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任彤主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 婦科腫瘤中心 啊，這個(gè)網(wǎng)友問啊，任老師53歲怎樣預(yù)防卵巢癌，子宮內(nèi)膜癌和宮頸癌，什么手段篩查最靠譜？早期有什么癥狀？ 呃，首先呢，卵巢癌呢，其實(shí)沒有特別有效的篩查方法。 呃，體檢做做B超，每年做做B超，抽出C25，做一些腫瘤標(biāo)記物的篩查。 呃，但是呢，這個(gè)卵巢發(fā)現(xiàn)基本上都是晚期，對(duì)于一期二期的病人啊，非常非常的少見，我們?cè)谧鰥W拉尼拉，還有這個(gè)靶向藥物治療的時(shí)候，其實(shí)就。 很難找到收集到合適的一期二期的病人啊。 所以，對(duì)于阿拉帕利。 和尼拉帕里這種，呃，帕一劑的維持之下，我們主要都是在三期四期的患者。 那二期患者很少，一期患者沒有啊，所以呢，我們說卵巢癌很難去預(yù)防，也很難去。 呃，早期發(fā)現(xiàn)。 但是對(duì)于有家族史的病人，比如說你母親有卵巢癌，那實(shí)際上我們還是建議您呢，做一個(gè)基因檢測(cè)，如果博爾哈萬陽性啊，你可能有39%的概率會(huì)得卵巢癌，那我會(huì)建議您在35歲之前完成生育功能，進(jìn)行預(yù)防性的卵巢切除。 那對(duì)于b two陽性的患者。 啊，我們建議您呢，盡早完成生育功能，在40歲之前，進(jìn)行預(yù)防性的卵巢切除啊。 那子宮內(nèi)膜和宮頸癌呢，愈后非常好啊，我說卵巢的五年生存率徘徊2022年01月10日999
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陳魯主任醫(yī)師 浙江省腫瘤醫(yī)院 婦瘤科 目前根據(jù)卵巢癌的指南推薦, 主張對(duì)上皮性卵巢癌患者進(jìn)行遺傳致病基因突變的篩查，特別是對(duì)所有非黏液性上皮性卵巢癌患者進(jìn)行RCA1/2胚系突變的檢測(cè)。對(duì)于檢出胚系突變的卵巢癌個(gè)體，需進(jìn)一步對(duì)其家系進(jìn)行“逐級(jí)檢測(cè)”（cascade testing），以期發(fā)現(xiàn)高危個(gè)體，從而有針對(duì)性地開展腫瘤預(yù)防與監(jiān)測(cè)工作，降低個(gè)體發(fā)病與死亡風(fēng)險(xiǎn)及群體發(fā)病率。 ⑴ 推薦在遺傳基因檢測(cè)前后進(jìn)行專業(yè)的遺傳 學(xué)咨詢。 ⑵ 推薦所有非黏液性上皮性卵巢癌患者接受BRCA1/2胚系突變檢測(cè)。 ⑶ 已知胚系突變會(huì)增加上皮性卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的基因：BRCA1/2、RAD51C、RAD51D、BRIP1、PALB2、ATM以及Lynch綜合征相關(guān)基因 （MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM）。 ⑷ STK11胚系突變主要與卵巢環(huán)小管性索瘤發(fā)病相關(guān)。2021年12月20日870
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王應(yīng)海主治醫(yī)師 云南省腫瘤醫(yī)院 婦科 恭喜你終于完成了全部治療，可以進(jìn)入隨訪階段，嚴(yán)密的隨訪也是卵巢癌全程管理的重點(diǎn)，也是醫(yī)生最不好把控的環(huán)節(jié)，需要良好的自我管理，為了您的健康請(qǐng)及時(shí)復(fù)診，建議把相關(guān)資料整理成冊(cè)使用文件夾統(tǒng)一保管或把相關(guān)資料整理成表格，方便查詢數(shù)據(jù)變化情況隨訪間隔：①第1~2年，每2~4個(gè)月1次。②第3~5年，每4~6個(gè)月1次。③5年后，每6~12個(gè)月1次。隨訪內(nèi)容包括：①詢問癥狀，并進(jìn)行體檢。②CA125或其他初診時(shí)升高的腫瘤標(biāo)志物。③根據(jù)臨床需要，完善胸部、腹部及盆腔CT或MRI或PET/CT檢查。④根據(jù)臨床需要，進(jìn)行血常規(guī)及生化檢查。⑤遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與遺傳咨詢（如既往未開展）2021年12月01日620
