腦炎

9歲的杭杭是一名三年級的小學(xué)生，媽媽為了給杭杭提升成績，開始上補(bǔ)習(xí)班，補(bǔ)習(xí)班的老師要求杭杭每天把學(xué)過的知識背給老師聽后才能下課回家，回家后作業(yè)完不成，背書背不下，每天都是夜里12點(diǎn)多才上床睡覺，杭杭壓力極大，經(jīng)?？?。結(jié)果有一天晚上，媽媽發(fā)現(xiàn)有愣神、流口水的現(xiàn)象。此后開始有異常行為，表現(xiàn)為在學(xué)校摔一跤腳筋扭傷之后一直說腳后跟疼痛，一周后反應(yīng)不能下床，無法行走，一走就摔倒，整個人傻傻的，看事物模糊重影，甚至出現(xiàn)幻覺，咬桌子，大小便不自知的情況。此后又出現(xiàn)突然眨眼、口吐白沫癥狀，與家人溝通困難等情形，無奈之下，只能辦理休學(xué)，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮癔癥、自身免疫性腦炎可能。對此，家長十分不解：孩子學(xué)習(xí)負(fù)擔(dān)重，可能會身體疲憊，可怎么會得腦炎？這樣的行為和表現(xiàn)，什么原因?qū)е碌模行У闹委煼椒?，能不能完全治愈？“自身免疫性腦炎（AE）于2005年被首次報道，泛指一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎，急性或亞急性起病，主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、認(rèn)知障礙及精神癥狀等。它是人體自身的免疫系統(tǒng)出現(xiàn)紊亂，產(chǎn)生自身抗體，對大腦造成損傷而表現(xiàn)的一系列癥狀?！鄙虾５聺?jì)醫(yī)院小兒神經(jīng)科陳育才主任介紹?；颊咴谄鸩∏翱赡苡蓄愃聘忻暗那膀?qū)癥狀，如肌肉酸痛、耳鳴、打噴嚏、流涕等?；颊叱Ｔ诎l(fā)病1周至數(shù)周內(nèi)，逐漸出現(xiàn)記憶力下降、精神行為異常、癲癇發(fā)作等臨床表現(xiàn)。主要癥狀包括精神行為異常、認(rèn)知障礙、近事記憶力下降、癲癇發(fā)作、言語障礙、運(yùn)動障礙、不自主運(yùn)動、意識水平下降與昏迷、自主神經(jīng)功能障礙等。當(dāng)人體受到病毒或細(xì)菌等感染時，機(jī)體會產(chǎn)生相應(yīng)的免疫反應(yīng)，通過產(chǎn)生對應(yīng)的抗體來“抗擊”入侵者，但在免疫力下降，慢性炎癥，精神緊張和勞累過度等情況下免疫系統(tǒng)會發(fā)生錯誤識別，識別自己，排除非己的能力下降，繼而產(chǎn)生自身抗體，攻擊大腦，從而引起自身免疫相關(guān)性腦炎。杭杭媽開始回憶杭杭的生病經(jīng)歷，2013年8月出生，8歲前時常腸胃不好，身高在同齡兒童中偏矮一些，總體上還是一個很乖的一個孩子。6歲的時候出現(xiàn)過一次雙眼上翻，不能行走，說話含糊不清，沒有持續(xù)很長時間就緩解了，所以家里人也沒太在意。上小學(xué)二年級（2022年11月）上學(xué)期的時候突然開始咳嗽，一去上學(xué)就開始咳嗽，等回家咳一會可以停止，當(dāng)時正趕上疫情，外出就醫(yī)比較難，于是在老家看了兩個月，沒有效果。去杭州看的中醫(yī)，吃了一段時間中藥后痊愈，這中間有一次說不出話。行為問題出現(xiàn)后，在2023年2月杭杭出現(xiàn)了自殘行為（打頭），往嘴里塞東西，不咀嚼，傻笑，打人，同時伴有可疑抽搐，表現(xiàn)為:行走不穩(wěn)，摔倒，面色蒼白，四肢僵直或軟，偶有抽動，持續(xù)1-2min后好轉(zhuǎn)，醒后不能回憶，有發(fā)作性愣神，呼之不應(yīng)，抽搐及愣神為主的發(fā)作，每日發(fā)作1-2次，持續(xù)數(shù)分鐘至20min不等，伴近記憶力減退。至此杭杭從出現(xiàn)癥狀到考慮是自身免疫性腦炎已經(jīng)是過去了半年多的時間，在上海用上激素和人免疫球蛋白聯(lián)合沖擊，每月1次，這樣沖擊治療幾次，杭杭情緒和行為問題改善很多。過一段時間后杭杭又出現(xiàn)了倒退，不愿意去學(xué)校，睡眠差，腿疼、腳疼、肚子疼，各種軀體的不適感。2023年8月去北京天壇就診，檢查全外顯及線粒體基因組測序：（-）。專家給杭杭加用左卡尼汀，泛酸后腿軟情況好轉(zhuǎn)。