淋巴細(xì)胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結(jié)聚集為特征。二、診斷、分期、預(yù)后及鑒別診斷1．診斷：達(dá)到以下3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)可以診斷：①外周血單克隆B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≥5×109/L，且持續(xù)≥3個(gè)月（如具有典型的CLL免疫表型、形態(tài)學(xué)等特征，時(shí)間長短對(duì)CLL的診斷意義不大）；②外周血涂片特征性地表現(xiàn)為小的、形態(tài)成熟的淋巴細(xì)胞顯著增多，其細(xì)胞質(zhì)少、核致密、核仁不明顯、染色質(zhì)部分聚集，并易見涂抹細(xì)胞；外周血淋巴細(xì)胞中不典型淋巴細(xì)胞及幼稚淋巴細(xì)胞≤55%；③外周血典型的流式細(xì)胞術(shù)免疫表型：CD19+、CD5+、CD23+、CD200+、CD10-、FMC7-、CD43+；表面免疫球蛋白（sIg）、CD20、CD22及CD79b的表達(dá)水平低于正常B細(xì)胞（dim）。流式細(xì)胞術(shù)確認(rèn)B細(xì)胞的克隆性，即B細(xì)胞表面限制性表達(dá)κ或λ輕鏈（κ∶λ>3∶1或<0.3∶1）或>25%的B細(xì)胞sIg不表達(dá)[2,3,4,5]。SLL與CLL是同一種疾病的不同表現(xiàn)，約20%的SLL進(jìn)展為CLL。淋巴組織具有CLL的細(xì)胞形態(tài)與免疫表型特征，確診必須依賴病理組織學(xué)及免疫組化檢查。臨床特征：①淋巴結(jié)和（或）脾、肝腫大；②無血細(xì)胞減少；③外周血單克隆B淋巴細(xì)胞<5×109/L。CLL與SLL的主要區(qū)別在于前者主要累及外周血和骨髓，而后者則主要累及淋巴結(jié)和骨髓。LuganoⅠ期SLL可局部放療，其他SLL的治療指征和治療選擇同CLL，以下均稱為CLL。單克隆B淋巴細(xì)胞增多癥（MBL）：指健康個(gè)體外周血存在低水平的單克隆B淋巴細(xì)胞[4,5,6]。診斷標(biāo)準(zhǔn)：①B細(xì)胞克隆性異常；②外周血單克隆B淋巴細(xì)胞<5×109/L；③無肝、脾、淋巴結(jié)腫大（淋巴結(jié)長徑<1.5cm）；④無貧血及血小板減少；⑤無慢性淋巴增殖性疾病（CLPD）的其他臨床癥狀。根據(jù)免疫表型分為3型：CLL樣表型、不典型CLL樣表型和非CLL樣表型。對(duì)于后兩者需全面檢查，如影像學(xué)、骨髓活檢等，以排除外周血受累的非霍奇金淋巴瘤。對(duì)于CLL樣表型MBL，需根據(jù)外周血克隆性B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)分為"低計(jì)數(shù)"MBL（克隆性B淋巴細(xì)胞<0.5×109/L）和"高計(jì)數(shù)"MBL（克隆性B淋巴細(xì)胞≥0.5×109/L），"低計(jì)數(shù)"MBL無需常規(guī)臨床隨訪，而"高計(jì)數(shù)"MBL的免疫表型、遺傳學(xué)與分子生物學(xué)特征與Rai0期CLL接近，需定期隨訪。2．分期及預(yù)后：CLL患者的中位生存期約10年，但不同患者的預(yù)后呈高度異質(zhì)性。性別、年齡、體能狀態(tài)、伴隨疾病、外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及倍增時(shí)間、血清乳酸脫氫酶（LDH）、β2-微球蛋白（β2-MG）、胸苷激酶1（TK1）等臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)是重要的傳統(tǒng)預(yù)后因素。臨床上評(píng)估預(yù)后最常使用Rai和Binet兩種臨床分期系統(tǒng)（表1），兩種分期均僅需體檢和簡單實(shí)驗(yàn)室檢查，無需進(jìn)行超聲、CT或MRI等影像學(xué)檢查。表1慢性淋巴細(xì)胞白血病的臨床分期系統(tǒng)分期定義Binet分期??A期MBC≥5×109/L，HGB≥100g/L，PLT≥100×109/L，<3個(gè)淋巴區(qū)域受累?B期MBC≥5×109/L，HGB≥100g/L，PLT≥100×109/L，≥3個(gè)淋巴區(qū)域受累?C期MBC≥5×109/L，HGB<100g/L和（或）PLT<100×109/LRai分期??0期僅MBC≥5×109/L?Ⅰ期MBC≥5×109/L+淋巴結(jié)腫大?Ⅱ期MBC≥5×109/L+肝和（或）脾腫大±淋巴結(jié)腫大?Ⅲ期MBC≥5×109/L+HGB<110g/L±淋巴結(jié)/肝/脾腫大?Ⅳ期MBC≥5×109/L+PLT<100×109/L±淋巴結(jié)/肝/脾腫大注：淋巴區(qū)域包括頸、腋下、腹股溝（單側(cè)或雙側(cè)均計(jì)為1個(gè)區(qū)域）、肝和脾。MBC：單克隆B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。免疫性血細(xì)胞減少不作為分期的標(biāo)準(zhǔn)這兩種臨床分期系統(tǒng)存在以下缺陷：①處于同一分期的患者，其疾病發(fā)展過程存在異質(zhì)性；②不能預(yù)測早期患者疾病是否進(jìn)展及進(jìn)展速度，而目前大多數(shù)患者診斷時(shí)處于疾病早期。