卵圓孔未閉

近年來，先天性卵圓孔未閉（PFO）的治療，已成為臨床熱點之一。越來越多的臨床研究提示，PFO可能與某些疾病相關，如不明原因缺血性卒中、偏頭痛等，而PFO封堵術可以使這類患者獲益。為了規(guī)范PFO的治療，2024年4月中華醫(yī)學會心血管病學分會發(fā)布了《卵圓孔未閉規(guī)范化診療中國專家共識》。在此，我將最近同一天內(nèi)做的3例接受無痛卵圓孔未閉封堵的典型病例展示一下，手術過程均為10多分鐘。病例1廖先生，40歲，浙江嘉興人，平素體健，1個月前因突發(fā)頭暈，在當?shù)蒯t(yī)院住院，檢查發(fā)現(xiàn)急性腦梗死，急性大腦動脈血栓形成。通過心臟彩超發(fā)現(xiàn)，先天性卵圓孔未閉（寬2mm，長10mm）。來我院行無痛卵圓孔未閉封堵術，術后2天出院。?視頻顯示PFO處分流視頻顯示，封堵器在位良好。病例2趙女士，40歲，上海市人，偏頭痛病史近20年。其母10年前曾因偏頭痛在外院行卵圓孔未閉封堵術。為行無痛卵圓孔未閉封堵術入院，術后1天即出院。?病例3陳女士，66歲，江蘇南通人，近半年出現(xiàn)間斷性頭暈、胸悶癥狀，為明確診斷來院。冠脈造影正常，可排除冠心病。普通心超未見明顯異常。按以往的經(jīng)驗，做完這些檢查，沒發(fā)現(xiàn)問題，就安排出院了。但與陳女士了解病情時，她講述了一個發(fā)病特點，就是每次發(fā)病都是早上上完廁所后。根據(jù)這個特點，我們分析會不會是有先天性卵圓孔未閉。經(jīng)過心超發(fā)泡試驗，證實存在PFO，且有中大量右向左分流。遂安排了無痛卵圓孔未閉封堵術，術后癥狀緩解，第2天就出院了。視頻顯示，PFO分流及房間隔膨出瘤視頻顯示，封堵器在位良好，房間隔膨出瘤消失。

前段時間，病床上收治了一個年輕寶媽，這個寶媽才三十多，不抽煙，也沒有高血壓、糖尿病等危險因素，但是很不幸運，1年前圍產(chǎn)期突發(fā)心肌梗死，心電圖提示前壁廣泛ST抬高，心肌酶急劇升高。緊急行冠脈造影卻發(fā)現(xiàn)冠狀動脈絲滑，未見明顯狹窄，當?shù)蒯t(yī)院考慮可能血栓形成并自融可能。休息并治療1年后，寶媽癥狀上基本上恢復正常，然而心臟功能仍不盡人意，于是收治入院。入院后，予以完善發(fā)泡與食道心超，提示卵圓孔未閉（PFO）。那這個時候PFO要封堵嗎？這種情況我們就要抽絲剝繭了。PFO封堵目前主要針對PFO相關腦卒中的患者，反復偏頭痛藥物治療效果欠佳患者，相關減壓病，相關體位性低氧血癥，以及相關外周栓塞等。該患者無腦梗病史，無頭暈頭痛，無減壓病，無低氧血癥，但是這個患者存在既往心肌梗死，因此看下來這個患者的心肌梗死可能與PFO相關。接下來，我們科里組織了多次的討論，最終認為該患者PFO為非復雜性PFO：非長隧道（隧道長度大于10mm），非大開口（開口大于2mm），不伴膨出瘤，不伴房間隔缺損，不伴希阿里氏網(wǎng)，繼發(fā)隔無顯著增厚（大于10mm）。該PFO客觀上形成血栓并脫落導致心梗的概率極小，不首先考慮PFO與本次心梗相關，建議再次完善冠脈造影。再次CAG過程中發(fā)現(xiàn)患者自發(fā)冠脈夾層，自此，寶媽的心梗原因就基本上確定了，冠脈自發(fā)夾層導致心梗。她的PFO與本次心梗無關，不需要封堵。我們可以看出，只有當考慮心梗與PFO相關的情況下我們才建議PFO封堵。最近西安張玉順教授領頭出臺了《卵圓孔未閉相關非卒中性疾病防治中國專家共識》。該共識無疑給臨床工作帶來很好的指導意義。該文中認為：對于既往無PFO相關腦卒中，且臨床排除其他栓塞病因的外周栓塞患者，發(fā)現(xiàn)PFO伴有膨出瘤/持續(xù)性右向左分流或中~大量右向左分流，推薦關閉PFO。而外周栓塞常見于四肢和冠狀動脈，而腎、脾和腸系膜動脈則罕見。

偏頭痛是個很煩人的疾病，嚴重影響工作與生活。所以反復就診于神經(jīng)科，嘗試了各種藥物，有的人效果不錯，有的人則欠佳。有些醫(yī)生就會開發(fā)泡試驗，發(fā)現(xiàn)是卵圓孔未閉，然后建議封堵。那我們首先要知道什么是偏頭痛。偏頭痛是最常見的原發(fā)性頭痛之一，為反復發(fā)作、搏動性中重度頭痛，頭痛部位單側或雙側均可發(fā)生，可伴有惡心、嘔吐、畏光、畏聲。約14%的偏頭痛患者發(fā)作前可出現(xiàn)局灶性神經(jīng)功能缺損即先兆癥狀，其中以視覺先兆最為常見，此外也包括感覺先兆，運動先兆等，先兆癥狀多于頭痛前出現(xiàn)，也可與頭痛伴隨。大約10%偏頭痛患者為有先兆偏頭痛，80%偏頭痛患者為無先兆偏頭痛，部分患者為兩者的混合型。一個心臟疾病怎么和頭痛搭上關系了？目前認為卵圓孔未閉引起偏頭痛有以下幾個可能機制：1.微小血栓，全身靜脈系統(tǒng)形成的微小血栓通過卵圓孔進入大腦，引起大腦短暫缺血缺氧而頭痛；2.致頭痛化學因子說：正常情況下，右心血液要通過肺循環(huán)，5-羥色胺，一氧化氮等因子會代謝降解，但有卵圓孔未閉的情況下，未經(jīng)“處理”的血液通過卵圓孔未閉到達大腦，從而引起頭痛。3.