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易樹華主任醫(yī)師 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院 淋巴腫瘤診療中心 首先要告訴大家的是，不用擔(dān)心，不用害怕，彌漫性大b細胞淋巴瘤是一種能治而且有機會治愈的淋巴瘤，最為常見的治療方法是化療，比如r-chop或者?doepoch-r等，能夠控制淋巴瘤的遠處轉(zhuǎn)移，改善化療，愈后減少復(fù)發(fā)。對于早期的彌漫大b細胞引發(fā)瘤，化療后也可以采取局部的放療來達到鞏固和維持目的。對于合并發(fā)癥的病人，比如發(fā)生了消化道穿孔、脾臟腫大，需要通過手術(shù)去緩解癥狀，去除并發(fā)癥。對于晚期復(fù)發(fā)攔截性高危淋巴瘤，還可以考慮干細胞移植以及car-t細胞治療方法等。2024年04月26日
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤診斷及治療專家共識（2024年版）????原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL）是罕見類型的結(jié)外非霍奇金淋巴瘤，病灶范圍局限于腦實質(zhì)、脊髓、軟腦膜和眼。95%以上患者的病理類型為彌漫大B細胞淋巴瘤。世界衛(wèi)生組織（WHO）將PCNSL歸類為彌漫大B細胞淋巴瘤的一個獨特亞型，屬于免疫豁免部位的大B細胞淋巴瘤。PCNSL是所有非霍奇金淋巴瘤中預(yù)后最差的類型。PCNSL的診斷和治療已有一些共識、指南，包括歐洲神經(jīng)腫瘤學(xué)會（EANO）（2023年）及英國血液學(xué)學(xué)會（BSH）（2019年）發(fā)布的指南。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南將PCNSL作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的一部分定期更新。中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）指南將PCNSL作為淋巴瘤指南的一部分制定和發(fā)布。2022年發(fā)表的《原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤治療的中國專家循證共識》（英文版）對診斷和治療中的重要臨床問題進行了循證推薦。由于PCNSL臨床罕見，對該疾病的認識尚未統(tǒng)一，診治有待進一步規(guī)范。為加強我國臨床醫(yī)師對PCNSL的認知，提高診斷和治療水平，中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會淋巴細胞疾病學(xué)組、中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）淋巴瘤專家委員會相關(guān)專家參考國內(nèi)外指南及共識并結(jié)合最新的研究進展，討論并制定本共識。1概述PCNSL是一種罕見的非霍奇金淋巴瘤，病灶僅累及腦實質(zhì)、脊髓、軟腦膜或眼，而無全身性淋巴瘤的證據(jù)。年發(fā)病率為（0.4~0.5）/10萬，占新診斷腦腫瘤的3%~4%、結(jié)外淋巴瘤的4%~6%。可發(fā)生在任何年齡段，中位發(fā)病年齡65歲。PCNSL的病理生理機制尚未完全清楚，最新研究認為B細胞受體（BCR）和Toll樣受體（TLR）信號通路，以及免疫逃逸和免疫抑制性腫瘤微環(huán)境是其關(guān)鍵的發(fā)病機制。先天或后天獲得性免疫缺陷患者PCNSL的發(fā)病率遠高于免疫正常者。PCNSL的神經(jīng)功能和體能狀態(tài)惡化通常較快，臨床癥狀亦缺乏特異性，早期快速診斷一般比較困難，然而PCNSL高侵襲、病程進展較快且預(yù)后差，因此早期快速診斷和及時有效治療尤為重要。2臨床表現(xiàn)PCNSL病程大多在半年內(nèi)，主要癥狀和體征因神經(jīng)系統(tǒng)受累區(qū)域而異，但系統(tǒng)性淋巴瘤的常見B組癥狀（發(fā)熱、盜汗和體質(zhì)量減輕）在PCNSL中罕見。腦部受累癥狀（占30%~50%）：主要表現(xiàn)為頭痛、神經(jīng)功能缺損癥狀（肌力下降、感覺變化、意識水平下降、共濟失調(diào)）、神經(jīng)精神和行為變化（抑郁、人格改變、淡漠、思維遲鈍、沖動行為、幻覺）、顱內(nèi)壓升高、癲癇發(fā)作等。軟腦膜受累癥狀（占10%~25%）：主要表現(xiàn)為頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、頸背部僵硬等。眼受累癥狀（占10%~20%）：主要表現(xiàn)為視物模糊、視力下降、飛蚊癥等。脊髓受累癥狀（＜1%）：通常表現(xiàn)為亞急性脊髓病、脊柱疼痛、下運動神經(jīng)元綜合征等。3檢查3.1影像學(xué)表現(xiàn)影像學(xué)檢查可顯示顱內(nèi)病變的位置、大小和形狀，有助于PCNSL的診斷、鑒別診斷、分期和療效監(jiān)測。PCNSL的CT表現(xiàn)：多呈稍高密度腫塊，形態(tài)不規(guī)則，呈團塊狀或類圓形，增強檢查呈團塊狀或“握拳“樣均勻性強化。增強CT通常作為無法行增強磁共振成像（MRI）檢查的替代選擇。PCNSL的PET-CT表現(xiàn)：PET-CT對PCNSL病變很敏感，有助于確定腫瘤的范圍，在初次診斷和疑似復(fù)發(fā)時可作為診斷和分期的方法之一。病灶呈顯著高攝取，當最大標準攝取值（SUVmax）＞15時，有助于PCNSL診斷。PET-CT在PCNSL療效監(jiān)測中的地位尚無定論。PCNSL的MRI表現(xiàn)：平掃T1WI多表現(xiàn)為等或稍低信號，T2WI多表現(xiàn)為等或稍高信號，內(nèi)部有壞死時T2WI為高信號；增強掃描多呈明顯均勻強化，腫瘤壞死時可強化不均。PCNSL的增強MRI表現(xiàn)因患者的免疫狀態(tài)而異。在免疫功能正常的患者中，增強掃描常表現(xiàn)為“拳頭““切口“或“有角“征，而大多數(shù)免疫缺陷患者表現(xiàn)為環(huán)形強化。增強MRI是PCNSL診斷和療效評估的優(yōu)選檢查。功能MRI表現(xiàn)：擴散加權(quán)成像（DWI）表現(xiàn)呈稍高信號，表觀擴散系數(shù)（ADC）值降低。灌注加權(quán)成像（PWI）表現(xiàn)為腫瘤新生血管少，PCNSL灌注相對低于其他顱腦惡性腫瘤。核磁共振波譜（MRS）表現(xiàn)：瘤細胞致密導(dǎo)致Cho峰升高，部分淋巴瘤可出現(xiàn)具有特征性的Lip峰。3.2病理學(xué)檢查約95%PCNSL患者的病理類型為彌漫大B細胞淋巴瘤，少數(shù)為伯基特淋巴瘤、淋巴母細胞淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤或T細胞淋巴瘤。PCNSL為典型血管中心性生長模式，表達成熟B細胞的免疫標志，包括PAX5、CD19、CD20、CD22、CD79a、sIgM/IgD等，具有輕鏈限制性表達的特點。CD20陽性、CD3陰性是其典型免疫表型。bcl-2、bcl-6和IRF4/MUM1陽性表達率高。CD10多數(shù)情況陰性，若患者CD10陽性，應(yīng)重點排查系統(tǒng)性淋巴瘤累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。因糖皮質(zhì)激素對PCNSL診斷影響大，若病情允許，在取得病理組織前應(yīng)盡量避免使用糖皮質(zhì)激素。3.3腦脊液檢查PCNSL患者腦脊液檢查時蛋白和淋巴細胞計數(shù)常明顯增高。對于僅腦膜受累或穿刺組織不足以明確診斷的患者，可聯(lián)合其他輔助檢查，如腦脊液流式細胞術(shù)、腦脊液細胞學(xué)檢查、IgH基因重排、MYD88基因突變等。白細胞介素（IL）-6、IL-10、CXCL13等具有潛在診斷價值。3.4眼科檢查15%~25%的PCNSL患者存在眼部受累。所有患者均應(yīng)進行全面的眼科評估，至少包括裂隙燈檢查，以排除眼內(nèi)受累。3.5認知功能評估腫瘤本身和與治療相關(guān)的神經(jīng)毒性都會影響患者的認知功能，導(dǎo)致生命質(zhì)量下降和社交能力受限。推薦對PCNSL患者的認知功能和生命質(zhì)量進行評估，并進行終身隨訪。建議使用簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）來評估認知功能。3.6基因檢測PCNSL存在多種遺傳學(xué)異常，如9p24.1拷貝數(shù)異常/易位、bcl-6易位、6p21缺失等，但MYC及bcl-2易位很少見；近期發(fā)現(xiàn)多種常見基因突變，包括MYD88、CD79B、CDKN2A、PIM1等，其中MYD88L265P突變發(fā)生率明顯高于系統(tǒng)性彌漫大B細胞淋巴瘤。Yuan等對中國人群68例初治PCNSL樣本進行全基因組測序，發(fā)現(xiàn)最常見的突變基因為IGLL5、PIM1、MYD88、CD79B、BTG2、KMT2D、TBL1XR1、PCLO、HIST1H1E和BTG1。目前這些突變基因的預(yù)后價值尚無統(tǒng)一定論。Wang等研究顯示在85.7%新診斷PCNSL患者的腦脊液游離DNA（cfDNA）中可以檢測到≥1種突變基因，最常見的突變基因為MYD88、PIM1和KMT2D，cfDNA持續(xù)陽性的患者疾病進展更迅速，其比MRI可更早地預(yù)測疾病進展。隨著相關(guān)靶向藥物的臨床應(yīng)用，突變基因的篩查有助于PCNSL的精準治療。4診斷、鑒別診斷、評估和分期4.1診斷PCNSL的診斷可通過臨床、影像學(xué)及組織病理學(xué)來綜合診斷。影像學(xué)檢查僅能提示PCNSL。PCNSL確診依靠組織病理學(xué)和免疫組織化學(xué)。立體定向?qū)Ш侥X組織穿刺活組織檢查是最為常用的獲取病理標本的途徑。CD20陽性、CD3陰性是典型免疫表型。