目前預(yù)后意義比較明確的生物學(xué)標(biāo)志有：免疫球蛋白重鏈可變區(qū)（IGHV）基因突變狀態(tài)及片段使用，染色體異常[推薦CpG寡核苷酸+白細(xì)胞介素2（IL-2）刺激的染色體核型分析，熒光原位雜交（FISH）檢測del（13q）、+12、del（11q）（ATM基因缺失）、del（17p）（TP53基因缺失）等]，基因突變[推薦二代基因測序檢測TP53、NOTCH1（含非編碼區(qū)）、SF3B1、BIRC3等基因][7,8]。IGHV無突變的CLL患者預(yù)后較差；使用VH3-21的患者如屬于B細(xì)胞受體（BCR）同型模式2亞群，則無論IGHV突變狀態(tài)如何，預(yù)后均較差。具有染色體復(fù)雜核型異常、del（17p）和（或）TP53基因突變的患者預(yù)后最差，TP53基因或其他基因的亞克隆突變的預(yù)后價(jià)值有待進(jìn)一步探討，del（11q）是另一個(gè)預(yù)后不良標(biāo)志。推薦應(yīng)用CLL國際預(yù)后指數(shù)（CLL-IPI）進(jìn)行綜合預(yù)后評(píng)估[9]。CLL-IPI通過納入TP53缺失和（或）突變、IGHV突變狀態(tài)、β2-MG、臨床分期、年齡，將CLL患者分為低危、中危、高危與極高危組（表2）。上述預(yù)后因素主要由接受化療或化學(xué)免疫治療患者獲得，新藥或新的治療策略可能克服或部分克服上述不良預(yù)后。表2慢性淋巴細(xì)胞白血病國際預(yù)后指數(shù)（CLL-IPI）參數(shù)不良預(yù)后因素積分CLL-IPI積分危險(xiǎn)分層5年生存率（%）TP53異常缺失或突變40~1低危93.2IGHV基因突變狀態(tài)無突變22~3中危79.4β2-微球蛋白>3.5mg/L24~6高危63.6臨床分期RaiⅠ~Ⅳ期或BinetB~C期17~10極高危23.3年齡>65歲1?注：IGHV：免疫球蛋白重鏈可變區(qū)3．鑒別診斷：根據(jù)外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯升高、典型的淋巴細(xì)胞形態(tài)及免疫表型特征，大多數(shù)CLL患者容易診斷，但尚需與其他疾病，特別是其他B-CLPD相鑒別。根據(jù)CLL免疫表型積分系統(tǒng)（CD5+、CD23+、FMC7-、sIgdim、CD22/CD79bdim/-各積1分），CLL積分為4~5分，其他B-CLPD為0~2分。積分≤3分的患者需要結(jié)合淋巴結(jié)、脾臟、骨髓組織細(xì)胞學(xué)及遺傳學(xué)、分子生物學(xué)檢查等進(jìn)行鑒別診斷，特別是套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、白血病期的邊緣區(qū)淋巴瘤（尤其是脾邊緣區(qū)淋巴瘤）、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤（LPL），它們也可表達(dá)CD5，但大多不表達(dá)CD23（特別是邊緣區(qū)淋巴瘤）。具體參照《B細(xì)胞慢性淋巴增殖性疾病診斷與鑒別診斷中國專家共識(shí)（2018年版）》[10]。三、治療（一）治療指征不是所有CLL都需要治療，具備以下至少1項(xiàng)時(shí)開始治療。1．進(jìn)行性骨髓衰竭的證據(jù)：表現(xiàn)為血紅蛋白和（或）血小板進(jìn)行性減少。2．巨脾（如左肋緣下>6cm）或有癥狀的脾腫大。3．巨塊型淋巴結(jié)腫大（如最長直徑>10cm）或有癥狀的淋巴結(jié)腫大。4．進(jìn)行性淋巴細(xì)胞增多，如2個(gè)月內(nèi)淋巴細(xì)胞增多>50%，或淋巴細(xì)胞倍增時(shí)間（LDT）<6個(gè)月。如初始淋巴細(xì)胞<30×109/L，不能單憑LDT作為治療指征。5．CLL/SLL導(dǎo)致的有癥狀的臟器功能異常（如：皮膚、腎、肺、脊柱等）。6．自身免疫性溶血性貧血（AIHA）和（或）免疫性血小板減少癥（ITP）對(duì)皮質(zhì)類固醇反應(yīng)不佳。7．至少存在下列一種疾病相關(guān)癥狀：①在前6個(gè)月內(nèi)無明顯原因的體重下降≥10%。②嚴(yán)重疲乏（如ECOG體能狀態(tài)評(píng)分≥2分；不能進(jìn)行常規(guī)活動(dòng)）。③無感染證據(jù)，體溫>38.0℃，≥2周。④無感染證據(jù)，夜間盜汗>1個(gè)月。8．臨床試驗(yàn)：符合所參加臨床試驗(yàn)的入組條件。不符合上述治療指征的患者，每2~6個(gè)月隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括臨床癥狀及體征，肝、脾、淋巴結(jié)腫大情況和血常規(guī)等。（二）治療前評(píng)估治療前（包括復(fù)發(fā)患者治療前）必須對(duì)患者進(jìn)行全面評(píng)估。評(píng)估內(nèi)容包括：①病史和體格檢查：特別是淋巴結(jié)（包括咽淋巴環(huán)和肝脾大?。虎隗w能狀態(tài)：ECOG和（或）疾病累積評(píng)分表（CIRS）評(píng)分；③B癥狀：盜汗、發(fā)熱、體重減輕；④血常規(guī)：包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白等；⑤血清生化，包括肝腎功能、電解質(zhì)、LDH等；⑥血清β2-MG；⑦骨髓活檢±涂片：治療前、療效評(píng)估及鑒別血細(xì)胞減少原因時(shí)進(jìn)行，典型病例的診斷、常規(guī)隨訪無需骨髓檢查；⑧常規(guī)染色體核型分析（CpG寡核苷酸+IL-2刺激）；⑨FISH檢測del（13q）、+12、del（11q）、del（17p）；檢測TP53和IGHV等基因突變，因TP53等基因的亞克隆突變可能具有預(yù)后意義，故在有條件的單位，建議開展二代測序檢測基因突變，以幫助判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療；感染篩查：乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒、EB病毒等檢測。