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方旭紅副主任醫(yī)師 上海新華醫(yī)院 婦產(chǎn)科 上周五，門診來了一位彪形大漢，一看就是個(gè)大老粗，帶著12歲的女兒。進(jìn)門二話不說，遞給我一張紙條： 9.24-9.29 10.22-10.27 11.18- 一看便知是他女兒的月經(jīng)記錄，我便問道：小姑娘有什么不舒服？月經(jīng)量多嗎？痛經(jīng)嗎？看上去月經(jīng)周期和經(jīng)期很正常啊。 小女孩立馬來了精神（原本聳拉著肩膀，一看就是被爸爸拖過來的）：對(duì)啊，我就是很正常啊，他不信。 然后爸爸結(jié)結(jié)巴巴的說：這個(gè)能看出來我女兒會(huì)得卵巢癌嗎？ 我說：月經(jīng)是否正常和卵巢癌沒什么必然的聯(lián)系的。 他稍顯局促的說：她媽媽就是卵巢癌，目前正在化療，好端端的人突然得了卵巢癌，我就擔(dān)心我女兒也。。。 不難理解這位爸爸被嚇成這樣。卵巢癌，號(hào)稱婦科的癌中之王，是沉默的殺手，事先并沒有什么預(yù)兆。今天我們一起來聊一聊卵巢癌。 1、?卵巢癌為什么可怕？ 由于卵巢位于盆腔深部，早期病變不易被發(fā)現(xiàn)，一旦出現(xiàn)癥狀多屬于晚期，大約70%的卵巢癌就屬于這種情況。5年生存率一般徘徊于30-40%，在婦科癌癥中排名第三位，位于乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌之后，這個(gè)沉默的殺手的可怕之處就是高死亡率。 二、早期的卵巢癌可能沒有癥狀，但是還是有些蛛絲馬跡可尋。 1.?短期內(nèi)體重下降明顯（這也是很多惡性腫瘤的信號(hào)） 2.?腹脹，沒有懷孕肚子一天天大起來（很多卵巢惡性腫瘤患者來的時(shí)候已經(jīng)大腹便便，因大量腹水、盆腔包塊，腹脹入住消化科才發(fā)現(xiàn)） 3.?體檢提示血CA125升高或者是盆腔包塊，有時(shí)甚至雙側(cè)卵巢正常大小，僅提示腹水。 三、識(shí)別卵巢癌，我們需要做哪些檢查呢？ 1.?定期婦科B超檢查，如果發(fā)現(xiàn)盆腔或卵巢有包塊，一定要找婦科醫(yī)生進(jìn)一步咨詢，看看是生理性的囊腫還是病理性囊腫，是良性還是惡性的 2.?腫瘤標(biāo)記物：CA125:80%卵巢上皮性癌患者CA125水平高于正常值，90%以上病人CA125水平的高低與病情緩解和惡化相一致。HE4：人附睪蛋白-4，88%的卵巢癌患者會(huì)出現(xiàn)HE4升高，對(duì)于卵巢癌早期診斷、治療監(jiān)測(cè)及預(yù)后評(píng)估均有效。CA199、CEA及HCG對(duì)于特定類型卵巢腫瘤有一定價(jià)值。這也就是為什么一旦發(fā)現(xiàn)卵巢囊腫，醫(yī)生會(huì)開腫瘤全套檢測(cè)。 3.?盆腔MRI：盆腔MRI增強(qiáng)對(duì)于進(jìn)一步明確卵巢惡性腫瘤及其是否轉(zhuǎn)移，均有重要價(jià)值，（我們遇到很多患者因?yàn)榧y身而無法行MRI檢查，所以，紋身需謹(jǐn)慎。 4.?腹腔鏡檢查：可以直觀的觀察腫塊狀況、盆腔、腹腔及橫膈部位進(jìn)行窺視，并行多點(diǎn)活檢，進(jìn)一步明確腫瘤的來源、臨床分期，決定手術(shù)方式。 四、高危人群的嚴(yán)密監(jiān)測(cè) 因卵巢惡性腫瘤的病因不明，難以預(yù)防，因此，我們需要對(duì)高危人群進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，以期待早期診治，改善預(yù)后。 1.?嚴(yán)密監(jiān)測(cè)：40歲以上婦女每年進(jìn)行婦科檢查，每次配合婦科B超及腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)，必要時(shí)行盆腔MRI檢查。高危人群每半年檢查一次（高危人群：1.高齡，50歲以上婦女發(fā)生率明顯升高。2.未婚或晚婚、不育或少育、不哺乳者。3.應(yīng)用促排卵藥物的不孕癥者。4.高危因素飲食者。5.卵巢癌家族史） 2.?早期診斷及處理：對(duì)于＞5cm的卵巢囊腫或卵巢實(shí)性腫瘤，或者卵巢囊腫突然增大（尤其是絕經(jīng)后卵巢囊腫增大），建議盡早手術(shù)切除，以防后患。 3.?乳腺癌和胃腸癌的女性，嚴(yán)密隨訪，排查有無卵巢轉(zhuǎn)移，必要時(shí)行卵巢去勢(shì)（預(yù)防性去除雙側(cè)卵巢）； 4.?有乳癌和卵巢癌家族史或基因檢測(cè)提示BRCA突變，需婦科醫(yī)生進(jìn)一步評(píng)估是否行預(yù)防性卵巢切除。（著名的好萊塢女星Angelina Jolie?就因?yàn)閶寢屓橄侔┖吐殉舶驒z測(cè)BRCA陽性，預(yù)防性切除了雙側(cè)卵巢輸卵管及乳腺） 回到開篇這位爸爸的咨詢，相信他已經(jīng)有了答案。更多關(guān)于卵巢癌的科普知識(shí)，我們后續(xù)跟進(jìn)。2021年11月29日507