2023年9月份于上海德濟(jì)醫(yī)院行人免疫球蛋白（10g/d，5天）+注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（375mg，3天）聯(lián)合輸液治療，輸完液后杭杭異常行為改善，情緒較前穩(wěn)定，嘴角抽搐和手指抖動情況好轉(zhuǎn)，但是一段時間后又開始倒退。2023年11月再次于上海德濟(jì)醫(yī)院行人免疫球蛋白（10g/d，5天）+注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（375mg，3天）聯(lián)合輸液治療。2024年6月于上海德濟(jì)醫(yī)院行人免疫球蛋白（7.5g，3天）。家長說，其實(shí)杭杭反反復(fù)復(fù)使用丙球、激素用過好幾輪，效果有但不持續(xù)，價格貴，但是沒辦法，想孩子好就必須要用，但是依然無法去上學(xué)，解決不愿意上學(xué)的問題是杭杭媽媽最主要的需求。于是在2024年6月王曼主任開始給杭杭加用圖騰二代益生菌（脆弱擬桿菌BF839+鼠李糖擬桿菌TTY628）治療，加用益生菌3天后杭杭就覺得有效果，睡眠踏實(shí)了一些，不再翻來覆去睡不著了，杭杭與他人主動性交流增多。益生菌使用約1個月以后，家長反饋脾氣和睡眠有明顯改善，表現(xiàn)為吃益生菌之前早上叫不醒，即使叫起來也是瞇著眼睛，走路歪歪斜斜的，吃上益生菌以后正常的醒來，走路也比較穩(wěn)。服用益生菌之前送去學(xué)校會各種不適，人還沒有回來，老師就打電話讓直接把孩子接回來。吃上益生菌以后可以正常去上學(xué)了，杭杭還有一個大的變化就是愿意和別人交流了，情緒也穩(wěn)定了很多。到目前為止（2024年10月17日），杭杭是每天都滿懷信心的去學(xué)校，放學(xué)后去托管機(jī)構(gòu)學(xué)習(xí)也能坐得住，不再整天玩手機(jī)。最讓杭杭媽媽驚喜的是杭杭考試進(jìn)步非常大，從之前的沒有分?jǐn)?shù)，不愿意考，到現(xiàn)在數(shù)學(xué)75.5，科學(xué)89，語文50，孩子現(xiàn)在不能能正常孩子比，想想之前一提上學(xué)就說難受，肚子疼，腿疼，起不來床，走不了路，情緒暴躁等，跟他自己比這個分?jǐn)?shù)已經(jīng)讓我很滿意了，杭杭媽媽激動的表達(dá)。杭杭從小就患有過敏性鼻炎，胃口差，身高體重增長緩慢，長期貧血等情況，杭杭媽媽驚喜的發(fā)現(xiàn)杭杭在使用益生菌后這些癥狀都有了一定程度的改善。王曼主任表示，日常生活中，一些孩子突然出現(xiàn)的舉止怪異、自言自語、幻聽幻視等精神行為異常的異常，如果是在感冒，發(fā)燒，腹瀉等感染因素出現(xiàn)以后出現(xiàn)的這些行為的異常，我們要高度懷疑這個孩子的大腦可能存在免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，自身免疫性腦炎的抗體大多數(shù)孩子絕大多數(shù)查不出來，而錯失了及時救治的機(jī)會。輔助檢查：全外顯子及線粒體基因檢測（北京天壇醫(yī)院，2023-8-10）均未檢測到明確與臨床表型相關(guān)的致病或疑似致病性變異。自身免疫性腦炎的抗體（外院）：（-）多次腦電圖檢查，顯示的都是：慢波增多，彌漫性?杭媽媽的心聲：?????????????治療分析：不明原因的精神行為異常，癲癇、抽動、記憶力下降——本質(zhì)上都是母體或出生后不正常的免疫反應(yīng)導(dǎo)致的自身免疫性腦炎，是器質(zhì)性的腦部病變，免疫調(diào)節(jié)治療有效，藥物只能抑制癥狀，不僅效果不佳，而且無法停藥。大量的動物和臨床證據(jù)表明腸道微生物群與多種精神病、神經(jīng)病和神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，菌群-腸-腦-軸的概念深入人心，使得干預(yù)腸道微生物來治療這些疾病成為了戰(zhàn)略方向。腸道是最大的免疫器官，因此腸道菌群對這些疾病都可能有效，這已在我們的臨床實(shí)踐中證實(shí)，需要更多的研究！本案例中使用的脆弱擬桿菌具有突出的免疫調(diào)節(jié)功能，脆弱擬桿菌839（BacteroidesFragilis，BF839）是擬桿菌門中的一株無毒菌株，它是我國微生物學(xué)家張季階于1983年9月從健康新生兒糞便中分離培養(yǎng)并產(chǎn)業(yè)化的腸道共生菌，具有調(diào)節(jié)免疫等功效，由其制成的“圖騰益生液”于1997年被批為中國新資源食品，已在中國上市超過20年。