特殊情況下檢測：免疫球蛋白定量；網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和直接抗人球蛋白試驗(yàn)（懷疑有溶血時(shí)必做）；心電圖、超聲心動(dòng)圖檢查；妊娠篩查（育齡期婦女，擬采用放化療時(shí)）；頸、胸、腹、盆腔增強(qiáng)CT檢查；PET-CT檢查（懷疑Richter轉(zhuǎn)化時(shí)）等。（三）一線治療選擇[11,12,13,14,15,16]根據(jù)TP53缺失和（或）突變、年齡及身體狀態(tài)進(jìn)行分層治療?；颊叩捏w能狀態(tài)和實(shí)際年齡均為重要的參考因素，治療前評(píng)估患者的CIRS評(píng)分和身體適應(yīng)性極其重要。因CLL目前仍為不可治愈的疾病，鼓勵(lì)所有患者參加臨床試驗(yàn)。1．無del（17p）/TP53基因突變CLL患者的治療方案推薦：（1）身體狀態(tài)良好（包括體力活動(dòng)尚可、肌酐清除率≥70ml/min及CIRS評(píng)分≤6分）的患者：優(yōu)先推薦：伊布替尼、澤布替尼、氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗（用于IGHV有突變且年齡<60歲的患者）、苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗（用于IGHV有突變且年齡≥60歲的患者）。其他推薦：奧布替尼、維奈克拉+利妥昔單抗/奧妥珠單抗、氟達(dá)拉濱+利妥昔單抗、氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺。（2）身體狀態(tài)欠佳的患者：優(yōu)先推薦：伊布替尼、澤布替尼、苯丁酸氮芥+利妥昔單抗/奧妥珠單抗。其他推薦：奧布替尼、維奈克拉+利妥昔單抗/奧妥珠單抗、奧妥珠單抗、苯丁酸氮芥、利妥昔單抗。2．伴del（17p）/TP53基因突變CLL患者的治療方案推薦：優(yōu)先推薦：伊布替尼、澤布替尼、奧布替尼。其他推薦：維奈克拉+利妥昔單抗/奧妥珠單抗、大劑量甲潑尼龍+利妥昔單抗/奧妥珠單抗。（四）復(fù)發(fā)、難治患者的治療選擇[17,18,19,20,21]定義：復(fù)發(fā)：患者達(dá)到完全緩解（CR）或部分緩解（PR），≥6個(gè)月后疾病進(jìn)展（PD）；難治：治療失?。ㄎ传@PR）或最后1次化療后<6個(gè)月PD。復(fù)發(fā)、難治患者的治療指征、治療前檢查同一線治療，在選擇治療方案時(shí)除考慮患者的年齡、體能狀態(tài)及遺傳學(xué)等預(yù)后因素外，應(yīng)同時(shí)綜合考慮患者既往治療方案的療效（包括持續(xù)緩解時(shí)間）及耐受性等因素。1．無del（17p）/TP53基因突變患者：（1）身體狀態(tài)良好的患者：優(yōu)先推薦：伊布替尼、澤布替尼、奧布替尼。其他推薦：氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗（年齡<60歲）、苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗、維奈克拉+利妥昔單抗/奧妥珠單抗、大劑量甲潑尼龍+利妥昔單抗、奧妥珠單抗、來那度胺±利妥昔單抗。（2）身體狀態(tài)欠佳的患者：優(yōu)先推薦：伊布替尼、澤布替尼、奧布替尼。其他推薦：苯丁酸氮芥+利妥昔單抗/奧妥珠單抗、維奈克拉+利妥昔單抗/奧妥珠單抗、大劑量甲潑尼龍+利妥昔單抗/奧妥珠單抗、來那度胺±利妥昔單抗。2．伴del（17p）/TP53基因突變患者：優(yōu)先推薦：伊布替尼、澤布替尼、奧布替尼、維奈克拉+利妥昔單抗/奧妥珠單抗。其他推薦：大劑量甲潑尼龍+利妥昔單抗、來那度胺±利妥昔單抗。（五）維持治療1．一線治療（免疫化療）后維持：結(jié)合微小殘留?。∕RD）評(píng)估和分子遺傳學(xué)特征進(jìn)行維持治療，對(duì)于血液中MRD≥10-2或MRD<10-2伴IGHV無突變狀態(tài)或del（17p）/TP53基因突變的患者，可考慮使用來那度胺（推薦小劑量）進(jìn)行維持治療。原來使用伊布替尼、澤布替尼、奧布替尼等BTK抑制劑治療者，持續(xù)治療。2．二線治療后維持：免疫化療取得CR或PR后，使用來那度胺（推薦小劑量）進(jìn)行維持治療。原來使用伊布替尼、澤布替尼、奧布替尼等BTK抑制劑治療者，持續(xù)治療。3．應(yīng)用BTK抑制劑單藥治療原則上需要持續(xù)治療。如果患者因不能耐受、經(jīng)濟(jì)或其他原因需要停止治療，建議在停藥前橋接免疫化療，以防疾病反彈。橋接治療的療程依據(jù)患者前期BTK抑制劑治療的時(shí)間、緩解深度及耐受性等綜合確定。（六）新藥治療與新療法歐美國家針對(duì)CLL的治療藥物開發(fā)獲得快速發(fā)展，在國外上市的藥物包括阿卡替尼（Acalabrutinib）、艾代拉利司（Idelalisib）、杜韋利西布（Duvelisib）等。以BTK抑制劑為基礎(chǔ)的有限期的治療正在臨床探索中。此外，嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法在復(fù)發(fā)/難治CLL臨床試驗(yàn)中顯示出一定的療效。