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楚瑞閣主任醫(yī)師 江西省中醫(yī)院 腫瘤科 CA125主要用于卵巢癌的檢測(cè)，其升高還見于子宮頸癌，輸卵管癌, 肺癌，消化道腫瘤等，是一個(gè)評(píng)估腫瘤預(yù)后和監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)移的較好指標(biāo)。 CA125主要來源于胎兒的體腔上皮組織，在血清中以群體的形式存在。出生后表達(dá)減低或消失，主要分布于卵巢、子宮內(nèi)膜、宮頸、輸卵管、胸膜、腹膜和心包等處。 CA125是一組高分子糖蛋白，在細(xì)胞內(nèi)合成并貯存在細(xì)胞內(nèi)，正常情況下CA125不能進(jìn)入血清，因此正常人血清中檢測(cè)不到CA125或濃度很低。當(dāng)組織發(fā)生惡變時(shí)，細(xì)胞內(nèi)CA125才會(huì)被釋放到血液中。 CA125 與卵巢癌的篩查與監(jiān)測(cè)血清CA125濃度測(cè)定是卵巢癌篩查廣泛采用的方法之一。上皮來源的非黏液性卵巢腫瘤中CA125表達(dá)率很高。CA125濃度升高是發(fā)生卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)的一項(xiàng)預(yù)測(cè)指標(biāo)，若同時(shí)聯(lián)合陰道盆腔超聲或其他腫瘤標(biāo)志物可提高特異性。 卵巢癌的輔助診斷 CA125是目前最可靠的卵巢癌血清學(xué)診斷指標(biāo)。 若不能活檢取得組織學(xué)證據(jù)，在選擇新輔助化療時(shí)，則需腹水或胸腔積液細(xì)胞學(xué)找到癌細(xì)胞結(jié)合?CA125/CEA的比值＞25（2020NCCN指南) ACOG（美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)）建議BRCA1、BRCA2基因突變的高危女性，30-35歲開始就應(yīng)利用CA125和超聲檢測(cè)進(jìn)行卵巢癌篩查。 卵巢癌療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)之一 婦科癌癥協(xié)會(huì)（GCIG）認(rèn)為治療效果好的標(biāo)準(zhǔn)是治療后CA125水平下降至少50%，且保持至少28天。（需聯(lián)合影像、臨床信息綜合判斷） 早期復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè) 2008年，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）推薦將CA125檢測(cè)作為卵巢癌患者隨訪指標(biāo)之一：隨訪2年，每年4次檢測(cè)；或隨訪3年，每年2次檢測(cè)。 HE4與CA125聯(lián)合應(yīng)用 ROMA指數(shù)（羅馬指數(shù)）：HE4+CA125聯(lián)合檢測(cè)可提高卵巢癌診斷的敏感度和特異度。運(yùn)用ROMA指數(shù)危險(xiǎn)分級(jí)避免不必要的手術(shù)，同時(shí)引導(dǎo)患者尋找正確的治療。 CA125 在哪？有何作用呢？健康人中，凡是由胚胎期體腔上皮發(fā)育而來的組織（卵巢表面上皮，陰道壁除外）基本都產(chǎn)生少量 CA125。此外，眼角膜和支氣管黏膜上皮也分泌 CA125，都有可能引起CA125非特異升高。 因此，在健康人群中，血CA125維持在一個(gè)較低水平。CA125 也發(fā)揮一些生理功能。如：它可作為細(xì)胞黏液的組分參與潤(rùn)滑作用；也可作為機(jī)械屏障和黏附分子抵御異物和感染。 CA125 升高 = 癌？腫瘤？Q：只要是卵巢癌，CA125都會(huì)升高嗎？ Q：各種類型的卵巢癌，CA125都會(huì)升高嗎？ Q：CA125升高，就是卵巢癌嗎？還有什么非惡性因素？ “談癌色變”?我們是否都存在以上的這些疑惑呢？那么接下來讓我們來看看以下幾個(gè)病例。 病例分析患者信息一 女，54歲，主訴：腹脹，全身不適，3個(gè)月內(nèi)體重下降5公斤。 體格檢查：輕微腹脹以及腹水征陽性，未觸及任何腫塊，考慮消化系統(tǒng)疾患來源需要排除，因?yàn)殚g皮細(xì)胞受刺激會(huì)分泌CA125。 相關(guān)項(xiàng)目的檢驗(yàn)結(jié)果如下表： 1.婦科腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)診：排除卵巢部位的癌變。 2.超聲&影像檢查：證實(shí)了腹水的存在，但未發(fā)現(xiàn)卵巢腫塊或腹腔內(nèi)腫瘤的依據(jù)。肝臟呈肝硬化表現(xiàn)，并且表面呈現(xiàn)出彌散性不規(guī)則。 3.血清HCV RNA檢測(cè)：結(jié)果HCV陽性。 4.肝臟活檢：證實(shí)了肝硬化的存在。