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杜俊主治醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 血液科 大家好，我是杜醫(yī)生，今天我們的話題是如何治療T大顆粒淋巴消白血病。 說(shuō)到吉拉開(kāi)利，我們前期也說(shuō)過(guò)了，有大概1/3的患者是不需要治療的。 另外2/3的患者如果需要治療，怎么進(jìn)行治療呢？ 由于替大康的淋巴血白血病是一個(gè)相對(duì)惰性的疾病。 我們?cè)谥委熒弦彩且约骖櫽行院桶踩詾橹鳌? 當(dāng)前我們的一線治療方案包括甲氨蝶呤、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺。 這3個(gè)藥都是口服治療。 我們?cè)谥委煹臅r(shí)候，通常會(huì)選用一種免疫抑制劑進(jìn)行治療。 治療4個(gè)月，評(píng)估療效。 如果說(shuō)。 一種免疫制劑的效果不好，我們可以換用另外一種免疫抑制劑，通常來(lái)說(shuō)也會(huì)取得不錯(cuò)的療效，血象能夠得到比較好的控制。 當(dāng)然了，我們有一些患者因?yàn)橹委熯^(guò)程中會(huì)發(fā)生進(jìn)展。 那我們?cè)谶M(jìn)展之后有哪些治療的選擇呢？ 目前我們有一些比較好的選擇，包括JACK1G、盧可替尼。 以及CD52單抗。阿倫單抗。 包括其他的一些免疫制劑，比如西羅莫斯。 等等都是可以作為我們的治療選擇。 另外，近年來(lái)隨著我們醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)展，其實(shí)還有一些新型的靶向藥物。 也是可以作為很好的治療選擇，并且在多個(gè)臨床試驗(yàn)中都體現(xiàn)出2024年10月11日
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閆金松主任醫(yī)師 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 血液科 慢性淋巴細(xì)胞白血病（ChronicLymphocyticLeukemia,CLL）是一種常見(jiàn)的成年白血病，特別在老年人中發(fā)病率較高。它是一種B細(xì)胞淋巴增殖性疾病，特點(diǎn)是外周血、骨髓和淋巴結(jié)中積累功能不全的成熟B淋巴細(xì)胞。以下是關(guān)于CLL的詳細(xì)信息：病因和發(fā)病機(jī)制CLL的確切病因尚不明確，但研究表明遺傳和環(huán)境因素可能在其發(fā)生中起重要作用。CLL的病理特征包括：遺傳因素：家族中有CLL患者的人患病風(fēng)險(xiǎn)增加。染色體異常：常見(jiàn)的染色體異常包括13q14缺失、11q22-23缺失、17p缺失和12號(hào)染色體三體等?；蛲蛔儯喝鏣P53、NOTCH1、SF3B1等基因的突變與CLL的進(jìn)展和預(yù)后有關(guān)。臨床表現(xiàn)CLL的臨床表現(xiàn)多樣，有些患者在早期無(wú)明顯癥狀，通過(guò)體檢或常規(guī)血液檢查發(fā)現(xiàn)。常見(jiàn)癥狀包括：淋巴結(jié)腫大：無(wú)痛性、對(duì)稱性淋巴結(jié)腫大是常見(jiàn)癥狀。脾腫大和肝腫大：一些患者可能出現(xiàn)脾臟和肝臟的腫大。全身癥狀：如疲勞、盜汗、體重減輕和發(fā)熱（B癥狀）。血細(xì)胞減少：貧血、血小板減少和中性粒細(xì)胞減少，導(dǎo)致疲勞、出血傾向和感染風(fēng)險(xiǎn)增加。診斷CLL的診斷主要基于血液檢查、骨髓檢查和免疫表型分析：血液檢查：外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著增加，常見(jiàn)超過(guò)5000/μL。骨髓檢查：骨髓中可見(jiàn)大量成熟淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。免疫表型分析：通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)B細(xì)胞標(biāo)志物，如CD19、CD20、CD23和CD5。CLL細(xì)胞通常為CD5陽(yáng)性、CD23陽(yáng)性。分子和細(xì)胞遺傳學(xué)檢查：檢測(cè)染色體異常和基因突變，如FISH或PCR技術(shù)。臨床分期CLL的臨床分期有兩種常用系統(tǒng)：Rai分期系統(tǒng)和Binet分期系統(tǒng)。Rai分期系統(tǒng)：0期：僅有外周血和骨髓中淋巴細(xì)胞增多。I期：伴有淋巴結(jié)腫大。II期：伴有脾臟或肝臟腫大，可能伴有淋巴結(jié)腫大。III期：伴有貧血（Hb<11g/dL）。IV期：伴有血小板減少（PLT<100,000/μL）。Binet分期系統(tǒng)：A期：受累淋巴區(qū)少于3個(gè)，無(wú)貧血或血小板減少。B期：受累淋巴區(qū)3個(gè)或更多，無(wú)貧血或血小板減少。C期：伴有貧血（Hb<10g/dL）或血小板減少（PLT<100,000/μL）。治療CLL的治療根據(jù)疾病分期、癥狀和患者的整體健康狀況決定。治療方案包括：觀察等待：對(duì)于早期無(wú)癥狀患者，采取觀察等待策略，定期監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展?；煟撼Ｓ盟幬锇ǚ_(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺和苯丁酸氮芥。免疫治療：?jiǎn)慰寺】贵w如利妥昔單抗（Rituximab）、奧法木單抗（Ofatumumab）和奧比妥珠單抗（Obinutuzumab）。靶向治療：如BTK抑制劑伊布替尼（Ibrutinib）、PI3K抑制劑伊德拉利西布（Idelalisib）和BCL-2抑制劑維奈克拉（Venetoclax）。干細(xì)胞移植：對(duì)于高危和復(fù)發(fā)患者，自體或異體造血干細(xì)胞移植可能是選擇。預(yù)后CLL的預(yù)后因個(gè)體差異較大，一些患者可長(zhǎng)期穩(wěn)定，無(wú)需治療，而其他患者可能快速進(jìn)展，需要積極治療。影響預(yù)后的因素包括染色體異常、基因突變、病期和患者的年齡和健康狀況?？偨Y(jié)慢性淋巴細(xì)胞白血病是一種異質(zhì)性很強(qiáng)的B細(xì)胞淋巴增殖性疾病，臨床表現(xiàn)多樣，診斷主要依賴血液檢查和免疫表型分析。治療策略根據(jù)疾病分期和癥狀決定，包括觀察等待、化療、免疫治療、靶向治療和干細(xì)胞移植。2024年06月16日469
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黃睿副主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院 血液科 患者，男，45歲移植前：患者2017年4月因乏力、咳嗽來(lái)我院門診就診，查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)異常，骨穿提示急性T淋巴細(xì)胞白血病，KMT2D突變。2017年5月22日開(kāi)始予以VICLP化療。復(fù)查骨穿緩解。2017年6月29日予以CAM化療，復(fù)查骨穿緩解，MRD0.38%2017年7月29日第2階段CAM化療，骨穿緩解，MRD0.15%2017年9月1日行MA化療，骨穿緩解，MRD陰性2017年10月10日行BLOCK1化療，化療后真菌感染，威凡治療緩解。復(fù)查骨穿緩解，MRD陰性。移植前2次腰穿+鞘注移植：2017年12月19日行異基因造血干細(xì)胞移植，供者弟弟，HLA10/10相合，血型均為B型。預(yù)處理BU+CY。+15天，粒細(xì)胞重建，+13天血小板重建。出倉(cāng)后：移植后6次腰穿+鞘注+57天，巨細(xì)胞病毒再激活，予以更昔洛韋治療后復(fù)查病毒陰性。+206天（2018年7月13日）因肝臟、眼部排異，予以美卓樂(lè)40mg+環(huán)孢素75mg2/日治療，好轉(zhuǎn)后激素逐漸減量至8mg1/日+環(huán)孢素100mg2/日+298天（2018年10月13日），患者合并肺部感染，肺泡灌洗提示卡氏肺孢子肺炎，予以磺胺+科賽斯治療后治愈出院。隨訪至今（2023-6-23）5年余，患者無(wú)復(fù)發(fā)，無(wú)活動(dòng)性慢性排異，獲得長(zhǎng)期生存。?作者點(diǎn)評(píng)：急性T淋巴細(xì)胞白血病相對(duì)來(lái)講比較容易復(fù)發(fā)，移植是主要治愈手段。移植前通過(guò)強(qiáng)烈化療達(dá)到MRD陰性是移植后減少?gòu)?fù)發(fā)的關(guān)鍵?；颊咭浦埠蟪霈F(xiàn)中度排異，經(jīng)過(guò)免疫抑制劑治療最終得到完全緩解，而在治療慢排過(guò)程因免疫力低合并肺部感染，經(jīng)過(guò)積極抗感染得到痊愈。最終，患者獲得長(zhǎng)期無(wú)病生存。2023年06月23日159
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陳麗副主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 血液科 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院正在開(kāi)展一項(xiàng)評(píng)價(jià)奧布替尼對(duì)比苯丁酸氮芥聯(lián)合利妥昔單抗治療初治的慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤的隨機(jī)、對(duì)照、開(kāi)放性、多中心III期臨床試驗(yàn)。本研究已經(jīng)獲得上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。主要入組條件：年齡>18?歲未經(jīng)過(guò)治療的慢淋/小淋患者有治療指征如果經(jīng)過(guò)篩選符合入組標(biāo)準(zhǔn)，簽署知情同意書，可參加該項(xiàng)臨床研究。入組后服用藥物和相關(guān)檢查費(fèi)用均免費(fèi)。如您或您的家屬或朋友符合上述條件有意參加該研究，或希望了解更多相關(guān)信息，可以與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科陳麗醫(yī)生聯(lián)系，陳醫(yī)生專家門診時(shí)間：每周二下午，周三上午，門診大樓C1315診室（可以直接進(jìn)入診室聯(lián)系）2023年05月07日383
