卵巢腫瘤

AMH的水平由卵巢初級卵泡和竇前卵泡的顆粒細胞決定，研究表明，有76-93%的卵巢顆粒細胞瘤（GCT）患者AMH水平升高，AMH可以作為卵巢GCT的一種特殊標記，且在一定程度上可預(yù)測卵巢GCT的復(fù)發(fā)。

患者年僅47歲，多年未曾查體，誤以為更年期發(fā)福。如此巨大腫瘤，現(xiàn)在越來越少見了。尤其是短時間內(nèi)快速生長者，誤以為發(fā)福的更不常見。而有身體異常，又不定時復(fù)查的，只能說是心大了。該患者在腫瘤發(fā)生變化前，還是有充裕的時間發(fā)現(xiàn)、診斷和治療的。可惜，今天石蠟切片病理組織學(xué)檢查結(jié)果出來了。

卵巢惡性生殖細胞腫瘤（MOGCT）是最先攻克的卵巢惡性腫瘤，雖然其治療效果令人滿意，腫瘤得到治愈、生殖器官得到保留、生育功能得到保護，滿足了患者及醫(yī)者的期望，但近半個世紀來其診治方案幾乎沒有大的改變。近年來，新技術(shù)、新藥物的發(fā)展迅速，對這類腫瘤臨床治療如何守正、如何創(chuàng)新，如何把新技術(shù)、新方法應(yīng)用到診治中去，如何進一步避免化療藥物的傷害等，都值得所有婦科腫瘤醫(yī)師積極探討、深入研究，以期開展更多的臨床工作，使MOGCT的診治更上一層樓。卵巢惡性生殖細胞腫瘤（malignantovariangermcelltumor，MOGCT）是一類好發(fā)于青少年及年輕成年女性的卵巢惡性腫瘤，常見病理類型包括未成熟畸胎瘤、卵黃囊瘤、無性細胞瘤等，MOGCT患者的發(fā)病年齡小，因而保留生育功能的要求迫切，卵巢惡性腫瘤保留生育功能的嘗試可以說是從MOGCT開始的［1,2］。對MOGCT的治療詮釋了治療的最佳目標，即在治愈腫瘤的同時保留女性生殖器官及其生理功能。MOGCT的治療包括手術(shù)和化療兩個方面，傳統(tǒng)的順鉑+依托泊苷+博來霉素（BEP）方案經(jīng)久未變，近半個世紀來沒有突破性進展；在手術(shù)技術(shù)不斷更新、新藥不斷推出的飛速發(fā)展的現(xiàn)代，沒有任何一種腫瘤的治療如此“守舊”。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）、歐洲婦科腫瘤學(xué)會（ESGO）、中華醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤學(xué)分會（CSGO）等幾大婦科惡性腫瘤診治指南中對MOGCT的診治規(guī)范基本沒有變化，根據(jù)這些指南治療MOGCT，早期（Ⅰ、Ⅱ期）患者的治愈率接近100%，晚期（Ⅲ、Ⅳ期）患者也在80%~85%。因MOGCT少見、傳統(tǒng)藥物有效、治療結(jié)局良好，使得新藥的研發(fā)很難開展，醫(yī)師和患者貌似都被困在原地，大家不禁要問“MOGCT守正后還有創(chuàng)新發(fā)展嗎？”一、手術(shù)治療婦科腫瘤醫(yī)師期望手到病除，就外科而論，手術(shù)是技術(shù)，MOGCT患者多數(shù)是早期，手術(shù)并不復(fù)雜，重要的是術(shù)前評估與手術(shù)決策。所謂成功的手術(shù)，決策占85%，技巧占15%。MOGCT有敏感且特異的腫瘤標志物，包括甲胎蛋白（AFP）、乳酸脫氫酶（LDH）、β人絨毛膜促性腺激素（β-hCG）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）等，當發(fā)現(xiàn)血清腫瘤標志物水平升高時，應(yīng)高度懷疑MOGCT，并選擇適宜的手術(shù)路徑及手術(shù)范圍，嚴格貫徹?zé)o瘤觀念，不能因手術(shù)路徑而改變腫瘤分期。