對于疑難病例，可通過檢測PCNSL特異性基因突變和腦脊液特征性細胞因子來提高診斷的靈敏度。活組織檢查前應(yīng)避免使用糖皮質(zhì)激素。應(yīng)對所有患者進行全面的眼科評估以排除眼內(nèi)受累，建議對疑似原發(fā)性玻璃體視網(wǎng)膜淋巴瘤（PVRL）患者通過玻璃體活組織檢查進行診斷。PCNSL患者的診斷流程見圖1。4.2鑒別診斷高級別腦膠質(zhì)瘤：MRI信號明顯不均勻，呈混雜T1/T2信號影，周邊明顯指狀水腫影；占位征象明顯，鄰近腦室受壓變形，中線結(jié)構(gòu)移位，腦溝、腦池受壓；增強掃描呈明顯花環(huán)狀及結(jié)節(jié)樣異常強化影。顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤：轉(zhuǎn)移瘤多位于灰白質(zhì)交界處，常多發(fā)，少數(shù)單發(fā)，MRI多呈長T1長T2信號，增強檢查呈環(huán)形強化或結(jié)節(jié)樣強化，腫瘤中心可有壞死；常表現(xiàn)為“小病灶大水腫“；轉(zhuǎn)移瘤患者一般有原發(fā)惡性腫瘤病史。顱內(nèi)脫髓鞘樣病變：與淋巴瘤易發(fā)生混淆的是腫瘤樣脫髓鞘病變，增強掃描可見環(huán)形強化影，“開環(huán)征“為其較特異性征象，診斷性治療后復(fù)查病變縮小明顯，易復(fù)發(fā)，實驗室檢查有助于鑒別診斷。腦膜瘤：腦膜瘤多呈圓形或類圓形腫塊，形態(tài)規(guī)則，瘤內(nèi)囊變壞死少見，腦膜瘤內(nèi)可見鈣化灶；CT表現(xiàn)為稍高或高密度；MRI表現(xiàn)多為等T1等T2信號，增強檢查時呈均勻強化，鄰近腦膜可出現(xiàn)“腦膜尾征“。4.3評估組織病理學(xué)確診為PCNSL的患者均應(yīng)接受診斷后評估（表1），以確定疾病范圍、分期、預(yù)后和合并癥，并排除系統(tǒng)性淋巴瘤。4.4分期傳統(tǒng)意義上的AnnArbor分期不適用于PCNSL患者，目前尚無針對PCNSL的分期系統(tǒng)。目前主要采用國際結(jié)外淋巴瘤工作組（IELSG）和紀念斯隆凱特琳癌癥中心（MSKCC）推薦的預(yù)后系統(tǒng)進行預(yù)后評估（表2、表3）。5治療鑒于淋巴瘤早期容易漏診和誤診，治療方法多樣，且預(yù)后轉(zhuǎn)歸迥異，因此在診治過程中需要重視多學(xué)科團隊（MDT）的作用，以實現(xiàn)最大化整合診治效果。PCNSL的MDT需整合神經(jīng)外科、醫(yī)學(xué)影像科、神經(jīng)病理和分子病理、放療科、血液內(nèi)科、康復(fù)科、精神科、藥理學(xué)等相關(guān)學(xué)科優(yōu)勢，以患者為中心，制訂個體化整合診治方案。一經(jīng)確診應(yīng)盡早接受治療。手術(shù)切除病灶會延誤化療時機并且引起手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，因此不作為常規(guī)推薦。全腦放療曾是PCNSL的標準療法，總反應(yīng)率達80%以上，但多數(shù)患者復(fù)發(fā)迅速，總生存（OS）時間僅為12~17個月，目前全腦放療不再作為一線治療選擇。基于大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）的聯(lián)合治療是目前PCNSL患者的一線治療方案。PCNSL的當前治療方案分為誘導(dǎo)、鞏固及維持治療三個階段。在選擇最佳治療時除年齡因素外，還應(yīng)考慮其他如ECOG評分、器官功能、合并疾病、神經(jīng)毒性風(fēng)險和社會經(jīng)濟情況等因素。鞘內(nèi)注射化療（如聯(lián)合甲氨蝶呤、阿糖胞苷及地塞米松等藥物），對于存在腦膜受累的患者有獲益，但對于接受基于HD-MTX全身化療的患者可以減免。5.1初治患者新診斷PCNSL患者可歸類為可耐受全身化療的fit患者、無法耐受全身化療的unfit患者。在整個治療過程中應(yīng)動態(tài)評估誘導(dǎo)、鞏固和維持策略的適合度。此外應(yīng)始終與患者討論治療的潛在獲益和風(fēng)險。新診斷患者的治療流程見圖2。5.1.1可耐受全身化療的患者（fit患者）5.1.1.1誘導(dǎo)治療HD-MTX（≥3.5g/m2）可有效通過血腦屏障，是治療PCNSL最為有效的基石藥物。相比HD-MTX單藥，在HD-MTX的基礎(chǔ)上與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用可進一步提高療效?；贖D-MTX的聯(lián)合化療方案是目前PCNSL治療的一線選擇，包括MATRix、MA±R、MT-R、MBVP、R-MPV。IELSG32研究證實，MATRix方案較MA±R方案可進一步提高療效。其他方案尚未在頭對頭研究中進行比較，因此尚未證實哪個聯(lián)合方案具有優(yōu)效性。因含有阿糖胞苷方案的血液學(xué)不良反應(yīng)大，甲氨蝶呤聯(lián)合甲基芐肼或替莫唑胺組合在老年患者中應(yīng)用廣泛。對于存在脊髓病變或腦脊液陽性的患者，可在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合鞘內(nèi)注射化療。在HD-MTX輸注前后，需要充分的水化、堿化、亞葉酸鈣解救及甲氨蝶呤血清濃度監(jiān)測等一系列措施。亞葉酸鈣解救的終點為血漿甲氨蝶呤濃度到達臨床安全濃度值以下，即＜0.1?mol/L。根據(jù)肌酐清除率或腎小球濾過率、結(jié)合葉酸代謝相關(guān)亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因多態(tài)性檢測進行甲氨蝶呤劑量的個體化給藥，有助于提高PCNSL患者甲氨蝶呤治療的安全性。對于有腎臟疾病史或老年脆弱患者，治療前需要進行全面評估，仔細考慮含甲氨蝶呤方案的不良反應(yīng)，謹慎使用。隨著精準醫(yī)療的快速發(fā)展，靶向治療有望進一步改善PCNSL預(yù)后。利妥昔單抗是靶向CD20的嵌合單克隆抗體，在CD20陽性的彌漫大B細胞淋巴瘤中具有顯著活性。目前利妥昔單抗用于PCNSL的療效仍存在爭議。Ⅲ期大型隨機對照臨床研究HOVON105/ALLGNHL24結(jié)果表明，在新診斷PCNSL患者的治療方案中加入利妥昔單抗并未提高療效。相反，在IELSG32研究中，HD-MTX+大劑量阿糖胞苷（HD-AraC）方案中添加利妥昔單抗治療可顯著改善新診斷患者的7年OS率。基于當前證據(jù)和NCCN指南建議，對新診斷的PCNSL-彌漫大B細胞淋巴瘤患者可在誘導(dǎo)治療方案中聯(lián)合利妥昔單抗。鑒于布魯頓酪氨酸激酶抑制劑（BTKi）及免疫調(diào)節(jié)劑等新藥在復(fù)發(fā)難治PCNSL中的療效，領(lǐng)域內(nèi)眾多專家嘗試將這些新藥前移至一線聯(lián)合方案使用，早期研究結(jié)果令人鼓舞。Guo等開展的Ⅰ期臨床研究顯示，新診斷PCNSL患者在利妥昔單抗+HD-MTX的基礎(chǔ)上聯(lián)合伊布替尼誘導(dǎo)治療后，客觀緩解率（ORR）達到94%。Tang開展的回顧性研究顯示，70歲以下新診斷PCNSL患者使用利妥昔單抗+甲氨蝶呤+阿糖胞苷聯(lián)合澤布替尼方案誘導(dǎo)治療的完全緩解（CR）率高達93%，安全性可控。Yuan等和Zhang等將來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗及甲氨蝶呤聯(lián)合用于治療新診斷PCNSL，ORR分別為91.7%和100%，最終研究結(jié)果值得期待。5.1.1.2鞏固治療根據(jù)誘導(dǎo)治療反應(yīng)及耐受性選擇后續(xù)鞏固治療方案。對于誘導(dǎo)化療后獲得CR或未證實的完全緩解（CRu）的患者，相較于全腦放療，含塞替派的預(yù)處理方案聯(lián)合自體造血干細胞移植（ASCT）是fit患者的首選，用于年齡＜70歲、器官功能良好、體能狀態(tài)良好的患者。兩項隨機對照研究（IELSG32研究和ANOCEF-GOELAMS研究）比較了誘導(dǎo)化療緩解的患者后續(xù)進行全腦放療或ASCT鞏固治療的效果差別，結(jié)果顯示兩種療法均可取得很好的疾病控制，ANOCEF-GOELAMS研究顯示ASCT組無進展生存（PFS）具有一定優(yōu)勢，兩項研究均觀察到全腦放療組的遠期神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)更為明顯。對于獲得CR/CRu但無法行ASCT治療的患者，基于對神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)和治療效果的平衡，可考慮減低劑量的全腦放療（45Gy減量至23.4Gy），但對于＞60歲患者應(yīng)充分權(quán)衡利弊。非清髓性化療可能是無法行ASCT或全腦放療患者的有效替代方案，包括HD-AraC±依托泊苷、每月1次HD-MTX為基礎(chǔ)的方案鞏固治療滿1年。對于誘導(dǎo)治療后仍有殘留病灶患者的鞏固治療，化療方案可選用HD-AraC±依托泊苷。挽救性全腦放療前需要充分評估神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)風(fēng)險。最佳支持治療僅適用于無法進行化療和放療的患者。5.1.1.3維持治療基于PCNSL的易復(fù)發(fā)性，建議維持治療。但誘導(dǎo)治療后維持治療的地位，尚缺乏隨機對照研究證據(jù)，循證醫(yī)學(xué)推薦級別較低。對于某些老年或無法進行ASCT的患者，采用低劑量來那度胺、BTKi等藥物維持有一定的獲益，維持時間建議盡量滿2年。一項研究評估來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗及HD-MTX誘導(dǎo)治療后使用來那度胺維持治療，整體表現(xiàn)出良好的應(yīng)答率和安全性。另一項真實世界研究觀察到BTKi聯(lián)合HD-MTX用于治療新診斷PCNSL患者的誘導(dǎo)治療及后續(xù)維持治療的臨床獲益，CR率和ORR分別達到64%和82%。