慢性粒細(xì)胞白血病

慢性髓系白血病（CML）及部分急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）具有標(biāo)志性的細(xì)胞遺傳學(xué)異常---t(9;22）（q34;q11）形成的Ph染色體，分子水平形成BCR-ABL融合基因，導(dǎo)致ABL酪氨酸激酶處于持續(xù)活化狀態(tài)。酪氨酸激酶抑制劑（TKI）已成為CML一線治療及Ph+ALL治療方案的重要組成，大部分患者能夠獲得滿意療效，但是仍有部分患者發(fā)生原發(fā)或繼發(fā)耐藥，BCR-ABL1激酶區(qū)突變是耐藥的主要機(jī)制。有研究結(jié)果顯示，伊馬替尼、尼洛替尼和達(dá)沙替尼耐藥的CML患者，半數(shù)以上均檢測(cè)出BCR-ABL1激酶區(qū)突變，其中T315I突變比例均為最高。不同的突變對(duì)應(yīng)的TKI耐藥不同，突變檢測(cè)可幫助了解突變狀態(tài)以優(yōu)化治療，指導(dǎo)患者精準(zhǔn)用藥。▼BCR-ABL1激酶區(qū)突變檢測(cè)的時(shí)機(jī)對(duì)于療效不佳、療效喪失或有任何進(jìn)展跡象的患者均推薦進(jìn)行突變檢測(cè)。若初診時(shí)進(jìn)行突變檢測(cè)可早期明確突變狀態(tài)，進(jìn)而更早指導(dǎo)后期用藥。BCR-ABL1激酶區(qū)突變檢測(cè)方法外周血即可，二代測(cè)序更靈敏！而一代測(cè)序法的敏感度只有10%~20%，無法充分滿足當(dāng)前臨床要求。新一代的突變檢測(cè)技術(shù)的成熟及臨床應(yīng)用，將顯著提高突變檢測(cè)的敏感度及復(fù)合突變的檢測(cè)能力。

慢性粒細(xì)胞單核細(xì)胞白血?。–MML）是一種骨髓增生異常綜合征/骨髓增生性重疊腫瘤，其特征是持續(xù)的外周血單核細(xì)胞增多癥和轉(zhuǎn)化為急性粒細(xì)胞白血?。ˋML；3-5年內(nèi)15-30%）的風(fēng)險(xiǎn)。CMML在CMML-0、1和2中是根據(jù)外周血和骨髓原代細(xì)胞/母細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)行形態(tài)學(xué)分類的，根據(jù)白細(xì)胞計(jì)數(shù)將其分為發(fā)育不良（dCMML,MDS型）和增殖性（pCMML，MPN型）亞型有助于預(yù)測(cè)和治療。CMML是一種與衰老相關(guān)的腫瘤，發(fā)生在克隆性造血的背景下，TET2和SRSF2突變是CMML早期啟動(dòng)事件。隨后獲得的ASXL1、RUNX1、SF3B1和DNMT3A突變通常會(huì)產(chǎn)生dCMML，而ASXL1，JAK2V617F和RAS途徑突變會(huì)產(chǎn)生pCMML。pCMML患者的病程更具侵襲性，AML轉(zhuǎn)化率更高。異基因干細(xì)胞移植仍然是CMML的唯一潛在治療方法，然而，考慮到CMML出現(xiàn)時(shí)的中位年齡（73歲）和合并癥，只有少數(shù)患者（10%）可以選擇異基因干細(xì)胞移植。雖然去甲基化藥物地西他濱阿扎胞苷被批準(zhǔn)用于CMML的治療，但總有效率為40-50%，真正的完全緩解率<20%。這些藥物似乎對(duì)具有RAS突變的pCMML亞型特別無效，而TET2突變/ASXL1野生型基因型似乎是反應(yīng)的最佳預(yù)測(cè)因子。但這些藥物不能改變突變等位基因負(fù)荷，也無法逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展。非常需要具有個(gè)性化/靶向治療。目前看來盧可替尼，維奈克拉可能是一個(gè)值得探索的靶向藥物。