ESGO指南［3］指出，在無特殊情況下，MOGCT通過開腹手術(shù)完成，腹腔鏡手術(shù)需要謹慎選擇，確保手術(shù)過程中腫瘤不會破裂。研究發(fā)現(xiàn)，在復(fù)發(fā)的MOGCT患者中多數(shù)是由于腹腔鏡手術(shù)中腫瘤破裂引起，需再次接受挽救性的腫瘤細胞減滅手術(shù)，增加了手術(shù)創(chuàng)傷且治愈率下降至50%［4,5］。因此，MOGCT的手術(shù)路徑需慎選腹腔鏡，完整切除腫瘤不改變分期是選擇手術(shù)方式時需要考慮的首要因素。MOGCT的手術(shù)范圍也在不斷地探討，金瀅等［6］的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，MOGCT不再強調(diào)行全面分期手術(shù)；Liu等［7］的全國多中心前瞻性研究結(jié)果顯示，MOGCT分期手術(shù)對患者預(yù)后無顯著影響，而術(shù)中切凈腫瘤及術(shù)后盡快實施化療是保證患者預(yù)后的關(guān)鍵。因此，對早期MOGCT實施患側(cè)附件切除術(shù)，對晚期MOGCT盡可能地達到腫瘤細胞減滅，不強調(diào)像卵巢上皮性癌那樣追求達到無肉眼可見殘留灶（novisibleresidualdisease，R0）的超范圍腫瘤細胞減滅術(shù)。過度的超范圍手術(shù)，影響后續(xù)化療的實施，反而對MOGCT的整體預(yù)后不利。對于晚期及危重的MOGCT患者，如合并胸水低蛋白血癥、多發(fā)肺轉(zhuǎn)移呼吸衰竭、首診時生命體征不平穩(wěn)等，如何創(chuàng)造手術(shù)機會？醫(yī)師不可輕言放棄，應(yīng)不懈追求。Lu等［8］報道了新輔助化療在晚期生命體征不平穩(wěn)的卵巢卵黃囊瘤患者中的應(yīng)用，其中多數(shù)患者是臨床診斷，沒有病理診斷，貌似沒有遵循規(guī)范，但醫(yī)師和患者都不言放棄，共同追求對生命的挽救，打破常規(guī)，使單中心治愈率達到86%，超過了既往文獻報道的晚期卵巢卵黃囊瘤患者的治愈率（50%~60%），并減少了手術(shù)并發(fā)癥。該課題組的研究一直持續(xù)至今并不斷總結(jié)，發(fā)現(xiàn)穿刺活檢后獲得病理檢查的比例很低，僅約50%，部分患者仍是臨床診斷；同時發(fā)現(xiàn)，危重患者接受新輔助化療后，為其贏得了手術(shù)機會［9］。提示，新輔助化療后再手術(shù)治療是可行的治療方案，應(yīng)在指南中有所補充說明，為危重MOGCT患者探索一線生機。二、化療BEP方案是MOGCT一線化療的“金標準”，自20世紀80年代以來幾乎沒有改變，許多研究試圖改變化療藥物的組合，包括使用卡鉑代替順鉑，但發(fā)現(xiàn)骨髓抑制更嚴重，經(jīng)過多年的嘗試目前尚無化療方案可以在預(yù)后及副反應(yīng)方面優(yōu)于經(jīng)典的BEP方案。因此，NCCN、ESGO及CSGO指南中MOGCT的一線化療方案仍沿用BEP方案。BEP方案化療的副反應(yīng)中，最棘手的是博來霉素引起的不可逆的肺纖維化。在新的藥物不斷出現(xiàn)的時代，可否用小分子藥物對抗這一化療副反應(yīng)？已有研究報道，小分子藥物尼達尼布（nintedanib）用于治療博來霉素引起的肺纖維化動物實驗?zāi)Ｐ?