慢性淋巴細(xì)胞白血病

慢性淋巴細(xì)胞白血病（ChronicLymphocyticLeukemia,CLL）是一種常見的成年白血病，特別在老年人中發(fā)病率較高。它是一種B細(xì)胞淋巴增殖性疾病，特點(diǎn)是外周血、骨髓和淋巴結(jié)中積累功能不全的成熟B淋巴細(xì)胞。以下是關(guān)于CLL的詳細(xì)信息：病因和發(fā)病機(jī)制CLL的確切病因尚不明確，但研究表明遺傳和環(huán)境因素可能在其發(fā)生中起重要作用。CLL的病理特征包括：遺傳因素：家族中有CLL患者的人患病風(fēng)險(xiǎn)增加。染色體異常：常見的染色體異常包括13q14缺失、11q22-23缺失、17p缺失和12號(hào)染色體三體等。基因突變：如TP53、NOTCH1、SF3B1等基因的突變與CLL的進(jìn)展和預(yù)后有關(guān)。臨床表現(xiàn)CLL的臨床表現(xiàn)多樣，有些患者在早期無(wú)明顯癥狀，通過(guò)體檢或常規(guī)血液檢查發(fā)現(xiàn)。常見癥狀包括：淋巴結(jié)腫大：無(wú)痛性、對(duì)稱性淋巴結(jié)腫大是常見癥狀。脾腫大和肝腫大：一些患者可能出現(xiàn)脾臟和肝臟的腫大。全身癥狀：如疲勞、盜汗、體重減輕和發(fā)熱（B癥狀）。血細(xì)胞減少：貧血、血小板減少和中性粒細(xì)胞減少，導(dǎo)致疲勞、出血傾向和感染風(fēng)險(xiǎn)增加。診斷CLL的診斷主要基于血液檢查、骨髓檢查和免疫表型分析：血液檢查：外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著增加，常見超過(guò)5000/μL。骨髓檢查：骨髓中可見大量成熟淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。免疫表型分析：通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)B細(xì)胞標(biāo)志物，如CD19、CD20、CD23和CD5。CLL細(xì)胞通常為CD5陽(yáng)性、CD23陽(yáng)性。分子和細(xì)胞遺傳學(xué)檢查：檢測(cè)染色體異常和基因突變，如FISH或PCR技術(shù)。臨床分期CLL的臨床分期有兩種常用系統(tǒng)：Rai分期系統(tǒng)和Binet分期系統(tǒng)。Rai分期系統(tǒng)：0期：僅有外周血和骨髓中淋巴細(xì)胞增多。I期：伴有淋巴結(jié)腫大。II期：伴有脾臟或肝臟腫大，可能伴有淋巴結(jié)腫大。III期：伴有貧血（Hb<11g/dL）。IV期：伴有血小板減少（PLT<100,000/μL）。Binet分期系統(tǒng)：A期：受累淋巴區(qū)少于3個(gè)，無(wú)貧血或血小板減少。B期：受累淋巴區(qū)3個(gè)或更多，無(wú)貧血或血小板減少。C期：伴有貧血（Hb<10g/dL）或血小板減少（PLT<100,000/μL）。治療CLL的治療根據(jù)疾病分期、癥狀和患者的整體健康狀況決定。治療方案包括：觀察等待：對(duì)于早期無(wú)癥狀患者，采取觀察等待策略，定期監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展?；煟撼Ｓ盟幬锇ǚ_(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺和苯丁酸氮芥。免疫治療：?jiǎn)慰寺】贵w如利妥昔單抗（Rituximab）、奧法木單抗（Ofatumumab）和奧比妥珠單抗（Obinutuzumab）。靶向治療：如BTK抑制劑伊布替尼（Ibrutinib）、PI3K抑制劑伊德拉利西布（Idelalisib）和BCL-2抑制劑維奈克拉（Venetoclax）。干細(xì)胞移植：對(duì)于高危和復(fù)發(fā)患者，自體或異體造血干細(xì)胞移植可能是選擇。預(yù)后CLL的預(yù)后因個(gè)體差異較大，一些患者可長(zhǎng)期穩(wěn)定，無(wú)需治療，而其他患者可能快速進(jìn)展，需要積極治療。影響預(yù)后的因素包括染色體異常、基因突變、病期和患者的年齡和健康狀況。總結(jié)慢性淋巴細(xì)胞白血病是一種異質(zhì)性很強(qiáng)的B細(xì)胞淋巴增殖性疾病，臨床表現(xiàn)多樣，診斷主要依賴血液檢查和免疫表型分析。治療策略根據(jù)疾病分期和癥狀決定，包括觀察等待、化療、免疫治療、靶向治療和干細(xì)胞移植。