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張薇主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 血液內(nèi)科 嗯，替大顆粒啊，大顆粒我們一般病人，我想這個(gè)患者表現(xiàn)的全血第一脾大是吧，您可能就是這樣的癥狀，或者有些病人合并一些免疫色彩啊，有的病人合并成功再障啊等等，那么這些病人他又是一個(gè)惰性，你看我們今天在我們的好大夫淋巴瘤的平臺(tái)，很多患者都問(wèn)了惰性淋巴瘤啊，這又是一種可以帶流生存的疾病，所以有的替大顆粒是不需要治療的，那么治療呢，你看它就基本是口服藥為主，最經(jīng)典的就是啊，我們的甲氨蝶呤加氨激素啊，有的時(shí)候也會(huì)加沙利多胺啊這個(gè)藥。 要要吃的時(shí)間長(zhǎng)一點(diǎn)啊，它的好轉(zhuǎn)一般也沒(méi)有那么快啊，啊，我們到底是我們是吃六個(gè)月吃九個(gè)月后面啊，逐漸可能用一個(gè)口服藥去維持，這個(gè)得根據(jù)你的嗯，臨床癥狀來(lái)定啊，一般我們看脾藥縮回去血象要接近正常，尤其是不能貧血，小小板低對(duì)您的生活沒(méi)有影響，那么白細(xì)胞會(huì)升高，因?yàn)楹芏郥大顆粒的病人白細(xì)胞低，他這樣粒細(xì)胞減少容易感染啊，兩個(gè)月肯定療程是不夠的，我們可以吃兩個(gè)月去看一次醫(yī)生，每?jī)蓚€(gè)月去看一次大夫啊，因?yàn)檫@樣惰性的命也不一定非要每個(gè)月都去。2023年04月19日56
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劉衛(wèi)平主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 淋巴腫瘤內(nèi)科 對(duì)于無(wú)貧血、中性粒細(xì)胞減少或血小板減少的無(wú)癥狀患者，無(wú)治療的觀察等待是標(biāo)準(zhǔn)策略；大多數(shù)患者在診斷時(shí)不需要治療，也沒(méi)有證據(jù)表明治療無(wú)癥狀CLL患者可以改善生存率。例如一項(xiàng)在201例無(wú)癥狀CLL患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)顯示，氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗治療與未治療的觀察相比，5年時(shí)沒(méi)有獲益（82.9%vs79.9%；P=0.86）。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中363例無(wú)癥狀患者隨機(jī)接受伊布替尼或安慰劑治療；隨訪31個(gè)月時(shí)，與安慰劑相比，伊布替尼改善了無(wú)事件生存率（定義為進(jìn)展、開(kāi)始新的CLL治療或死亡的事件）（3年無(wú)事件生存率87.3%vs60.4%；P<0.001）。但除非總生存期隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)而改善，否則該研究無(wú)法提供支持治療無(wú)癥狀患者的證據(jù)。如果患者出現(xiàn)CLL相關(guān)并發(fā)癥，包括嚴(yán)重貧血或血細(xì)胞減少（血紅蛋白水<10g/dL或血小板計(jì)數(shù)<10萬(wàn)/μL）、大量進(jìn)展性或癥狀性淋巴結(jié)腫大或肝脾腫大（淋巴結(jié)≥10cm，脾左肋緣下≥6cm）、復(fù)發(fā)性感染，或CLL相關(guān)難治性自身免疫性血小板減少/貧血，則需要給予治療。2023年03月23日252
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徐文江主任醫(yī)師 廊坊市中醫(yī)院 血液科 大顆粒淋巴細(xì)胞白血?。╨argegranularlymphocyteleukemia,LGLL）是一種罕見(jiàn)的淋巴增生性疾病，由LOUGHRAN等于1985年首次提出，主要由克隆性成熟T細(xì)胞或NK細(xì)胞增殖導(dǎo)致發(fā)病，發(fā)病年齡多以中老年居多，無(wú)性別差異，且大多數(shù)患者呈惰性疾病過(guò)程，有60%患者在發(fā)病過(guò)程中逐漸出現(xiàn)相應(yīng)癥狀。2016年世界衛(wèi)生組織（WHO）對(duì)髓樣腫瘤與急性白血病的分類中將其分為3種類型：T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血?。═-LGLL）、慢性NK細(xì)胞淋巴增生性疾?。–LPD-NK）和侵襲性NK細(xì)胞白血病（ANKL）。T-LGLL是最常見(jiàn)的形式（約占85%），而CLPD-NK較少見(jiàn)（約占10%），另有一類呈侵襲性發(fā)病過(guò)程，即侵襲性T-LGLL和侵襲性NK細(xì)胞白血病（ANKL），極為罕見(jiàn)（僅占5%），預(yù)后極差。大顆粒淋巴細(xì)胞白血病的發(fā)病機(jī)制：T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血病（T-LGLL）是一種不可治愈的成熟T細(xì)胞白血病，其特征是CD3+/CD8+記憶效應(yīng)T細(xì)胞（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞CTL）的異?？寺≡鲋场ｋm然T-LGLL的病因尚不清楚，但目前的研究資料表明，正常的CTL在慢性抗原刺激下增殖和擴(kuò)張，比如一些自身免疫性疾病患者中。在臨床上T-LGLL常伴發(fā)自身免疫性疾病，尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）患者同時(shí)出現(xiàn)，自身免疫性疾病的臨床或?qū)嶒?yàn)室表現(xiàn)在T-LGLL患者中非常普遍，也證實(shí)了這一點(diǎn)。部分由白細(xì)胞介素15（IL-15）介導(dǎo)的慢性炎癥會(huì)導(dǎo)致組成性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3（STAT3）的激活、進(jìn)一步導(dǎo)致表觀遺傳學(xué)變化，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)和維持T-LGLL細(xì)胞的克隆性增殖，已有研究表明約40%的T-LGLL患者存在STAT3突變。導(dǎo)致T-LGLL中性粒細(xì)胞減少和貧血的機(jī)制有多種，包括：?jiǎn)慰寺-LGLL細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，釋放細(xì)胞毒性顆粒并直接導(dǎo)致骨髓損傷，以及由于對(duì)Fas/Fas配體介導(dǎo)的凋亡的抵抗，STAT3介導(dǎo)的T-LGLL克隆的持續(xù)存在進(jìn)而抑制骨髓正常造血。在T-LGLL中，最相關(guān)的是JAK-STAT軸，STAT3和STAT5b的突變，發(fā)現(xiàn)STAT3突變/激活與疾病的發(fā)生發(fā)展之間存在密切關(guān)系。在疾病初期常出現(xiàn)無(wú)癥狀的相對(duì)或絕對(duì)淋巴細(xì)胞增多癥，伴有或不伴有貧血或中性粒細(xì)胞減少癥。隨著疾病的進(jìn)展，患者會(huì)出現(xiàn)進(jìn)行性貧血，通常存在輸血依賴或嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥，其中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（ANC）常小于1×10^9/L，從而出現(xiàn)嚴(yán)重的感染并發(fā)癥，甚至敗血癥。與T-LGLL相關(guān)的骨髓衰竭最嚴(yán)重的表現(xiàn)是純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（PRCA）和全血細(xì)胞減少癥，表現(xiàn)為與骨髓發(fā)育不良（MDS）或再生障礙性貧血（AA）重疊的特征。盡管T-LGLL系不能治愈性疾病，但在大多數(shù)患者中，這是一種惰性的、經(jīng)治療可達(dá)到緩解的疾病，疾病本身多呈慢性進(jìn)展過(guò)程，中位生存期可長(zhǎng)達(dá)9年。大顆粒淋巴細(xì)胞白血病的臨床表現(xiàn)：1、T-LGLL：該病占LGLL的85%，臨床過(guò)程呈惰性，進(jìn)展緩慢，中位生存期約10年。老年多見(jiàn)，中位診斷年齡約60歲，無(wú)性別差異。約1/3患者在疾病診斷時(shí)無(wú)癥狀，多因其他原因查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)血象異常而診斷。血象表現(xiàn)為L(zhǎng)GL細(xì)胞持續(xù)增多，并可伴有貧血、中性粒細(xì)胞減少（西方國(guó)家多見(jiàn)）及血小板減少。約2/3的患者在疾病過(guò)程中出現(xiàn)癥狀，如反復(fù)的感染、貧血等，并常伴有自身免疫現(xiàn)象，我國(guó)以純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（AA）多見(jiàn)，西方國(guó)家以類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎為多見(jiàn)，干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡亦有報(bào)道，血清學(xué)檢查可有類風(fēng)濕因子、抗核抗體陽(yáng)性，可有脾臟及肝臟腫大，淋巴結(jié)腫大罕見(jiàn)。2、T-LGLL侵襲性亞型該亞型罕見(jiàn)，發(fā)病年齡相對(duì)較輕，中位發(fā)病年齡41歲，男性患病多于女性，表現(xiàn)為B組癥狀，LGL細(xì)胞增多，貧血和血小板減少，肝脾淋巴結(jié)腫大，病情進(jìn)展迅速，預(yù)后差。