，顯示出抗纖維化和抗炎活性，表明，尼達尼布可能會抑制肺纖維化的進展［10］。期望這類藥物能夠治療BEP方案化療引起的肺纖維化，甚至是預(yù)防肺纖維化，相應(yīng)研究已經(jīng)通過倫理批準，并已在“中國臨床試驗注冊中心（ChiCTR-2300070492）”登記進行臨床試驗。為減少化療副反應(yīng)對患者的傷害，婦科腫瘤醫(yī)師提出了對MOGCT應(yīng)實施風(fēng)險分層管理。這樣的風(fēng)險分層管理來源于睪丸生殖細胞腫瘤的化療實踐。但卵巢來源的惡性生殖細胞腫瘤不同于睪丸來源者，MOGCT會出現(xiàn)腹腔內(nèi)的廣泛播散種植，評估因素復(fù)雜，病理分型多樣，目前，嘗試對Ⅰ期單純未成熟畸胎瘤采用術(shù)后不予化療，而是隨診觀察的方案［11］。北京協(xié)和醫(yī)院2020年以來先后發(fā)表了多項關(guān)于單純未成熟畸胎瘤術(shù)后選擇不予化療而是密切隨診觀察的臨床研究［12-14］，發(fā)現(xiàn)早期未成熟畸胎瘤術(shù)后接受密切隨診觀察患者的預(yù)后與接受術(shù)后化療者相似，這樣的結(jié)果與意大利的一項卵巢上皮性癌多中心研究（即MITO-9研究）的結(jié)果［15］一致。因此，未成熟畸胎瘤術(shù)后可考慮不予化療以減少副反應(yīng)的傷害，且不影響預(yù)后，可謂是MOGCT術(shù)后輔助治療的重要進展，尤其是超過18歲的成年女性，不化療能很好地保護卵巢功能。三、信息時代，醫(yī)患攜手同行隨著科技的高速發(fā)展，為腫瘤治療帶來了新的契機，也提出了新的挑戰(zhàn)。對于MOGCT，學(xué)者們也在廣泛篩查基因，尋找治療靶點，探討新藥的研發(fā)。Zong等［16］率先采用二代測序技術(shù)探索卵巢卵黃囊瘤的基因組學(xué)特征，繪制基因圖譜，發(fā)現(xiàn)卵巢卵黃囊瘤的腫瘤突變負荷（TMB）平均為1.34mut/Mb，位于中等水平；提出預(yù)測卵巢卵黃囊瘤的驅(qū)動基因包括已知的KRAS和KIT基因，以及新發(fā)現(xiàn)的ZNF708、FRG1和NPAS1基因；共鑒定出18個拷貝數(shù)顯著擴增區(qū)域和15個拷貝數(shù)顯著缺失區(qū)域，與拷貝數(shù)變異相關(guān)的驅(qū)動基因主要包括ARID1A和PARK2基因缺失，以及ZNF217、CDKN1B和KRAS基因擴增。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性狀態(tài)、染色體7q22.1拷貝數(shù)變異以及癌癥體細胞突變目錄（COSMIC）數(shù)據(jù)庫中突變特征1（Signature1），可作為預(yù)測原發(fā)腫瘤化療敏感性的基因標志物。但目前這一系列的研究結(jié)果尚不能對臨床治療提供有意義的指導(dǎo)，從基礎(chǔ)到臨床之路道阻且長。當前，新的檢測技術(shù)對MOGCT的臨床用藥有重要的指導(dǎo)意義，尤其體現(xiàn)在TMB檢測對于畸胎瘤鱗癌變患者的用藥指導(dǎo)方面。很多腫瘤具有高TMB，使用細胞程序性死亡受體1（programmedcelldeathprotein1，PD-1）、細胞程序性死亡配體1（programmedcelldeathligand1，PD-L1）抑制劑使得這類患者的預(yù)后明顯改善。以往認為，畸胎瘤鱗癌變患者的生存時間僅為12~18個月；而目前本中心使用PD-1或PD-L1抑制劑治療的患者隨診至今最長22.8個月仍持續(xù)臨床緩解［17］，這一突破無疑是令人鼓舞的。