患者，男，45歲移植前：患者2017年4月因乏力、咳嗽來(lái)我院門診就診，查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)異常，骨穿提示急性T淋巴細(xì)胞白血病，KMT2D突變。2017年5月22日開始予以VICLP化療。復(fù)查骨穿緩解。2017年6月29日予以CAM化療，復(fù)查骨穿緩解，MRD0.38%2017年7月29日第2階段CAM化療，骨穿緩解，MRD0.15%2017年9月1日行MA化療，骨穿緩解，MRD陰性2017年10月10日行BLOCK1化療，化療后真菌感染，威凡治療緩解。復(fù)查骨穿緩解，MRD陰性。移植前2次腰穿+鞘注移植：2017年12月19日行異基因造血干細(xì)胞移植，供者弟弟，HLA10/10相合，血型均為B型。預(yù)處理BU+CY。+15天，粒細(xì)胞重建，+13天血小板重建。出倉(cāng)后：移植后6次腰穿+鞘注+57天，巨細(xì)胞病毒再激活，予以更昔洛韋治療后復(fù)查病毒陰性。+206天（2018年7月13日）因肝臟、眼部排異，予以美卓樂40mg+環(huán)孢素75mg2/日治療，好轉(zhuǎn)后激素逐漸減量至8mg1/日+環(huán)孢素100mg2/日+298天（2018年10月13日），患者合并肺部感染，肺泡灌洗提示卡氏肺孢子肺炎，予以磺胺+科賽斯治療后治愈出院。隨訪至今（2023-6-23）5年余，患者無(wú)復(fù)發(fā)，無(wú)活動(dòng)性慢性排異，獲得長(zhǎng)期生存。?作者點(diǎn)評(píng)：急性T淋巴細(xì)胞白血病相對(duì)來(lái)講比較容易復(fù)發(fā)，移植是主要治愈手段。移植前通過(guò)強(qiáng)烈化療達(dá)到MRD陰性是移植后減少?gòu)?fù)發(fā)的關(guān)鍵?；颊咭浦埠蟪霈F(xiàn)中度排異，經(jīng)過(guò)免疫抑制劑治療最終得到完全緩解，而在治療慢排過(guò)程因免疫力低合并肺部感染，經(jīng)過(guò)積極抗感染得到痊愈。最終，患者獲得長(zhǎng)期無(wú)病生存。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院正在開展一項(xiàng)評(píng)價(jià)奧布替尼對(duì)比苯丁酸氮芥聯(lián)合利妥昔單抗治療初治的慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤的隨機(jī)、對(duì)照、開放性、多中心III期臨床試驗(yàn)。本研究已經(jīng)獲得上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。主要入組條件：年齡>18?歲未經(jīng)過(guò)治療的慢淋/小淋患者有治療指征如果經(jīng)過(guò)篩選符合入組標(biāo)準(zhǔn)，簽署知情同意書，可參加該項(xiàng)臨床研究。入組后服用藥物和相關(guān)檢查費(fèi)用均免費(fèi)。如您或您的家屬或朋友符合上述條件有意參加該研究，或希望了解更多相關(guān)信息，可以與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科陳麗醫(yī)生聯(lián)系，陳醫(yī)生專家門診時(shí)間：每周二下午，周三上午，門診大樓C1315診室（可以直接進(jìn)入診室聯(lián)系）