3、CLPD-NK該病約占LGLL的5%，中位發(fā)病年齡60.5歲，男性患病率多于女性，臨床表現(xiàn)為持續(xù)性的LGL增多，可有貧血，一般無(wú)發(fā)熱及肝脾、淋巴結(jié)腫大等表現(xiàn)，病情進(jìn)展緩慢，預(yù)后相對(duì)較好。4、侵襲性NK細(xì)胞白血病該病約占LGLL的10%，中位發(fā)病年齡39歲，亞洲人多見(jiàn)，可能與EB病毒感染相關(guān)，發(fā)病無(wú)性別差異。病情常呈爆發(fā)性，進(jìn)展急驟，B組癥狀明顯，表現(xiàn)為高熱，進(jìn)行性加重的肝脾腫大、黃疸、肝腎功能異常、貧血、血小板減少及凝血障礙等?？沙霈F(xiàn)嗜血細(xì)胞綜合征、多器官功能衰竭，中位生存期僅2個(gè)月，預(yù)后極差。大顆粒淋巴細(xì)胞白血病的診斷：LGLL的侵襲性和惰性需根據(jù)患者臨床表現(xiàn)來(lái)判斷。LGLL多存在LGL增多，LGL雖有其形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，但單純形態(tài)學(xué)無(wú)法判斷其是T細(xì)胞還是NK細(xì)胞來(lái)源，這需要進(jìn)行免疫表型檢測(cè)。為進(jìn)一步排除反應(yīng)性LGL增多，明確LGL克隆性增殖證據(jù)，還需進(jìn)行分子遺傳學(xué)檢測(cè)，如TCR基因重排檢測(cè)。因此，LGLL的診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)以及LGL的形態(tài)學(xué)、免疫表型、分子遺傳學(xué)等指標(biāo)綜合確定。LGLL是一類異質(zhì)性疾病，根據(jù)免疫表型來(lái)分類，LGL又可以分為CD8+Tαβ、CD4+Tαβ、Tγδ、NK細(xì)胞型；根據(jù)疾病臨床病程來(lái)分類，可分為惰性、癥狀性、侵襲性等不同亞型。在細(xì)胞免疫表型上，T-LGLL通常表達(dá)TCRαβ+、CD4-、CD8+表型，且該類疾病多以CD8+T-LGLL為主，約占85%；在10–15%的病例中，表達(dá)TCRαβ+、CD4+、CD8+/–LGLL（定義CD4+T-LGLL）；也還有極少數(shù)病例起源于TCRγδ+細(xì)胞（TγδLGLL）。1、T-LGLL診斷：主要的診斷標(biāo)準(zhǔn)有：（1）外周血T-LGL持續(xù)增多，淋巴細(xì)胞總數(shù)常在（2~20）×10^9/L，但25%~30%的T-LGLL患者外周血T-LGL＜0.5×10^9/L。（2）具備特征性的免疫表型：CD3+CD8+CD57+CD16+TCRαβ+CD4-CD56-，少數(shù)患者為變異亞型，如CD3+CD4+CD8-CD57+TCRαβ+或CD3+CD4+CD8+CD57+TCRαβ+或CD3+CD4-CD8-CD57+TCRγδ+。（3）用PCR或SouthernBlot檢測(cè)到TCR基因重排，或用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)到TCRVβ區(qū)的限制性。（4）臨床表現(xiàn)有外周血細(xì)胞減少，脾腫大、純紅AA及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。前3條標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于診斷T-LGLL是必須的。對(duì)沒(méi)有臨床癥狀且外周血中LGL＜0.5×109/L者，建議骨髓檢查，若骨髓中有克隆性LGL，則支持LGLL診斷。雖外周血LGL＜0.5×109/L，若有癥狀亦可診斷LGLL。2、T-LGLL侵襲性亞型的診斷此亞型診斷基于以下標(biāo)準(zhǔn)：外周血LGL增多（＞0.5×10^9/L），一般多＞10×10^9/L；其免疫表型多為CD3+CD8+CD56+；TCR重排為單克隆性；進(jìn)展迅速的B癥狀、肝脾淋巴結(jié)腫大和外周血細(xì)胞減少。3、CLPD-NK的診斷因缺乏特異性的克隆標(biāo)志，此病確診相對(duì)困難。以下幾條有助于診斷：有系統(tǒng)性癥狀，或肝、脾、淋巴結(jié)及骨髓受累表現(xiàn)；外周血LGL增多，持續(xù)6個(gè)月以上；典型免疫表型為CD2+CD56+CD16+sCD3-。有報(bào)道NK細(xì)胞表面的殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（KIRs）在慢性NK細(xì)胞白血病細(xì)胞表面有異常表達(dá)，作為一種潛在性的克隆性標(biāo)志，還有待于大樣本量的研究。4、侵襲性NK細(xì)胞白血病的診斷外周血和骨髓均可見(jiàn)較多LGL，形態(tài)幼稚；免疫表型符合CD2+CD56+sCD3-TCRαβ-TCRγδ-；進(jìn)展迅速的B癥狀及肝、脾和淋巴結(jié)腫大，中性粒細(xì)胞、血小板減少和貧血，肝功能及凝血異常等；常見(jiàn)染色體異常del（6）（q21q25）；EBV-抗體或DNA陽(yáng)性。5、LGLL的鑒別診斷需與繼發(fā)性LGL增多鑒別，繼發(fā)性LGL增多常見(jiàn)于病毒感染、自身免疫性疾病及造血干細(xì)胞移植后，為一過(guò)性，病因去除后LGL數(shù)目可恢復(fù)正常，其LGL為多克隆性。若鑒別困難，可定期隨訪復(fù)查，半年內(nèi)消失者，為繼發(fā)性。大顆粒淋巴細(xì)胞白血病的治療治療指征：目前針對(duì)T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血病的治療仍存在爭(zhēng)議，輕度貧血或中性粒細(xì)胞減少的無(wú)癥狀患者可以進(jìn)行觀察，但對(duì)于輸血依賴性貧血或嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少的患者，需要進(jìn)行治療。鑒于T-LGLL的許多臨床表現(xiàn)是由腫瘤性CTL分泌的促炎細(xì)胞因子引起的，因此，免疫抑制以減少這些CTL的增殖和功能是目前治療的主要選擇，其治療指征：①嚴(yán)重的粒缺；②合并反復(fù)感染；③有癥狀的貧血或依賴輸血的貧血；④需要治療的相關(guān)的自身免疫性疾病，通常是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。綜上，關(guān)于此病的標(biāo)準(zhǔn)化治療一般無(wú)法根除白血病惡性克隆，但能改善血細(xì)胞減少及全身癥狀。治療措施：目前尚無(wú)治療LGLL的標(biāo)準(zhǔn)方法，主要以免疫抑制治療為基礎(chǔ)，其中甲氨蝶呤（MTX）、環(huán)磷酰胺（CTX）以及環(huán)孢素（CsA）是常用于治療LGLL的３種免疫抑制藥物。免疫抑制療效不佳者可考慮聯(lián)合使用非免疫抑制療法如類固醇類藥物、嘌呤類似物、造血生長(zhǎng)因子、脾切除及化療等。此外，隨著對(duì)LGLL的深入研究，靶向治療在臨床中不斷取得良好效果，可能成為未來(lái)治療該疾病至關(guān)重要的方法。1.一般治療：對(duì)于伴有嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏及同時(shí)使用激素治療的患者，有必要預(yù)防性的使用抗生素。當(dāng)發(fā)生全血細(xì)胞減少，針對(duì)病情選擇輸注紅細(xì)胞或血小板等支持治療，應(yīng)用造血生長(zhǎng)因子如促紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞集落刺激因子等，有一定的提升效果。累及患者臟器功能時(shí)，需要積極對(duì)癥支持治療，保護(hù)重要臟器功能。2.免疫抑制劑：①小劑量甲氨蝶呤（MTX）：每周口服MTX，目標(biāo)劑量為10-20mg/周，可作為一線用藥，大多數(shù)患者可以達(dá)到部分緩解（PR），但難以達(dá)到完全緩解（CR）。能有效誘導(dǎo)反應(yīng)，但是MTX的長(zhǎng)期使用影響葉酸代謝，需要注意副作用問(wèn)題，比如肝功能受損、胃腸道反應(yīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，在治療期間需要定期評(píng)價(jià)肝功能。大約有50%的患者對(duì)MTX的治療無(wú)反應(yīng)，其中可能的機(jī)制是P-gp的過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)藥物的外排。②環(huán)磷酰胺（CTX）：每日口服50-100毫克（或者按2-4mg/kg,連用2周，休息2周；或者500-1000mg/㎡靜滴,1周1次，連用2次，休息2周），在合并純紅再障患者中可優(yōu)先使用，如使用4個(gè)月無(wú)效則停用，有效者使用不超過(guò)6-12個(gè)月，可以產(chǎn)生PR，總有效率可達(dá)到70%，但難以達(dá)到CR，且對(duì)一線MTX治療無(wú)反應(yīng)者也會(huì)產(chǎn)生反應(yīng)，曾被認(rèn)為是T-LGLL二線治療的有效手段，高?；颊咔捌谥委煹挠辛蜻x方法，可減少LGL克隆。CTX在復(fù)發(fā)/難治性病例中具有顯著的活性。③環(huán)孢素A（CsA）:可用作一線或二線治療方案，通過(guò)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)揮作用，需監(jiān)測(cè)肝腎功能、血壓，每日兩次，每次口服100毫克（或者5-10mg/kg,每日分兩次口服），用藥過(guò)程中需監(jiān)測(cè)藥物濃度及肝腎功能，根據(jù)血藥濃度調(diào)整用藥，在64%的MTX治療失敗的患者中獲得了應(yīng)答。MTX和CsA可導(dǎo)致緩解，但臨床觀察表明，這些藥物通常不會(huì)導(dǎo)致T-LGLL克隆的清除，因此可改善血細(xì)胞減少，但不會(huì)影響腫瘤性T細(xì)胞的疾病進(jìn)程。對(duì)于具有高風(fēng)險(xiǎn)特征的患者，如嚴(yán)重貧血或中性粒細(xì)胞減少癥、男性、無(wú)自身免疫性疾病或高LDH，應(yīng)提前考慮使用該藥物。用藥過(guò)程中一定要注意監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、尿常規(guī)等，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)需及時(shí)更換治療方案。