血小板激活說：有研究表明，PFO對血流的剪切力可激活血小板，使血小板釋放活性代謝產(chǎn)物，引起偏頭痛發(fā)作。4.腦血流自動調(diào)節(jié)功能異常；5.基因說。那偏頭痛一定和PFO相關嗎？目前PFO與偏頭痛之間的因果關系仍存在爭議。我國一項多中心研究顯示，卵圓孔未閉在偏頭痛患者中發(fā)病率達63.75%。有些患者的卵圓孔未閉可能合并房間隔膨出瘤，或大卵圓孔，或長隧道等，這些我們稱之為復雜卵圓孔未閉。那如何判斷卵圓孔未閉是否和偏頭痛相關呢？一般來說，必須排除其他可能引起頭痛的疾病。所以鐘醫(yī)生這邊都會仔細詢問，是否完善過頭顱檢查，如頭顱磁共振或頭顱CT，頭顱血管磁共振，頸動脈血管等檢查，特別是對于年齡小的患者，封堵就要更加謹慎。對于老年患者，疾病診斷要考慮的因素就很多，比如是否合并房顫？是否合并瓣膜??？是否合并呼吸系統(tǒng)疾病等等。如果我們排除了其他可能的疾病，那我們就考慮這個偏頭痛可能是與卵圓孔未閉是相關的。這個“可能”就預示著卵圓孔未閉封堵可能會讓頭痛好轉或緩解，也可能封堵后仍然有頭痛。因此，當有相關疑問時，一定請到心內(nèi)科就診。

說到卵圓孔未閉的診斷，我們繞不過去右心聲學造影，俗稱發(fā)泡試驗?；颊咭驗榉磸皖^痛至心內(nèi)科或神經(jīng)內(nèi)科就診，醫(yī)生會說“去做個發(fā)泡試驗吧”！估計很多朋友一聽到這個詞匯就已經(jīng)開始腦補各種發(fā)泡的場面了，如：?又或者是：再或者是：心想，該不會要用到洗衣粉吧？不會痛吧？帶著若干疑惑進入了心超科，才意識到可能與心超相關。到底用不用洗衣粉，還在疑惑中。直到試驗正式開始才發(fā)現(xiàn)，發(fā)泡試驗原來是這樣的。過程中所需要用的發(fā)泡造影劑有多種，包括空氣振蕩的生理鹽水、葡萄糖、明膠、雙氧水、維生素B6+5%碳酸氫鈉等，臨床中常用的是振蕩生理鹽水聲學造影劑（又叫激活生理鹽水：10%空氣+10%血液+80%生理鹽水）。如果在3-6個心動周期內(nèi)能在左心房內(nèi)看到顯影泡泡，則認為心內(nèi)存在分流，如PFO。直接觀察到泡泡穿過房間隔卵圓孔可直接診斷PFO。為了更好的觀察PFO的右向左分流，可能心超醫(yī)生會讓你配合做Valsalva動作：抵住口鼻的情況下用力呼氣，在正?；蛏钗鼩鉅顟B(tài)下關閉聲門用力呼氣持續(xù)15~20s，然后釋放呼氣。臨床上還有腹部加壓，咳嗽等方法可選擇。根據(jù)我們在左心房看到的泡泡數(shù)量，將PFO分流程度分級，并指導治療。其中，中-大量分流PFO封堵臨床獲益大，而分流量較少及腦深部小梗死患者效果較差。是不是發(fā)泡試驗陽性就真的說明有PFO呢？陰性就說明沒有PFO呢？實際上還真不是100%的事情，臨床上存在諸多的陰陽陽陰的問題，假陰或假陽也不少。假陽性：發(fā)泡試驗不充分，觀察時間過久，肺靜脈來源；假陰性：發(fā)泡試驗不充分，Valsalva動作不到位。還有其他一些情況。那有患者就會問了，發(fā)泡陽性有真有假，那到底應該怎么診斷PFO呢？發(fā)泡試驗是個初篩，不是確診，目前確診PFO的“金標準”仍然是經(jīng)食道心超。通過經(jīng)食道心超，我們可以了解到PFO的位置、形狀、邊緣房間隔長度，測量PFO的靜息直徑和開放直徑（有效Valsalva動作后測量的最大PFO直徑）。依據(jù)其開放直徑，可將PFO分為大PFO（≥4.0mm）、中PFO（2.0~3.9mm）和小PFO（<2.0mm）三種類型。還可以區(qū)分簡單型和復雜型PFO。復雜型PFO：長隧道型（長度≥8mm）、合并房間隔膨出瘤、繼發(fā)隔過厚（厚度>10mm）、過長的歐氏瓣或希阿里氏網(wǎng)、左心房側多發(fā)出口、主動脈根部擴張引起解剖異常等。同時，經(jīng)食道心超檢查還可以發(fā)現(xiàn)并排查許多其他問題，如感染性心內(nèi)膜炎、左心耳血栓、主動脈斑塊。我們根據(jù)食道心超所提示隧道的長短，是否合并膨出瘤等情況指導封堵器的選擇以及相應的治療。因此，經(jīng)食道心超在PFO診斷及治療中有著極其重要的價值。經(jīng)食道心超，顧名思義，需要經(jīng)過食道，所以就如做胃鏡一般，需要從口中插入，部分患者會出現(xiàn)惡心、嘔吐等反應，然而配合順利的情況下，食道心超很快就可以結束（過程可能是難受的，但是我們得到的心超數(shù)據(jù)可能是非常關鍵的）。當然目前還有其他的方法可以嘗試，如ICE（價格稍昂貴），盲法（大量分流，直接上臺手術）等。最后說說發(fā)泡試驗的安全性，也是大家最為關心的問題?？赡軙睦镉幸蓡枺垦豪镒⑷霘怏w不是很危險嗎？在發(fā)泡試驗中，空氣進入靜脈系統(tǒng)，每次均<0.5ml，過程中腦缺血事件發(fā)生率僅約0%~0.15%。確?？諝馀c生理鹽水充分振蕩，空氣總體積<1ml，以及不將任何大的、未溶解的氣泡注入靜脈系統(tǒng)等，可以進一步降低風險。總體來說，發(fā)泡試驗安全性極高，基本上很少發(fā)生腦缺血事件?？偨Y一下，診斷卵圓孔未閉，發(fā)泡試驗是初篩，有真陽假陽，真陰假陰；確診“金標準”得看經(jīng)食道心超；發(fā)泡試驗安全性高，不用太擔心！關注冬祥醫(yī)聲，為您健康護航！