（七）造血干細(xì)胞移植自體造血干細(xì)胞移植有可能改善患者的無進(jìn)展生存，但并不延長總生存期，不推薦采用。異基因造血干細(xì)胞移植目前仍是CLL的唯一治愈手段，但由于CLL主要為老年患者，僅少數(shù)適合移植，近年來隨著BTK抑制劑、BCL-2抑制劑等小分子靶向藥物的使用，異基因造血干細(xì)胞移植的地位和使用時(shí)機(jī)有所變化。適應(yīng)證：難治患者和CLL克隆相關(guān)Richter轉(zhuǎn)化患者。（八）組織學(xué)轉(zhuǎn)化或進(jìn)展對(duì)于臨床上疑有轉(zhuǎn)化的患者，應(yīng)盡可能進(jìn)行淋巴結(jié)切除活檢明確診斷，當(dāng)無法切除活檢時(shí)，可行粗針穿刺，結(jié)合免疫組化、流式細(xì)胞術(shù)等輔助檢查明確診斷。PET-CT檢查可用于指導(dǎo)活檢部位（攝取最高部位）。組織學(xué)轉(zhuǎn)化在組織病理學(xué)上分為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）與經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）。對(duì)于前者，應(yīng)進(jìn)行CLL和轉(zhuǎn)化后組織的IGHV基因測序以明確兩者是否為同一克隆起源。組織學(xué)進(jìn)展包括：①加速期CLL：增殖中心擴(kuò)張或融合（>20倍高倍視野）且Ki-67>40%或每個(gè)增殖中心>2.4個(gè)有絲分裂象；②CLL伴幼稚淋巴細(xì)胞增多（CLL/PL）：外周血幼稚淋巴細(xì)胞比例增加（>10%~55%）。治療前除進(jìn)行常規(guī)CLL治療前評(píng)估外，還需要進(jìn)行PET-CT檢查或增強(qiáng)CT檢查。1．Richter綜合征：對(duì)于Richter綜合征患者，需根據(jù)轉(zhuǎn)化的組織學(xué)類型以及是否為克隆相關(guān)決定治療方案。（1）克隆無關(guān)的DLBCL：參照DLBCL進(jìn)行治療。（2）克隆相關(guān)的DLBCL或不明克隆起源：可選用免疫化療[R-DA-EPOCH、R-HyperCVAD（A方案）、R-CHOP]±維奈克拉或±BTK抑制劑、PD-1單抗±BTK抑制劑、參加臨床試驗(yàn)等方案，如取得緩解，盡可能進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植，否則參照難治復(fù)發(fā)DLBCL治療方案。（3）cHL：參考cHL治療方案。2．CLL/PL或加速期CLL：CLL/PL或加速期CLL不同于Richter綜合征，但預(yù)后較差，迄今為止最佳的治療方案尚不明確。臨床實(shí)踐中，參照CLL治療方案。（九）支持治療1．感染預(yù)防：對(duì)于反復(fù)感染且IgG<5g/L的CLL患者，需進(jìn)行靜脈注射丙種球蛋白（IVIG）至IgG>5g/L以提高機(jī)體非特異性免疫力。2．HBV再激活：參照《中國淋巴瘤合并HBV感染患者管理專家共識(shí)》[22]進(jìn)行預(yù)防和治療。3．免疫性血細(xì)胞減少：（1）糖皮質(zhì)激素是一線治療，無效的患者可選擇行IVIG、利妥昔單抗、環(huán)孢素A及脾切除等治療。（2）氟達(dá)拉濱相關(guān)的自身免疫性溶血，應(yīng)停止使用并避免再次使用。4．腫瘤溶解綜合征（TLS）：對(duì)于TLS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，應(yīng)密切監(jiān)測相關(guān)血液指標(biāo)（鉀、尿酸、鈣、磷及LDH等），同時(shí)進(jìn)行充足的水化堿化。采用維奈克拉治療的患者應(yīng)進(jìn)行TLS危險(xiǎn)分級(jí)并予以相應(yīng)的預(yù)防措施。四、療效標(biāo)準(zhǔn)在CLL患者的治療中應(yīng)定期進(jìn)行療效評(píng)估，誘導(dǎo)治療通常以6個(gè)療程為宜，建議治療3~4個(gè)療程時(shí)進(jìn)行中期療效評(píng)估，療效標(biāo)準(zhǔn)見表3。CR：達(dá)到表3所有標(biāo)準(zhǔn)，無疾病相關(guān)癥狀；骨髓未恢復(fù)的CR（CRi）：除骨髓未恢復(fù)正常外，其他符合CR標(biāo)準(zhǔn)；PR：至少達(dá)到2個(gè)A組標(biāo)準(zhǔn)+1個(gè)B組標(biāo)準(zhǔn)；疾病穩(wěn)定（SD）：疾病無進(jìn)展同時(shí)不能達(dá)到PR；PD：達(dá)到任何1個(gè)A組或B組標(biāo)準(zhǔn)；復(fù)發(fā)：患者達(dá)到CR或PR，≥6個(gè)月后PD；難治：治療失?。ㄎ传@CR或PR）或最后1次化療后<6個(gè)月PD；伴有淋巴細(xì)胞增高的PR（PR-L）：BCR信號(hào)通路的小分子抑制劑如BTK抑制劑和PI3Kδ抑制劑治療后出現(xiàn)短暫淋巴細(xì)胞增高，淋巴結(jié)、脾臟縮小，淋巴細(xì)胞增高在最初幾周出現(xiàn)，并會(huì)持續(xù)數(shù)月，此時(shí)單純的淋巴細(xì)胞增高不作為疾病進(jìn)展；MRD陰性：多色流式細(xì)胞術(shù)檢測殘存白血病細(xì)胞<1×10-4。初步療效評(píng)估為CR的患者應(yīng)進(jìn)行骨髓穿刺及活檢檢查。骨髓檢查時(shí)機(jī)：化療或化學(xué)免疫治療方案結(jié)束后治療2個(gè)月；BTK抑制劑需要持續(xù)治療的患者，應(yīng)在患者達(dá)到最佳反應(yīng)至少2個(gè)月后。