目前認(rèn)為這些藥物起效主要是通過(guò)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，而并非對(duì)T細(xì)胞LGL的細(xì)胞毒作用。3.糖皮質(zhì)激素：在大顆粒淋巴細(xì)胞白血病的治療當(dāng)中，激素也常用到，強(qiáng)的松單藥治療可緩解一些癥狀和暫時(shí)改善中性粒細(xì)胞減少，但是LGL克隆繼續(xù)存在并且緩解通常不持久。在治療的第1個(gè)月，聯(lián)合CTX或MTX或CsA，有助于更快的改善B癥狀及獲得血液學(xué)的改善。但因?yàn)槠涓弊饔茫唤ㄗh長(zhǎng)程(＞1個(gè)月)使用高劑量的糖皮質(zhì)激素。盡管有研究表明同時(shí)服用強(qiáng)的松的患者，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)OS有任何獲益，但是在臨床上必須根據(jù)具體情況考慮使用類固醇激素，對(duì)于嚴(yán)重貧血或感染的中性粒細(xì)胞減少癥患者，可以考慮使用糖皮質(zhì)激素，并可以作為一橋接作用藥物。4.阿侖單抗：對(duì)于T-LGLL未能通過(guò)三種標(biāo)準(zhǔn)治療的患者，在過(guò)去10年中，已經(jīng)探索了一些新的T細(xì)胞靶向藥物。阿侖單抗（alemtuzumab）是一種針對(duì)CD52的人源化單克隆抗體，已顯示出一定的療效，一項(xiàng)2期臨床研究顯示，25例典型T-LGLL患者的應(yīng)答率為74%。在復(fù)發(fā)或者一二線藥物治療無(wú)效者中，已顯示出非常好的療效。在該研究中，每周三次皮下注射10-20mg，持續(xù)8-10周，反應(yīng)良好，副作用最小，這可以被視為一種潛在的替代給藥策略，尤其是在老年/體弱患者中。這種較低劑量的皮下注射方法可能會(huì)減少骨髓抑制和巨細(xì)胞病毒（CMV）再激活等毒副反應(yīng)。在應(yīng)用阿侖單抗過(guò)程中必須注意嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)，尤其是CMV等病毒感染的潛在風(fēng)險(xiǎn)。5.脾切除術(shù)：由于缺乏證據(jù)表明LGLL中性粒細(xì)胞減少與脾臟直接相關(guān)，因此通常不考慮將脾切除術(shù)作為一線治療。對(duì)于以脾腫大相關(guān)癥狀（如胃腸道不適）為主要表現(xiàn)者，也可進(jìn)行脾切除術(shù)，期間應(yīng)積極預(yù)防感染。6.聯(lián)合化療：難治患者可考慮聯(lián)合化療，且長(zhǎng)期低劑量化療可能比高劑量有效。由于環(huán)磷酰胺，阿霉素，長(zhǎng)春新堿和強(qiáng)的松樣或含阿糖胞苷的多化療方案在慢性難治性疾病中多無(wú)效，故此法多用于侵襲性患者。此外，在部分患者中，異基因干細(xì)胞移植可能是另一種有效的治療方法。7.其他：嘌呤類似物pentostatin（噴司他?。⒔M蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑羅米肽等，可被視為有效的第三線治療選擇。PI3激酶抑制劑duvelisib（杜韋利西布）使一名輸血依賴性貧血患者獲得長(zhǎng)期緩解，表明這可能是一種在未來(lái)臨床試驗(yàn)中探索的良好藥物。IL-15拮抗劑（新型免疫調(diào)節(jié)劑BNZ-1）、STAT3抑制劑或現(xiàn)有療法的組合等藥物，有望應(yīng)用到T-LGLL的治療中，但尚需進(jìn)一步前瞻性研究來(lái)評(píng)估。BNZ-1是一種γ鏈細(xì)胞因子抑制劑，能夠與γ鏈?zhǔn)荏w結(jié)合選擇性阻斷IL-2、IL-15和IL-9信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制LGL的生存能力達(dá)到一定的治療效果。利妥昔單抗是另一種可用于治療LGLL的人源化單克隆抗體（抗CD20），對(duì)合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎者反應(yīng)良好且可持續(xù)改善中性粒細(xì)胞減少。托法替尼是一種用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的JAK-3特異性抑制劑，該藥耐受性較好，在T-LGLL中治療效果良好，既可減輕類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎癥狀，也能改善血細(xì)胞減少，有STAT3突變者效果更佳。此外，人源化MiK-1單克隆抗體（抗CD122）、西普利珠單抗（抗CD2）、替吡非尼（法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑）以及硼替佐米等靶向治療藥物對(duì)LGLL也有一定的治療效果。大顆粒淋巴細(xì)胞白血病的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）CR被定義為ANC＞1.5×10^9/L、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.5×10^9/L、血紅蛋白在正常范圍內(nèi)的正常全血細(xì)胞計(jì)數(shù)；（2）PR被定義為在沒(méi)有CR的情況下ANC、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白改善。對(duì)于中性粒細(xì)胞減少癥患者，PR被定義為≥ANC較基線水平提高50%，或嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥患者ANC＞0.5X10^9/L，前提是ANC較基線水平提高＞50%。對(duì)于依賴輸血的患者，在輸血需求減少＞50%的情況下達(dá)到PR。對(duì)于有癥狀性貧血的患者，血紅蛋白增加10g/L表示PR；（3）無(wú)反應(yīng)被定義為血液學(xué)參數(shù)沒(méi)有變化。總之血液系統(tǒng)疾病非常復(fù)雜，很多疾病單憑血常規(guī)檢查報(bào)告難以判斷，從簡(jiǎn)單的血常規(guī)檢查報(bào)告中發(fā)現(xiàn)蛛絲馬跡，及時(shí)完善骨髓細(xì)胞學(xué)、流式細(xì)胞免疫分型、基因突變、融合基因、染色體等檢查，對(duì)明確診斷非常有幫助，也是血液科醫(yī)生必須具備的本領(lǐng)。T-LGL也屬于一種極為罕見(jiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，但相對(duì)惰性的病程進(jìn)展，大多數(shù)患者經(jīng)治療后病情也能夠得到控制，相信隨著研究的深入，更多新藥應(yīng)用到臨床，也將顯著改變疾病的進(jìn)程和預(yù)后，為這類患者的治療帶來(lái)更多的希望。2023年02月14日1656
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李登舉主任醫(yī)師 武漢同濟(jì)醫(yī)院 血液內(nèi)科 （一）概述免疫系統(tǒng)擁有一套高度先進(jìn)和協(xié)調(diào)的機(jī)制，允許生命體區(qū)分“自我”和“非自我”。宿主可以同時(shí)利用先天和適應(yīng)性免疫應(yīng)答機(jī)制來(lái)識(shí)別和清除病原微生物。免疫球蛋白是由分化自B淋巴細(xì)胞的漿細(xì)胞產(chǎn)生的抗體，人免疫球蛋白是臨床上應(yīng)用最廣泛的血液制品。免疫球蛋白制劑是由數(shù)千名健康捐贈(zèng)者匯集的人類血漿制成的，這使得免疫球蛋白制劑含有大量和不同的抗體庫(kù)。由于依賴捐贈(zèng)的血漿，因此免疫球蛋白供應(yīng)是十分有限的。對(duì)免疫球蛋白治療的需求每年以6-8%的速度增長(zhǎng)，繼發(fā)性免疫缺陷對(duì)免疫球蛋白需求增長(zhǎng)尤為明顯。全球血漿采集存在嚴(yán)重的不平衡，其中65%來(lái)自美國(guó)。雖然部分患者適當(dāng)?shù)淖⑸涿庖咔虻鞍卓梢酝炀壬?，但臨床醫(yī)生必須熟悉如何管理與免疫球蛋白輸注相關(guān)的各種不良事件。開(kāi)具免疫球蛋白處方的臨床醫(yī)生需要更好地認(rèn)識(shí)免疫球蛋白治療的當(dāng)前臨床適應(yīng)癥和支持其用于免疫紊亂的證據(jù)水平。在過(guò)去的30年里，關(guān)于富含IgM的靜脈注射免疫球蛋白治療膿毒癥的益處，已經(jīng)發(fā)表了大量的文獻(xiàn)，存在相互矛盾的結(jié)論；因此，免疫球蛋白治療膿毒癥仍然是一個(gè)有爭(zhēng)議的話題。由于缺乏高質(zhì)量的證據(jù)，目前最新版的《拯救膿毒癥行動(dòng)指南》并不推薦在膿毒癥患者中使用靜脈注射免疫球蛋白。目前公認(rèn)的免疫球蛋白適應(yīng)癥有：原發(fā)性免疫缺陷、繼發(fā)性免疫缺陷（多發(fā)性骨髓瘤或慢性淋巴白血病）、川崎綜合征、免疫性血小板減少性癥、格林巴利綜合征、骨髓移植后移植物抗宿主病和兒童HIV相關(guān)性持續(xù)感染。免疫球蛋白應(yīng)用相對(duì)禁忌癥：1、對(duì)免疫球蛋白過(guò)敏或者有其它嚴(yán)重過(guò)敏史的患者。2、選擇性IgA缺乏且具有IgA抗體患者（有選擇性IgA缺乏癥的病人接觸血漿IgA或丙種球蛋白后,會(huì)產(chǎn)生抗IgA抗體,以后如再輸血或接觸免疫球便引起嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)）。3、發(fā)熱患者慎用。靜脈注射免疫球蛋白血栓發(fā)生情況：據(jù)估計(jì)每個(gè)療程的血栓發(fā)生率為0.15-1.2%。但2003年報(bào)告病例的大幅增加表明，真實(shí)發(fā)病率可能明顯更高。動(dòng)脈血栓形成在IVIG治療后早期發(fā)生（49%在4h內(nèi)，77%在24h內(nèi)），并與高齡和動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病有關(guān)；靜脈血栓形成發(fā)生較晚（54%在給予IVIG后24小時(shí)以上），并與導(dǎo)致靜脈淤滯的因素（肥胖和行動(dòng)不便）有關(guān)。