?對于卵圓孔未閉患者（PFO）患者，大多無癥狀，無需處理。研究發(fā)現(xiàn)，PFO與多種疾病相關，但證據(jù)的力度各不相同，如：隱源性卒中、直立性低氧血癥、減壓病、睡眠呼吸暫停綜合征、先兆性偏頭痛等。近年來CLOSE、REDUCE、RESPECT、DEFENCE等一系列大型隨機對照研究表明：PFO與成人不明原因腦卒中密切相關，并制定了相關指南，建議對PFO合并中到大量右向左分流者，優(yōu)先推薦經(jīng)皮封堵以預防PFO相關腦卒中。對于成人卵圓孔未閉，專家建議以下情況建議封堵治療（16-60歲）：①腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(合并PFO，有中～大量RLS（右向左分流）；或使用抗血小板或抗凝治療仍有復發(fā)；或有明確的深靜脈血栓；②頑固性或慢性偏頭痛合并PFO，有中～大量RLS；③PFO合并靜脈血栓或下肢靜脈曲張/瓣膜功能不全，有中～大量RLS；④PFO合并斜臥呼吸-直立型低氧血癥，有中～大量RLS；⑤高危PFO：PFO合并房間隔瘤或間隔活動度過大、大的PFO、PFO合并靜息RLS；⑥合并明確腦卒中，年齡可適當放寬。右心聲學造影（發(fā)泡試驗）：陽性標準：觀察靜息狀態(tài)或Valsava動作后，在右心顯影2-3個心動周期后，根據(jù)左心腔內(nèi)出現(xiàn)的微泡數(shù)量，來進行分級:0級：左心腔內(nèi)沒有微泡，無右向左分流（RLS）;I級：左心腔內(nèi)<10個微泡/幀，為少量RLS;Ⅱ級：左心腔內(nèi)10~30個微泡/幀，為中量RLS;Ⅲ級：左心腔內(nèi)可見>30個微泡/幀，左心腔充滿微泡、心腔渾濁，為大量RLS。偏頭痛是一種常見的致殘性原發(fā)性頭痛障礙疾病。兒科總體偏頭痛患病率約為7.7%,5~10歲兒童的患病率為5%,青少年的患病率約為15%,并且隨著年齡的增長呈上升趨勢,嚴重影響兒童的生活質(zhì)量,正確的診治對患兒自身、家庭、學校以及社會均有重要意義。國際頭痛分類將偏頭痛分為：先兆偏頭痛和無先兆偏頭痛。先兆性偏頭痛：此類患者在發(fā)作前1h內(nèi)或頭痛時會出現(xiàn)可逆的視覺、感覺或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，其中最易出現(xiàn)的先兆是視覺癥狀。無先兆性偏頭痛：日常體力活動可能加劇的搏動性頭痛，且伴有自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，如惡心嘔吐或畏光、畏聲。delSETTE等在1998年最早描述了成人偏頭痛和PFO之間的關系：經(jīng)顱多普勒超聲造影發(fā)現(xiàn)先兆偏頭痛PFO患者存在41%的RLS，顯著高于正常PFO對照組（16%）。少量研究表明患有先兆偏頭痛的兒童PFO的患病率更高，PFO可能有助于解釋兒童先兆偏頭痛的發(fā)病機制。近年來，大量研究表明成人偏頭痛與PFO之間存在著一定的聯(lián)系，指南承認:PFO和偏頭痛之間存在持續(xù)聯(lián)系，建議對于無法從常規(guī)藥物治療中獲益的嚴重偏頭痛患者，可考慮PFO封堵。但是因為PFO發(fā)病率高且導致偏頭痛發(fā)作的發(fā)病機制不明，兩者之間的因果關系尚存爭議。PFO合并偏頭痛的可能發(fā)生機制包括：由于PFO使心腔內(nèi)發(fā)生了右向左分流，導致低氧靜脈血、微栓子、血管活性物質(zhì)等，通過PFO由靜脈血液進入動脈系統(tǒng)，從而引發(fā)偏頭痛。如，未經(jīng)肺毛細血管氧合代謝的低氧靜脈血進入動脈系統(tǒng)，發(fā)生短暫性低氧血癥可導致腦微梗塞；微小栓子（靜脈血栓、空氣栓子及脂肪栓子等）直接進入動脈，發(fā)生“反常栓塞”事件，導致顱腦動脈供血區(qū)的低灌注或皮質(zhì)擴散性抑制，引發(fā)疼痛性神經(jīng)源性炎癥，觸發(fā)偏頭痛；5-羥色胺、及其他血管活性物質(zhì)，介導中樞痛覺信號的傳遞，也可能通過損害腦血管舒縮反應性和自動調(diào)節(jié)能力，引起血管收縮；遺傳因素，編碼離子通道、轉運蛋白基因突變。PFO是正常兒童心超檢查時常見的發(fā)現(xiàn)，對于大多數(shù)孤立性PFO，無需密切隨訪或干預。研究發(fā)現(xiàn)：在一些兒童PFO中，PFO與某些臨床綜合征有關：如隱源性卒中、減壓病、偏頭痛等。目前對于存在嚴重偏頭痛的兒童PFO是否需要封堵，缺乏相關指南指導，臨床報道不多。2014年ShajiC等成功封堵了104例伴有頭痛的PFO患兒（7-19歲），平均隨訪時間1年，97例(93%)封堵后頭痛明顯緩解，但是其中19%存在殘余分流，提示存在安慰劑效應。2017年KutaySel等成功封堵了3例伴有頭痛的PFO患兒，分別隨訪2.5、5.5和6年，以排除阿司匹林等安慰劑效應，封堵后頭痛明顯好轉。