骨髓活檢是確認(rèn)CR的必要檢查，對(duì)于其他條件符合CR而免疫組織化學(xué)顯示存在CLL細(xì)胞組成的淋巴小結(jié)的患者，評(píng)估為結(jié)節(jié)性部分緩解（nPR）。SLL療效評(píng)估參照2014Lugano淋巴瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[23]。表3慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）的療效標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)CRPRPR-LPDA組：用于評(píng)價(jià)腫瘤負(fù)荷??淋巴結(jié)腫大無>1.5cm縮小≥50%縮小≥50%增大≥50%?肝臟腫大無縮小≥50%縮小≥50%增大≥50%?脾臟腫大無縮小≥50%縮小≥50%增大≥50%?骨髓增生正常，淋巴細(xì)胞比例<30%，無B細(xì)胞性淋巴小結(jié)；骨髓增生低下則為CR伴骨髓造血不完全恢復(fù)骨髓浸潤較基線降低≥50%，或出現(xiàn)B細(xì)胞性淋巴小結(jié)骨髓浸潤較基線降低≥50%，或出現(xiàn)B細(xì)胞性淋巴小結(jié)??ALC<4×109/L較基線降低≥50%淋巴細(xì)胞升高較基線升高≥50%B組：評(píng)價(jià)骨髓造血功能??PLT（不使用生長因子）>100×109/L>100×109/L或較基線升高≥50%>100×109/L或較基線升高≥50%CLL本病所致下降≥50%?HGB（無輸血、不使用生長因子）>110g/L>110g/L或較基線升高≥50%>110g/L或較基線升高≥50%CLL本病所致下降>20g/L?ANC（不使用生長因子）>1.5×109/L>1.5×109/L或較基線升高>50%>1.5×109/L或較基線升高>50%?注：ALC：外周血淋巴細(xì)胞絕對(duì)值；ANC：外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)值；CR：完全緩解；PR：部分緩解；PR-L：伴有淋巴細(xì)胞增高的PR；PD：疾病進(jìn)展五、隨訪完成誘導(dǎo)治療（一般6個(gè)療程）達(dá)CR或PR的患者，應(yīng)該定期進(jìn)行隨訪，包括每3個(gè)月血細(xì)胞計(jì)數(shù)及肝、脾、淋巴結(jié)觸診檢查等。由于BTK抑制劑需要長期治療至疾病進(jìn)展或不能耐受，因此患者在BTK抑制劑治療期間應(yīng)定期進(jìn)行隨訪，包括每1~3個(gè)月行血細(xì)胞計(jì)數(shù)，肝、脾、淋巴結(jié)觸診檢查及BTK抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)監(jiān)測等。此外還應(yīng)特別注意第二原發(fā)腫瘤的出現(xiàn)。轉(zhuǎn)自：中華血液學(xué)雜志,2022,43(5):353-358.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.05.0012022年10月14日1963
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易樹華主任醫(yī)師 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院 淋巴腫瘤診療中心 好的啊，我們知道套細(xì)胞淋巴瘤是一個(gè)非常少見類型的，這非霍性因淋巴瘤啊，它的發(fā)病率呢，占整個(gè)非霍性淋巴瘤大概5%-100%分六的一個(gè)水平，所以大家對(duì)他的經(jīng)驗(yàn)?zāi)?，其?shí)并不是特別多，我們剛才談到套系808率呢，也是一個(gè)非常特殊類型的，就是它以它的特殊的遺傳背景，以及他的組織形態(tài)，以及他的這個(gè)，呃，形態(tài)，呃，以及他的細(xì)胞形態(tài)，所以說。 由于它的一個(gè)特殊的這個(gè)組織形態(tài)和遺傳背景呢，而廣泛受到我們的研究和關(guān)注，那么我們在臨床過程當(dāng)中如何去做對(duì)它進(jìn)行一個(gè)精確的診斷呢？其實(shí)它的要求是比較低的，但是要做到它，要把它拎出來確實(shí)比較難的，打個(gè)比方說，有一個(gè)精子在一個(gè)很深的地方，它雖然很容易被識(shí)別出來，但是我們要找到它確實(shí)要費(fèi)一番功夫，為什么這么講？因?yàn)槲覀冎浪徽嘉覀兎腔钚粤馨土龃蟾?%-6%的一個(gè)水平，所以我們在，呃，臨床過程當(dāng)中如何來發(fā)現(xiàn)它確實(shí)非常難的。那么套細(xì)胞淋巴瘤呢，如何發(fā)現(xiàn)它有三個(gè)方面的表現(xiàn)，那么第一個(gè)是我們淋巴結(jié)腫大為主要表現(xiàn)的，這個(gè)患者，那么往往是切了淋巴結(jié)，切了淋巴結(jié)的話，我們一般還是會(huì)以比較容易發(fā)現(xiàn)的，這個(gè)時(shí)候就要靠我們病理科老師的水平，他發(fā)現(xiàn)這種組織形態(tài)，以及我們組織結(jié)構(gòu)的套區(qū)的2022年10月03日279