隨著國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控二十條和新十條的發(fā)布，各地的全民核酸檢測(cè)逐漸取消，對(duì)新冠疫情的管控逐漸放松，可能會(huì)導(dǎo)致近期新冠感染人數(shù)的急劇上升，慢?；颊弑桓腥镜臋C(jī)會(huì)也將增加。那么，面對(duì)當(dāng)前的疫情形勢(shì)，慢?；颊邞?yīng)該如何應(yīng)對(duì)呢？我們將圍繞近期廣大慢?；颊咚P(guān)心的新冠用藥相關(guān)問題展開討論。?一.首先需要強(qiáng)調(diào)的是，使用靶向藥的慢粒患者無需過度恐慌新冠。正如之前黎緯明教授說的那樣：慢粒患者的新冠病重率和普通人是一致甚至更低的，靶向藥甚至還有抗冠狀病毒的作用了，因此針對(duì)目前的情況慢?；颊邿o所過度恐慌，切不能因?yàn)樾鹿谏米酝Ｓ冒邢蛩?，也無需過度囤藥。二.慢?；颊咴谌粘Ｉ钪袘?yīng)該如何提高免疫力抵御病毒，避免自己發(fā)生感染呢？1.每天定時(shí)開門窗通風(fēng)，保持室內(nèi)空氣流通，不具備自然通風(fēng)條件的，可用排氣扇等進(jìn)行機(jī)械通風(fēng)。2.注意個(gè)人衛(wèi)生，出門戴好口罩，準(zhǔn)備食物、飯前便后、摘戴口罩等，應(yīng)當(dāng)洗手或手消毒，盡量不去人群密集的場(chǎng)所。3.三餐按時(shí)定量有規(guī)律，盡量吃新鮮、干凈、易消化食物，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)或鍛煉，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，養(yǎng)成良好的作息習(xí)慣，避免熬夜，保持輕松愉快的心情，不要過度焦慮。?三.如果慢?；颊卟簧鞲腥拘鹿?，應(yīng)該采取什么措施呢？感染奧密克戎新冠病毒，很多人都沒有癥狀或癥狀輕微，但也有一部分人會(huì)出現(xiàn)“流感樣癥狀”，當(dāng)出現(xiàn)發(fā)熱、畏寒、嗓子不適、頭痛、肌肉痛、咳嗽、嗅覺味覺減退等癥狀，需要警惕感染新冠病毒。1.首先對(duì)于無癥狀患者，無需服用藥物，居家監(jiān)測(cè)即可，每天早、晚各進(jìn)行1次體溫測(cè)量和自我健康監(jiān)測(cè)。如患有基礎(chǔ)疾病，在病情穩(wěn)定時(shí)，無需改變正在使用的基礎(chǔ)疾病治療藥物劑量。①每天定時(shí)開門窗通風(fēng)，保持室內(nèi)空氣流通，不具備自然通風(fēng)條件的，可用排氣扇等進(jìn)行機(jī)械通風(fēng)。②?做好衛(wèi)生間、浴室等共享區(qū)域的通風(fēng)和消毒。③?準(zhǔn)備食物、飯前便后、摘戴口罩等，應(yīng)當(dāng)洗手或手消毒。④?咳嗽或打噴?嚏時(shí)用紙巾遮蓋口鼻或用手肘內(nèi)側(cè)遮擋口鼻，將用過的紙巾丟至垃圾桶。⑤?不與家庭內(nèi)其他成員共用生活用品，餐具使用后應(yīng)當(dāng)清洗和消毒。⑥?居家治療人員日?？赡芙佑|的物品表面及其使用的毛巾、衣物、被罩等需及時(shí)清潔消毒，感染者個(gè)人物品單獨(dú)放置。⑦?如家庭共用衛(wèi)生間，居家治療人員每次用完衛(wèi)生間均應(yīng)消毒；若居家治療人員使用單獨(dú)衛(wèi)生間，可每天進(jìn)行1次消毒。⑧?用過的紙巾、口罩、一次性手套以及其他生活垃圾裝入塑料袋，放置到專用垃圾桶。⑨?被唾液、痰液等污染的物品隨時(shí)消毒。2.如果出現(xiàn)癥狀，可進(jìn)行對(duì)癥處置或口服藥治療，但不能盲目使用藥物，造成不必要的用藥風(fēng)險(xiǎn)。