迄今，仍是全球唯一上市“擬桿菌及脆弱擬桿菌”。2019年研發(fā)亞洲人體質(zhì)專利營養(yǎng)配方，根據(jù)亞洲人體質(zhì)，為代謝系統(tǒng)疾病人群提供營養(yǎng)解決方案。2020年開始將腸道微生物組應(yīng)用于臨床治療與研究。脆弱擬桿菌(B.fragilis)?莢膜是第一個公認(rèn)的共生因子，能調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡、對產(chǎn)生IL-10的Treg細(xì)胞的刺激有關(guān)鍵影響，在自身免疫，炎癥和傳染病防治方面賦予宿主好處。它的有益效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出胃腸道，并且可以影響幾乎所有的身體系統(tǒng)。??

????病史：李xx（化名），女，45歲。以“發(fā)作性呼之不應(yīng)、胡言亂語、肢體抖1年，再發(fā)加重1天”入院。1年來多次發(fā)作胡言亂語、雙手不自主抖動、失神，其中1次出現(xiàn)小便失禁、舌咬傷，每次持續(xù)30秒-2分鐘左右完全緩解，醒后不能回憶，口服抗癲癇藥物開始有效，后發(fā)作次數(shù)漸增多，入院前出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍，雙手持續(xù)性抖動，不能完成手機(jī)操作，增加抗癲癇藥物癥狀不能控制。????輔助檢查：頭顱、海馬冠狀位磁共振平掃未見明顯異常。PET-CT提示顱內(nèi)兩側(cè)后扣帶回及視覺中樞區(qū)域FDG代謝增高。腦電地形圖提示中-重度彌漫性異常。腦脊液細(xì)胞數(shù)不高，蛋白輕度升高。血Caspr2抗體IgG陽性，診斷“Caspr2抗體相關(guān)自身免疫性腦炎”，啟動激素免疫治療，2天后患者肢體抖消失，后續(xù)激素梯度遞減，隨訪患者恢復(fù)良好，未再有癲癇發(fā)作。????以癲癇發(fā)作為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性腦炎有很多種，每種都有其各自相對獨(dú)特的臨床特征，易累及人群，伴發(fā)腫瘤風(fēng)險及疾病轉(zhuǎn)歸軌跡?？笴ASPR2抗體相關(guān)腦炎：1.?多見于中老年男性，男女比例9:1，中位年齡為66歲，女性患者少見，且更為年輕化（中位年齡49歲）；2.?不同于自身免疫性腦炎的急性或亞急性起病特點(diǎn)，可表現(xiàn)為慢性起病及進(jìn)展性病程，疾病頂峰的中位時間可達(dá)16.7個月；3.?除外癲癇發(fā)作還可表現(xiàn)為或伴發(fā)認(rèn)知障礙、小腦性共濟(jì)失調(diào)、神經(jīng)性肌強(qiáng)直、自主神經(jīng)損害、神經(jīng)性疼痛、失眠，等；4.?最常合并胸腺瘤，還可合并子宮內(nèi)膜癌、肺腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、血液系統(tǒng)惡性腫瘤等，部分患者可能合并重癥肌無力、橋本甲狀腺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等自身免疫疾?。?.?頭顱磁共振通常正常，30%可顯示顳葉內(nèi)側(cè)T2高信號，甚至皮質(zhì)萎縮，部分可出現(xiàn)腦膜增強(qiáng)改變。PET-CT檢查更敏感、陽性率更高，有助于早期診斷、評估病情及篩查是否合并腫瘤；6.?血清測定CASPR2抗體比腦脊液更敏感；7.?首次診斷未發(fā)現(xiàn)腫瘤者預(yù)后良好，但需定期評估病情、隨訪腫瘤。????蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科省內(nèi)率先2021年開設(shè)神經(jīng)免疫與感染亞專科病房及MDT、專病門診，建立了完善的腦炎腦膜炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘等神經(jīng)免疫與感染性疾病電子化數(shù)據(jù)采集平臺、臨床數(shù)據(jù)庫及生物樣本庫。面對日漸增多的檢測方法及免疫靶向治療藥物，著力于腦炎個體化精準(zhǔn)診療體系構(gòu)建。