（二）免疫球蛋白使用歷史用抗體治療疾病的歷史始于19世紀(jì)，破傷風(fēng)和白喉毒素被發(fā)現(xiàn)后，人們認(rèn)識(shí)到這些生物引起的感染，促使人體產(chǎn)生的免疫力可以通過(guò)免疫血清轉(zhuǎn)移。人類免疫球蛋白(IG)是在第二次世界大戰(zhàn)（1941-1945年）早期發(fā)展起來(lái)的，當(dāng)時(shí)由EJCohn和JLOncley領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)小組使用酒精分級(jí)人類血漿來(lái)開(kāi)發(fā)用于戰(zhàn)爭(zhēng)傷員失血的濃縮白蛋白和用于預(yù)防感染的丙種球蛋白。1952年，Bruton首次使用IG治療第一例確診為無(wú)丙種球蛋白血癥的患者。然而，由于早期免疫球蛋白產(chǎn)品純度低，靜脈注射（IV）給麻疹兒童導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)（AEs），包括抽搐、發(fā)熱、坐立不安、寒戰(zhàn)，甚至循環(huán)衰竭。安全輸注更大劑量免疫球蛋白的愿望導(dǎo)致了生產(chǎn)工藝的改進(jìn)，這種進(jìn)步也使得炎癥和自身免疫疾病成為了免疫球蛋白的另一個(gè)應(yīng)用的主戰(zhàn)場(chǎng)。更濃縮的免疫球蛋白制劑的出現(xiàn)，使得以家庭為基礎(chǔ)的皮下注射成為可能。Berger等人在1980年首次使用皮下輸注免疫球蛋白(SCIG)治療抗體缺乏。（三）免疫球蛋白在治療中的地位和使用證據(jù)1.原發(fā)性免疫缺陷疾病原發(fā)性免疫缺陷疾病是一組高度異質(zhì)性的影響先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中不同組分的遺傳性疾病。這些組分可能是巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、補(bǔ)體蛋白、B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞等。原發(fā)性免疫缺陷相對(duì)少見(jiàn)，可能單獨(dú)發(fā)生或作為綜合征的一部分發(fā)生。原發(fā)性免疫缺陷往往在嬰兒期或兒童期變得明顯，但許多原發(fā)性免疫缺陷存在于成年期，估計(jì)原發(fā)性免疫缺陷的總發(fā)病率為每1200人中有1人。（1）無(wú)丙種球蛋白血癥（Agammaglobulinemia）：對(duì)無(wú)丙種球蛋白血癥患兒的歷史回顧性資料表明，與感染相關(guān)的并發(fā)癥的數(shù)量和嚴(yán)重程度與靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）劑量呈負(fù)相關(guān)。事實(shí)上，當(dāng)免疫球蛋白G的最低值保持在500mg/dL以上時(shí)，嚴(yán)重的細(xì)菌性疾病就可以預(yù)防。Orange等薈萃分析結(jié)果表明，IgG最低水平每升高100mg/dl,肺炎發(fā)病率下降27%。最低水平為1000mg/dl的患者的肺炎風(fēng)險(xiǎn)是最低水平為500mg/dl的患者的五分之一。結(jié)論：較高的谷期IgG水平可以逐漸降低無(wú)丙種球蛋白血癥肺炎風(fēng)險(xiǎn)。（2）低丙球蛋白血癥（Hypogammaglobulinemia）：免疫球蛋白替代適用于反復(fù)細(xì)菌感染和血清Ig水平降低的患者，這些患者對(duì)蛋白質(zhì)或多糖疫苗攻擊也沒(méi)有反應(yīng)。例如，患者可能無(wú)法產(chǎn)生針對(duì)破傷風(fēng)類毒素和/或肺炎球菌多糖疫苗的IgG抗體。（3）特異性抗體缺乏癥（SpecificAntibodyDeficiency）：如果已經(jīng)確定了嚴(yán)重的多糖無(wú)反應(yīng)（針對(duì)23價(jià)肺炎球菌多糖疫苗），并且有證據(jù)表明復(fù)發(fā)性細(xì)菌感染需要進(jìn)行抗生素治療的患者應(yīng)接受免疫球蛋白替代治療（4）免疫機(jī)制不明導(dǎo)致的反復(fù)感染（RecurrentInfectionsDuetoUnknownImmuneMechanism）：一致認(rèn)為，在這些疾病的免疫球蛋白治療是一個(gè)有用的輔助治療。數(shù)據(jù)表明，一些患有高IgE綜合征和反復(fù)呼吸道感染的患者從免疫球蛋白替代中受益。在一項(xiàng)對(duì)73個(gè)中心和507名患者的研究中，支持在WAS（Wiskott-Aldrichsyndrome）患者中使用預(yù)防性抗生素替代免疫球蛋白。估計(jì)12%至15%的共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張（AT）患者需要免疫球蛋白治療2．繼發(fā)性免疫缺陷免疫球蛋白替代療法已用于多種導(dǎo)致繼發(fā)性體液缺乏的疾病，包括惡性血液病、兒科艾滋病毒感染、早產(chǎn)、老年疾病、實(shí)體器官或骨髓移植相關(guān)的低丙種球蛋白血癥，以及接受B細(xì)胞耗竭藥物治療的患者（1）慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）：復(fù)發(fā)性感染在CLL患者中造成大量的發(fā)病率和死亡率，導(dǎo)致30%-50%的死亡。低丙種球蛋白血癥是CLL的常見(jiàn)并發(fā)癥，來(lái)自CLL患者的研究數(shù)據(jù)證明了免疫球蛋白替代治療對(duì)預(yù)防感染的好處。Raanani等評(píng)估了CLL和多發(fā)性骨髓瘤患者的多項(xiàng)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在免疫球蛋白治療的患者中，主要感染的發(fā)生顯著減少（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，0.45）。盡管在這項(xiàng)試驗(yàn)中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)生存益處，但研究人員得出結(jié)論，對(duì)于CLL和低丙種球蛋白血癥患者，應(yīng)該根據(jù)個(gè)體情況考慮免疫球蛋白替代治療。臨床醫(yī)生可能會(huì)考慮對(duì)CLL和復(fù)發(fā)性嚴(yán)重細(xì)菌感染的患者進(jìn)行替代免疫球蛋白治療，這些患者在接受白喉、破傷風(fēng)或肺炎球菌疫苗后抗體水平低于保護(hù)水平。必須要強(qiáng)調(diào)的是，患者選擇免疫球蛋白治療應(yīng)基于經(jīng)證實(shí)的抗體產(chǎn)生缺陷，而不是僅基于低丙種球蛋白血癥。事實(shí)上，目前的治療指南明確指出，低丙種球蛋白血癥本身并不構(gòu)成啟動(dòng)CLL治療的基礎(chǔ)。（2）多發(fā)性骨髓瘤：感染是MM患者發(fā)病率和死亡率增加的主要因素。來(lái)自MM患者研究的數(shù)據(jù)已經(jīng)證明了免疫球蛋白替代治療對(duì)預(yù)防感染的好處。多項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果表明，免疫球蛋白治療的MM患者的主要感染發(fā)生率顯著下降。最近對(duì)47例有復(fù)發(fā)性中重度細(xì)菌感染史的MM患者的分析表明，靜脈注射免疫球蛋白治療后感染率顯著下降。36對(duì)于MM患者、低丙種球蛋白血癥和已證實(shí)的抗體缺陷患者，應(yīng)根據(jù)個(gè)人情況考慮免疫球蛋白替代治療。3.在嚴(yán)重感染患者中，免疫球蛋白替代治療率從17%降至0%,中度感染患者從55%降至34%,輕度感染患者從28%降至21%。3.自身免疫性疾病（1）格林-巴利綜合征（GBS）是一種脫髓鞘性周圍神經(jīng)病變，這種疾病被認(rèn)為是由周圍神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘或雪旺細(xì)胞的免疫破壞引起的，是一種感染后發(fā)生的綜合征，最常見(jiàn)的是空腸彎曲菌，盡管EB病毒、肺炎支原體和流感病毒也與GBS的發(fā)展有關(guān)?？焖俸瓦M(jìn)行性虛弱是GBS的一個(gè)關(guān)鍵特征，通常在4周內(nèi)達(dá)到，隨后是持續(xù)數(shù)周至數(shù)月的平臺(tái)期。GBS可結(jié)合靜脈注射免疫球蛋白、皮質(zhì)類固醇和血漿置換進(jìn)行治療。靜脈注射免疫球蛋白通常為0.4g/kg劑量連續(xù)5天。（2）川崎病（Kawasakidisease，KD）又稱粘膜皮膚淋巴結(jié)綜合征，發(fā)生于兒童。它的特點(diǎn)是發(fā)燒、皮疹、手足腫脹、眼睛發(fā)紅和發(fā)炎、口腔和喉嚨發(fā)炎以及頸部淋巴結(jié)腫大。在急性期給予靜脈注射免疫球蛋白和阿司匹林被認(rèn)為是兒童KD的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理，以防止心臟并發(fā)癥，特別是冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)展。標(biāo)準(zhǔn)的KD一線治療中心是在病情明顯時(shí)的前10天內(nèi)，推薦劑量為2g/kg的靜脈注射免疫球蛋白和80mg/kg至100mg/kg的口服阿司匹林。該方案在預(yù)防冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)展方面顯示出顯著的療效。然而，大約15%-20%的患者接受這種方案治療將需要二次靜脈注射免疫球蛋白治療來(lái)控制炎癥。（3）免疫性血小板減少癥（ITP），皮質(zhì)類固醇是ITP治療的基石。靜脈注射免疫球蛋白也被推薦用于一線治療。靜脈注射免疫球蛋白能迅速增加血小板計(jì)數(shù)，是那些活動(dòng)性出血患者的首選治療方法。（4）慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。–IDP）表現(xiàn)為手臂和腿部進(jìn)行性虛弱，并伴有四肢感覺(jué)功能受損。這種疾病與GBS密切相關(guān)。在過(guò)去的20年里，免疫球蛋白與皮質(zhì)類固醇和血漿置換一起成為CIDP治療方案的一部分。117例接受靜脈注射免疫球蛋白或安慰劑的CIDP患者，結(jié)果顯示，54%接受靜脈注射免疫球蛋白治療的患者調(diào)整后的殘疾評(píng)分有所改善，而接受安慰劑治療的患者為21%。