2022年郭海濤等成功封堵了7例伴有頭痛的PFO患兒，術后1個月5例患兒偏頭痛未再發(fā)作，2例患兒偏頭痛偶有發(fā)作。2022年林娟等報道1例頭痛合并PFO的患兒，封堵后頭痛明顯好轉。2023年孫勝濤等報道了9例反復頭痛PFO患兒，介入治療后癥狀消失7例，有效率為77.8％。南京市兒童醫(yī)院心內(nèi)科近年來對兒童PFO合并長期頑固性偏頭痛、發(fā)泡試驗強陽性的患兒開展了介入封堵治療，隨訪研究發(fā)現(xiàn)97%的患兒術后頭痛明顯改善。（所有患兒均因“反復頭痛”于神經(jīng)內(nèi)科多次就診，頭顱MRI、腦電圖等檢查均無異常，排除情緒、心理等因素及其他疾??；口服藥物治療無效）。兒童PFO合并偏頭痛者不少見，但偏頭痛與PFO的相關性仍不明確，缺乏指南規(guī)范；對兒童PFO合并頑固性偏頭痛，病程長期，如右心聲學造影強陽性，并其他疾病及心理等各種原因，藥物治療無好轉仍反復發(fā)作頭痛情況下，可嘗試封堵治療。因為兒童偏頭痛有很多因素，所以術前必須嚴格掌握指征和適應癥，必須充分知情溝通同意，告知不排除術后仍存在其他不明原因?qū)е骂^痛可能。?介入封堵結合右心聲學造影在兒童PFO合并頑固性偏頭痛中的應用

西方世界（西歐和北美）卒中年發(fā)病率達160萬人，其中約1%為復發(fā)性卒中，而復發(fā)性卒中約15%是由PFO引起。如果經(jīng)導管封堵PFO進行二級預防，閉合240000例PFO，那么理論上每年可預防1150例卒中（假設與藥物治療相比，PFO封閉的療效為80%，相對風險降低了60%）。若參考來自RCT的數(shù)據(jù)時，經(jīng)導管封堵PFO的獲益可能更大：封堵25例PFO就可避免5年內(nèi)發(fā)生1次卒中。在平均年齡為60歲的人群中，封堵5例PFO可預防1次卒中，在年輕患者中，封堵PFO會有更多的獲益。但鑒于卵圓孔未閉人群量巨大，為避免過度醫(yī)療，也為避免貽誤病情，國內(nèi)專家對卵圓孔預防卒中以及偏頭痛等進行了指南和共識的分享。我們在此進行了總結和分享，希望對大家有幫助。讓看到的患者能做到心中有數(shù)，醫(yī)生也能做到心中有術。

卵圓孔是胚胎時期心臟房間隔的一個生理性通道，出生后大多數(shù)人原發(fā)隔和繼發(fā)隔相互靠近、粘連、融合，逐漸形成永久性房間隔，若未融合則形成卵圓孔未閉（patentforamenovale，PFO）。早在1877年德國病理學家Cohnheim[1]就提出PFO與腦卒中相關聯(lián)，但長期以來仍認為PFO無明顯臨床意義。隨著醫(yī)學影像技術的發(fā)展，超聲檢查清晰顯示活體心臟PFO處騎跨的長血栓[2]，使PFO與腦卒中及系統(tǒng)栓塞的關系被廣泛關注。許多臨床觀察證明，封堵PFO可降低腦血管事件[3-5]，但是在2012~2013年發(fā)布的三項隨機對照研究[6-8]并未顯示在預防不明原因腦卒中（cryptogenicstroke，CS）復發(fā)方面的有效作用，即封堵PFO并不優(yōu)于藥物治療。進一步分析表明，預防腦卒中復發(fā)與應用的封堵器械有關，應用AmplatzerPFO封堵器預防腦卒中復發(fā)優(yōu)于藥物治療[9,10]。2014年美國心臟協(xié)會和美國卒中協(xié)會發(fā)布的卒中/短暫性腦缺血發(fā)作患者卒中預防指南[11]，將缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transientischemicattack，TIA）伴PFO患者抗血小板治療推薦類別由Ⅱa類提升為Ⅰ類，而封堵PFO仍限于PFO并存深靜脈血栓形成（deepvenousthrombosis，DVT）者（Ⅱb，C）。在此基礎上，2015年4月，由張玉順和朱鮮陽教授執(zhí)筆，制定了我國“卵圓孔未閉處理策略中國專家建議”[12]。2015年RESPECT研究[13]的遠期隨訪結果公布，得出了預防腦卒中復發(fā)封堵PFO優(yōu)于藥物治療的結論。為規(guī)范封堵PFO預防腦栓塞事件復發(fā)，由國內(nèi)長期從事結構性心臟病、腦血管病及影像學研究，有豐富先天性心臟病介入診療和心臟與卒中防治臨床經(jīng)驗的心腦血管專家，通過復習醫(yī)學文獻并結合臨床實踐經(jīng)驗，在借鑒國內(nèi)外相關指南和專家共識的基礎上，結合我國具體情況，形成了《卵圓孔未閉預防性封堵術中國專家共識》，旨在規(guī)范并指導PFO封堵治療。1卵圓孔未閉的解剖特征尸檢發(fā)現(xiàn)1~29歲PFO發(fā)生率為30%，30~79歲為25%，80歲以上為20.2%[14]。一般認為成年人PFO的發(fā)生率約為25%[15,16]。房間隔原發(fā)隔和繼發(fā)隔重疊的程度為PFO的長度，不融合的距離為PFO的寬度或大小。PFO長度范圍為3~18mm，平均為8mm。PFO大小范圍從1~19mm不等，平均4.9mm。