替莫唑胺相關(guān)的Ⅲ期研究（JCOG1114C研究）未能證實在HD-MTX和全腦放療標準治療基礎(chǔ)上加用替莫唑胺誘導(dǎo)治療和維持治療的生存獲益。5.1.2unfit患者無法耐受全身化療的患者可選擇全腦放療、參加臨床研究或姑息治療。腰椎穿刺腦脊液檢查或脊髓MRI檢查陽性的患者可鞘內(nèi)注射化療或脊髓局部放療。去化療方案如BTKi、替莫唑胺、來那度胺單藥及這幾種藥物與利妥昔單抗組合治療方案在unfit患者中顯示出良好療效，并開始積極的一線治療探索。Song等開展的多中心臨床研究顯示，老年不耐受化療PCNSL患者接受澤布替尼聯(lián)合來那度胺、替莫唑胺和利妥昔單抗作為一線治療的ORR和CR率分別達91.7%和58.3%，18個月PFS率和OS率分別為80%和100%。5.2復(fù)發(fā)難治患者盡管PCNSL的治療取得了進展，但仍有患者對基于HD-MTX的化療無應(yīng)答（15%~25%）或在初始應(yīng)答后復(fù)發(fā)（25%~50%）。一項隊列分析顯示，一線治療后早期復(fù)發(fā)的患者結(jié)局較差（中位OS時間3.7個月），與難治患者相當（中位OS時間2.1個月）。復(fù)發(fā)主要發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通常發(fā)生在與原發(fā)病變不同的部位。復(fù)發(fā)難治PCNSL患者治療方案的選擇取決于初始治療方案和緩解持續(xù)時間，但尚無最佳方案推薦，優(yōu)先考慮參加臨床試驗。復(fù)發(fā)難治患者的治療流程見圖3。對于既往全腦放療治療后復(fù)發(fā)的患者，考慮全身化療±ASCT、局灶性放療或姑息治療。對于一線使用HD-MTX方案且未接受放療的患者，若療效維持1年以上，可重復(fù)使用基于HD-MTX的聯(lián)合治療或其他全身性化療；若為早期復(fù)發(fā)（緩解時間＜12個月），應(yīng)轉(zhuǎn)換為全顱腦或局部放療、其他二線化療方案。如能獲得緩解，ASCT亦可作為鞏固治療。對于既往接受過大劑量化療序貫ASCT的患者，若緩解時間≥12個月，可考慮第二次大劑量化療聯(lián)合干細胞挽救治療、其他全身性化療或姑息治療；若治療無反應(yīng)或緩解時間＜12個月，可考慮全腦放療或局部放療、其他全身性化療或姑息治療。除甲氨蝶呤再治療外，挽救性化療方案可包括HD-AraC聯(lián)合依托泊苷、阿糖胞苷聯(lián)合塞替派、替莫唑胺、培美曲塞等，可聯(lián)合利妥昔單抗。近年來BTKi、免疫調(diào)節(jié)劑等新藥的逐漸加入為復(fù)發(fā)難治PCNSL患者提供了更多選擇，可考慮在挽救性治療中作為單藥或聯(lián)合其他化療使用。一代BTKi總反應(yīng)率50%~60%。二代BTKi（tirabrutinib）在日本已經(jīng)獲批用于復(fù)發(fā)難治PCNSL治療。北京協(xié)和醫(yī)院的一項回顧性分析提示二代BTKi澤布替尼具有更高的血腦屏障透過率，澤布替尼、奧布替尼和伊布替尼的腦脊液濃度與全身血藥濃度的比值（CSF/IC50）分別為17.47、3.13和1.17。有研究報道含伊布替尼的TEDDi-R聯(lián)合方案CR率高達83%，但繼發(fā)真菌感染風(fēng)險亦高達38%。法國眼腦淋巴瘤登記網(wǎng)絡(luò)多中心臨床研究顯示，來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗方案ORR為35.6%?；诏熜ёC據(jù)，BTKi和來那度胺被NCCN和CSCO指南推薦。近年小宗病例報道嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）治療、免疫檢查點抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑泊馬度胺在復(fù)發(fā)難治PCNSL中有一定療效，但仍需大宗病例研究證實。需要強調(diào)的是，各種新藥單藥治療的PFS時間通常較短，需要探索新藥之間及新藥與化療藥物之間聯(lián)合的治療方案。6療效評估和隨訪國際PCNSL協(xié)作組（IPCG）結(jié)合MRI、眼科檢查、腦脊液檢查和糖皮質(zhì)激素使用情況制定治療反應(yīng)評估標準，見表4。患者應(yīng)定期隨訪以了解生存狀況，評估疾病狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)早期復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，監(jiān)測放化療的遠期不良反應(yīng)，特別是神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。隨訪時間前2年每3個月隨訪1次，第3年至第5年每6個月隨訪1次，而后每年隨訪1次。此外，如患者有臨床癥狀，則應(yīng)立即隨訪。隨訪項目包括病史、體格檢查、血液檢查、顱腦增強MRI、認知功能評估等。若既往伴有脊柱病變時查脊柱影像學(xué)及腦脊液檢測，若既往有眼部病變時行眼科檢查，若懷疑有全身癥狀可行頸、胸、全腹及盆腔增強CT檢查或PET-CT檢查。7預(yù)后常用IELSG和MSKCC推薦的預(yù)后體系進行綜合預(yù)后評估。盡管隨著治療手段的不斷進步，PCNSL的生存率有所提高，但預(yù)后仍然較差，尤其是老年患者。據(jù)統(tǒng)計，PCNSL中位OS時間為1.3年，3年預(yù)估OS率為37.7%（范圍從僅接受放療的14.1%至接受聯(lián)合化療的51.8%），5年預(yù)估OS率為30.5%。2024年04月25日491
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閆金松主任醫(yī)師 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 血液科 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院血液科閆金松套細胞淋巴瘤（Mantlecelllymphoma，MCL）是一種非霍奇金淋巴瘤的亞型，通常被認為是一種侵襲性的淋巴瘤，通常累及淋巴結(jié)、脾臟、骨髓等。MCL的發(fā)病機制涉及基因突變、染色體異常和信號通路的失調(diào)。其中，t(11;14)染色體易位是MCL最特征性的遺傳異常，導(dǎo)致cyclinD1基因（CCND1）的過度表達，促進細胞周期的進程，從而促進MCL淋巴瘤的發(fā)展。MCL通常被分為兩種亞型：經(jīng)典型MCL和MCL變異亞型。經(jīng)典型MCL是最常見的亞型，通常表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大、脾臟腫大、外周血液中的淋巴細胞增多等癥狀。MCL變異亞型則表現(xiàn)出較低的淋巴結(jié)受累程度，但可能具有更具侵襲性的特點。治療MCL的方法通常包括化療、靶向治療、自體干細胞移植等。雖然MCL在臨床上被認為是一種難治性的淋巴瘤，但近年來的治療進展已經(jīng)提高了患者的預(yù)后和生存率。2024年04月24日359
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李琦瑋主治醫(yī)師 廣安門醫(yī)院 血液科 本周是第30屆全國腫瘤防治宣傳周，今年宣傳周的主題是“綜合施策科學(xué)防癌”，根據(jù)《健康中國行動—癌癥防治行動實施方案（2023—2030年）》相關(guān)要求，倡導(dǎo)每個人做自己健康的第一責(zé)任人，動員全社會支持和參與癌癥防治工作，堅持預(yù)防為主，關(guān)口前移，聚焦健康全過程，倡導(dǎo)健康生活方式，控制癌癥風(fēng)險因素，主動參加防癌體檢；加強醫(yī)防融合，完善從癌癥預(yù)防、高危人群篩查到早期診斷、規(guī)范化治療以及康復(fù)服務(wù)的一體化防治體系，有效遏制癌癥危害，筑牢人民群眾健康防線。當細胞開始生長失控時，癌癥就開始了。血液系統(tǒng)惡性腫瘤主要包括淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、骨髓增殖性腫瘤等，與實體腫瘤相比，血液腫瘤的發(fā)病率較低，常常不為大眾所了解，常常莫名的恐慌。那么，血液疾病能夠預(yù)防嗎？治療效果怎么樣？在靶向和免疫治療時代，中醫(yī)藥對血液疾病能起到什么作用？我們以淋巴瘤為例，講講中西醫(yī)預(yù)防和治療淋巴瘤是我國最常見的血液腫瘤之一，是起源于淋巴造血系統(tǒng)的一組疾病。根據(jù)第五版WHO分類標準，稱為“淋巴瘤”的淋巴組織腫瘤有125種。每一種淋巴瘤的自然病程、治療及預(yù)后都有各自的特點，從無癥狀到進展緩慢的惰性淋巴瘤、到危險的高度侵襲性淋巴瘤不一而足。根據(jù)傳統(tǒng)，淋巴瘤主要分為霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤(NHL)兩大類。?中國正面臨著日益加重的淋巴瘤疾病負擔(dān)。2019年，中國的HL新發(fā)病例約占世界的10.8%，NHL的新發(fā)病例約占世界的20.1%。城市發(fā)病率是農(nóng)村地區(qū)的1.7倍，男性高于女性。目前關(guān)于淋巴瘤的病因研究并不十分清楚，環(huán)境、感染、免疫抑制、自身免疫病等都與淋巴瘤的發(fā)生有關(guān)，具體來說：①環(huán)境因素：暴露于射線下與淋巴瘤的發(fā)生存在明確的關(guān)系，長期重度吸煙與NHL發(fā)生率升高相關(guān)，體重指數(shù)增加導(dǎo)致包括淋巴瘤在內(nèi)的許多惡性腫瘤的危險性升高。②感染因素：人類T細胞白血病/淋巴瘤病毒1(HTLV-1)、EB病毒、人類皰疹病毒8、乙型和丙型肝炎病毒、幽門螺桿菌、鸚鵡熱衣原體等與某些類型的淋巴瘤發(fā)生率升高相關(guān)。