總之,免疫球蛋白治療是許多免疫性和炎癥性疾病的基本和標(biāo)準(zhǔn)，也被確定用于其他疾病，而不僅僅限于本文討論的疾病。適當(dāng)使用免疫球蛋白可以降低疾病發(fā)病率，甚至挽救生命。隨著免疫球蛋白給藥適應(yīng)癥的日益增多，醫(yī)療保健專業(yè)人員必須充分理解該療法的最佳使用。免疫球蛋白治療需要應(yīng)用于有充分研究證據(jù)支持的地方，以及它將提供最大臨床益處的地方。當(dāng)然，是藥三分毒，免疫球蛋白也不例外，由于IgG分子本身的抗原性、大分子量的IgG聚集、補(bǔ)體激活或單個(gè)核細(xì)胞直接釋放細(xì)胞因子或存在對(duì)循環(huán)的微生物抗原或自身抗原的抗體等原因，輸注免疫球蛋白可能會(huì)發(fā)生一些不良反應(yīng)，發(fā)生概率大約5%到15%。最常見(jiàn)的即時(shí)反應(yīng)是發(fā)冷、發(fā)燒、頭痛和肌肉疼痛。大多可以通過(guò)口服預(yù)用藥來(lái)消除或預(yù)防，如苯海拉明等抗組胺藥和對(duì)乙酰氨基酚等非甾體抗炎藥。這些過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)正在逐漸降低，從2009年的14.87%-10下降到2017年的4.39%-18，總體上很少，18歲以下的人過(guò)敏反應(yīng)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加。參考文獻(xiàn)：PerezEE.Immunoglobulinuseinimmunedeficiencyandautoimmunediseasestates.AmJManagCare.2019Jun;25(6Suppl):S92-S97.KBMegha,PVMohanan.Roleofimmunoglobulinandantibodiesindiseasemanagement.IntJBiolMacromol.2021Feb1;169:28-38.MartinezC,WallenhorstC,vanNunenS.Intravenousimmunoglobulinandthecurrentriskofmoderateandsevereanaphylacticevents,acohortstudy.ClinExpImmunol.2021Dec;206(3):384-394.PrevotJ,JollesS.Globalimmunoglobulinsupply:steamingtowardstheiceberg?CurrOpinAllergyClinImmunol.2020Dec;20(6):557-564.KakoullisL,PantzarisND,PlatanakiC,LagadinouM,PapachristodoulouE,VelissarisD.TheuseofIgM-enrichedimmunoglobulininadultpatientswithsepsis.JCritCare.2018Oct;47:30-35.ParanD,HerishanuY,ElkayamO,ShopinL,Ben-AmiR.Venousandarterialthrombosisfollowingadministrationofintravenousimmunoglobulins.BloodCoagulFibrinolysis.2005Jul;16(5):313-8.2023年01月07日1037
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賈晉松主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 血液病研究所 近年來(lái)，慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）的基礎(chǔ)與臨床研究，特別是新藥治療領(lǐng)域取得了巨大進(jìn)展。為提高我國(guó)臨床醫(yī)師對(duì)CLL/SLL的診斷、鑒別診斷及規(guī)范化治療水平，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專業(yè)委員會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)和中國(guó)慢性淋巴細(xì)胞白血病工作組組織相關(guān)專家對(duì)中國(guó)CLL/SLL的診斷與治療指南（2018年版）[1]進(jìn)行了修訂，制訂了本版指南。一、定義CLL/SLL是主要發(fā)生在中老年人群的一種具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴細(xì)胞克隆增殖性腫瘤，以淋巴細(xì)胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結(jié)聚集為特征。二、診斷、分期、預(yù)后及鑒別診斷1．診斷：達(dá)到以下3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)可以診斷：①外周血單克隆B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≥5×109/L，且持續(xù)≥3個(gè)月（如具有典型的CLL免疫表型、形態(tài)學(xué)等特征，時(shí)間長(zhǎng)短對(duì)CLL的診斷意義不大）；②外周血涂片特征性地表現(xiàn)為小的、形態(tài)成熟的淋巴細(xì)胞顯著增多，其細(xì)胞質(zhì)少、核致密、核仁不明顯、染色質(zhì)部分聚集，并易見(jiàn)涂抹細(xì)胞；外周血淋巴細(xì)胞中不典型淋巴細(xì)胞及幼稚淋巴細(xì)胞≤55%；③外周血典型的流式細(xì)胞術(shù)免疫表型：CD19+、CD5+、CD23+、CD200+、CD10-、FMC7-、CD43+；表面免疫球蛋白（sIg）、CD20、CD22及CD79b的表達(dá)水平低于正常B細(xì)胞（dim）。流式細(xì)胞術(shù)確認(rèn)B細(xì)胞的克隆性，即B細(xì)胞表面限制性表達(dá)κ或λ輕鏈（κ∶λ>3∶1或<0.3∶1）或>25%的B細(xì)胞sIg不表達(dá)[2,3,4,5]。SLL與CLL是同一種疾病的不同表現(xiàn)，約20%的SLL進(jìn)展為CLL。淋巴組織具有CLL的細(xì)胞形態(tài)與免疫表型特征，確診必須依賴病理組織學(xué)及免疫組化檢查。臨床特征：①淋巴結(jié)和（或）脾、肝腫大；②無(wú)血細(xì)胞減少；③外周血單克隆B淋巴細(xì)胞<5×109/L。CLL與SLL的主要區(qū)別在于前者主要累及外周血和骨髓，而后者則主要累及淋巴結(jié)和骨髓。LuganoⅠ期SLL可局部放療，其他SLL的治療指征和治療選擇同CLL，以下均稱為CLL。單克隆B淋巴細(xì)胞增多癥（MBL）：指健康個(gè)體外周血存在低水平的單克隆B淋巴細(xì)胞[4,5,6]。診斷標(biāo)準(zhǔn)：①B細(xì)胞克隆性異常；②外周血單克隆B淋巴細(xì)胞<5×109/L；③無(wú)肝、脾、淋巴結(jié)腫大（淋巴結(jié)長(zhǎng)徑<1.5cm）；④無(wú)貧血及血小板減少；⑤無(wú)慢性淋巴增殖性疾?。–LPD）的其他臨床癥狀。根據(jù)免疫表型分為3型：CLL樣表型、不典型CLL樣表型和非CLL樣表型。對(duì)于后兩者需全面檢查，如影像學(xué)、骨髓活檢等，以排除外周血受累的非霍奇金淋巴瘤。對(duì)于CLL樣表型MBL，需根據(jù)外周血克隆性B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)分為"低計(jì)數(shù)"MBL（克隆性B淋巴細(xì)胞<0.5×109/L）和"高計(jì)數(shù)"MBL（克隆性B淋巴細(xì)胞≥0.5×109/L），"低計(jì)數(shù)"MBL無(wú)需常規(guī)臨床隨訪，而"高計(jì)數(shù)"MBL的免疫表型、遺傳學(xué)與分子生物學(xué)特征與Rai0期CLL接近，需定期隨訪。2．分期及預(yù)后：CLL患者的中位生存期約10年，但不同患者的預(yù)后呈高度異質(zhì)性。性別、年齡、體能狀態(tài)、伴隨疾病、外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及倍增時(shí)間、血清乳酸脫氫酶（LDH）、β2-微球蛋白（β2-MG）、胸苷激酶1（TK1）等臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)是重要的傳統(tǒng)預(yù)后因素。臨床上評(píng)估預(yù)后最常使用Rai和Binet兩種臨床分期系統(tǒng)（表1），兩種分期均僅需體檢和簡(jiǎn)單實(shí)驗(yàn)室檢查，無(wú)需進(jìn)行超聲、CT或MRI等影像學(xué)檢查。表1慢性淋巴細(xì)胞白血病的臨床分期系統(tǒng)分期定義Binet分期??A期MBC≥5×109/L，HGB≥100g/L，PLT≥100×109/L，<3個(gè)淋巴區(qū)域受累?B期MBC≥5×109/L，HGB≥100g/L，PLT≥100×109/L，≥3個(gè)淋巴區(qū)域受累?C期MBC≥5×109/L，HGB<100g/L和（或）PLT<100×109/LRai分期??0期僅MBC≥5×109/L?Ⅰ期MBC≥5×109/L+淋巴結(jié)腫大?Ⅱ期MBC≥5×109/L+肝和（或）脾腫大±淋巴結(jié)腫大?Ⅲ期MBC≥5×109/L+HGB<110g/L±淋巴結(jié)/肝/脾腫大?Ⅳ期MBC≥5×109/L+PLT<100×109/L±淋巴結(jié)/肝/脾腫大注：淋巴區(qū)域包括頸、腋下、腹股溝（單側(cè)或雙側(cè)均計(jì)為1個(gè)區(qū)域）、肝和脾。MBC：?jiǎn)慰寺淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。免疫性血細(xì)胞減少不作為分期的標(biāo)準(zhǔn)這兩種臨床分期系統(tǒng)存在以下缺陷：①處于同一分期的患者，其疾病發(fā)展過(guò)程存在異質(zhì)性；②不能預(yù)測(cè)早期患者疾病是否進(jìn)展及進(jìn)展速度，而目前大多數(shù)患者診斷時(shí)處于疾病早期。