PFO大小隨著年齡增加而增大。PFO在功能上與瓣膜相類似，正常人左心房壓力比右心房高3~5mmHg（1mmHg=0.133kPa），PFO應處于關閉狀態(tài)，一般并不引起血液分流。解剖上，原發(fā)隔為纖維樣組織，薄、擺動大，繼發(fā)隔為肌性組織，較厚。當慢性或短暫右心房壓力升高超過左心房壓力時，左側薄弱的原發(fā)隔被推開，出現(xiàn)右向左分流（right-to-leftshunt，RLS）。2卵圓孔未閉的超聲診斷PFO主要通過超聲診斷，包括經(jīng)胸超聲心動圖（transthoracicencocardiography）、經(jīng)食管超聲心動圖（transesophagealencocardiography）和對比增強經(jīng)顱多普勒超聲聲學造影（contrast-enhancedtranscranialdoppler，cTCD）等來檢查。2.1經(jīng)胸超聲心動圖和經(jīng)胸超聲心動圖聲學造影成人因受各種因素如肥胖、肺氣過多等的影響，經(jīng)胸超聲心動圖對PFO檢出率較低，難以準確測量PFO的大小。經(jīng)胸超聲心動圖聲學造影（contrasttransthoracicencocardiography，cTTE）檢查，可了解有無RLS。一般選擇心尖四腔心切面，分別在靜息狀態(tài)及Valsalva動作后注射激活生理鹽水，通過觀察左心腔微泡顯影的多少，來判斷RLS量。按靜止的單幀圖像上左心腔內(nèi)出現(xiàn)的微泡數(shù)量將RLS分級，0級：左心腔內(nèi)沒有微泡，無RLS；Ⅰ級：左心腔內(nèi)1~10個微泡/幀，為少量RLS；Ⅱ級：左心腔內(nèi)10~30個微泡/幀，為中量RLS；Ⅲ級：左心腔內(nèi)可見>30個微泡/幀，或左心腔幾乎充滿微泡，心腔渾濁，為大量RLS。根據(jù)左心腔微泡顯影的時間，判斷RLS來源于心臟內(nèi)或肺動靜脈畸形通道。顯影時間在3~5個心動周期內(nèi)，RLS多來源于PFO，超過5個心動周期多考慮為肺動靜脈畸形通道[17]。李越等[18]報道，肺動靜脈畸形-RLS與Valsalva動作的結束無明顯關系，而PFO-RLS在Valsalva動作結束瞬間檢出率最高；此外，肺動靜脈畸形-RLS進入左心房的微氣泡存在延遲出現(xiàn)和延遲消失的“遲滯”現(xiàn)象，而PFO-RLS往往呈一過性短促的分流。2.2經(jīng)食管超聲心動圖和經(jīng)食管超聲心動圖聲學造影經(jīng)食管超聲心動圖可清楚觀察房間隔解剖結構，是診斷PFO的“金標準”和首選方法[19]。通常根據(jù)經(jīng)食管超聲心動圖測量PFO的大小，將PFO分為大PFO（≥4.0mm）、中PFO（2.0~3.9mm）和小PFO（≤1.9mm）三種類型。有效Valsalva動作后測量的最大PFO開放直徑接近其真實大小。根據(jù)PFO的結構特征，可將其分為簡單型PFO和復雜型PFO兩種類型[20,21]。簡單型PFO的特征為：長度短（<8mm）、無房間隔瘤（atrialseptalaneurysm）、無過長的下腔靜脈瓣或希阿里氏網(wǎng)、無肥厚的繼發(fā)間隔（≤6mm）及不合并房間隔缺損（atrialseptaldefect）。不能滿足上述條件為復雜型PFO。對PFO進行分類，有助于指導PFO封堵治療。與cTTE一樣，經(jīng)食管超聲心動圖聲學造影（contrast-transesophagealencocardiography，cTEE）亦可用于判斷RLS的多少。但經(jīng)食管超聲心動圖為半創(chuàng)傷性檢查，操作過程中病人比較痛苦，難以配合Valsalva動作，會影響檢測RLS的敏感性，其PFORLS檢出率低于cTTE[22]。2.3對比增強經(jīng)顱多普勒超聲聲學造影cTCD則是通過在靜息狀態(tài)及Valsalva動作后注射激活生理鹽水，觀察顱腦循環(huán)出現(xiàn)氣泡的多少判斷RLS。cTCD微泡數(shù)量分級雙側標準為[22]：0級：沒有微栓子信號，無RLS；Ⅰ級：1~20個微泡信號（單側1~10個），為少量RLS；Ⅱ級：>20個微泡信號（單側>10個）、非簾狀，為中量RLS；Ⅲ級：栓子信號呈簾狀（curtain）或淋浴型（shower），為大量RLS。cTCD缺點在于難以區(qū)分RLS的來源。cTCD診斷RLS敏感性為68%~100%，特異性為65%~100%，而cTTE特異性為97%~100%[23,24]。2012年吉林大學白求恩第一醫(yī)院參考既往的分級方法，在歐洲神經(jīng)病學雜志上發(fā)表了新的分級方法：（1）無分流：0個微栓子信號；（2）小量分流：1<微栓子<10個；（3）中量分流：10<微栓子<25個；（4）大量分流：微栓子>25個。在吉林大學白求恩第一醫(yī)院檢查的100例健康人群中，28.0%存在分流，其中小量、中量、大量分流分別占17.0%、6.0%和5.0%[25,26]。3卵圓孔未閉與反常栓塞大部分人群的PFO為“良性”，沒有任何影響。