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王亮主任醫(yī)師 北京同仁醫(yī)院 血液內(nèi)科 哦，這個(gè)患者來我門診看過，說打p done這比較焦慮，你焦慮什么呢？每三個(gè)月的復(fù)查都做pet嘛，我在門診從來不會(huì)說我們復(fù)查都要用做pet來復(fù)查，一般情況下呢，我們會(huì)在總體的治療結(jié)束之后啊，六個(gè)星期到八個(gè)星期會(huì)做一次中末期的pet來進(jìn)行一個(gè)評(píng)估，如果最后一次pet評(píng)估是取得了一個(gè)完全環(huán)節(jié)的話，后面我們通常不會(huì)再采用pet來評(píng)估療效，而是定期的做這種CT或者磁共振，以及淺表的一個(gè)淋巴結(jié)彩超，來進(jìn)行一個(gè)療效的一個(gè)評(píng)估，所以說呢，你不用擔(dān)心這一塊，呃，那么這個(gè)p done單抗呢，這個(gè)確實(shí)是需要一個(gè)長期維持的一個(gè)階段，但是呢，我前面剛才談到了，可能最開始三個(gè)星期做一次，后面可以延長到一個(gè)月兩個(gè)月這樣間隔下去打啊，不要有太多的一個(gè)顧慮。2022年09月28日95
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薛麗瓊副主任醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 腫瘤科 近年來，淋巴瘤這個(gè)詞越來越經(jīng)常地映入到普通老百姓的眼簾之中。之前央視著名播音員羅京因患淋巴瘤不幸去世，近期又傳出網(wǎng)絡(luò)名人李開復(fù)先生患淋巴瘤接受化療的消息。一直以來，老百姓對(duì)于肺癌、胃癌或者肝癌等常見癌癥較為熟悉，對(duì)于這些癌癥的病因和癥狀也可謂略知一二。但對(duì)于淋巴瘤，大部分人的知識(shí)較為匱乏，獲取相關(guān)信息的渠道也十分有限。因此，淋巴瘤往往給人一種神秘的感覺，在社會(huì)上存在各種各樣的誤區(qū)。此外，淋巴瘤是一個(gè)專業(yè)性極強(qiáng)的疾病，其發(fā)病表現(xiàn)多種多樣，發(fā)病部位可遍及全身各個(gè)器官。雖然淋巴瘤是屬于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，但和白血病的表現(xiàn)又有一定的區(qū)別，因此涉及早期診斷的人群可以分散在各個(gè)臨床科室。很多基層醫(yī)院的醫(yī)生對(duì)于這一疾病的認(rèn)識(shí)同樣存在不足，臨床上漏診、誤診包括過度診斷的情況時(shí)有發(fā)生。?談到淋巴瘤的早期診斷，不可避免地需要了解淋巴瘤的發(fā)生因素。只有熟知了某個(gè)癌癥的發(fā)病因素，才能有效的進(jìn)行預(yù)防和早期診斷。舉例來說，吸煙是引起肺癌的首要原因，倡導(dǎo)戒煙理所當(dāng)然能夠降低肺癌的發(fā)病率；而對(duì)于長期過度吸煙的高危人群，進(jìn)行篩查也有助于早期診斷和治療肺癌。然而，就目前為止，淋巴瘤直接的發(fā)病因素還不清楚，這就為預(yù)防和診斷這一疾病帶來了相當(dāng)?shù)碾y度。一直以來，機(jī)體的免疫功能缺陷或低下被認(rèn)為是淋巴瘤發(fā)病的原因之一，畢竟淋巴細(xì)胞原本就是行使免疫功能的。臨床發(fā)現(xiàn)，在攜帶有人類免疫缺陷病毒（HIV）的患者中，大約有10%會(huì)患淋巴瘤，其發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)是健康人群的數(shù)十乃至數(shù)百倍。此外，在接受了器官移植的患者中，由于要終生服用抗排異藥物導(dǎo)致免疫功能低下的關(guān)系，發(fā)生淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)也明顯升高。雖然上述這些情況和大部分人群沒有關(guān)系，但很多自身免疫性疾病如干燥綜合癥、橋本氏甲狀腺炎等也被證實(shí)是淋巴瘤的發(fā)病危險(xiǎn)因素。事實(shí)上，機(jī)體的免疫功能不像心肺功能那樣容易監(jiān)測，也不容易通過血液或其他檢查項(xiàng)目來進(jìn)行評(píng)價(jià)，因此極易被老百姓所忽視。健全的免疫功能和身心健康息息相關(guān)。在生理上，均衡的營養(yǎng)、適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)、基礎(chǔ)疾病的防治乃至良好的生活習(xí)慣等都是維持免疫功能重要的因素。在心理上，保持健康的心理狀態(tài)同樣對(duì)于免疫功能具有益處，這對(duì)于我們處于上海這個(gè)生活節(jié)奏快、生活壓力大的城市中的居民來說尤為重要。在過去的10余年，全球的淋巴瘤發(fā)病率呈上升的態(tài)勢，特別在發(fā)達(dá)國家和地區(qū)尤為明顯。2013年的美國癌癥流行病學(xué)調(diào)查顯示，淋巴瘤分別列男性和女性的第7位和第6位常見腫瘤，而在我國的很多大城市也屬于十大腫瘤之列。隨著我國經(jīng)濟(jì)和城市化的發(fā)展，不可避免會(huì)帶來空氣、水質(zhì)以及食物的污染，在加上生活和精神壓力的困擾，維持良好免疫功能的難度在增加。李開復(fù)先生在患病后也談到長期熬夜工作可能是得病的因素，因此如何找到工作、學(xué)習(xí)和身心健康之間的平衡就顯得至關(guān)重要。除了免疫功能以外，某些病毒和細(xì)菌的感染與某些特殊類型淋巴瘤的發(fā)生具有一定的相關(guān)性。比如EB病毒和Burkitt淋巴瘤和NK/T細(xì)胞淋巴瘤有關(guān)，幽門螺旋桿菌與胃粘膜相關(guān)淋巴瘤有關(guān)，這就需要我們對(duì)于這些特殊人群加以注意。?任何腫瘤的治療效果都與診斷時(shí)的腫瘤分期密切相關(guān)，淋巴瘤同樣不例外。淋巴瘤最常見的癥狀是淺表淋巴結(jié)的無痛性腫大，但并不代表摸到淋巴結(jié)就一定是得了淋巴瘤。