③免疫抑制：遺傳性或獲得性的免疫抑制人群，遺傳性的免疫缺陷綜合征較為罕見，獲得性的免疫抑制人群（包括長期應(yīng)用免疫抑制劑的人群）發(fā)生艾滋相關(guān)淋巴瘤、器官移植后淋巴組織增生性疾病的危險性較高。④自身免疫：有些自身免疫病是淋巴瘤的危險因素，可能與慢性免疫刺激引起B(yǎng)細胞過度增生和調(diào)節(jié)T細胞功能抑制相關(guān)，相關(guān)性最強的疾病包括原發(fā)性Sj?gren綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。淋巴瘤的早期臨床表現(xiàn)和體征十分復(fù)雜。部分患者可能沒有明顯的癥狀，有些患者可出現(xiàn)淺表淋巴結(jié)的腫大、連續(xù)反復(fù)的發(fā)熱（體溫≥38℃）、盜汗、半年內(nèi)體重下降＞10%等。此外，發(fā)生于胃腸道的淋巴瘤可以表現(xiàn)為腹痛、噯氣，因為吸收功能障礙而出現(xiàn)貧血；發(fā)生于縱膈的淋巴瘤可以表現(xiàn)為胸悶氣短、咳嗽、出現(xiàn)胸水等；發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的淋巴瘤可以表現(xiàn)為頭暈、頭痛、肢體震顫或活動障礙、昏厥等。患者常常最初就診于消化科、神經(jīng)內(nèi)科、感染科、呼吸科等，診斷時需要考慮淋巴瘤的可能，深部的淋巴腫大需要借助進一步影像及病理檢查進行明確。?由于淋巴瘤的病因復(fù)雜，因此預(yù)防手段有限，早診早治是最有效的控制疾病的手段。建議大眾避免接觸不必要的輻射，預(yù)防HIV感染；而針對其他相關(guān)病毒感染、器官移植后的淋巴組織增生、應(yīng)用免疫抑制劑等的人群，我們建議進行常規(guī)的臨床隨訪和檢查，必要時完善相關(guān)檢查。目前淋巴瘤的治療已經(jīng)從單純化療跨入聯(lián)合免疫、靶向治療的時代，淋巴瘤屬于可能獲得臨床治愈的腫瘤，需要進行規(guī)范化中西醫(yī)結(jié)合治療。治療前需要對淋巴瘤進行危險度分層，根據(jù)疾病危險程度制定治療方案，避免對低危患者過度治療和對高?；颊叩闹委煵蛔悖瑥亩苊獠槐匾闹委煾弊饔茫纳萍膊〉念A(yù)后，保證患者的生活質(zhì)量。對于高?；驈?fù)發(fā)難治的淋巴瘤患者，可以考慮聯(lián)合自體移植、局部放療或CAR-T治療，改善患者的生存預(yù)后。此外，對于治愈率較高的霍奇金淋巴瘤，部分患者在青少年時期發(fā)病，規(guī)范化治療獲得緩解的可能性很高，如何降低化療對他們未來健康的影響，保護他們的生育能力，已經(jīng)成為目前醫(yī)學(xué)界關(guān)注并研究的問題。血液系統(tǒng)疾病是從基礎(chǔ)研究推廣到臨床應(yīng)用的范例，新藥、新治療技術(shù)不斷涌現(xiàn)，為淋巴瘤治療帶來更多希望。?淋巴瘤可歸屬于中醫(yī)學(xué)“瘰疬”“痰核”“石疽”“積聚”等范疇?！夺t(yī)宗必讀》：“積之成者，正氣不足而后邪氣踞之”。歷代醫(yī)家分別論述了濕、痰、毒、瘀、虛等因素在惡性淋巴瘤發(fā)病中的作用，但其核心環(huán)節(jié)是“正虛”導(dǎo)致“正氣不足而后邪氣踞之”。臨床上多見淋巴瘤患者出現(xiàn)疲勞乏力、易汗出、口干、胃口差、睡眠不佳、情緒不安等癥狀表現(xiàn)。淋巴瘤病程反復(fù)纏綿，久病更加耗損正氣，對家庭、經(jīng)濟及患者的身心均是很大的打擊。中醫(yī)治療在扶正培本的基礎(chǔ)上，配合祛濕、化痰、解毒、散瘀等治則，配合心理、膳食、運動調(diào)理，有益于患者身體機能的恢復(fù)，身體素質(zhì)的增強更有利于患者順利完成治療，改善長期的預(yù)后。對于化療、免疫、靶向的相關(guān)副作用，比如粒細胞缺乏、骨髓抑制、惡心嘔吐、食欲減退、腹痛腹瀉、皮疹瘙癢、周圍神經(jīng)病變，中藥、針灸、或聯(lián)合中醫(yī)外治法可以起到緩解和治療的效果。淋巴瘤的中醫(yī)病機、病位涉及少陽三焦，樞機不利，痰瘀毒停滯膠結(jié)；淋巴瘤的中醫(yī)診治需根據(jù)疾病進展規(guī)律、現(xiàn)代治療階段、年齡氣血盛衰、時令節(jié)氣特點，制定相應(yīng)的治療策略，靈活運用經(jīng)方、時方進行治療，扶正培本同時遏制癌毒。身心同治，倡導(dǎo)聯(lián)合中醫(yī)外治及八段錦功法內(nèi)外同調(diào)，重新恢復(fù)積極健康的身心狀態(tài)。中西醫(yī)聯(lián)合治療淋巴瘤具有獨特優(yōu)勢，為淋巴瘤患者重拾健康而共同努力。?參考文獻：[1]LiuW,LiuJ,SongY,etal.BurdenofLymphomainChina,19902019:AnAnalysisofGlobalBurdenofDiseases,Injuries,andRiskFactorsStudy2019[J].SocialScienceElectronicPublishing[2024-04-20].DOI:10.2139/ssrn.389656[2]KennethKaushanshy,MarshallA.Lichtman,JosefT.Prchal,MarcelM.Levi,OliverW.Press,LindaJ.Burns,MichaelA.Caligiuri.威廉姆斯血液學(xué)(第9版)[M].陳竺,陳賽娟,主譯.北京,人民衛(wèi)生出版社.2018[3]鄭佳彬,劉杰,李冰雪,等.淋巴瘤患者癥狀特征與中醫(yī)辨證的臨床研究[J].中華中醫(yī)藥雜志,2017,32(10):4730-4736.[4]中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會血液學(xué)專業(yè)委員會淋巴瘤專家委員會.淋巴瘤中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(2020年)[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2021,41(09):1036-1041.2024年04月20日289
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李亞軍主任醫(yī)師 湖南省腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 CAR-T細胞療法（ChimericAntigenReceptorT-celltherapy，嵌合抗原受體T細胞治療）是一種革命性的癌癥治療方法，它利用改造的免疫細胞來攻擊癌細胞。本文將簡單介紹CAR-T細胞治療在淋巴瘤治療中的應(yīng)用，包括原理、療效、副作用和未來的發(fā)展趨勢。?1.????淋巴瘤治療方法有哪些？?淋巴瘤（lymphoma）是一種源自淋巴細胞的癌癥，它可以出現(xiàn)在淋巴結(jié)、肝臟、脾臟、骨髓等部位。傳統(tǒng)的淋巴瘤的治療方法包括化療、靶向治療、免疫治療、放療和干細胞移植等，然而這些治療方式并不能治愈所有患者，且部分患者治療后常伴隨嚴重的副作用。CAR-T細胞的出現(xiàn)為淋巴瘤患者帶來了新的治療選擇。?2.?????CAR-T細胞治療是如何起作用的？?（1）.原理??CAR-T細胞治療的原理是利用患者自身的T細胞，在體外經(jīng)過基因改造后，再重新輸回患者體內(nèi)。這些改造后的T細胞被賦予了ChimericAntigenReceptor（CAR），即嵌合抗原受體。CAR結(jié)構(gòu)使得T細胞具有對癌瘤細胞的特異性識別和殺傷能力。一旦進入患者體內(nèi)，這些CAR-T細胞會被激活并針對癌細胞展開攻擊。?（2）.治療流程??CAR-T細胞治療包括以下幾個關(guān)鍵步驟：??-通過血細胞分離機提取患者自身的T細胞。??-將采集到的T淋巴細胞通過基因工程技術(shù)，將CAR基因?qū)隩細胞中。??-經(jīng)過體外培養(yǎng)和擴增后，將改造后的CAR-T細胞重新輸回患者體內(nèi)。?3.????CAR-T細胞治療在淋巴瘤治療中的應(yīng)用??CAR-T細胞治療在淋巴瘤尤其是復(fù)發(fā)難治性B細胞淋巴瘤治療中取得了一定的成功。例如，針對B細胞淋巴瘤的CAR-T細胞療法已經(jīng)在臨床試驗中展現(xiàn)出了顯著的療效，一些患者獲得了長期的疾病緩解甚至痊愈。目前國內(nèi)已經(jīng)上市的用于治療淋巴瘤的CAR-T細胞產(chǎn)品有兩款：阿基侖賽注射液、瑞基奧侖賽注射液。均是靶向腫瘤細胞表面的CD19抗原，此外還有多款CAR-T產(chǎn)品正在開展臨床試驗驗證其療效和安全性。?4.????CAR-T細胞治療的優(yōu)勢和挑戰(zhàn)?（1）.優(yōu)勢??高度特異性CAR-T細胞具有高度特異的識別能力，能辨識患者體內(nèi)的癌瘤細胞并將其標記為攻擊目標。相比之下，傳統(tǒng)治療方法可能會對健康細胞和組織無差別的攻擊并造成不可逆的損傷。長效性??一次性輸入CAR-T細胞后，它能持續(xù)識別并殺死癌瘤細胞，它們會相當長一段時期存在于患者體內(nèi)，提供潛在的持久抗癌效應(yīng)。適用范圍廣??CAR-T細胞治療還顯示出了適用范圍廣的優(yōu)勢，不僅適用于一些難治性的B細胞淋巴瘤，也在其他類型的白血病和實體瘤中取得了一定的成功。（2）CAR-T細胞療法的挑戰(zhàn)治療安全性??盡管CAR-T細胞治療對癌細胞具有高度特異性，但有時也可能攻擊正常組織，導(dǎo)致嚴重的副作用，比如細胞因子釋放綜合癥（CRS）和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥（ICANS）。持續(xù)緩解的挑戰(zhàn)??盡管CAR-T細胞治療在一些淋巴瘤患者身上取得了驚人的緩解效果，但并非所有患者都能夠持續(xù)獲得長期療效。一些患者隨著時間的推移，可能會出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)，需要進一步的治療。成本和生產(chǎn)的挑戰(zhàn)??CAR-T細胞治療的成本較高，且生產(chǎn)過程相對復(fù)雜、等待制備時間相對較長（約3-4周）。