但是，PFO可增加血凝塊（例如來自于下肢深靜脈的栓子）從右心系統(tǒng)進入到左心系統(tǒng)，從而進入動脈循環(huán)而造成體循環(huán)栓塞的風險。若腦動脈系統(tǒng)發(fā)生栓塞，則表現(xiàn)為腦卒中或TIA。這種血栓或化學物質(zhì)通過特殊通道，從右心系統(tǒng)進入左心系統(tǒng)導致體循環(huán)栓塞的現(xiàn)象，稱為反常栓塞。早期反常栓塞主要通過尸檢證實。隨著超聲技術的發(fā)展，直到1985年Nellessen等[27]才在世界上首次用心臟超聲證實了PFO處有騎跨血栓。臨床上找到血栓的幾率很低，即使未發(fā)現(xiàn)騎跨血栓，亦不能除外反常栓塞。反常栓塞的診斷應符合[28]（：1）無左側心臟栓子源的全身性或腦動脈栓塞（；2）存在RLS（主要為PFO）（；3）有靜脈血栓和（或）肺動脈栓塞。4卵圓孔未閉與不明原因腦卒中4.1不明原因腦卒中CS指經(jīng)現(xiàn)代化的各種檢查手段廣泛評估仍找不到病因的腦卒中，是一項排除性診斷。分型方法不同，CS發(fā)生率有明顯差異，目前較為公認的CS發(fā)病率約占缺血性卒中總數(shù)的25%[29]。RESPECT研究采用ASCOD分型，診斷CS需除外動脈粥樣硬化（atherothrombosis）、小血管病（smallvesseldisease）、心原性疾病（cardiaccauses）、其他少見原因（otheruncommoncauses）和夾層（dissection）等病因。4.2卵圓孔未閉與不明原因腦卒中相關聯(lián)的依據(jù)1988年Lechat等[30]首先報道了PFO與CS的病例對照研究，<55歲腦卒中患者中，原因明確者PFO的發(fā)生率為21%，不明原因且沒有危險因素者中PFO的發(fā)生率高達54%，對照組為10%。同年Webster等[31]觀察了年輕腦卒中患者中PFO發(fā)病率，發(fā)現(xiàn)40歲以下缺血性腦卒中或者TIA，PFO合并RLS占50%，而對照組中僅為15%。近年，越來越多的研究表明，PFO是CS的一個重要病因，且為獨立危險因素。特別是<55歲的CS患者中，約40%~50%發(fā)病已證明與PFO有關。一項Meta分析總結了1988~2008年的29項隊列研究[32]，其中27項顯示PFO與CS有明顯相關性，CS患者PFO發(fā)生率是已知原因腦卒中的3.32倍。亦有研究不支持CS與PFO相關，可能與腦卒中復發(fā)事件概率低，小幅度上升的風險很難察覺有關。4.3封堵卵圓孔未閉預防腦栓塞復發(fā)1992年Bridges等[3]首先開始介入關閉PFO預防再發(fā)腦卒中的研究，封堵36例反常栓塞患者，隨訪3年中97％的患者未再發(fā)生栓塞。此后，許多臨床觀察均證實，封堵PFO預防腦栓塞復發(fā)事件是一種安全、有效的治療方法。Meta分析顯示，3819例患者行經(jīng)皮PFO封堵術后，腦卒中年復發(fā)率為0.47%，TIA為0.85%[33]。一項隨機對照研究對Amplatzer、StarFlex和Helex三種封堵器進行了直接對比研究，其5年隨訪結果發(fā)現(xiàn)，封堵PFO可降低栓塞性事件，復發(fā)風險與封堵器有關，AmplatzerPFO封堵器明顯優(yōu)于StarFlex和Helex封堵器[9]。4.4封堵卵圓孔未閉與藥物治療預防腦栓塞復發(fā)Wahl等[34]對比分析308例患者PFO封堵與抗凝或抗血小板藥物治療隨訪10年的結果，發(fā)現(xiàn)封堵治療可明顯降低死亡率，降低腦卒中50%，顯著降低TIA。Agarwal等[35]對39項經(jīng)導管PFO封堵（8185例）和19項藥物治療（2142例）觀察性研究的Meta分析，得出的結論是預防反常血栓栓塞性腦血管事件復發(fā)，封堵治療優(yōu)于藥物。迄今為止，已完成3項PFO封堵與藥物治療的隨機對照研究，包括CLOSUREⅠ，PC和RESPECT試驗[6-8]，但由于試驗設計、納入標準不合理，封堵器本身原因等各種因素，除RESPECT研究結果的次要終點事件顯示，與單純藥物治療組相比，在符合方案分析和接受治療患者中，封堵PFO可使腦卒中風險降低63.4%和72.7%外，三個試驗意向治療組并未達到具有統(tǒng)計學意義的主要終點。排除使用StarFlex封堵器的CLOSUREI試驗后，綜合RESPECT和PC試驗的Meta分析，發(fā)現(xiàn)使用AmplatzerPFO封堵器可明顯降低腦卒中的復發(fā)[36,37]。Stortecky等[10]將已發(fā)表的4項隨機對照研究進行meta分析，發(fā)現(xiàn)與藥物相比使用Amplatzer封堵器封堵PFO可使腦卒中復發(fā)的相對危險度下降61%。預防卒中復發(fā)概率：Amplatzer封堵器最好，為77.1%，Helex封堵器為20.9%，StarFlex封堵器最差，為1.7%[9]。