著名哲學(xué)家維特根斯坦說：規(guī)則之后無一物（nothingaftertherules）。規(guī)范是用來遵守的，指南與規(guī)范是大量、長期實踐循證所得。MOGCT可以得到治愈，是疾病生物學(xué)規(guī)律，是婦科腫瘤醫(yī)師擇時適治的結(jié)果。依患者病情給予治療，通過醫(yī)師的決策，無論手術(shù)和化療都是遵循規(guī)則，又在臨床上面臨具體情況的時候給予個體化選擇，可見守正和創(chuàng)新是密切結(jié)合的。當然，指南規(guī)范也要定期修改，修改的依據(jù)是需要提供更多翔實的臨床研究數(shù)據(jù)。MOGCT的治療有很強的實踐性、局限性和風(fēng)險性。如何到達全部治愈？雖然醫(yī)學(xué)上很難實現(xiàn)，但卻一定要付出百分百的努力。MOGCT患者年輕，她們在信息時代尋“天時”（時機盡早），找“地利”（大區(qū)域醫(yī)療中心），盼“人和”（知名的專家），甚至建立自己的QQ群、微信群，獲得、交流更多關(guān)于自身疾病的知識，分享她們的就診經(jīng)歷。這對于醫(yī)師也是巨大的鼓舞和鞭策。MOGCT的治療更應(yīng)該強調(diào)規(guī)范化、個體化、多元化、人文化，指南需要推廣，實踐中又有個體化的需求。醫(yī)師是需要終身學(xué)習(xí)的職業(yè)，網(wǎng)絡(luò)時代的醫(yī)師應(yīng)該利用信息時代的工具，比如遠程會診、罕見腫瘤國家登記中心等。腫瘤的同質(zhì)化治療更是追求的目標，患者才不至于千里迢迢就診，信息多跑路，患者少奔波。引用本文：楊佳欣,郎景和.卵巢惡性生殖細胞腫瘤診治中的守正與創(chuàng)新[J].中華婦產(chǎn)科雜志,2024,59(02)：118-120.

當大家拿到B超報告，看到“低回聲”、“高回聲”、“乳頭狀突起”、“囊壁不規(guī)則”、“彩色血流條索狀”等時，這些超聲描述到底是什么意思？會不會不好??？卵巢是女性全身臟器中原發(fā)腫瘤類型最多的部位，確實不大好理解。今天我們來看看關(guān)于卵巢的各種“疾病信號”描述，究竟是什么意思。1.無回聲：在超聲圖像中代表清透的液體，比如“水”等。生理性囊腫（如卵泡潴留性囊腫）和良性腫瘤（如單純性囊腫）均表現(xiàn)為無回聲，二者區(qū)別為前者與月經(jīng)周期有關(guān)，一般月經(jīng)第5~7天（從月經(jīng)來的第一天開始算）超聲復(fù)查多數(shù)可消失；而后者不隨月經(jīng)周期變化，一直存在。一句話說齊：無回聲多為沒啥毛病或者良性腫瘤。2.弱回聲：在超聲圖像中代表稠厚的液體，比如“陳舊性積血”等，常見的卵巢內(nèi)膜樣囊腫（又稱“巧克力囊腫”）表現(xiàn)為弱回聲，囊內(nèi)見細密光點浮動的液體，就是陳舊性積血。一句話說齊：弱回聲也多為良性疾病。3.低回聲，或中低回聲：在超聲圖像中代表實性腫塊或者囊實性混合腫塊，這類表現(xiàn)可以出現(xiàn)在良性腫瘤，也可以出現(xiàn)在惡性腫瘤。①良性腫瘤中，卵巢纖維瘤較為常見，且它的后方常伴有聲影。除此之外，漿液性囊腺瘤和粘液性囊性瘤也較為常見。超聲圖像可見腔內(nèi)多個分隔，可見少量散在分布的乳頭狀突起，伴/不伴或細條狀彩色血流信號。但是當分隔較多較厚，且血流較豐富時，與惡性腫瘤很難鑒別。