人體的淺表部位中，頸部是最容易產(chǎn)生淋巴結(jié)的部位，也是最容易被老百姓發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)的部位。但我們知道，口腔是與外界最廣泛接觸的器官，非常容易感染細(xì)菌或病毒導(dǎo)致口腔和咽喉部炎癥。而淋巴結(jié)腫大恰恰是一種針對(duì)炎癥的防御性反應(yīng)，因?yàn)榱馨图?xì)胞的聚集有利于發(fā)揮免疫治療的作用。在正常人群中，頸部具有很小直徑（<1.5cm）的淋巴結(jié)也大多是正常的；而在兒童和青少年中，由于免疫反應(yīng)強(qiáng)烈的關(guān)系，淋巴結(jié)的直徑可以更大，數(shù)目更多。此外，腹股溝區(qū)域的淋巴結(jié)也與會(huì)陰部的炎癥甚至足部的真菌感染有關(guān)，腋下的淋巴結(jié)與乳腺炎有關(guān)。理論上，正常炎性淋巴結(jié)的直徑較小、質(zhì)地較軟伴有觸痛，抗炎治療后會(huì)有不同程度的縮小。而淋巴瘤的淋巴結(jié)腫大往往質(zhì)地偏硬、無觸痛，呈進(jìn)行性腫大的趨勢。因此，對(duì)于淋巴結(jié)腫大的人群，我們既要了解淋巴結(jié)的數(shù)目、質(zhì)地和病程，也需要了解是否具有一些炎癥的因素，綜合地加以判斷是否需要進(jìn)一步進(jìn)行相關(guān)檢查。對(duì)于臨床上鑒別良惡性有困難的人群，穿刺細(xì)胞學(xué)檢查是一種非常方便的初步檢查項(xiàng)目。通過細(xì)針穿刺一定量的淋巴結(jié)細(xì)胞，能夠初步鑒別細(xì)胞的良惡性，這樣就避免許多不必要的淋巴結(jié)切除手術(shù)。當(dāng)然，淋巴瘤的穿刺診斷對(duì)于病理科醫(yī)生的能力和經(jīng)驗(yàn)具有很高的要求，能夠開展這一項(xiàng)目的上海地區(qū)醫(yī)院寥寥無幾。而我院的細(xì)胞病理科在此基礎(chǔ)上采用流式細(xì)胞儀技術(shù)分離和染色細(xì)胞，進(jìn)一步增加了準(zhǔn)確率。一旦穿刺懷疑淋巴瘤可能，就需要進(jìn)行淋巴結(jié)的切取活檢，因?yàn)橹挥型ㄟ^活檢標(biāo)本的組織病理學(xué)檢查才能確定淋巴瘤的具體類型，做到因病施治。但在臨床工作中，經(jīng)常有對(duì)于淋巴結(jié)活檢不理解或拒絕的患者，殊不知淋巴瘤的分型非常復(fù)雜，不同類型的治療差別很大，光有穿刺的傾向性診斷是無法滿足治療的條件的。除了淋巴結(jié)以外，淋巴瘤還可以發(fā)生于人體的各個(gè)器官，我們稱之為（淋巴）結(jié)外淋巴瘤。最常見的結(jié)外淋巴瘤發(fā)病部位是胃部，其他包括結(jié)腸、肺部、乳腺、睪丸等，根據(jù)發(fā)病部位不同也具有相應(yīng)的癥狀。同樣，結(jié)外淋巴瘤的診斷也需要依賴于各種檢查如胃鏡、腸鏡以及針對(duì)各種器官的穿刺活檢等，這就需要接診的臨床醫(yī)生對(duì)于淋巴瘤整體的發(fā)病部位具有全面的認(rèn)識(shí)，并能夠進(jìn)行必要的鑒別診斷。除了淋巴瘤占位導(dǎo)致的臨床表現(xiàn)，某些類型還具有一些淋巴瘤的相關(guān)全身癥狀，包括發(fā)熱（>38度）、盜汗和體重下降（>10%），我們稱之為淋巴瘤的B癥狀。對(duì)于具有上述典型癥狀的人群，再結(jié)合淋巴結(jié)或腫塊的表現(xiàn)，我們要高度懷疑淋巴瘤的可能。老百姓最為關(guān)心的是能夠通過抽血化驗(yàn)早期發(fā)現(xiàn)淋巴瘤，很遺憾目前沒有可靠的血液指標(biāo)。但我們通常會(huì)進(jìn)行血常規(guī)的檢查，主要是明確白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板的數(shù)目，淋巴比例是否正常，因?yàn)榱馨土龊苋菀浊址傅焦撬瑁鸢ㄑ?xì)胞計(jì)數(shù)下降和淋巴比例升高的現(xiàn)象。此外，淋巴瘤患者往往會(huì)存在血液中乳酸脫氫酶、?-2微球蛋白或者血沉升高的現(xiàn)象，這些指標(biāo)通常被用于判斷淋巴瘤患者的預(yù)后和治療效果，目前用于早期診斷的價(jià)值還有待研究。但我們可以根據(jù)這些指標(biāo)的變化再結(jié)合其他癥狀體征來綜合加以判斷，并定期隨訪。?隨著我們的社會(huì)形態(tài)和城市化的發(fā)展，相信未來我國淋巴瘤的發(fā)病率也會(huì)象西方發(fā)達(dá)國家那樣呈上升的趨勢。作為普通老百姓來說，掌握必要的淋巴瘤疾病知識(shí)對(duì)于辨別可能的淋巴瘤癥狀并及時(shí)就診很有幫助。而對(duì)于基層的一線臨床醫(yī)生來說，對(duì)于可疑的病例應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)診上級(jí)醫(yī)院，切莫由于某些不典型的癥狀而耽誤了病情。總之，淋巴瘤的早期診斷是一個(gè)涉及多個(gè)臨床科室、專業(yè)性很強(qiáng)的課題，我們既要根據(jù)病情進(jìn)行必要的檢查，也要避免不必要的過度檢查，同時(shí)需要醫(yī)患雙方緊密的配合和理解。原文轉(zhuǎn)載自【微信公眾號(hào)：腫瘤科郭曄醫(yī)生】2022年09月19日1007
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2022年09月18日231