結(jié)論：患者HCV長(zhǎng)期未及時(shí)治療使肝細(xì)胞變性、壞死，最終發(fā)展肝硬化，引起線粒體損傷、一些主要的酶和骨架成分降解，從而出現(xiàn)三種腫瘤標(biāo)志物的不同程度的增高。 ① 此病例反映出大多數(shù)血清腫瘤標(biāo)志物在應(yīng)用于惡性腫瘤的排除和診斷方面有局限性。腹水可以作為卵巢腫瘤的一個(gè)特征，但由于任何一種產(chǎn)生漿膜液的誘因均可導(dǎo)致血清中標(biāo)志物含量增高，CA125的升高可能會(huì)誤導(dǎo)診斷。 ② 作為一項(xiàng)初篩的指標(biāo)，CA125升高的陽性預(yù)測(cè)值(PPV)大約為2.3%，在50例CA125升高的女性患者中通過腹腔鏡檢查或剖腹手術(shù)檢查僅有1例被確診為卵巢癌。 因此，對(duì)于CA125指標(biāo)增高的患者，需要綜合考慮。 患者信息二 女性，74歲，四個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)腹部腫脹，并伴有呼吸困難，嗜睡和厭食?；加邪遵帮L(fēng)，否認(rèn)慢性肝病病史。 體格檢查：面色蒼白、發(fā)聲無力。無淋巴結(jié)腫大、甲狀腺腫大。腹部稍膨隆，腹水征陽性，未觸及腫物。 相關(guān)項(xiàng)目的檢驗(yàn)結(jié)果如下表： CA125水平偏高，其他項(xiàng)目未見明顯異常。結(jié)合患者乏力，發(fā)聲無力等表現(xiàn)，考慮可能存在甲狀腺功能減退，進(jìn)一步檢測(cè)甲狀腺功能，結(jié)果顯示患者為嚴(yán)重原發(fā)性甲狀腺功能減退。 進(jìn)行甲狀腺功能減退治療后，CA125逐漸恢復(fù)正常，腹水未再?gòu)?fù)發(fā)。 患者信息三 患者，女性，14歲，因腹部腫塊就診。 B超示：左側(cè)附件8.9*7.7*5.3cm囊實(shí)性混合性包塊，右側(cè)附件6.1*4.1*4.2cm囊實(shí)性包塊，可見血流。 1.查腫瘤標(biāo)志物：CA125: 3621 U/ml，CA199: 58U/ml，其余均陰性。 2.進(jìn)行手術(shù)探查：腹膜、大網(wǎng)膜散在多發(fā)性粟粒狀樣結(jié)節(jié)，冰凍骨盆，雙側(cè)附件包裹粘連。（大網(wǎng)膜活檢：結(jié)核）3.診斷：結(jié)核性腹膜炎 CA125 與 結(jié)核病的關(guān)系： 小結(jié)統(tǒng)計(jì)表明，凡是由胚胎期體腔上皮發(fā)育而來的組織基本都產(chǎn)生少量 CA125。但是我們發(fā)現(xiàn)一些并非由體腔上皮發(fā)育成的器官，其發(fā)生腫瘤（比如胰腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌、甚至晚期的肺癌和肝癌）時(shí)， CA125也有不同程度的升高。仔細(xì)分析這些病例，可以發(fā)現(xiàn)，這些病例都存在或多或少的腹膜、胸膜累及。 因此，多數(shù)情況下，可能并不是癌癥本身導(dǎo)致了 CA125 升高（也有少部分腫瘤自身也產(chǎn)生 CA125），而是原發(fā)腫瘤播散轉(zhuǎn)移，累及到腹膜、胸膜等組織——這些組織惡性增生，使CA125 的產(chǎn)生增加。在一些非惡性腫瘤疾病中，也會(huì)存在CA125的升高，大多也是由于不同程度累及腹膜等組織。2021年11月23日1700
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馮秀山副主任醫(yī)師 福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院 婦產(chǎn)科 癌癥篩查是指沒有任何癥狀時(shí)檢查身體是否存在某些類型的癌癥，也包括“癌前病變”，以便給予治療和獲得最好的結(jié)局。早期發(fā)現(xiàn)的癌癥通常病灶較小，有時(shí)可被治愈或輕松治療。并非每個(gè)人都要篩查相同類型的癌癥。而且，并不是每個(gè)人都在相同年齡開始癌癥篩查，部分可進(jìn)行篩查性檢查的癌癥如下： 1.乳腺癌–乳腺X線鉬靶攝影或乳腺彩超。大多數(shù)人會(huì)在40或50歲左右開始該檢查。若有明確的乳腺癌家族史，可更早開始篩查。 2.結(jié)腸癌–腸鏡。大多數(shù)人從50歲左右開始篩查結(jié)腸癌。由于強(qiáng)烈的家族史或某些醫(yī)學(xué)問題，一些人患結(jié)腸癌的幾率會(huì)增加。這些人可以更早開始結(jié)腸癌篩查。 3.宮頸癌–宮頸細(xì)胞學(xué)和人乳頭瘤病毒，有性生活后可以在25歲時(shí)開始篩查，也可從21歲開始宮頸細(xì)胞學(xué)檢查。 4.前列腺癌–前列腺特異性抗原(PSA)檢查。從50歲左右開始前列腺癌篩查。對(duì)于高危人群，可以在40歲左右開始篩查。 5.肺癌–CT掃描。篩查可以從50-80歲開始，吸煙或曾經(jīng)吸煙，可以提早篩查。 6.卵巢癌–超聲和卵巢癌標(biāo)記物，不作為常規(guī)推薦。有卵巢癌或乳腺癌家族史的人接受篩查，可從30-35歲開始。不推薦沒有卵巢癌和乳腺癌家族史者接受篩查。2021年11月19日362