這使得該治療對許多患者來說仍然可及性不夠高。此外，生產(chǎn)過程中可能存在一些不穩(wěn)定性和一致性的制約。5.?CAR-T細胞治療未來的發(fā)展趨勢（1）.靶向性的提高：未來CAR-T細胞療法將更加注重提高對淋巴瘤細胞的識別和靶向性。這意味著該療法將更加針對性地作用于癌細胞，減少對正常細胞的損害，從而改善治療效果并減少不良反應(yīng)。（2）.應(yīng)用范圍的擴大：CAR-T細胞療法有望拓展到更多類型的淋巴瘤治療。同時，對于一些難治性和復(fù)發(fā)性淋巴瘤，CAR-T細胞療法也將被更早的應(yīng)用、成為更重要的治療選擇。（3）.組合治療策略：未來的發(fā)展將更加重視CAR-T細胞療法與其他治療策略的組合應(yīng)用，以達到更好的治療效果。例如，將CAR-T細胞療法與免疫檢查點抑制劑、靶向藥物及放化療等結(jié)合使用，有望進一步提高治療效果，并降低復(fù)發(fā)率。（4）.治療安全性與持久性：未來CAR-T細胞療法的發(fā)展將更加注重治療的安全性和持久性。研究將致力于減少治療相關(guān)的不良反應(yīng)，并進一步延長患者的緩解時間，以提供更長期的療效。（5）.個性化治療：隨著技術(shù)手段的進步，未來CAR-T細胞療法將更加朝向個性化治療方向發(fā)展。這包括通過遺傳學(xué)、表觀遺傳學(xué)和其他生物學(xué)手段對CAR-T細胞療法進行個體化定制，使之更好地適應(yīng)患者的個體差異，提高治療效果?？偠灾?，CAR-T細胞療法作為一種革命性的淋巴瘤治療方法，未來的發(fā)展前景廣闊。在不斷的科研和臨床實踐中，CAR-T細胞療法將會變得更加安全、有效，并且適用范圍將進一步拓展。這將為淋巴瘤患者帶來更多的治療選擇，并提高其生存率和生活質(zhì)量。2024年02月08日375
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胡凱主任醫(yī)師 北京高博醫(yī)院 淋巴瘤骨髓瘤科 小汪（化名）感到身體不適是在2年前（2021年2月），起初只是感到頭暈乏力，逐漸加重。當時以為是貧血，只是在家附近的醫(yī)院做了一項血常規(guī)的檢查，結(jié)果僅顯示白細胞輕度升高（白細胞12.2610^9/L、血紅蛋白118g/L、血小板185x10^9/L），由于比較年輕（32歲），也沒有太當回事，于是未進一步深究。誰知半個月后，在原來乏力加重的同時，出現(xiàn)了持續(xù)的發(fā)熱，體溫常在38度左右徘徊，感冒藥，抗生素均無效果。再次前往醫(yī)院就診，復(fù)查血常規(guī)，才發(fā)現(xiàn)問題嚴重，這時的白細胞升高，超過正常值的5倍：50.9210^9/L。同時還發(fā)現(xiàn)了貧血（血紅蛋白96g/L）、血小板減少（5410^9/L）；更令人不安的是在血液中發(fā)現(xiàn)了60%的異常淋巴細胞。當?shù)蒯t(yī)生考慮急性白血病的診斷，立即安排入院完善骨穿等一系列檢查。檢查結(jié)果提示，患者骨髓里果然存在大量異常淋巴瘤細胞（90%），并根據(jù)免疫學(xué)，細胞遺傳學(xué)，分子生物學(xué)等詳細的檢測，確定診斷為：伯基特細胞淋巴瘤/白血病。伯基特淋巴瘤（Burkittlymphoma）是一種侵襲性極強的B細胞淋巴瘤，增殖速度極快。它常見于兒童和青少年，比較罕見，只占成人非霍奇金淋巴瘤的1%至2%。這種高度惡性的淋巴瘤往往可以短時間內(nèi)侵襲全身多個組織器官。小汪住院后的檢查也發(fā)現(xiàn)，淋巴瘤來勢洶洶，短短一個月的時間，已經(jīng)播散到骨髓，肝臟，脾臟（PET/CT檢查發(fā)現(xiàn)），乃至中樞神經(jīng)系統(tǒng)（腰穿檢查，腦脊液中發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞11.4%）。伯基特淋巴瘤一旦確診，應(yīng)該盡快開始化療，這種高度侵襲性的淋巴瘤往往初期對化療也是高度敏感的。伯基特淋巴瘤的化療和常見的彌漫大B細胞淋巴瘤有所不同，目前更傾向使用強度更大的高劑量化療方案，因為此類方案首先在兒童患者中取得了很好的療效，使兒童伯基特淋巴瘤的化療治愈率超過80%。小汪確診后，在首診醫(yī)院采用了高劑量的R-Hyper-CVAD（A/B）方案交替的化療，5個療程?；熾m然艱苦，好在年輕，既往身體也不錯，5個高強度化療也算順利扛了下來。在每個化療之前，都進行了療效評估。好的一方面是，一個療程之后，小汪骨髓中的腫瘤細胞從90%降至為0，但另一方面的結(jié)果卻令人沮喪，腦脊液里的腫瘤細胞總是不能清除，隨著腦脊液的病情長時間無法緩解，小汪開始出現(xiàn)了一系列的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，從雙下肢疼痛無力，到左眼無法閉合，再到雙手和肩膀的麻木疼痛。復(fù)查的PET/CT也提示：雙側(cè)頸根部、腋窩、雙上肢、左側(cè)腰大肌后方、雙側(cè)大腿及左側(cè)腘窩神經(jīng)走行區(qū)代謝活性增高，為淋巴瘤神經(jīng)浸潤。據(jù)此，當?shù)蒯t(yī)生考慮小汪為復(fù)發(fā)難治型伯基特淋巴瘤，治療陷入僵局。為了尋求進一步治療，小汪來到我科就診。正如我們之前提到過伯基特淋巴瘤的治療是要求“一擊而中”的，抓住早期腫瘤對化療比較敏感的時期，連續(xù)高劑量短療程的化療，力爭達到完全緩解，隨后不能放松，進行強化鞏固化療，從而大多數(shù)患者可能獲得治愈。然而有些患者，存在多種預(yù)后不良因素，或者受年齡體力限制不能耐受充分的化療，或者化療劑量療程不規(guī)范等，導(dǎo)致化療不能完全緩解，成為少數(shù)復(fù)發(fā)或難治型。這類患者預(yù)后極差，長期生存概率不到20%。小汪入我院后，我們完成了一些評估，我們看到小汪存在以下主要的不良因素，可能與其化療效果不佳有關(guān)。首先，發(fā)病過程類似白血病，骨髓中存在大量腫瘤細胞，廣泛累及全身；其次，患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)及周圍神經(jīng)均存在腫瘤細胞，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血液之間存在的天然屏障（血腦屏障）阻擋了化療藥物的一部分作用。此外，我們的檢查發(fā)現(xiàn)，小汪的腫瘤還存在TP53基因突變，也是最常見的預(yù)后不良的基因特點。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累及的成人伯基特淋巴瘤患者的治療方案并無統(tǒng)一標準，復(fù)發(fā)難治階段的治療更是無據(jù)可循，我們只能根據(jù)小汪疾病的以上特點，再結(jié)合我們既往診治復(fù)發(fā)難治伯基特淋巴瘤的經(jīng)驗教訓(xùn)，來制定整體的治療策略：先采用化療聯(lián)合CART細胞治療技術(shù)，突破化療耐藥，爭取達到完全緩解，再采用異基因造血干細胞移植治療進行鞏固，來爭取治愈的機會?；熾A段，我們考慮到患者對既往方案有一定的療效，只是中樞神經(jīng)系統(tǒng)緩解不理想，我們相對保守的采用了原來的化療方案的主體用藥，大幅提高了以中樞作用為主的甲氨蝶呤的用藥劑量，同時加入了噻替哌——另一個能穿透血腦屏障的藥物?；焺偨Y(jié)束時小汪的神經(jīng)痛的確得到了很好的緩解，似乎讓我們看到了希望。沒想到，化療后的半個月，隨著血象的回升，癥狀再次出現(xiàn)。這種情況在耐藥的伯基特淋巴瘤中非常常見，面對化療的打擊，腫瘤的恢復(fù)速度已經(jīng)超過了身體正常細胞的恢復(fù)速度，提示化療方案失效。PET/CT檢查證實了這個不好的結(jié)果。這次挽救性化療的失利，對小汪和我們都是一次打擊。好在小汪是個樂觀的姑娘，家人也全力支持和鼓勵患者?；颊呒凹覍賹ξ覀兂浞中湃?，加之雖然腫瘤余孽未凈，然而腫瘤負荷并不算高，我們還有機會。第二次化療，我們徹底放棄了原有的化療方案，嘗試了Pola-ICE聯(lián)合靶向藥物的新化療方案，考慮到化療療效的不確定性，后續(xù)治療機會可能稍縱即逝，于是在化療的同時，我們就積極準備了CD19-CART細胞的制備。化療結(jié)束時，小汪的癥狀再次緩解一些。這次我們沒有給腫瘤喘息的機會，化療結(jié)束后就進行了CD19-CART細胞的回輸。隨著CART后的發(fā)熱（CRS反應(yīng)1級），小汪四肢神經(jīng)疼痛反而加重，不過以我們的經(jīng)驗判斷，這次的疼痛加重可能與CART治療的局部炎性水腫反應(yīng)有關(guān)。果然隨著CART反應(yīng)的逐漸平息，疼痛也逐漸緩解。CART后1個月復(fù)查，不僅腦脊液檢查腫瘤細胞已經(jīng)陰性，而且PET-CT結(jié)果也令人鼓舞，小汪迎來了患病以來的首次完全緩解！此時小汪與腫瘤的斗爭已持續(xù)進行了近8個月。盡管這次化療聯(lián)合CART獲得了前所未有的療效，但是CART治療伯基特淋巴瘤的經(jīng)驗在世界范圍內(nèi)也并不多。一次CART治療是否能夠達到長期的緩解甚至治愈疾病，尚屬未知。不過我們的既往經(jīng)驗和教訓(xùn)提示，對于復(fù)發(fā)難治的伯基特淋巴瘤，特別是伴有中樞神經(jīng)累及的患者，一次CART治療后仍有很高的復(fù)發(fā)率，而且CART后復(fù)發(fā)，無疑會面臨巨大的治療困難。因此，我們居安思危，在目前完全緩解的情況下，采用了異體造血干細胞移植的鞏固治療方式。為了進一步提高緩解深度，我們在移植預(yù)處理中加入了供者來源的雙靶點CART。由于供者為全相合的同胞供者，移植過程非常順利，造血如期恢復(fù)，小汪順利出倉。移植后的1個月，2個月的PET/CT及骨穿，腰穿都一切安好，持續(xù)保持完全緩解。原本以為，只要后續(xù)按部就班的復(fù)查和調(diào)整移植后用藥，小汪的病情就會穩(wěn)定，隨著時間的推移，逐漸走向治愈。然而，始料未及的是在移植后的第三個月，小汪再次出現(xiàn)了腿痛。