哪些藥物慢?；颊呖梢苑茫趺捶?，需要注意什么是目前廣大慢粒患者最為關(guān)心的問題，接下來我們將一一為大家解答。①發(fā)熱目前市面上的退熱藥主要有對(duì)乙酰氨基酚和布洛芬。對(duì)乙酰氨基酚與布洛芬屬于同一類解熱鎮(zhèn)痛藥物，同時(shí)使用增加急性肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)退燒藥不能與如泰諾，白加黑等同時(shí)服用，以免增加肝臟損傷的風(fēng)險(xiǎn)。需要強(qiáng)調(diào)的是很多感冒藥為復(fù)方制劑，都含有對(duì)乙酰氨基酚成分，如小兒氨酚黃那敏顆粒，酚麻美敏片，感冒靈顆粒、速感康、強(qiáng)力感冒片等，使用時(shí)要仔細(xì)閱讀說明書，避免重復(fù)、超量用藥，導(dǎo)致藥物毒副作用。?切忌超劑量超次數(shù)服用藥物。對(duì)乙酰氨基酚和布洛芬一天內(nèi)都不要使用超過四次。使用布洛芬退燒時(shí)，應(yīng)注意每次間隔6小時(shí)，一天用藥不超過4次。使用對(duì)乙酰氨基酚退燒，若持續(xù)發(fā)熱或疼痛，每4-6小時(shí)可重復(fù)使用1次，一天用藥不超過4次。退燒藥不可長(zhǎng)期服用，癥狀改善即可停止。?關(guān)于連花清瘟膠囊也具有退熱作用，能否與退熱藥合用的問題，藥師建議無論中藥還是西藥都不可長(zhǎng)時(shí)間服用，西藥和中藥盡量不要同時(shí)服用，如確需同時(shí)服用需間隔1小時(shí)以上。?服用對(duì)乙酰氨基酚期間飲酒，可損害肝臟，因此服用此類藥物期間應(yīng)避免飲酒或含酒精的飲料。服用布洛芬期間飲酒或吸煙還可能增加發(fā)生胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)避免飲酒或抽煙。?對(duì)于服用伊馬替尼的患者需要特別注意，盡量不要選用含有對(duì)乙酰氨基酚成分的退熱藥，可以選擇布洛芬或者雙氯芬酸鈉栓劑退熱。②乏力，肌肉酸痛發(fā)熱時(shí)伴隨著乳酸堆積以及病毒反應(yīng)，會(huì)出現(xiàn)乏力，關(guān)節(jié)痛，渾身疼痛的癥狀，退熱藥也可用于緩解肌肉疼痛，多喝熱水，注意休息，避免劇烈運(yùn)動(dòng)。請(qǐng)按照上述退熱藥使用要求服用相關(guān)藥物。③?咳嗽輕度咳嗽一般可以不用藥，如咳嗽影響睡眠則可以服用一些對(duì)癥藥物，如只是干咳無痰，可以服用鎮(zhèn)咳藥福爾可定，右美沙芬等；伴有痰液，可以服用化痰藥氨溴索，乙酰半胱氨酸、止咳糖漿等。鎮(zhèn)咳藥和化痰藥不可同時(shí)服用，根據(jù)自身癥狀選取其中一種藥物即可。服用右美沙芬期間禁止飲酒，慢?；颊叻帽M量與靶向藥間隔2小時(shí)服用；服用止咳糖漿時(shí)注意服用后半小時(shí)內(nèi)不要喝水；使用對(duì)乙酰半胱氨酸泡騰片，切記要將泡騰片溶解在溫水中后服用，千萬不要把泡騰片直接吞服。④鼻塞，流鼻涕癥狀不嚴(yán)重可以采用生理鹽水清洗鼻腔，如果空氣干燥也可以使用加濕器，癥狀影響生活時(shí)可以使用相關(guān)藥物緩解癥狀，鼻塞可使用偽麻黃堿，羥甲唑啉，賽洛唑啉等，使用羥甲唑啉，賽洛唑啉不超過7天。緩解流鼻涕癥狀可以使用氯苯那敏、苯海拉明、氯雷他定等藥物，服用此類藥物期間避免駕駛汽車或高空作業(yè)，不得與含有相同組分（如馬來酸氯苯那敏，苯海拉明）的復(fù)方感冒藥同服，對(duì)于正在服用催眠藥，中樞鎮(zhèn)靜藥的患者應(yīng)謹(jǐn)慎服用。⑤腹瀉輕癥患者注意清淡飲食，補(bǔ)充水分。癥狀加重使用口服補(bǔ)液鹽Ⅲ，補(bǔ)充水分和電解質(zhì)，蒙脫石散安全性較高，可自主選擇使用。