②功能性囊腫中，黃體囊腫最常見，常在排卵期或早孕期檢查時發(fā)現(xiàn)，且腫塊周邊可見環(huán)狀或半環(huán)狀的彩色血流信號，多數(shù)在月經(jīng)第5~7天或中孕期吸收消失。但黃體囊腫的超聲表現(xiàn)多種多樣，也可呈無回聲、低回聲或中高回聲。③惡性腫瘤，其典型超聲表現(xiàn)為中低回聲的混合性占位（實性部分≥1/2），囊性與實性交雜分不清邊界，內(nèi)部回聲紊亂不均勻，囊壁厚而不規(guī)則，囊腔內(nèi)有乳頭狀或菜花樣實性突起，囊壁、分隔和實性突起內(nèi)可見豐富的彩色血流信號。另外，盆腹腔內(nèi)積液也是惡性腫瘤的常見合并征象。一句話說齊：低回聲或中低回聲，良、惡可能都有，還要看具體描述。4.中高回聲，或強回聲：在超聲圖像中代表實性腫塊。在良性腫瘤中，常見于成熟型畸胎瘤，超聲表現(xiàn)可見囊內(nèi)高回聲團代表毛發(fā)和皮脂，而強回聲的壁內(nèi)結(jié)節(jié)突起，代表牙齒或骨組織，內(nèi)部基本無彩色血流信號。而惡性腫瘤多以實性為主，也會呈現(xiàn)類似的中高回聲或者強回聲，但是內(nèi)部彩色血流豐富。一句話說齊：中高回聲或者強回聲，良、惡可能都有，還要看具體描述。5.乳頭狀凸起：在超聲圖像中多為中等回聲。良性腫瘤無乳頭狀凸起，或者見少量（＜3個）散在的小凸起；而惡性腫瘤常見多于4個以上呈簇狀分布的不規(guī)則乳頭狀和菜花狀凸起，且血供豐富。一句話說齊：可“良”可“惡”，4個以上不規(guī)則乳頭狀和菜花狀突起，多見于卵巢惡性腫瘤。6.彩色血流信號：良性腫瘤無彩色血流信號或在包膜和細隔上見少量血流信號；惡性腫瘤常于包膜、分隔和實性部分內(nèi)部見豐富彩色血流信號。一句話說齊：豐富血流多見于卵巢惡性腫瘤。綜合起來說，純囊性無回聲的腫塊多數(shù)是生理性、功能性囊腫和良性腫瘤。實質(zhì)性和混合性的腫塊可以是良性和惡性的共同征象。當腫瘤內(nèi)部回聲雜亂不均，較多不規(guī)則乳頭狀或菜花狀凸起，較多粗大分隔，內(nèi)部豐富彩色血流，是惡性卵巢腫瘤的典型超聲表現(xiàn)。但是有些良性腫瘤也有類似表現(xiàn)，還需結(jié)合臨床癥狀和其他影像、化驗指標綜合分析。卵巢腫瘤種類繁多，常有同病異圖，同圖異病，僅憑超聲很難對卵巢腫瘤的具體病理類型做出診斷。且僅有不到一半的卵巢腫瘤具有典型的良性或惡性的聲像圖特征，判斷價值仍然有限。超聲檢查的目的首先是檢出腫瘤，根據(jù)大小、形態(tài)、結(jié)構(gòu)及彩色血流等表現(xiàn)提示病變的良性傾向或者惡性傾向，記住只是傾向，癌癥信號≠患癌，主要是為臨床進一步診斷和治療提供依據(jù)。所以當拿到“可疑”的報告，都不要太焦慮，要以臨床醫(yī)生的判斷為準。

為什么想到和各位病友聊聊這個極為少見的卵巢惡性腫瘤？源自門診的一位病人。對該病人的印象深刻，是因為她的兒子。初次，是在互聯(lián)網(wǎng)平臺遠程咨詢我，之后，來到了我的門診。在見到患者本人前，我見了他兒子至少2次，每次都從寧波匆匆趕來。其實，我覺得有些事情，可能無需跑一趟；但是，這個男孩子很執(zhí)著，每次都會帶著問題而來。對于外院手術(shù)，來我院化療的患者，我們都會建議病理會診（把手術(shù)病理切片送到我們醫(yī)院病理科，再會診，出個結(jié)論），因為，病理非常重要。病理報告，相當于給腫瘤定個性，它是溫和的腫瘤，還是兇險的腫瘤，該怎么治，完全取決于病理。當然，現(xiàn)在的病理，除了一紙病理報告，還有分子檢測，包括基因檢測，免疫組化，等等。該患者的病理，等了很久，我也有些不好的預(yù)感。等得久，往往說明病理比較疑難，需要做免疫組化，或者病理科醫(yī)生討論。