考慮到伯基特淋巴瘤有快速進展的特點，我們提前了PET/CT的復(fù)查，結(jié)果令人大受打擊：盆腔左側(cè)壁不規(guī)則軟組織腫塊，與骶管、腹膜及相鄰盆壁軟組織分界不清，范圍約為9.9×4.4cm，SUVmax為21.4；左側(cè)肱骨中段、左側(cè)脛骨中段、右側(cè)脛骨平臺、雙側(cè)股骨下段、雙側(cè)第9肋骨、右側(cè)第7肋，SUVmax為24.3；右側(cè)頸部、右側(cè)鎖骨，與神經(jīng)走形分布一致，長徑約為3.3cm，SUVmax為17.2。左側(cè)腹壁皮下數(shù)個結(jié)節(jié)，直徑約為0.8cm，F(xiàn)DG攝取增高，SUVmax為16.4；左側(cè)臀部及大腿后側(cè)肌肉增厚形成腫塊，范圍約為35.3×7.7cm，SUVmax為20.0；歷經(jīng)多次化療，2次CART，外加異基因造血干細胞移植，這么快就大面積復(fù)發(fā)。當時我們和患者家屬的心態(tài)都跌至冰點，一度“建議放棄治療”的念頭縈繞在我們治療組的醫(yī)生心里。反倒是小汪和家人堅持的信念鼓勵了我們醫(yī)生。面對信任和堅持，我們和小汪一起重新振作，再次開始整理思路，分析病情。首先我們對病灶重新進行了穿刺，病理提示可以作為治療靶點的腫瘤標記依然是陽性，包括：CD20（90%+），CD19（90%+），CD22（80%+），CD79b（90%+），CD30（80%）。而腦脊液和骨髓依然保持緩解，沒有腫瘤細胞?；颊弋愺w移植后3個月，身體狀態(tài)還沒有完全恢復(fù)，并且移植前表現(xiàn)出化療療效有限，因此，移植后我們不進行大劑量化療，仍然把重點放在對身體損傷相對較小的靶向及免疫治療上：首先進行了一療程的Pola聯(lián)合苯達莫斯汀為主的低劑量化療聯(lián)合靶向藥物，來控制快速進展的腫瘤，同時也可作為CART前的預(yù)處理。與此同時，為了造血能快速恢復(fù)，化療后進行了一次供者造血干細胞的輸注。這次化療還算順利，化療后原本計劃回輸供者來源的CD20-CART，誰知在回輸前患者又感染了新冠病毒，回輸計劃只好推遲。經(jīng)過20余天的抗新冠病毒的治療，新冠轉(zhuǎn)陰，并且這次的靶向化療也很好的抑制了腫瘤的發(fā)展。我們再次給予一次類似方案的化療，隨后回輸了CD20-CART。由于CART來源是健康的供者，加之這次的CART治療前我們已經(jīng)停止了抗排異的免疫抑制藥物，所以此次CART細胞充分發(fā)揮了抗腫瘤的作用，患者CART回輸后無論從CART細胞的擴增檢測，還有CART治療相關(guān)的發(fā)熱等反應(yīng)，都遠強于前兩次的CART治療。這次CART治療過程中，全血減少，新冠病毒反復(fù)激活，持續(xù)的高熱等CRS反應(yīng)，給治療帶來了重重風(fēng)險。我們綜合處理CART后不良反應(yīng)的經(jīng)驗、小汪的堅強以及家人的悉心照顧，在眾人合力下終于幫助小汪安全度過了這段最艱難的時光。這次移植后的聯(lián)合治療也取得了超預(yù)期的療效：巨大的腫瘤負荷居然再次消失，PET/CT:再次達到完全緩解！從前次復(fù)發(fā)中我們意識到，伯基特淋巴瘤的復(fù)發(fā)可以非常迅速，單純像PET/CT這樣的影像學(xué)評估，很可能不能及時發(fā)現(xiàn)早期復(fù)發(fā)。于是我們在后續(xù)的監(jiān)測中采用了采血進行ctDNA的檢測。對患者腫瘤特有的4個基因位點進行靶向的追蹤。也確實在一次檢測中發(fā)現(xiàn)了Myc突變的ctDNA轉(zhuǎn)陽，隨后我們用Pola進行了一次搶先的靶向治療，ctDNA再次轉(zhuǎn)陰。在此后的監(jiān)測隨訪的1年中，患者始終保持著完全緩解狀態(tài)。我們也一直保持高度的警惕，繼續(xù)努力為患者保駕護航。我們每年要接診治療數(shù)百例復(fù)發(fā)難治的惡性淋巴瘤和骨髓瘤患者，其中難度最大的淋巴瘤類型要屬復(fù)發(fā)難治的伯基特淋巴瘤。如果患者復(fù)發(fā)時存在大包塊，胃腸道大腫塊，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，骨髓及血液中大量腫瘤細胞等情況的話，治療難度極大。我們有成功的經(jīng)驗，也有失敗的教訓(xùn)。不過隨著醫(yī)學(xué)的進步，可以用來治療這類極其困難的患者的療法和藥物也越來越多。這例患者診治過程中使用了高劑量化療、新的抗體耦聯(lián)ADC類藥物、自體CART細胞治療、異體造血干細胞移植、供者來源CART細胞治療，腫瘤組織基因二代測序，血液ctDNA檢測等等診斷治療方法。這些新的技術(shù)和療法，為這類患者帶來了新的希望。當然，除了這些醫(yī)學(xué)技術(shù)以外，我們也看到，在病情曲折反復(fù)，療效出現(xiàn)挫折和失敗的至暗時刻，患者的堅強意志，家人的陪伴支持，醫(yī)患的信任合作，才能在黑暗中窺見曙光，在堅持中發(fā)現(xiàn)希望。2024年01月23日270
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陳克秀主治醫(yī)師 高安市中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科 在淋巴瘤的病理學(xué)分類中，沒有小B細胞淋巴瘤這個分類。只是從形態(tài)學(xué)上而言，將小B細胞淋巴瘤歸納為一組與彌漫大B細胞淋巴瘤相對的、主要由中小B淋巴細胞構(gòu)成的腫瘤。小B細胞淋巴瘤包括濾泡淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、小淋巴細胞淋巴瘤、淋巴結(jié)邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤、脾邊緣區(qū)淋巴瘤和淋巴漿細胞淋巴瘤等。臨床實踐中各種不同類型小B細胞淋巴瘤的診斷常會遇到困難，而診斷正確與否直接關(guān)系到治療的時機、治療方案的選擇和預(yù)后的評估。治療方案可按照淋巴瘤進行，包含化療、放療、特異性靶向治療和免疫治療，及干細胞移植。1、化療：大多數(shù)的淋巴瘤患者都要進行化療，即使用化療藥物進行治療。常用的有CHOP方案，即注射用環(huán)磷酰胺+注射用鹽酸多柔比星+注射用硫酸長春新堿+醋酸潑尼松龍注射液。DHAP方案，即地塞米松注射液+高劑量注射用阿糖胞苷+注射用順鉑等，具體應(yīng)由腫瘤科或血液科?？漆t(yī)生根據(jù)患者的具體情況選擇；2、放療：部分淋巴瘤患者會采取放療，尤其對于病灶比較局限的情況下，放療甚至可以達到臨床治愈的療效。多數(shù)小B細胞淋巴瘤都對放射線高度敏感，因此治療效果往往明顯。但是患者是否適合放療，要采取何種放療方式，需要腫瘤放療科醫(yī)生根據(jù)患者的影像資料進行判斷，比如體外照射、腔內(nèi)放療等；3、特異性靶向治療和免疫治療：常用的藥物是西妥昔單抗注射液，針對存在CD20表達的淋巴瘤，并且和化療聯(lián)合使用。除此之外，還有澤布替尼膠囊、伊布替尼膠囊、鹽酸昂丹司瓊注射液等免疫靶向治療方式，具體要根據(jù)患者的分子病理學(xué)特征選擇合適的藥物；4、干細胞移植：主要是指自體造血干細胞移植，這種治療方式風(fēng)險較大，但在一部分高危侵襲性淋巴瘤中仍有著較重要的作用。通過聯(lián)合化療、西妥昔單抗等治療，可提高干細胞移植治療淋巴瘤的成功率?？傊細胞淋巴瘤的治療方案復(fù)雜，一定要結(jié)合腫瘤的具體類型、患者自身的情況等多種因素分析制定，而且在整個治療過程中往往會采取多種聯(lián)合治療方案。小B細胞淋巴瘤的診斷小B細胞淋巴瘤是一組與彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）相對的，主要由中、小B淋巴細胞構(gòu)成的腫瘤。小B細胞淋巴瘤占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的46.3％，B細胞淋巴瘤（BCL）的56.7％，包括：濾泡淋巴瘤（FL）、套細胞淋巴瘤（MCL）、小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）、淋巴結(jié)邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤（NMZL）、結(jié)外黏膜相關(guān)淋巴組織邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤（MALToma）、脾邊緣區(qū)淋巴瘤（SMZL）和淋巴漿細胞淋巴瘤（LPL）等。2008年WHO惡性淋巴瘤分類將這幾種淋巴瘤都歸于各自具有臨床表現(xiàn)、形態(tài)學(xué)、免疫表型、遺傳學(xué)特點的獨立疾病。臨床實踐中各種不同類型小B細胞淋巴瘤的診斷常會遇到困難，而診斷正確與否直接關(guān)系到治療的時機、治療方案的選擇和預(yù)后的評估。本文就各種小B細胞淋巴瘤的臨床表現(xiàn)、細胞形態(tài)、免疫表型、遺傳學(xué)特征進行總結(jié)?！ ∫?、小B細胞淋巴瘤的共同特征 以中老年發(fā)病多見，臨床進展緩慢，呈惰性臨床經(jīng)過（MCL除外），但可向侵襲性淋巴瘤轉(zhuǎn)化，治療后可緩解，但難以治愈。形態(tài)學(xué)以小的成熟淋巴細胞為主，部分可以出現(xiàn)中等大小淋巴細胞。免疫表型以表達成熟B細胞相關(guān)抗原（CD19、CD20、CD22）和表面免疫球蛋白（sIg）單一輕鏈（k或l）為特征。都具有免疫球蛋白重鏈（IgH）或/和輕鏈（IgL）基因重排?！ 《?、FL FL是一種較常見的惰性NHL，來源于淋巴結(jié)的生發(fā)中心，中位發(fā)病年齡約60歲，20歲以下罕見。多數(shù)患者診斷時即處于晚期（Ⅲ/Ⅳ），主要侵犯淋巴結(jié)、脾和骨髓，偶爾累及外周血，極少數(shù)累及胃腸道和皮膚等結(jié)外器官。 FL細胞形態(tài)特點是濾泡中心細胞和中心母細胞增生，多為濾泡樣生長方式，也可有彌漫區(qū)域，常伴硬化。根據(jù)濾泡多少可分為濾泡為主性（濾泡>75％）、濾泡和彌漫性（濾泡25％~75％）和彌漫性（濾泡25％）。