⑥味嗅覺減退尚無對(duì)癥藥物治療，出現(xiàn)此類癥狀無需驚慌，一般癥狀會(huì)在4周內(nèi)自行消退。?抗菌藥物即常說的抗生素，只針對(duì)細(xì)菌感染，抗生素對(duì)新冠病毒不起作用，切忌盲目使用抗菌藥物。抗病毒藥具有較高的特異性，例如治療流感的奧司他韋等對(duì)新冠的作用缺乏循證證據(jù)，不建議使用。?藥師提醒：對(duì)于上述對(duì)癥藥物切不可超量重復(fù)服用，累加服用，超量不但不會(huì)增加療效，反而造成藥物毒副作用的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大大增加。如有用藥問題請(qǐng)及時(shí)線上咨詢醫(yī)生或藥師。對(duì)于合并有高血壓，冠心病等疾病的患者，選擇藥物及藥物服用請(qǐng)及時(shí)咨詢醫(yī)生或藥師。四.出現(xiàn)以下情況請(qǐng)及時(shí)就醫(yī)：成人1.出現(xiàn)呼吸急促、呼吸困難、意識(shí)障礙；2.重癥高風(fēng)險(xiǎn)人群（高齡人群、有基礎(chǔ)性疾病患者、沒有接種疫苗的人群）出現(xiàn)持續(xù)高燒不退、呼吸困難等。兒童1.持續(xù)高熱超過3天；2.出現(xiàn)呼吸急促、呼吸困難、意識(shí)障礙；3.出現(xiàn)嗜睡、驚厥；4.頻繁腹瀉、膿血便、尿量減少；5.拒食或喂養(yǎng)困難，有脫水癥狀；?每個(gè)人都是自己健康的第一責(zé)任人，無論新冠病毒如何變異，要始終保持鎮(zhèn)定、冷靜，不要驚慌，科學(xué)防疫抵御病毒侵襲。慢?；颊呷绻霈F(xiàn)新冠相關(guān)癥狀，對(duì)癥使用藥物即可，如果存在用藥相關(guān)問題或疑惑請(qǐng)及時(shí)咨詢醫(yī)生或藥師，一定不要擅自停止服用或減量使用靶向藥，我們?nèi)虨槟慕】当ｑ{護(hù)航。?五.總結(jié)01慢粒患者的新冠病重率和普通人是一致甚至更低的，慢粒患者無所過度恐慌，切不能因?yàn)樾鹿谏米酝Ｓ冒邢蛩?，也無需過度囤藥。?02未感染或者無癥狀的慢?；颊邿o需預(yù)防使用藥物，戴好口罩，做好消毒，不扎堆，規(guī)律作息，適當(dāng)鍛煉，增強(qiáng)機(jī)體免疫力。03出現(xiàn)癥狀的慢粒患者對(duì)癥服用藥物即可。注意嚴(yán)格按照說明書的用量頻次使用藥物，切不可隨意合用多種退熱藥，加量，增加頻次等，大大增加藥物毒副作用的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。西藥和中藥盡量不要同時(shí)服用，如確需同時(shí)服用需間隔1小時(shí)以上。如有任何用藥相關(guān)問題請(qǐng)及時(shí)線上咨詢醫(yī)生或藥師。?04對(duì)于服用伊馬替尼的慢?；颊咝枰貏e注意，盡量不要選用含有對(duì)乙酰氨基酚成分的退熱藥，可以選擇布洛芬或者雙氯芬酸鈉栓劑退熱。05對(duì)于合并有高血壓，冠心病等基礎(chǔ)疾病的慢粒患者，選擇藥物及藥物使用請(qǐng)及時(shí)咨詢醫(yī)生或藥師。?06當(dāng)出現(xiàn)呼吸急促、呼吸困難、意識(shí)障礙等情況時(shí)請(qǐng)及時(shí)就醫(yī)。武漢協(xié)和醫(yī)院藥劑科程芳撰文六.黎緯明教授寄語：慢?；颊呙鎸?duì)新冠不恐慌；規(guī)律服用靶向藥，定期規(guī)范檢查要做到；擅自隨意減、停靶向藥物要避免；日常防護(hù)，調(diào)整心理狀態(tài)要做好，過度焦慮、恐懼不必要；正常工作、生活就一定能做到！若患者欲來武漢協(xié)和醫(yī)院就診，請(qǐng)就診人員及陪同人員正確佩戴好N95口罩、并持48小時(shí)核酸陰性證明。?