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戴嵐副主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 婦產(chǎn)科 本文刊登于《中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志》2016年5期390-392頁 作者：狄文，戴嵐 作者單位：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200127 卵巢癌是最為常見的婦科惡性腫瘤之一，病死率居?jì)D科惡性腫瘤的首位，嚴(yán)重危害婦女健康。由于卵巢癌缺乏有效的篩查手段，70%以上的患者就診時(shí)已屬晚期，錯(cuò)過了最佳治療時(shí)間?！熬珳?zhǔn)篩查、早期發(fā)現(xiàn)”對(duì)提高卵巢癌患者的預(yù)后具有極其重要的意義，也是當(dāng)今婦科惡性腫瘤領(lǐng)域亟待攻克的難題。提到“精準(zhǔn)篩查”，就自然會(huì)想到2015年初美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬在國(guó)情咨文演講中宣布的一個(gè)生命科學(xué)領(lǐng)域新項(xiàng)目——精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃。該計(jì)劃將癌癥列為重中之重，并表示“精準(zhǔn)醫(yī)療使我們更加接近于治愈癌癥”。至于“精準(zhǔn)篩查”是什么，就用奧巴馬的形象比喻來解釋：“我們將遺傳密碼與癌癥進(jìn)行‘配型’，并使其成為切實(shí)可行的標(biāo)準(zhǔn)”。目前，許多國(guó)家已陸續(xù)開始了癌癥基因組研究計(jì)劃，尋找引發(fā)癌癥的基因突變。隨著越來越多的在卵巢癌發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用的基因突變被確定，未來可能通過基因檢測(cè)實(shí)現(xiàn)卵巢癌的早篩查、早發(fā)現(xiàn)，從而開啟卵巢惡性腫瘤“精準(zhǔn)篩查”的新模式新策略。 1.遺傳性卵巢癌的基因突變 目前發(fā)現(xiàn)，約25%的卵巢癌與遺傳因素相關(guān)。遺傳性乳腺癌-卵巢癌（hereditary breast and ovarian cancer，HBOC）綜合征和Lynch綜合征是兩種最常見的遺傳性卵巢癌綜合征。其他與遺傳性卵巢癌相關(guān)的綜合征較罕見，包括Li-Fraumeni綜合征，Cowden綜合征和Peutz-Jeghers綜合征。 1.1 HBOC綜合征 多年前，研究者發(fā)現(xiàn)，在一些家庭中，會(huì)有多個(gè)婦女成員患上乳腺癌和（或）卵巢癌，有時(shí)候還合并有其他癌癥。研究者為此提出了一個(gè)術(shù)語：遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征，即HBOC綜合征。它占遺傳性卵巢癌的80%左右?；颊呗殉舶┌l(fā)病年齡較早，病理類型主要為漿液性癌，預(yù)后較好。通過研究這些家族的基因突變，研究者發(fā)現(xiàn)HBOC綜合征患者常存在BRCA1和（或）BRCA2基因的突變。然而，有一部分婦女患有HBOC綜合征，但她們的這兩個(gè)基因未發(fā)生突變，通過研究，科學(xué)家們又發(fā)現(xiàn)了其他一些與HBOC發(fā)病相關(guān)的基因突變。 1.1.1 BRCA1/2基因突變 1990年，研究者在第17號(hào)染色體上發(fā)現(xiàn)了一種與HBOC有關(guān)的基因，該基因后被命名為BRCA1。1994年，研究者又在第13號(hào)染色體上發(fā)現(xiàn)了另一種與HBOC有關(guān)的基因，稱為BRCA2。BRCA1/2為抑癌基因，其編碼的產(chǎn)物在DNA修復(fù)方面發(fā)揮重要作用。如果BRCA1和（或）BRCA2發(fā)生突變，機(jī)體DNA的損傷修復(fù)能力將會(huì)下降，從而導(dǎo)致乳腺癌和卵巢癌易感性增高。盡管BRCA1/2基因的遺傳性突變非常罕見，一旦發(fā)生，卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)大大提高。