2015年Brauser等[13]報道了RESPECT試驗的長期隨訪結果，在意向治療的人群中，封堵治療較藥物治療降低CS復發(fā)風險達54%（P=0.042）；在實際植入封堵器組，可降低70%（P=0.004）。亞組分析，<60歲者可降低缺血性腦卒中復發(fā)風險52%（P=0.35）；對于合并房間隔瘤和大量RLS患者，封堵PFO后CS發(fā)生率相對風險下降75%（P=0.007）。長期應用AmplatzerPFO封堵器，無1例發(fā)生封堵器相關血栓、移位及侵蝕。主要血管并發(fā)癥0.9%、封堵器植入并發(fā)癥0.4%。封堵器及其手術安全性高。預防CS復發(fā)，封堵PFO優(yōu)于藥物治療。5卵圓孔未閉和不明原因腦卒中相關聯(lián)的臨床評估5.1卵圓孔未閉與不明原因腦卒中相關聯(lián)的臨床線索臨床上對于年輕人（<55歲）、缺乏易患因素，突然出現(xiàn)的腦卒中應懷疑PFO為其病因。常見的臨床線索為：（1）長時間的空中旅行或自動駕駛；（2）長期制動；（3）腦梗死前有類似Valsalva動作，如體力活動后、洗浴或抬重物等；（4）中心靜脈置管后出現(xiàn)腦栓塞癥狀；（5）同時體循環(huán)和肺循環(huán)栓塞；（6）其他：有偏頭痛、呼吸睡眠暫停綜合征病史等。腦卒中發(fā)作時神經(jīng)影像學特征亦有助于判斷PFO與CS的關聯(lián)。一項對比心房顫動或PFO導致腦卒中的研究發(fā)現(xiàn)，PFO所致卒中更常發(fā)生單一皮質(zhì)梗死（34.2%vs3.1%）或多發(fā)小的（<15mm）散在病變（23.1%vs5.9%），且椎基底動脈區(qū)域為44.4%（44.4%vs22.9%）；相比之下，房顫所致卒中更常發(fā)生大的皮質(zhì)-皮質(zhì)下梗死或在多循環(huán)區(qū)域存在額外的融合性病變（>15mm）[38]。在一個CS和明確PFO患者的大數(shù)據(jù)庫中，淺表分布的腦卒中亦證實與PFO的存在相關（OR=1.54，P<0.001）[39]。RoPE研究[40]用于預測CS與PFO相關的可能性。其評分標準為：無血管疾病危險因素（糖尿病、高血壓、吸煙）、無腦卒中/TIA病史和皮質(zhì)梗死各占1分；年齡18~29歲5分；30~39歲4分；40~49歲3分；50~59歲2分；60~69歲1分；≥70歲0分。RoPE評分越高，腦卒中與PFO相關的可能性越大。進一步研究表明[41]，RoPE評分能夠評估PFO在缺血性卒中病因中的作用大小，RoPE評分0~3分，幾乎不考慮PFO為其病因；PFO在缺血性卒中病因中的作用，5分為34%，6分為62%，而9~10分則為88%（95%CI83%~91%）。有學者認為RoPE評分>6分為PFO相關性卒中。5.2評估靜脈血栓栓塞因素反常栓塞的血栓來源主要為靜脈血栓，如下肢靜脈、盆腔靜脈等。St?llberger等[42]報道了29例反常栓塞，66%有下肢靜脈血栓，但2/3為無癥狀性下肢靜脈血栓。文獻報道，CS下肢靜脈血栓發(fā)生率為0~57%，盆腔靜脈、腎盂靜脈血栓發(fā)生率20%。一些小靜脈血栓如靜脈曲張內(nèi)小栓子脫落亦可引起反常栓塞。靜脈血栓栓塞的高危因素均為PFO相關腦卒中的高危因素。有明確的DVT病史，或DVT后肺栓塞表現(xiàn)，若同時或DVT/肺栓塞后發(fā)生腦卒中，合并有PFO存在，則認為該PFO為“病理性”。另外，雌激素、妊娠、外科手術后、右心或置入器械表面血栓者，其反常栓塞的風險同樣增加。高凝狀態(tài)，特別是遺傳性高凝狀態(tài)也是血栓來源的一個重要因素。PFO與CS常見的臨床危險因素見表1。表1PFO與CS相關的臨床危險因素PFO與CS相關的臨床危險因素年齡＜55歲CT/MRI顯示多發(fā)缺血性病灶臨床栓塞事件復發(fā)者DVT/PE病史或易栓癥者Valsalva動作相關血栓栓塞事件呼吸睡眠暫停長途旅行/靜止狀態(tài)下相關臨床事件同時發(fā)生體循環(huán)/肺循環(huán)栓塞RoPE評分＞6分者表1PFO與CS相關的臨床危險因素注：PFO:卵圓孔未閉；CS:不明原因腦卒中；DVT：深靜脈血栓形成；PE:肺栓塞5.3評估卵圓孔未閉的解剖學危險因素PFO的解剖學特征若合并以下幾點，則屬“高?！盤FO：PFO合并房間隔瘤、PFO較大、PFO有靜息RLS或大量RLS、長隧道PFO、PFO合并下腔靜脈瓣>10mm或希阿里氏網(wǎng)[12]。合并房間隔瘤的PFO，其通道開放頻率增加、開放口直徑更大，下腔靜脈的血流可直接流向PFO，促進RLS，從而更易發(fā)生腦缺血事件[43]。Mas等[44]的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，單純PFO患者發(fā)生再發(fā)性腦卒中或TIA的可能性為6.0%，而如果合并房間隔瘤，其發(fā)病率則高達15.6%。對于原發(fā)隔擺動大但未達到房間隔瘤標準的PFO人群，DeCastro等[45]發(fā)現(xiàn)，活動度>6.5mm為發(fā)生和再發(fā)腦卒中的高危人群。