伊馬替尼不僅是與慢性粒細(xì)胞白血病(CML)相關(guān)的融合BCR-ABL酪氨酸激酶以及與GIST相關(guān)的突變KIT酪氨酸激酶和血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)受體的有效抑制劑，而且也是參與胰島素代謝途徑的其他幾種蛋白激酶的有效抑制劑。已在動(dòng)物模型和細(xì)胞系中顯示抑制這些蛋白質(zhì)的磷酸化可改善胰島素分泌和外周胰島素敏感性。然而，在糖尿病患者中，少數(shù)報(bào)道顯示伊馬替尼對(duì)空腹血糖(FPG)和糖化血紅蛋白(HbA1c)的影響不一致。伊馬替尼還增強(qiáng)了動(dòng)物模型的脂質(zhì)代謝，一項(xiàng)關(guān)于伊馬替尼治療CML患者的隊(duì)列研究報(bào)告稱，低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯(TGs)均有降低?；谏鲜鲈?，在一個(gè)規(guī)模較大的糖尿病患者和非糖尿病患者隊(duì)列中進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，并比較了伊馬替尼使用前后血糖和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)標(biāo)志物。

新診斷的費(fèi)城染色體陽性慢性髓性白血病慢性期成年患者中開展的口服ABL001的III期研究此研究已經(jīng)獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書，并經(jīng)過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，在我院開展臨床研究，現(xiàn)面向社會(huì)招募受試者。??主要入選標(biāo)準(zhǔn)如下，最終是否符合標(biāo)準(zhǔn)將由研究者根據(jù)您的身體狀況進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估后確定。1）≥18歲的中國(guó)男性或女性患者；2）3個(gè)月內(nèi)診斷為CML-CP患者；3）診斷為CML-CP并經(jīng)細(xì)胞遺傳學(xué)證實(shí)為費(fèi)城染色體（9；22）易位4）篩選時(shí)存在典型的BCR-ABL1轉(zhuǎn)錄本[e14a2和/或e13a2]證據(jù)，可通過標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)（RQ-PCR）定量。???本試驗(yàn)主要排除標(biāo)準(zhǔn)如下，最終是否符合標(biāo)準(zhǔn)將由研究者根據(jù)您的身體狀況進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估后確定。1)?既往經(jīng)任何其他抗腫瘤藥物（包括化療和/或生物制劑）或干細(xì)胞移植治療的CML，但羥基脲和/或阿那格雷治療除外。在入組研究之前允許使用伊馬替尼治療≤2周，但不允許使用其他酪氨酸激酶抑制劑治療。2)?已知經(jīng)細(xì)胞病理學(xué)證實(shí)的CNS浸潤(rùn)（如果不懷疑CNS受累，則不需要進(jìn)行腰椎穿刺）??有意參加上述研究的患者，請(qǐng)來北京協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科段明輝教授門診篩查，北京協(xié)和醫(yī)院地址：北京市東城區(qū)帥府園一號(hào)（東單院區(qū)）。聯(lián)系電話：13654285947，周女士