目前預(yù)后意義比較明確的生物學(xué)標(biāo)志有：免疫球蛋白重鏈可變區(qū)（IGHV）基因突變狀態(tài)及片段使用，染色體異常[推薦CpG寡核苷酸+白細(xì)胞介素2（IL-2）刺激的染色體核型分析，熒光原位雜交（FISH）檢測(cè)del（13q）、+12、del（11q）（ATM基因缺失）、del（17p）（TP53基因缺失）等]，基因突變[推薦二代基因測(cè)序檢測(cè)TP53、NOTCH1（含非編碼區(qū)）、SF3B1、BIRC3等基因][7,8]。IGHV無(wú)突變的CLL患者預(yù)后較差；使用VH3-21的患者如屬于B細(xì)胞受體（BCR）同型模式2亞群，則無(wú)論IGHV突變狀態(tài)如何，預(yù)后均較差。具有染色體復(fù)雜核型異常、del（17p）和（或）TP53基因突變的患者預(yù)后最差，TP53基因或其他基因的亞克隆突變的預(yù)后價(jià)值有待進(jìn)一步探討，del（11q）是另一個(gè)預(yù)后不良標(biāo)志。推薦應(yīng)用CLL國(guó)際預(yù)后指數(shù)（CLL-IPI）進(jìn)行綜合預(yù)后評(píng)估[9]。CLL-IPI通過(guò)納入TP53缺失和（或）突變、IGHV突變狀態(tài)、β2-MG、臨床分期、年齡，將CLL患者分為低危、中危、高危與極高危組（表2）。上述預(yù)后因素主要由接受化療或化學(xué)免疫治療患者獲得，新藥或新的治療策略可能克服或部分克服上述不良預(yù)后。表2慢性淋巴細(xì)胞白血病國(guó)際預(yù)后指數(shù)（CLL-IPI）參數(shù)不良預(yù)后因素積分CLL-IPI積分危險(xiǎn)分層5年生存率（%）TP53異常缺失或突變40~1低危93.2IGHV基因突變狀態(tài)無(wú)突變22~3中危79.4β2-微球蛋白>3.5mg/L24~6高危63.6臨床分期RaiⅠ~Ⅳ期或BinetB~C期17~10極高危23.3年齡>65歲1?注：IGHV：免疫球蛋白重鏈可變區(qū)3．鑒別診斷：根據(jù)外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯升高、典型的淋巴細(xì)胞形態(tài)及免疫表型特征，大多數(shù)CLL患者容易診斷，但尚需與其他疾病，特別是其他B-CLPD相鑒別。根據(jù)CLL免疫表型積分系統(tǒng)（CD5+、CD23+、FMC7-、sIgdim、CD22/CD79bdim/-各積1分），CLL積分為4~5分，其他B-CLPD為0~2分。積分≤3分的患者需要結(jié)合淋巴結(jié)、脾臟、骨髓組織細(xì)胞學(xué)及遺傳學(xué)、分子生物學(xué)檢查等進(jìn)行鑒別診斷，特別是套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、白血病期的邊緣區(qū)淋巴瘤（尤其是脾邊緣區(qū)淋巴瘤）、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤（LPL），它們也可表達(dá)CD5，但大多不表達(dá)CD23（特別是邊緣區(qū)淋巴瘤）。具體參照《B細(xì)胞慢性淋巴增殖性疾病診斷與鑒別診斷中國(guó)專家共識(shí)（2018年版）》[10]。三、治療（一）治療指征不是所有CLL都需要治療，具備以下至少1項(xiàng)時(shí)開(kāi)始治療。1．進(jìn)行性骨髓衰竭的證據(jù)：表現(xiàn)為血紅蛋白和（或）血小板進(jìn)行性減少。2．巨脾（如左肋緣下>6cm）或有癥狀的脾腫大。3．巨塊型淋巴結(jié)腫大（如最長(zhǎng)直徑>10cm）或有癥狀的淋巴結(jié)腫大。4．進(jìn)行性淋巴細(xì)胞增多，如2個(gè)月內(nèi)淋巴細(xì)胞增多>50%，或淋巴細(xì)胞倍增時(shí)間（LDT）<6個(gè)月。如初始淋巴細(xì)胞<30×109/L，不能單憑LDT作為治療指征。5．CLL/SLL導(dǎo)致的有癥狀的臟器功能異常（如：皮膚、腎、肺、脊柱等）。6．自身免疫性溶血性貧血（AIHA）和（或）免疫性血小板減少癥（ITP）對(duì)皮質(zhì)類固醇反應(yīng)不佳。7．至少存在下列一種疾病相關(guān)癥狀：①在前6個(gè)月內(nèi)無(wú)明顯原因的體重下降≥10%。②嚴(yán)重疲乏（如ECOG體能狀態(tài)評(píng)分≥2分；不能進(jìn)行常規(guī)活動(dòng)）。③無(wú)感染證據(jù)，體溫>38.0℃，≥2周。④無(wú)感染證據(jù)，夜間盜汗>1個(gè)月。8．臨床試驗(yàn)：符合所參加臨床試驗(yàn)的入組條件。不符合上述治療指征的患者，每2~6個(gè)月隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括臨床癥狀及體征，肝、脾、淋巴結(jié)腫大情況和血常規(guī)等。（二）治療前評(píng)估治療前（包括復(fù)發(fā)患者治療前）必須對(duì)患者進(jìn)行全面評(píng)估。評(píng)估內(nèi)容包括：①病史和體格檢查：特別是淋巴結(jié)（包括咽淋巴環(huán)和肝脾大小）；②體能狀態(tài)：ECOG和（或）疾病累積評(píng)分表（CIRS）評(píng)分；③B癥狀：盜汗、發(fā)熱、體重減輕；④血常規(guī)：包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白等；⑤血清生化，包括肝腎功能、電解質(zhì)、LDH等；⑥血清β2-MG；⑦骨髓活檢±涂片：治療前、療效評(píng)估及鑒別血細(xì)胞減少原因時(shí)進(jìn)行，典型病例的診斷、常規(guī)隨訪無(wú)需骨髓檢查；⑧常規(guī)染色體核型分析（CpG寡核苷酸+IL-2刺激）；⑨FISH檢測(cè)del（13q）、+12、del（11q）、del（17p）；檢測(cè)TP53和IGHV等基因突變，因TP53等基因的亞克隆突變可能具有預(yù)后意義，故在有條件的單位，建議開(kāi)展二代測(cè)序檢測(cè)基因突變，以幫助判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療；感染篩查：乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒、EB病毒等檢測(cè)。特殊情況下檢測(cè)：免疫球蛋白定量；網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和直接抗人球蛋白試驗(yàn)（懷疑有溶血時(shí)必做）；心電圖、超聲心動(dòng)圖檢查；妊娠篩查（育齡期婦女，擬采用放化療時(shí)）；頸、胸、腹、盆腔增強(qiáng)CT檢查；PET-CT檢查（懷疑Richter轉(zhuǎn)化時(shí)）等。（三）一線治療選擇[11,12,13,14,15,16]根據(jù)TP53缺失和（或）突變、年齡及身體狀態(tài)進(jìn)行分層治療?；颊叩捏w能狀態(tài)和實(shí)際年齡均為重要的參考因素，治療前評(píng)估患者的CIRS評(píng)分和身體適應(yīng)性極其重要。因CLL目前仍為不可治愈的疾病，鼓勵(lì)所有患者參加臨床試驗(yàn)。1．無(wú)del（17p）/TP53基因突變CLL患者的治療方案推薦：（1）身體狀態(tài)良好（包括體力活動(dòng)尚可、肌酐清除率≥70ml/min及CIRS評(píng)分≤6分）的患者：優(yōu)先推薦：伊布替尼、澤布替尼、氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗（用于IGHV有突變且年齡<60歲的患者）、苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗（用于IGHV有突變且年齡≥60歲的患者）。其他推薦：奧布替尼、維奈克拉+利妥昔單抗/奧妥珠單抗、氟達(dá)拉濱+利妥昔單抗、氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺。（2）身體狀態(tài)欠佳的患者：優(yōu)先推薦：伊布替尼、澤布替尼、苯丁酸氮芥+利妥昔單抗/奧妥珠單抗。其他推薦：奧布替尼、維奈克拉+利妥昔單抗/奧妥珠單抗、奧妥珠單抗、苯丁酸氮芥、利妥昔單抗。2．伴del（17p）/TP53基因突變CLL患者的治療方案推薦：優(yōu)先推薦：伊布替尼、澤布替尼、奧布替尼。其他推薦：維奈克拉+利妥昔單抗/奧妥珠單抗、大劑量甲潑尼龍+利妥昔單抗/奧妥珠單抗。（四）復(fù)發(fā)、難治患者的治療選擇[17,18,19,20,21]定義：復(fù)發(fā)：患者達(dá)到完全緩解（CR）或部分緩解（PR），≥6個(gè)月后疾病進(jìn)展（PD）；難治：治療失敗（未獲PR）或最后1次化療后<6個(gè)月PD。復(fù)發(fā)、難治患者的治療指征、治療前檢查同一線治療，在選擇治療方案時(shí)除考慮患者的年齡、體能狀態(tài)及遺傳學(xué)等預(yù)后因素外，應(yīng)同時(shí)綜合考慮患者既往治療方案的療效（包括持續(xù)緩解時(shí)間）及耐受性等因素。1．無(wú)del（17p）/TP53基因突變患者：（1）身體狀態(tài)良好的患者：優(yōu)先推薦：伊布替尼、澤布替尼、奧布替尼。其他推薦：氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗（年齡<60歲）、苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗、維奈克拉+利妥昔單抗/奧妥珠單抗、大劑量甲潑尼龍+利妥昔單抗、奧妥珠單抗、來(lái)那度胺±利妥昔單抗。（2）身體狀態(tài)欠佳的患者：優(yōu)先推薦：伊布替尼、澤布替尼、奧布替尼。其他推薦：苯丁酸氮芥+利妥昔單抗/奧妥珠單抗、維奈克拉+利妥昔單抗/奧妥珠單抗、大劑量甲潑尼龍+利妥昔單抗/奧妥珠單抗、來(lái)那度胺±利妥昔單抗。2．伴del（17p）/TP53基因突變患者：優(yōu)先推薦：伊布替尼、澤布替尼、奧布替尼、維奈克拉+利妥昔單抗/奧妥珠單抗。其他推薦：大劑量甲潑尼龍+利妥昔單抗、來(lái)那度胺±利妥昔單抗。（五）維持治療1．一線治療（免疫化療）后維持：結(jié)合微小殘留?。∕RD）評(píng)估和分子遺傳學(xué)特征進(jìn)行維持治療，對(duì)于血液中MRD≥10-2或MRD<10-2伴IGHV無(wú)突變狀態(tài)或del（17p）/TP53基因突變的患者，可考慮使用來(lái)那度胺（推薦小劑量）進(jìn)行維持治療。原來(lái)使用伊布替尼、澤布替尼、奧布替尼等BTK抑制劑治療者，持續(xù)治療。