例如，BRCA1基因突變者卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為20%～45%，BRCA2基因突變者卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為10%～20%，，而普通人群卵巢癌的終身發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)僅為1.4%。值得注意的是，在不同種族人群中BRCA1/2的突變頻率和突變類型不盡相同。例如，德系猶太人和冰島人的BRCA基因突變頻率高于其他種族人群。在德系猶太人中常見的3個(gè)突變類型為BRCA1 185delAG、BRCA1 5382insC和BRCA2 6174delT。在冰島發(fā)現(xiàn)的主要突變類型為BRCA2 999del5。與其他國(guó)家相比，中國(guó)具有獨(dú)特的BRCA基因突變類型。Li等發(fā)現(xiàn)中國(guó)漢族BRCA基因的高頻突變類型包括BRCA1 1100delAT、BRCA1 5589del8。此外，BRCA基因的不同突變類型所致的卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)不同。例如，德系猶太人中的3個(gè)主要突變位點(diǎn)BRCA1 185delAG、BRCA1 5382insC和BRCA2 6174delT所導(dǎo)致的卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別為14%、33%和20%。由于BRCA基因突變與HBOC綜合征關(guān)系密切，該基因的突變檢測(cè)有助于高危人群的早期篩查，早期診斷，早期預(yù)防。另外，BRCA基因突變類型具有種族特異性。因此，明確國(guó)內(nèi)人群BRCA基因的高頻突變位點(diǎn)是“精準(zhǔn)篩查”，“精準(zhǔn)醫(yī)療”的核心任務(wù)之一。 1.1.2 引起HBOC綜合征的其他基因突變 某些BRCA基因突變陰性的家族具有HBOC綜合征的發(fā)病特征，提示可能存在其他能夠引起HBOC綜合征的基因突變。通過基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，這些家族的患者常存在BRCA信號(hào)通路上游或下游基因的突變。這些基因包括RAD51C，RAD51D，BRIP1，PALB2，BARD1，NBN和MRE11A等。RAD51C和RAD51D突變存在于約0.9%的遺傳性卵巢癌家族中。以上基因突變的臨床意義尚未完全闡明。深入探索這些基因突變攜帶者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，臨床表型將有助于腫瘤的早期篩查和治療方案的選擇。 1.2 Lynch綜合征 1895年，美國(guó)密歇根大學(xué)的病理學(xué)家Warthin發(fā)現(xiàn)并記錄了一個(gè)腫瘤家族——G家族。自20世紀(jì)60年代起，Lynch等對(duì)G家族跟蹤研究至今。G家族后被稱為L(zhǎng)ynch綜合征家族。Lynch綜合征，又稱遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（hereditary non-polyposis colorectal cancer，HNPCC）?；颊咭越Y(jié)直腸癌為主，其他相關(guān)腫瘤包括子宮內(nèi)膜癌、胃癌、腦癌、卵巢癌等。Lynch綜合征占遺傳性卵巢癌的10%～15%，是引起遺傳性卵巢癌的第二大原因?；颊呗殉舶┲饕愋蜑樽訉m內(nèi)膜樣癌和透明細(xì)胞癌，預(yù)后良好。目前認(rèn)為，DNA錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair，MMR）基因突變是Lynch綜合征導(dǎo)致腫瘤（包括卵巢癌）遺傳易感的病理基礎(chǔ)。 Lynch綜合征主要由MLH1、MSH2、MSH6和PMS2等MMR基因突變引起。MMR基因編碼的蛋白識(shí)別和校正DNA復(fù)制期間發(fā)生在短串聯(lián)重復(fù)序列（即“微衛(wèi)星”）上小的插入和丟失，并防止解旋的DNA序列重新結(jié)合。MMR基因突變使相應(yīng)的MMR蛋白缺失，引起重復(fù)DNA序列產(chǎn)生，DNA修復(fù)錯(cuò)誤，DNA出現(xiàn)微衛(wèi)星不穩(wěn)定，從而導(dǎo)致腫瘤的易感性增高。近期研究發(fā)現(xiàn)，某些Lynch綜合征患者M(jìn)SH2基因正常，而該基因編碼的蛋白缺失。深入探索發(fā)現(xiàn)，MSH2啟動(dòng)子區(qū)域的高甲基化導(dǎo)致了該基因的沉默。這屬于基因的表觀遺傳學(xué)調(diào)控。此外，不同基因突變所致卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)不同。