中心細胞小至中等大小，伴有裂的細胞核；中心母細胞較大，核圓，數(shù)個核仁靠近和摸下，胞質(zhì)少、嗜堿性。FL大多數(shù)以中心細胞為主，存在少量中心母細胞。根據(jù)母細胞數(shù)量的多少（包括濾泡母、生發(fā)中心母及免疫母細胞），將FL分為3級：1級為每個高倍鏡視野可見0~5個中心母細胞；2級為6~15個中心母細胞；3級為15個以上中心母細胞，F(xiàn)L3級可以進一步分為3a和3b，3b表現(xiàn)為中心母細胞呈片狀分布并且缺乏中心細胞（以標準物鏡為準）?！ L細胞表達成熟B細胞相關(guān)抗原CD19、CD20、CD22、CD79a或PAX5，生發(fā)中心抗原CD10、BCL2和BCL6陽性。結(jié)合CD5陰性和CD10陽性可以和SLL相鑒別；CD5和cyclinD1陰性和CD10陽性可以和MCL相鑒別。BCL-2只能用于鑒別腫瘤性濾泡和反應(yīng)性濾泡（反應(yīng)性濾泡BCL-2陰性），但不能用來區(qū)別FL和其他小B細胞淋巴瘤?！ L主要的細胞遺傳學(xué)異常為t(14；18)(q32；q21)或變異性t(2；18)和t(18，22)[可以進行熒光原位雜交(FISH)檢測]，由此產(chǎn)生的Bcl-2/IgH融合基因，引起B(yǎng)CL-2蛋白的過度表達，見于85％~90％FL。但還有10％的FL即使存在t(14；18)也不表達BCL2蛋白，因此不能將BCL2的表達作為FL的診斷指標。BCL6是一種轉(zhuǎn)錄抑制因子，在FL中的高表達可以和反應(yīng)性淋巴細胞、其他小B細胞淋巴瘤鑒別，BCL6也是FL最有意義的標記。 三、MCL MCL多呈侵襲性，預(yù)后不良。中位發(fā)病年齡約60歲，男s女=2~4s1。多數(shù)患者診斷時即處于晚期（Ⅲ/Ⅳ），大多表現(xiàn)為全身淋巴結(jié)腫大，結(jié)外播散常見（口咽環(huán)、消化道、骨髓、外周血）?！ CL細胞由形態(tài)單一的小至中等大的淋巴細胞構(gòu)成，核邊緣明顯不規(guī)則或有切跡，類似于生發(fā)中心的中心細胞，染色質(zhì)致密，核仁不明顯，胞質(zhì)較少。生長方式有多種，包括：套區(qū)生長（即圍繞反應(yīng)性濾泡生長）、不明顯結(jié)節(jié)狀生長和彌漫性生長。MCL缺乏胞質(zhì)嗜堿性的轉(zhuǎn)化大細胞和由幼淋巴細胞和副免疫母細胞組成的增殖中心，且不伴有漿細胞分化。少數(shù)形態(tài)學(xué)亞型類似原始細胞（母細胞變異型，細胞體積較大，染色質(zhì)分散，有小核仁，胞質(zhì)少）或者多形細胞。極少數(shù)形態(tài)學(xué)類似SLL細胞，甚至免疫表型為CD5陽性、CD23陽性，故cyclinD1陽性或t(11；14)(q13；q32)至關(guān)重要?！ CL免疫表型表達成熟B細胞相關(guān)抗原CD19、CD20、CD22、CD79a或PAX5，同時表達CD5和cyclinD1，CD10、CD23（25％弱陽性）、CD11c和BCL6常陰性。CD20、CD79b和sIg表達比SLL強，且CD23陰性或弱陽性、CD11c陰性，可以與SLL相鑒別?！ (11；14)是MCL特征性的染色體異常。FISH是檢測t(11；14)的理想技術(shù)（敏感性為80％~100％），常規(guī)細胞遺傳學(xué)檢測t(11；14)敏感性為50％~75％，PCR的敏感性僅為30％~50％。極少數(shù)患者t(11；14)(q13；q32)陰性。t(11；14)(q13；q32)易位導(dǎo)致cyclinD1mRNA即蛋白過度表達，進而細胞周期功能異常，細胞增殖活性高，所以MCL臨床具有較強侵襲性。在母細胞變異型MCL中可有p53基因突變，提示預(yù)后較差。 約5％的cyclinD1陰性MCL，不表達cyclinD1，但表達cyclinD2或cyclinD3，診斷可FISH檢測涉及cyclinD2、cyclinD3的融合基因等。MCL細胞核表達SOX11（SOX11-C1單抗）是cyclinD1的主要補充，特別是對于cyclinD1陰性MCL患者的診斷具有重要價值?！ 〈送?，臨床還存在惰性MCL（iMCL）[不同于原位MCL(套區(qū)無擴張、散在分布t(11；14)淋巴細胞)]，常表現(xiàn)為淋巴細胞輕度增多（白血病表現(xiàn)），且脾輕度腫大，淋巴結(jié)無明顯腫大，Ki-67低于30％，PET-CT的SUVmax<6，70％~90％免疫球蛋白重鏈可變區(qū)(IGVH)基因有突變，無p53突變，無或低表達SOX11。如何鑒別iMCL目前還沒有統(tǒng)一標準?！ ∷?、SLL SLL是一種成熟B淋巴細胞克隆增殖性腫瘤，多數(shù)患者表現(xiàn)為骨髓和外周血累及，具有慢性淋巴細胞白血?。–LL）的組織形態(tài)與免疫表型特征，國際CLL工作組（IWCLL）定義：淋巴結(jié)腫大、無淋巴瘤細胞骨髓浸潤所致的血細胞減少及外周血B細胞<5×109/L。SLL中位發(fā)病年齡60~75歲，男s女=2s1?！ LL主要由中、小B細胞構(gòu)成，可以表現(xiàn)為彌漫性腫瘤性小淋巴細胞浸潤，期間散在分布一些由幼淋巴細胞和副免疫母細胞構(gòu)成的灶性淡然區(qū)域，即增殖中心。SLL細胞類似或稍大于正常小淋巴細胞，染色質(zhì)凝塊狀，核圓或偶爾不規(guī)則，可見小核仁。幼淋巴細胞中等大小，核圓，染色質(zhì)中毒凝集，具有明顯的單個小核仁，胞質(zhì)中等、淡然。副免疫母細胞類似免疫母細胞，但體積稍小，胞質(zhì)較少、淡染。SLL可伴有漿細胞分化，也可出現(xiàn)高度惡性轉(zhuǎn)化細胞，如免疫母細胞樣細胞、中心母細胞樣細胞和R-S樣細胞?！ LL典型免疫表型：sIg+（M+/-D）弱表達，CD5+，CD20弱表達，CD23+，CD43+，bcl-6-，CD10-，cyclinD1-。某些SLL表現(xiàn)為不典型免疫表型：CD5陰性或CD23陰性、sIg或CD20強陽性。CD43有利于鑒別SLL與FL，后者常陰性，但MCL也常表達CD43。MCL與SLL一樣表達CD5，但CD23陰性。CD200在SLL細胞中高表達，而在其他小B細胞淋巴瘤中表達陰性或低表達?！ ∮捎赟LL細胞為相對成熟的淋巴細胞，分裂能力差，常規(guī)核型分析難以獲得中期分裂相，CpG刺激的染色體核型分析盡管可以將染色體異常檢出率提高到近80％，但技術(shù)要求高。間期FISH不受細胞是否分裂的影響，是目前國內(nèi)外最常用的細胞遺傳學(xué)檢測技術(shù)，采用FISH與一組探針可以發(fā)現(xiàn)大約80％的SLL患者存在細胞遺傳學(xué)的異常，常見的遺傳學(xué)異常包括：del(13q14)、+12、del(11q22.3)、del(17p13)、del(6q23)等。一般認為具有單純del(13q)的SLL患者預(yù)后較好，染色體正常和+12預(yù)后中等，而具有del(11q)（ATM基因缺失）或del(17p)（p53基因缺失）的SLL患者預(yù)后明顯差于染色體正常或單純del(13q)的患者。 五、邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL） 包括NMZL、MALToma和SMZL。NMZL發(fā)病年齡相對年輕，女性多見，表現(xiàn)為局部或全身淋巴結(jié)腫大，易侵犯骨髓和外周血，常不伴結(jié)外部位和脾臟受累，部分患者可向侵襲性淋巴瘤轉(zhuǎn)化。結(jié)外MALToma約占NHL病例的5％，中位發(fā)病年齡約60歲，女性發(fā)病率稍高于男性。該病經(jīng)常累及胃腸道、肺、眼附屬器、腮腺、乳腺、甲狀腺等黏膜組織，臨床大多數(shù)為I~II期，病變局限，局部治療能治愈。SMZL以50歲以上多見，男女發(fā)病率無差異。在南歐發(fā)現(xiàn)此病與HCV感染相關(guān)。SMZL最顯著的特征為脾大，脾門淋巴結(jié)常受累，淺表淋巴結(jié)和結(jié)外組織常不累及，大多數(shù)SMZL患者存在外周血和骨髓受累。1/3患者存在單克隆免疫球蛋白。對于CD5陰性難以分類的B細胞慢性淋巴增殖性疾?。˙-CLPD），特別是脾臟明顯腫大而無淋巴結(jié)腫大的患者，應(yīng)考慮SMZL。 MZL主要由邊緣區(qū)細胞（類似中心細胞，但胞質(zhì)較豐富、淡染）、單核細胞樣B細胞、小淋巴細胞、漿細胞以及轉(zhuǎn)化大細胞組成。其中MALToma形態(tài)特征為淋巴上皮病變（邊緣區(qū)細胞浸潤上皮）、反應(yīng)性濾泡即濾泡植入（邊緣區(qū)或單核細胞樣B細胞侵入反應(yīng)性濾泡）、邊緣區(qū)細胞和/或單核細胞樣B細胞、小淋巴細胞、漿細胞和散在的轉(zhuǎn)化大細胞。NMZL細胞以單核細胞樣B細胞為主，中等大小，核圓或稍凹陷，胞質(zhì)中等量、透明或淡染，常呈濾泡旁和竇性分布。SMZL常累及脾白髓的邊緣區(qū)，多伴有殘留的生發(fā)中心和套區(qū)，SMZL細胞為成熟小淋巴細胞，無核仁。幾乎所有SMZL患者外周血和骨髓均受累，具有特征性的極性絨毛。骨髓活檢可見結(jié)節(jié)樣的間質(zhì)性浸潤，該特點有助于排除毛細胞白血?。℉CL）。診斷SMZL的最低標準為：①脾組織學(xué)+CLL免疫表型積分≤2分；或②如不能獲得脾組織學(xué)時，典型血液和骨髓形態(tài)學(xué)+免疫表型+竇內(nèi)CD20陽性細胞浸潤。即脾腫大患者，如不能獲得脾組織學(xué)時，典型的血液和骨髓表現(xiàn)可以診斷?！ ZL免疫表型為表達成熟B細胞相關(guān)抗原CD19、CD20、CD22、CD79a或PAX5，但無特異性抗原表達。CD5、CD23、CD10和CD38陰性，CD5和CD23陰性可與SLL鑒別；cyclinD1和CD5陰性可與MCL鑒別；CD10和BCL6陰性可與FL鑒別?？贵wDBA44在SMZL與伴有絨毛淋巴細胞的脾淋巴瘤（SLVL）石蠟包埋樣本中多為陽性。SLVL患者可表達CD11c和DBA44，但CD25和CD103陰性，與HCL鑒別。 MZL無特異性遺傳學(xué)異常。