每次，我都會叮囑，下次門診要提醒我，病理報告出來沒。周四上午，患者兒子再次來到門診。我還有點驚訝，周三才看過門診，怎么今天來了？他告訴我，病理報告出來了，我一看，果不其然，卵巢癌肉瘤……這到底是一種怎樣的腫瘤？1.罕見（非常非常少見）：卵巢癌肉瘤，是卵巢癌的一種，占所有卵巢癌的1-4%，所以非常罕見。2.很兇險，預(yù)后極差：大多在初始結(jié)束1年內(nèi)復(fù)發(fā)，中位生存時間8-26個月，5年生存率28%3.名字的由來：癌肉瘤＝上皮成分+肉瘤間葉成分（同源性／異源性）。惡性腫瘤，有癌（是上皮來源的腫瘤），有肉瘤（間葉成分）。癌肉瘤同時有這兩種不同來源的成分。4.化療方案：因為癌肉瘤很少見，它的治療方案還是參考卵巢癌的方案，鉑類為基礎(chǔ)的方案仍然是金標準。5.靶向治療：研究很少！因為腫瘤極為少見，因此研究很少；正因為研究少，所以靶向治療不成熟，僅僅是個例報道。什么是個例報道？比如卵巢癌肉瘤患者，做了基因檢測，可能有BRCA突變，那我們就經(jīng)驗性的給與PARP抑制劑；再比如，如果有HER2過表達（免疫組化），我們就經(jīng)驗性的抗HER2治療。這類經(jīng)驗性的治療，都是沒有批準的適應(yīng)癥，是根據(jù)個體的個體化治療。6.基因檢測：從第4/5條可以看出，對于這類極為少見的惡性腫瘤，確實建議做基因檢測，尤其覆蓋面廣的基因檢測，但是，覆蓋面越廣，往往意味著花費更貴，可能能找到靶向治療的線索，也很有可能竹籃子打水一場空。在一些極為兇險的腫瘤面前，醫(yī)生也束手無策。我想到這樣一句話，醫(yī)學(xué)是一個不完美的科學(xué)但是醫(yī)學(xué)是有溫度的。但愿，我們能給這些罕見而又兇險腫瘤的患者和家屬帶去些許幫助。參考文獻：GynecologicOncology142(2016)248-254

2023/09發(fā)表在《實用婦產(chǎn)科雜志》的綜述，希望能給卵巢透明細胞癌患者和家屬帶來些許幫助。全文見附件。以下為文章摘要。卵巢透明細胞癌多見于亞洲女性，有獨特的臨床表現(xiàn)和生物學(xué)行為，化療耐藥，治療棘手，尤其是復(fù)發(fā)性卵巢透明細胞癌，目前缺乏有效的治療方式，是臨床遠未被滿足的需求，因此，有必要進一步探索有效的治療。查閱現(xiàn)有文獻，研究顯示：對于部分復(fù)發(fā)病灶較為孤立或局限的患者，手術(shù)±放療可帶來一定的生存獲益；對于大多數(shù)復(fù)發(fā)患者，藥物治療仍是主要手段，但化療有效率較低，化療聯(lián)合貝伐珠單抗可能有一定價值；在生物靶向治療方面，抗血管生成的多靶點激酶抑制劑（舒尼替尼、卡博替尼、ＥＮＭＤ－２０７６）單藥作用有限，聯(lián)合療法值得研究；免疫療法初露端倪。近期，越來越多的臨床試驗針對復(fù)發(fā)性卵巢透明細胞癌的驅(qū)動突變和分子生物學(xué)特點，開展個體化生物治療。復(fù)發(fā)性卵巢透明細胞癌相對罕見，迫切需要多中心合作的臨床研究，以期改善患者的預(yù)后。?

卵巢惡性腫瘤為女性生殖系統(tǒng)最嚴重的一種腫瘤。惡性程度高，復(fù)發(fā)率高，治療效果差。以上兩個病例是不同期別卵巢癌手術(shù)切除組織的照片。卵巢癌分期的早晚直接決定手術(shù)的難易程度以及病人的生存時間。到目前為止，沒有10分有效的早期篩查卵巢癌的方法。盡管條件所限，但是在這里還是向廣大女性朋友呼吁。一年做一次婦科B超，查一次婦科腫瘤標志物，能夠及早的發(fā)現(xiàn)卵巢腫瘤。