MSH2突變與大部分（約47%）Lynch綜合征相關(guān)性卵巢癌發(fā)病有關(guān)，該基因突變攜帶者卵巢癌的終身發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)12%。對(duì)于Lynch綜合征的高危人群，基因篩查有助于評(píng)估基因突變攜帶者各類腫瘤（包括卵巢癌）的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，做到早發(fā)現(xiàn)，早預(yù)防，從而降低患癌率。 2.散發(fā)性卵巢癌的基因突變 約75%的卵巢癌屬于散發(fā)性卵巢癌，即患者無明確的腫瘤家族史。這些患者的基因突變多樣，常涉及多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。Kurman和Shih根據(jù)分子改變將散發(fā)性卵巢癌分為1型和2型。 1型卵巢癌為早期、低級(jí)別的腫瘤，可起源于子宮內(nèi)膜異位癥、交界性腫瘤和卵巢表面上皮細(xì)胞，主要包括低級(jí)別的漿液性癌、子宮內(nèi)膜樣癌、透明細(xì)胞癌和黏液性癌。與1型卵巢癌相關(guān)的基因突變主要包括KRAS，BRAF，ERBB2，PIK3CA，ARID1A，CTNNB1和PTEN基因突變。其中KRAS，BRAF和ERBB2基因突變主要影響MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。該通路參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和腫瘤的發(fā)生。PIK3CA和PTEN基因突變影響PI3K/AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。該通路參與調(diào)節(jié)增殖、分化、凋亡等多種細(xì)胞功能。ARID1A編碼BAF250蛋白。BAF250蛋白在染色質(zhì)重組，DNA修復(fù)，細(xì)胞分化和增殖方面發(fā)揮重要作用。CTNNB1編碼β-catenin蛋白。該基因突變影響細(xì)胞的活動(dòng)、分化和增殖。 2型卵巢癌一般為高級(jí)別、高侵襲性腫瘤，預(yù)后較差。該類腫瘤主要包括高級(jí)別的漿液性癌，高級(jí)別的子宮內(nèi)膜樣癌和未分化型惡性腫瘤。與2型卵巢癌相關(guān)的基因突變主要為TP53和BRCA1/2。TP53基因編碼p53蛋白，該蛋白參與DNA修復(fù)，細(xì)胞周期調(diào)控和細(xì)胞凋亡調(diào)控。超過95%的高分級(jí)漿液性卵巢癌存在p53突變，而40%～50%的高分級(jí)漿液性卵巢癌存在BRCA1/2失活。散發(fā)性卵巢癌中，BRCA1/2失活主要由于高甲基化引起，部分由于基因突變?cè)斐?。TP53和BRCA1/2基因所編碼的蛋白在基因穩(wěn)定性方面發(fā)揮重要作用。因此，TP53和BRCA1/2基因的變化所引發(fā)的腫瘤常呈現(xiàn)染色體的混亂和異構(gòu)。目前，仍有許多卵巢惡性腫瘤易感基因突變未被發(fā)現(xiàn)。檢測(cè)卵巢癌易感基因的突變有助于卵巢癌的早期篩查，早期預(yù)防。 3.基于基因突變的“精準(zhǔn)篩查” 基因檢測(cè)起源于美國(guó)，是通過血液，其他體液或細(xì)胞對(duì)DNA進(jìn)行檢測(cè)的技術(shù)，可將我們的“遺傳密碼與癌癥進(jìn)行‘配型’”，“精準(zhǔn)篩查”出癌癥易感基因的突變情況。隨著越來越多的卵巢癌易感基因突變被確定，通過“精準(zhǔn)篩查”可發(fā)現(xiàn)基因突變的攜帶者，早期預(yù)測(cè)健康人群或高危人群卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，也可明確部分卵巢癌患者的發(fā)病原因，并采取相應(yīng)的預(yù)防和治療措施。因此，健康人群，卵巢癌高危人群，甚至卵巢癌患者均可能通過“精準(zhǔn)篩查”獲益。然而，目前卵巢癌的“精準(zhǔn)篩查”主要應(yīng)用于有腫瘤史或腫瘤家族史的人群，并且需要對(duì)篩查者進(jìn)行遺傳咨詢和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。普通人群是否需行卵巢癌“精準(zhǔn)篩查”？何時(shí)進(jìn)行篩查？如何進(jìn)行篩查？這些問題尚無相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)或指南。 美國(guó)婦科腫瘤協(xié)會(huì)指出：存在以下情況者，HBOC綜合征的風(fēng)險(xiǎn)＞20%～25%，推薦通過基因篩查尋找病因或評(píng)估發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。