NMZL和MALToma常見的遺傳學(xué)異常包括：+3、+18和t(11；18)(q21；q21)/API2-MALT1。SMZL常見的遺傳學(xué)異常包括：7q21-32缺失占40％以上，+3占17％，涉及7q和17p異常提示預(yù)后不良；以IGHV1-2（31％）、IGHV4-34（13％）、IGHV3-23（8％）常見；NOTCH2突變?yōu)檩^特征性的異常，發(fā)生率較高（23.1％）?！ ×?、LPL LPL是一種漿細胞樣淋巴增殖性疾病，典型腫瘤由小B細胞、淋巴漿樣淋巴細胞和漿細胞組成，多累及骨髓、淋巴結(jié)和脾臟，但很少累及其他結(jié)外部位和外周血。中位發(fā)病年齡約60歲，常累及骨髓、淋巴結(jié)和脾，表現(xiàn)為全血細胞減少，淋巴結(jié)和脾腫大。大多數(shù)患者伴有單克隆免疫球蛋白增多，多數(shù)為IgM，此時診斷為華氏巨球蛋白血癥（WM），并出現(xiàn)高黏滯綜合征（HVS）?！ PL由小淋巴細胞、淋巴漿細胞樣淋巴細胞（胞質(zhì)多、嗜堿性，似漿細胞，核似淋巴細胞）和漿細胞組成，LPL細胞可以彌漫分布（無增殖中心），也可呈濾泡旁和竇性分布。部分胞質(zhì)內(nèi)（Russell小體）或者細胞核內(nèi)（Dutcher小體）的PAS陽性的球形包涵體，還可見少量免疫母細胞?！ PL表達成熟B細胞相關(guān)抗原CD19、CD20、CD22、CD79a或PAX5，CD38和CD138陽性，大部分患者不表達CD5、CD10和CD23，但也有10％~20％的患者表達CD5、CD10及CD23。腫瘤細胞表面和一些細胞質(zhì)中有免疫球蛋白，通常IgM型，也可IgG型，不表達IgD?！ PL無特異性遺傳學(xué)異常，6q21-q23缺失是最常見的結(jié)構(gòu)異常，發(fā)生30％~50％的患者，但并非是LPL患者的特征性改變，其他遺傳學(xué)異常包括13q-（10％~13％）、+18（11％~17％），+4（10％~20％）、17p-（7％~10％）。最近有文獻報道LPL患者MYD88L265P突變發(fā)生率高達90％以上，對LPL的診斷與鑒別診斷可能具有重要的價值。 七、綜合診斷與鑒別診斷 各小B細胞淋巴瘤的免疫表型及遺傳學(xué)特征見表1。通過系統(tǒng)的常規(guī)病理、免疫表型分析，結(jié)合細胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)檢測可以對絕大多數(shù)小B細胞淋巴瘤進行診斷與鑒別診斷，但在臨床工作中，仍有極小部分小B細胞淋巴瘤不能明確分類，這類患者的生物學(xué)行為及其治療等有待進一步研究?！ ⌒細胞淋巴瘤的診斷在強調(diào)傳統(tǒng)細胞形態(tài)學(xué)重要性的基礎(chǔ)上，提倡結(jié)合免疫表型、細胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)以及疾病臨床特征的綜合診斷模式，同時隨著二代測序和芯片等高通量技術(shù)的出現(xiàn)，將進一步完善和豐富小B細胞淋巴瘤診斷體系。苯達莫司汀說明書【適應(yīng)癥】苯達莫司?。╞endamustine）適用于慢性淋巴細胞性白血?。–LL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、多發(fā)性骨髓瘤。【用法用量】苯達莫司?。╞endamustine）可單獨(單藥治療)或與其他藥物合用，以不同劑量注入靜脈30-60分鐘。苯達莫司?。╞endamustine）治療慢性淋巴細胞性白血?。–LL）：100mg／㎡靜脈輸注，輸注時間超過30分鐘，第1、2天用藥，28天一個療程，進行6個療程。苯達莫司汀（bendamustine）治療非霍奇金淋巴瘤（NHL）：120mg/㎡靜脈輸注，輸注時間應(yīng)超過60分鐘，第1、2天用藥，21天為一個療程，共進行8個療程。苯達莫司?。╞endamustine）治療多發(fā)性骨髓瘤：苯達莫司汀在第1天、第2天靜脈輸注120-150mg/㎡（根據(jù)身高和體重）；潑尼松（Prednisone）在第1-4天靜脈輸注60mg/㎡（根據(jù)身高和體重）；3周后重復(fù)循環(huán)至少6次?！静涣挤磻?yīng)】苯達莫司汀常見不良反應(yīng)包括有：外周水腫/疲勞/頭痛/頭暈/失眠/皮疹/脫水/惡心/腹瀉/口腔炎/淋巴細胞減少/白細胞減少/中性粒細胞減少/血清膽紅素升高等等。【注意事項】服用苯達莫司?。╞endamustine，Treanda）進行治療可能會導(dǎo)致骨髓抑制。骨髓抑制（中性粒細胞減少、血小板減少和貧血）是一種常見的毒性反應(yīng)；患者在治療期間若出現(xiàn)這種癥狀，可能需要延遲治療或減少劑量；患者應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測血細胞計數(shù)（最低點通常發(fā)生在治療的第三周）。服用苯達莫司?。╞endamustine）進行治療可能會導(dǎo)致肝毒性。并且在該藥品的實驗中已報告嚴重和致命的肝損傷病例，通常在開始苯達莫司汀治療的前3個月內(nèi)。一些患者的混雜因素包括聯(lián)合治療、進展性疾病或乙肝再激活?；颊邞?yīng)監(jiān)測肝功能。服用苯達莫司?。╞endamustine）進行治療可能會導(dǎo)致低鉀血癥：在該藥品的實驗中已報告有低鉀血癥；密切監(jiān)測心臟病患者的鉀。腫瘤靶點—CD201、介紹：CD20是一種跨膜磷蛋白，對B淋巴細胞的增殖和分化具有調(diào)節(jié)作用。在B細胞來源的淋巴瘤、白血病等的腫瘤細胞高表達：超過95%的B淋巴細胞瘤都有CD20的表達，因此，CD20被認為是一個治療B細胞惡性腫瘤及自體免疫疾病的重要靶點。其在正常B淋巴細胞表面也有表達，雖然攻擊帶有CD20蛋白的腫瘤細胞的同時，也會誤殺正常B細胞，但副作用相對可控（只在少量正常B淋巴細胞，而在造血干細胞、原始B淋巴細胞、正常血細胞以及其他組織上不表達）CD20單抗自上世紀90年代問世以來，迅速成為治療某些非霍奇金淋巴瘤特定類型的標準方案，延續(xù)至今。2、作用機制先在體外利用CD20做抗原定制一批抗體，抗體會依賴多種機制：細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用（ADCC）：也就是利妥昔結(jié)合到癌細胞上后，給人體的NK細胞等免疫細胞指明殺傷目標，由它們解決掉癌細胞；補體依賴細胞毒作用（CDC）：利妥昔與一部分補體結(jié)合后，激活一系列由補體主導(dǎo)的機制，在癌細胞表面形成攻膜復(fù)合物，將癌細胞的細胞膜打碎；被利妥昔“黏上”的癌細胞，增殖分裂也會受限，甚至有可能直接凋亡，這是第三種殺傷機制；利妥昔結(jié)合引發(fā)的癌細胞周期、代謝路徑等等變化，可以增強化療藥物對癌細胞的殺傷力。3、適應(yīng)癥：B細胞來源的腫瘤，如霍奇金淋巴瘤，每年新發(fā)病人數(shù)超過50萬；惡性淋巴瘤，最常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，是我國發(fā)病率和死亡率較高的十大惡性腫瘤之一，且近年來發(fā)病率呈上升的趨勢，可分為HL、NHL（非霍奇金淋巴瘤）兩類。國內(nèi)NHL最常見的類型是彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)，約占40~50%（西方國家約30~40%）。DLBCL屬于中度惡性到高度惡性的侵襲性淋巴瘤，進展較快，若不經(jīng)治療患者生存時間僅幾個月。在淋巴瘤領(lǐng)域有得DLBCL市場者得天下這一說法；濾泡性淋巴瘤（FL）是第二常見的淋巴瘤類型，其發(fā)生率占NHL的25%，占惰性淋巴瘤的70%。iNHL具有發(fā)展緩慢病程長、易復(fù)發(fā)的特點，因此臨床治療以延緩復(fù)發(fā)，延長緩解期，提高生存質(zhì)量為主要目標。自身免疫疾病，包括多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等，因為，涉及免疫疾病和炎癥疾病的B細胞中也會表達CD20蛋白，中國的硬化癥患者規(guī)模：2016年數(shù)據(jù)顯示，全球MS患病人數(shù)約222萬，自1990年增長了10.4%，其中中國大陸MS患病人數(shù)超10萬。CD20×CD3雙抗的臨床試驗更多為聯(lián)合用藥的應(yīng)用探索，這一點在羅氏的臨床開發(fā)中得到充分體現(xiàn)，兩款抗體與自家CD20單抗（利妥昔單抗或奧妥珠單抗）、CD79b靶點ADC藥物Polivy、PD-L1單抗（阿替利珠單抗）、TIGIT單抗以及化療等搭配成豐富的聯(lián)用藥物組合。2024年01月11日361
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劉衛(wèi)平主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 淋巴腫瘤內(nèi)科 一項多中心研究納入1158例接受自體移植的復(fù)發(fā)難治經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者，其中367例自體移植后出現(xiàn)疾病進展。中位年齡為34歲，男性192例。自體移植后的中位疾病進展時間為6個月（范圍，3-13個月）。中位進展后生存期為114.57個月，即9.5年。10年進展后生存率為46.2%。自體移植后進展患者接受免疫檢查點抑制劑治療的患者有更優(yōu)的進展后生存率，在該人群中，接受異基因移植與進展后生存率無關(guān)。參考文獻SanjalH.Desai,etal.OverallsurvivalofpatientswithcHLwhoprogressafterautologousstemcelltransplant:resultsinthenovelagentera.BloodAdv(2023)7(23):7295–7303.2024年01月09日599
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