對(duì)于無(wú)貧血、中性粒細(xì)胞減少或血小板減少的無(wú)癥狀患者，無(wú)治療的觀察等待是標(biāo)準(zhǔn)策略；大多數(shù)患者在診斷時(shí)不需要治療，也沒有證據(jù)表明治療無(wú)癥狀CLL患者可以改善生存率。例如一項(xiàng)在201例無(wú)癥狀CLL患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)顯示，氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗治療與未治療的觀察相比，5年時(shí)沒有獲益（82.9%vs79.9%；P=0.86）。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中363例無(wú)癥狀患者隨機(jī)接受伊布替尼或安慰劑治療；隨訪31個(gè)月時(shí)，與安慰劑相比，伊布替尼改善了無(wú)事件生存率（定義為進(jìn)展、開始新的CLL治療或死亡的事件）（3年無(wú)事件生存率87.3%vs60.4%；P<0.001）。但除非總生存期隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)而改善，否則該研究無(wú)法提供支持治療無(wú)癥狀患者的證據(jù)。如果患者出現(xiàn)CLL相關(guān)并發(fā)癥，包括嚴(yán)重貧血或血細(xì)胞減少（血紅蛋白水<10g/dL或血小板計(jì)數(shù)<10萬(wàn)/μL）、大量進(jìn)展性或癥狀性淋巴結(jié)腫大或肝脾腫大（淋巴結(jié)≥10cm，脾左肋緣下≥6cm）、復(fù)發(fā)性感染，或CLL相關(guān)難治性自身免疫性血小板減少/貧血，則需要給予治療。

根據(jù)IPS-E評(píng)分，大約30%-50%的新診斷和無(wú)癥狀CLL患者為低危，這些患者中只有大約8%的患者在診斷后的前5年內(nèi)需要治療。因此考慮到CLL診斷的中位年齡（70歲），許多患者（約30%）從不需要治療。應(yīng)告知CLL患者，由于細(xì)胞和體液免疫功能受損，他們發(fā)生感染風(fēng)險(xiǎn)的增加。雖然應(yīng)避免接種活疫苗，如減毒活流感疫苗（鼻流感疫苗），但所有CLL患者應(yīng)每年接受重組帶狀皰疹疫苗、新冠肺炎疫苗和流感滅活疫苗肌內(nèi)接種。建議所有CLL患者接種肺炎球菌疫苗。20價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗(PCV20)推薦用于既往未接種疫苗的患者或接種過(guò)23價(jià)肺炎球菌多糖疫苗(PPSV23)的患者（應(yīng)在接種PPSV23后至少1年）；對(duì)于既往未接種過(guò)PPSV23疫苗的患者，一些專家指南建議在PCV20后至少8周接種PPSV23?；颊邔?duì)疫苗接種的免疫應(yīng)答低于一般人群，如果發(fā)生病毒大流行這樣的高危條件，應(yīng)繼續(xù)采取口罩、避免接觸等保護(hù)措施。低丙種球蛋白血癥（IgG<500mg/dL）且頻繁鼻竇或肺部感染的患者，如果丙種球蛋白保持較低水平，每6至8周靜脈注射免疫球蛋白可獲益。此外CLL患者的皮膚基底細(xì)胞癌（風(fēng)險(xiǎn)比14；未提供絕對(duì)發(fā)生率）和鱗狀細(xì)胞癌（風(fēng)險(xiǎn)比7；未提供絕對(duì)發(fā)生率）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于非CLL患者。

大約70%的CLL患者是因?yàn)榕既话l(fā)現(xiàn)的不明原因的淋巴細(xì)胞增多診斷的，診斷時(shí)沒有癥狀（BOX1）。在有癥狀的患者中，約50%表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大癥狀，約20%～50%表現(xiàn)為肝脾腫大癥狀，約5%～10%表現(xiàn)為6個(gè)月內(nèi)體重意外減輕≥10%、發(fā)熱、盜汗或極度疲勞（B癥狀）?；颊哌€可能出現(xiàn)血細(xì)胞減少，可能是由于CLL細(xì)胞累及骨髓或免疫介導(dǎo)的并發(fā)癥，如自身免疫性溶血性貧血(<10%)或免疫性血小板減少(<2%)所致。外周血流式細(xì)胞檢測(cè)是必要的，通常足以做出CLL診斷。對(duì)于無(wú)癥狀患者無(wú)需進(jìn)行額外的影像學(xué)和骨髓活檢，可延遲進(jìn)一步評(píng)估直至治療。CLL定義為單克隆B細(xì)胞數(shù)量≥5×109/L；單克隆B細(xì)胞計(jì)數(shù)<5×109/L、CLL免疫表型有淋巴結(jié)腫大或結(jié)外受累證據(jù)的患者診斷為小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）。單克隆B淋巴細(xì)胞增多癥(MBL)是指單克隆B細(xì)胞<5×109/L且無(wú)淋巴結(jié)腫大或結(jié)外受累，不符合CLL的診斷標(biāo)準(zhǔn)，每年向CLL的轉(zhuǎn)化率為1%-2%。