（1）卵巢癌和乳腺癌患者。（2）卵巢癌患者，并且近親中有卵巢癌（任何年齡）或乳腺癌（≤50歲）的患者。（3）卵巢癌患者（任何年齡），并且是德系猶太人后代。（4）乳腺癌（≤50歲）患者，并且近親中有卵巢癌或男性乳腺癌（任何年齡）的患者。（5）乳腺癌（≤40歲）患者，并且是德系猶太人后代。（6）一級(jí)或二級(jí)親屬中有BRCA1或BRCA2基因突變。另外，存在以下情況者，HBOC綜合征的風(fēng)險(xiǎn)＞5～10%，基因篩查可能有益。（1）乳腺癌患者（≤40歲）。（2）雙側(cè)乳腺癌患者（特別是腫瘤初發(fā)年齡≤50歲）。（3）乳腺癌（≤50歲）患者，并且近親中有乳腺癌（≤50歲）患者。（4）乳腺癌（≤50歲）患者，并且是德系猶太人后代。（5）乳腺癌或卵巢癌患者（任何年齡），并且近親中有2個(gè)以上乳腺癌患者（特別是至少1個(gè)患者年齡≤50歲）。（6）有符合以上任何1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的一級(jí)或二級(jí)親屬。 此外，美國(guó)婦科腫瘤協(xié)會(huì)指出：存在以下情況者，Lynch綜合征的風(fēng)險(xiǎn)＞20%～25%，推薦基因篩查。（1）子宮內(nèi)膜癌或結(jié)直腸癌患者，并同時(shí)符合阿姆斯特丹Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)。（2）同時(shí)或先后出現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌和結(jié)直腸癌，癌癥首發(fā)年齡＜50歲。（3）同時(shí)或先后出現(xiàn)卵巢癌和結(jié)直腸癌，癌癥首發(fā)年齡＜50歲。（4）結(jié)直腸癌或子宮內(nèi)膜癌患者，并有MMR基因缺陷的證據(jù)（比如存在微衛(wèi)星不穩(wěn)定，或MLH1、MSH2、MSH6或PMS2蛋白免疫組化檢測(cè)缺失）。（5）一級(jí)或二級(jí)親屬有MMR基因突變。另外，存在以下情況者，Lynch綜合征的風(fēng)險(xiǎn)＞5%～10%，基因篩查可能有益。（1）子宮內(nèi)膜癌或結(jié)直腸癌患者，診斷時(shí)年齡＜50歲。（2）子宮內(nèi)膜癌或卵巢癌患者，并且同時(shí)或先后出現(xiàn)與Lynch綜合征相關(guān)的腫瘤。（3）子宮內(nèi)膜癌或結(jié)直腸癌患者，并且一級(jí)親屬為L(zhǎng)ynch綜合征相關(guān)腫瘤的患者，診斷時(shí)年齡＜50歲。（4）結(jié)直腸癌或子宮內(nèi)膜癌患者，并且2個(gè)以上一級(jí)或二級(jí)親屬為L(zhǎng)ynch綜合征相關(guān)腫瘤的患者。（5）有符合以上任何1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的一級(jí)或二級(jí)親屬。 對(duì)于基因檢測(cè)結(jié)果陽性（即檢測(cè)出卵巢癌易感基因突變）的患者，建議采取相應(yīng)的預(yù)防措施，包括密切隨訪、采取預(yù)防性手術(shù)和口服藥物等。對(duì)于基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)攜帶有未知意義突變的患者，建議密切隨訪。 4.卵巢惡性腫瘤“精準(zhǔn)篩查”的前景 惡性腫瘤是一種基因功能異常的疾病?；蛑邪鞣N指令，比如：何時(shí)讓細(xì)胞增殖，如何讓細(xì)胞分化，怎樣維持細(xì)胞平衡等。當(dāng)某些關(guān)鍵基因發(fā)生突變時(shí)（如：癌基因的激活與抑癌基因的失活），人們的患癌概率將大大提高。卵巢癌的“精準(zhǔn)篩查”能提早發(fā)現(xiàn)癌癥易感基因的突變情況，可能會(huì)在未來卵巢癌的早期篩查中取得令人期待的效果。目前，該技術(shù)尚處于起步階段，尚存在諸多限制其推廣應(yīng)用的問題。例如，基因篩查價(jià)格昂貴；國(guó)內(nèi)卵巢癌易感基因突變的高頻位點(diǎn)尚未完全確定；普通人群卵巢癌“精準(zhǔn)篩查”尚無相關(guān)指南等。關(guān)于卵巢癌“精準(zhǔn)篩查”的適用人群、篩查方法，進(jìn)一步的防治措施仍需深入探索。然而，隨著卵巢癌“精準(zhǔn)篩查”的發(fā)展與成熟，相信未來我們只需抽取少量的血液或體液，便可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，采取有效預(yù)防措施，真正做到“防病于未然”。2021年11月13日701
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