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甄子俊主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 兒童腫瘤科 兒童淋巴瘤的鑒別診斷可以分為三個(gè)方面。首先要跟良性腫瘤鑒別，比如，感染引起的淋巴節(jié)反應(yīng)性增生、傳染性單核細(xì)胞增多癥、淋巴結(jié)有結(jié)核感染等等，都可以表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大。小孩淋巴系統(tǒng)功能旺盛，淋巴結(jié)特別容易受刺激而增生，這些都屬于良性的。其次，淋巴瘤要跟其他兒童常見惡性腫瘤鑒別，包括白血病、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、尤文氏肉瘤等等，這些腫瘤在顯微鏡下的形態(tài)有相似之處，容易誤診。再次，兒童淋巴瘤不同類型之間也要注意鑒別，比如B淋巴母細(xì)胞淋巴瘤和彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤容易混淆，T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤和外周T細(xì)胞淋巴瘤容易混淆，治療方法差別很大的。如果因此而用錯(cuò)了方案治療，療效差很多。鑒別方法需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像檢查、腫瘤標(biāo)記物以及最重要的病理檢查結(jié)果來綜合考慮。2022年08月26日425
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夏亮副主任醫(yī)師 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 血液內(nèi)科 大家好，我是血液科夏醫(yī)生，今天我們來聊一聊如何診斷淋巴瘤的問題。這張圖是2016年世界衛(wèi)生組織有明確命名的淋巴瘤亞型分類。 我們可以看到有近百種之多。 所以首先淋巴瘤是一類疾病的統(tǒng)稱，而不是某一個(gè)單純的疾病。對(duì)于如何診斷淋巴瘤的問題，首先我們來看下面一組圖片，這張照片是我曾經(jīng)看過的一個(gè)病人的頸部照片，我們可以看到在病人的左頸部有一個(gè)明顯的隆起。 這個(gè)就是淋巴瘤患者的淺表腫大淋巴結(jié)，通常這類的淋巴結(jié)是呈子一種無痛性的近性的腫大，但是當(dāng)淋巴結(jié)大到一定程度的時(shí)候，就會(huì)產(chǎn)生明顯的壓迫癥狀，比如說如果壓迫到氣管就會(huì)引起患者呼吸困難，壓迫到頸部的血管又會(huì)引起患者沿面部的腫脹，對(duì)于這這樣的情況，我們應(yīng)該如何進(jìn)行下一步的處理呢？ 我們接著來看下面的一張照片。 這張照片是我曾經(jīng)看過的另外一個(gè)患者的拍的CT的影像圖片，我們可以清晰的看到綠色的圈圈標(biāo)識(shí)出的部分特別的亮，這些閃閃發(fā)亮的部分就是淋巴瘤組織在拍DCT上的顯影。但到這一步我們還不能做出淋巴瘤的診斷，接下來我們要做的是渠道患者的病變部位的病理組織，因?yàn)榱馨土隹赡荛L在身體的任意位置，這里可能需要牽扯到多學(xué)科的合作才能完成患者的一個(gè)病2022年08月09日478
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袁一飛副主任醫(yī)師 上海市五官科醫(yī)院 眼科 患者年輕女性，急性起病，眼眶內(nèi)下方出現(xiàn)腫物，增大迅速，局部紅腫，有隱約疼痛。腫物位于淚囊區(qū)，有“炎癥”表現(xiàn)，又是女性患者（淚道阻塞性疾病女性更好發(fā)），一度被當(dāng)作“淚囊炎急性發(fā)作”給予抗感染治療，但效果不甚明顯。仔細(xì)分析疾病的發(fā)病特點(diǎn)和影像學(xué)特征，是需要排除特殊類型的淋巴瘤和其他腫瘤性病變的。當(dāng)在門診溝通中提及腫瘤的時(shí)候，患者難免緊張焦慮，但最終的活檢證實(shí)肯定不是細(xì)菌感染，也并非眼眶常見的B細(xì)胞粘膜相關(guān)性淋巴瘤（MALT），而是彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，后者疾病發(fā)展更為迅速，兇險(xiǎn)，延誤治療甚至可能危及生命。然而這類疾病稱之為“偽裝綜合癥”，有一定的欺騙性！發(fā)生在眼部的這種類型并不多見。需要臨床醫(yī)生有足夠的經(jīng)驗(yàn)和警惕性！明確病理類型后，經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)的正規(guī)化療，疾病得到很好控制，但后續(xù)需要密切隨訪。如果存在流淚問題，需要等到腫瘤基本治愈后再予考慮具體方案。相關(guān)知識(shí)：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的診斷需要血液病理學(xué)專家根據(jù)合適的活檢和B細(xì)胞免疫表型的證據(jù)而得出。彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤可以原發(fā)淋巴結(jié)或原發(fā)結(jié)外病變起病。超過50%的病人診斷時(shí)有結(jié)外病變侵犯。最常見的結(jié)外病變是胃腸道和骨髓，各占15～20%的病人。任何器官均可涉及，做診斷性活檢是必要的。2022年07月14日653
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2022年05月26日658
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