PFO越大、RLS分流量越多，反常栓塞的發(fā)生率也越高。直徑>4mm的PFO，TIA和缺血性腦卒中發(fā)生或復發(fā)危險性均明顯增加[43,46,47]。Rigatelli等[48]研究發(fā)現(xiàn)，靜息RLS組多發(fā)性缺血性MRI病變明顯增多。長隧道型PFO（≥8mm）腦血管事件復發(fā)的風險增高，封堵術后殘余分流幾率高。初發(fā)性腦卒中、全身性栓塞史主要與房間隔瘤和歐式瓣相關；靜息RLS者復發(fā)性腦卒中的風險更高。下腔靜脈瓣過長不僅阻礙血流，還可加重心房內(nèi)分流。血液高凝狀態(tài)時易形成血栓，血栓脫落可導致栓塞事件。希阿里氏網(wǎng)易合并房間隔瘤[49]。6藥物治療預防卵圓孔未閉腦栓塞事件復發(fā)完成PFO的診斷評估后，對CS/TIA的患者可進行藥物治療。對于初發(fā)臨床事件，無解剖學/臨床危險因素，推薦合適的藥物治療。阿司匹林與華法林孰優(yōu)孰劣尚無定論，推薦抗血小板治療[阿司匹林3~5mg/（kg·d）或氯吡格雷75mg/d]作為首選治療。在進行抗血小板治療情況下，仍發(fā)生腦卒中或出現(xiàn)腦卒中復發(fā)者，若有封堵禁忌或患者拒絕封堵手術者，應采取抗凝治療來代替抗血小板治療。目前尚缺乏使用新型口服抗凝藥物的相關數(shù)據(jù)或經(jīng)驗。盡管藥物治療無手術風險，但需長期治療。出血是其最主要的并發(fā)癥，患者的依從性差為其缺陷。有研究表明，對于PFO合并房間隔瘤者，即使有效的抗血小板治療，其腦卒中的復發(fā)率仍較高[50]。7卵圓孔未閉封堵治療預防腦栓塞事件復發(fā)7.1適應證和禁忌證適應證：（1）CS/TIA合并PFO，有1個或多個PFO的解剖學高危因素；（2）CS/TIA合并PFO，有中~大量RLS，合并1個或多個臨床高危因素；（3）PFO相關腦梗死/TIA，有明確DVT或肺栓塞，不適宜抗凝治療者；（4）PFO相關腦梗死/TIA，使用抗血小板或抗凝治療仍有復發(fā)；（5）CS或外周栓塞合并PFO，有右心或植入器械表面血栓；（6）年齡>16歲（有明確反常栓塞證據(jù)者，年齡可適當放寬）。相對適應證：（1）CS/TIA合并PFO，有下肢靜脈曲張/瓣膜功能不全；（2）PFO伴顱外動脈栓塞；（3）正在使用華法林治療的育齡期婦女伴PFO，中~大量RLS，有懷孕計劃，既往發(fā)生過CS者。禁忌證：（1）可以找到任何原因的腦栓塞；（2）抗血小板或抗凝治療禁忌，如3個月內(nèi)有嚴重出血情況，明顯的視網(wǎng)膜病，有其它顱內(nèi)出血病史，明顯的顱內(nèi)疾?。唬?）下腔靜脈或盆腔靜脈血栓形成導致完全梗阻，全身或局部感染，敗血癥，心腔內(nèi)血栓形成；（4）合并肺動脈高壓或PFO為特殊通道；（5）4周內(nèi)大面積腦梗死；7.2封堵卵圓孔未閉的圍術期管理術前準備：詳細的臨床檢查及評估后，簽署知情同意書。術前48h口服阿司匹林3~5mg/kg，每日1次，氯吡格雷75mg，每日1次，術前1h可給予預防性抗生素。植入操作：PFO封堵過程與房間隔缺損封堵過程基本相似，但有其特殊性。PFO封堵難點之一就是導管如何通過PFO通道。我國僅批準AmplatzerPFO封堵器或國產(chǎn)類似封堵器用于臨床。其型號主要有18/18mm、18/25mm、30/30mm和25/35mm等。通常推薦使用專用PFO封堵器，房間隔缺損封堵器對于PFO合并房間隔瘤及巨大PFO者有優(yōu)勢。應用Amplatzer封堵器，一般不考慮PFO開放直徑。大多數(shù)PFO，可先常規(guī)嘗試選擇18/25mm中等大小封堵器。對于PFO合并巨大房間隔瘤；長管形的PFO；繼發(fā)隔特別厚或粗大的主動脈根部凸出并緊靠卵圓窩，而擔心封堵器的盤片對主動脈造成侵蝕，則直接選擇25/35mm或30/30mm的PFO封堵器。目前不主張房間隔穿刺通過卵圓孔[12,51]。術后用藥與隨訪：術后常規(guī)肝素抗凝48h，口服阿司匹林3~5mg/（kg·d），6個月及氯吡格雷75mg/d，3個月。6個月內(nèi)，若有侵入性操作或手術，則預防感染性心內(nèi)膜炎治療。術后3、6和12個月復查超聲心動圖，12個月之后，每年行經(jīng)胸超聲心動圖檢查。除了封堵器位置、有無封堵器血栓及心臟結構外，重點應作cTTE或cTCD檢查，判斷有無RLS。當有臨床癥狀時，行心電圖或Holter檢查。并發(fā)癥：封堵PFO安全性高，并發(fā)癥少見。58項觀察性研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)，心包積液或填塞的發(fā)生率為0.3%，封堵器栓塞或移位0.4%[10]。Amplatzer封堵器術后新發(fā)心房顫動為3.1%，封堵器觸發(fā)心房顫動約1%，主動脈侵蝕很罕見，有封堵器過敏的報道。8封堵卵圓孔未閉預防腦栓塞事件復發(fā)的診療流程對于臨床上確診CS/TIA合并PFO的患者，可按圖1流程選擇治療方案。感謝為共識做出努力的各位專家。