2．二線治療后維持：免疫化療取得CR或PR后，使用來(lái)那度胺（推薦小劑量）進(jìn)行維持治療。原來(lái)使用伊布替尼、澤布替尼、奧布替尼等BTK抑制劑治療者，持續(xù)治療。3．應(yīng)用BTK抑制劑單藥治療原則上需要持續(xù)治療。如果患者因不能耐受、經(jīng)濟(jì)或其他原因需要停止治療，建議在停藥前橋接免疫化療，以防疾病反彈。橋接治療的療程依據(jù)患者前期BTK抑制劑治療的時(shí)間、緩解深度及耐受性等綜合確定。（六）新藥治療與新療法歐美國(guó)家針對(duì)CLL的治療藥物開(kāi)發(fā)獲得快速發(fā)展，在國(guó)外上市的藥物包括阿卡替尼（Acalabrutinib）、艾代拉利司（Idelalisib）、杜韋利西布（Duvelisib）等。以BTK抑制劑為基礎(chǔ)的有限期的治療正在臨床探索中。此外，嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法在復(fù)發(fā)/難治CLL臨床試驗(yàn)中顯示出一定的療效。（七）造血干細(xì)胞移植自體造血干細(xì)胞移植有可能改善患者的無(wú)進(jìn)展生存，但并不延長(zhǎng)總生存期，不推薦采用。異基因造血干細(xì)胞移植目前仍是CLL的唯一治愈手段，但由于CLL主要為老年患者，僅少數(shù)適合移植，近年來(lái)隨著B(niǎo)TK抑制劑、BCL-2抑制劑等小分子靶向藥物的使用，異基因造血干細(xì)胞移植的地位和使用時(shí)機(jī)有所變化。適應(yīng)證：難治患者和CLL克隆相關(guān)Richter轉(zhuǎn)化患者。（八）組織學(xué)轉(zhuǎn)化或進(jìn)展對(duì)于臨床上疑有轉(zhuǎn)化的患者，應(yīng)盡可能進(jìn)行淋巴結(jié)切除活檢明確診斷，當(dāng)無(wú)法切除活檢時(shí)，可行粗針穿刺，結(jié)合免疫組化、流式細(xì)胞術(shù)等輔助檢查明確診斷。PET-CT檢查可用于指導(dǎo)活檢部位（攝取最高部位）。組織學(xué)轉(zhuǎn)化在組織病理學(xué)上分為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）與經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）。對(duì)于前者，應(yīng)進(jìn)行CLL和轉(zhuǎn)化后組織的IGHV基因測(cè)序以明確兩者是否為同一克隆起源。組織學(xué)進(jìn)展包括：①加速期CLL：增殖中心擴(kuò)張或融合（>20倍高倍視野）且Ki-67>40%或每個(gè)增殖中心>2.4個(gè)有絲分裂象；②CLL伴幼稚淋巴細(xì)胞增多（CLL/PL）：外周血幼稚淋巴細(xì)胞比例增加（>10%~55%）。治療前除進(jìn)行常規(guī)CLL治療前評(píng)估外，還需要進(jìn)行PET-CT檢查或增強(qiáng)CT檢查。1．Richter綜合征：對(duì)于Richter綜合征患者，需根據(jù)轉(zhuǎn)化的組織學(xué)類型以及是否為克隆相關(guān)決定治療方案。（1）克隆無(wú)關(guān)的DLBCL：參照DLBCL進(jìn)行治療。（2）克隆相關(guān)的DLBCL或不明克隆起源：可選用免疫化療[R-DA-EPOCH、R-HyperCVAD（A方案）、R-CHOP]±維奈克拉或±BTK抑制劑、PD-1單抗±BTK抑制劑、參加臨床試驗(yàn)等方案，如取得緩解，盡可能進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植，否則參照難治復(fù)發(fā)DLBCL治療方案。（3）cHL：參考cHL治療方案。2．CLL/PL或加速期CLL：CLL/PL或加速期CLL不同于Richter綜合征，但預(yù)后較差，迄今為止最佳的治療方案尚不明確。臨床實(shí)踐中，參照CLL治療方案。（九）支持治療1．感染預(yù)防：對(duì)于反復(fù)感染且IgG<5g/L的CLL患者，需進(jìn)行靜脈注射丙種球蛋白（IVIG）至IgG>5g/L以提高機(jī)體非特異性免疫力。2．HBV再激活：參照《中國(guó)淋巴瘤合并HBV感染患者管理專家共識(shí)》[22]進(jìn)行預(yù)防和治療。3．免疫性血細(xì)胞減少：（1）糖皮質(zhì)激素是一線治療，無(wú)效的患者可選擇行IVIG、利妥昔單抗、環(huán)孢素A及脾切除等治療。（2）氟達(dá)拉濱相關(guān)的自身免疫性溶血，應(yīng)停止使用并避免再次使用。4．腫瘤溶解綜合征（TLS）：對(duì)于TLS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)相關(guān)血液指標(biāo)（鉀、尿酸、鈣、磷及LDH等），同時(shí)進(jìn)行充足的水化堿化。采用維奈克拉治療的患者應(yīng)進(jìn)行TLS危險(xiǎn)分級(jí)并予以相應(yīng)的預(yù)防措施。四、療效標(biāo)準(zhǔn)在CLL患者的治療中應(yīng)定期進(jìn)行療效評(píng)估，誘導(dǎo)治療通常以6個(gè)療程為宜，建議治療3~4個(gè)療程時(shí)進(jìn)行中期療效評(píng)估，療效標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表3。CR：達(dá)到表3所有標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)疾病相關(guān)癥狀；骨髓未恢復(fù)的CR（CRi）：除骨髓未恢復(fù)正常外，其他符合CR標(biāo)準(zhǔn)；PR：至少達(dá)到2個(gè)A組標(biāo)準(zhǔn)+1個(gè)B組標(biāo)準(zhǔn)；疾病穩(wěn)定（SD）：疾病無(wú)進(jìn)展同時(shí)不能達(dá)到PR；PD：達(dá)到任何1個(gè)A組或B組標(biāo)準(zhǔn)；復(fù)發(fā)：患者達(dá)到CR或PR，≥6個(gè)月后PD；難治：治療失?。ㄎ传@CR或PR）或最后1次化療后<6個(gè)月PD；伴有淋巴細(xì)胞增高的PR（PR-L）：BCR信號(hào)通路的小分子抑制劑如BTK抑制劑和PI3Kδ抑制劑治療后出現(xiàn)短暫淋巴細(xì)胞增高，淋巴結(jié)、脾臟縮小，淋巴細(xì)胞增高在最初幾周出現(xiàn)，并會(huì)持續(xù)數(shù)月，此時(shí)單純的淋巴細(xì)胞增高不作為疾病進(jìn)展；MRD陰性：多色流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)殘存白血病細(xì)胞<1×10-4。初步療效評(píng)估為CR的患者應(yīng)進(jìn)行骨髓穿刺及活檢檢查。骨髓檢查時(shí)機(jī)：化療或化學(xué)免疫治療方案結(jié)束后治療2個(gè)月；BTK抑制劑需要持續(xù)治療的患者，應(yīng)在患者達(dá)到最佳反應(yīng)至少2個(gè)月后。骨髓活檢是確認(rèn)CR的必要檢查，對(duì)于其他條件符合CR而免疫組織化學(xué)顯示存在CLL細(xì)胞組成的淋巴小結(jié)的患者，評(píng)估為結(jié)節(jié)性部分緩解（nPR）。SLL療效評(píng)估參照2014Lugano淋巴瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[23]。表3慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）的療效標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)CRPRPR-LPDA組：用于評(píng)價(jià)腫瘤負(fù)荷??淋巴結(jié)腫大無(wú)>1.5cm縮小≥50%縮小≥50%增大≥50%?肝臟腫大無(wú)縮小≥50%縮小≥50%增大≥50%?脾臟腫大無(wú)縮小≥50%縮小≥50%增大≥50%?骨髓增生正常，淋巴細(xì)胞比例<30%，無(wú)B細(xì)胞性淋巴小結(jié)；骨髓增生低下則為CR伴骨髓造血不完全恢復(fù)骨髓浸潤(rùn)較基線降低≥50%，或出現(xiàn)B細(xì)胞性淋巴小結(jié)骨髓浸潤(rùn)較基線降低≥50%，或出現(xiàn)B細(xì)胞性淋巴小結(jié)??ALC<4×109/L較基線降低≥50%淋巴細(xì)胞升高較基線升高≥50%B組：評(píng)價(jià)骨髓造血功能??PLT（不使用生長(zhǎng)因子）>100×109/L>100×109/L或較基線升高≥50%>100×109/L或較基線升高≥50%CLL本病所致下降≥50%?HGB（無(wú)輸血、不使用生長(zhǎng)因子）>110g/L>110g/L或較基線升高≥50%>110g/L或較基線升高≥50%CLL本病所致下降>20g/L?ANC（不使用生長(zhǎng)因子）>1.5×109/L>1.5×109/L或較基線升高>50%>1.5×109/L或較基線升高>50%?注：ALC：外周血淋巴細(xì)胞絕對(duì)值；ANC：外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)值；CR：完全緩解；PR：部分緩解；PR-L：伴有淋巴細(xì)胞增高的PR；PD：疾病進(jìn)展五、隨訪完成誘導(dǎo)治療（一般6個(gè)療程）達(dá)CR或PR的患者，應(yīng)該定期進(jìn)行隨訪，包括每3個(gè)月血細(xì)胞計(jì)數(shù)及肝、脾、淋巴結(jié)觸診檢查等。由于BTK抑制劑需要長(zhǎng)期治療至疾病進(jìn)展或不能耐受，因此患者在BTK抑制劑治療期間應(yīng)定期進(jìn)行隨訪，包括每1~3個(gè)月行血細(xì)胞計(jì)數(shù)，肝、脾、淋巴結(jié)觸診檢查及BTK抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)等。此外還應(yīng)特別注意第二原發(fā)腫瘤的出現(xiàn)。轉(zhuǎn)自：中華血液學(xué)雜志,2022,43(5):353-358.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.05.0012022年10月14日1961
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