秉承“用盡可能少的檢測實(shí)現(xiàn)早期診斷、盡可能少而精準(zhǔn)的免疫治療以改善預(yù)后”的“減法原則”，與我院核醫(yī)學(xué)科、檢驗(yàn)科、影像科、風(fēng)濕免疫科、血液科、神經(jīng)外科、藥劑科合作，牽頭省級多中心腦炎臨床研究，早期明確診斷、有效治療了如“罕見抗體相關(guān)免疫腦炎、抗體陰性自身免疫性腦炎、免疫性小腦炎、以腦炎腦膜炎癥狀起病的淋巴瘤、骨髓瘤、狼瘡腦、神經(jīng)白塞病、橋本腦病等”多例疑難雜癥。團(tuán)隊(duì)提出的“臨床綜合征+病原體、自免腦抗體CBA聯(lián)合TBA檢測+核醫(yī)學(xué)顯像+OCB”腦炎一體化診斷方案為眾多患者提供了個體化的精準(zhǔn)診療服務(wù)，相關(guān)研究成果在《CNSNeurosciTher》、《TheCerebellum》、《BMCInfectiousDiseases》、《JournalofNeuroimmunology》《中國免疫學(xué)雜志》、《中國臨床案例成果數(shù)據(jù)庫》等國內(nèi)外權(quán)威期刊發(fā)表。

自身免疫性腦炎如何治療？一文詳解（附思維導(dǎo)圖）|國際罕見病神經(jīng)時訊《神經(jīng)時訊》是致力于促進(jìn)國內(nèi)外最新神經(jīng)病學(xué)技術(shù)的發(fā)展和學(xué)術(shù)交流的平臺。公眾號自身免疫性腦炎（AE）泛指一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎。2018年5月，該疾病被列入國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯(lián)合制定的《第一批罕見病目錄》。AE的治療包括免疫治療、對癲癇發(fā)作和精神癥狀等的癥狀治療、支持治療和康復(fù)治療，對合并腫瘤者進(jìn)行切除腫瘤等抗腫瘤治療。其中，免疫治療又分為一線免疫治療、二線免疫治療、長程（維持）免疫治療、升級免疫治療和添加免疫治療等。以AE中最為常見的抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎為例，其免疫治療流程見圖1。圖1?抗NMDAR腦炎的免疫治療流程AE首次發(fā)病的一線免疫治療1.一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）與血漿置換（C級證據(jù)）。2.所有首次發(fā)病的AE患者均應(yīng)接受一線免疫治療（C級證據(jù)）。3.對于懷疑AE的患者，若能夠合理地排除其他診斷（如感染性腦炎），即使抗體檢測結(jié)果未出，也應(yīng)及時啟動一線免疫治療。4.對于可能的AE，可酌情試用一線免疫治療。5.靜脈注射糖皮質(zhì)激素（如靜脈注射甲潑尼龍）應(yīng)作為首選的一線免疫治療。6.靜脈注射糖皮質(zhì)激素治療后的減量期，可使用口服糖皮質(zhì)激素，糖皮質(zhì)激素的療程一般為6個月。7.一般情況下，應(yīng)聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素與IVIg；對于重癥AE患者，可聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素沖擊治療與IVIg（C級證據(jù)）。8.對于重癥或難治性AE患者，可考慮以多輪（兩輪或以上）IVIg為基礎(chǔ)的強(qiáng)化（重復(fù)）一線免疫治療。9.對于血清抗體陽性的重癥AE患者，可考慮使用血漿置換（C級證據(jù)）。1.糖皮質(zhì)激素【作用機(jī)制】非特異性細(xì)胞因子抑制劑?！緞┝俊刻瞧べ|(zhì)激素沖擊療法：甲潑尼龍1000mg/d，靜脈滴注3d；然后改為500mg/d，靜脈滴注3d。而后可減量為甲潑尼龍40~80mg/d，靜脈滴注2周；或者改為口服醋酸潑尼松1mg·kg-1·d-1，2周；之后每2周減5mg。2.?免疫球蛋白【作用機(jī)制】多克隆IgG，具有免疫調(diào)節(jié)與抗炎作用?！緞┝俊棵恳化煶蹋嚎偭?g/kg，分3~5d靜脈滴注；強(qiáng)化一線免疫治療：可每2~4周重復(fù)應(yīng)用。3.?血漿置換【作用機(jī)制】主要為清除血液中致病性抗體?！緞┝俊棵恳化煶蹋涸?~10d內(nèi)進(jìn)行5~7次1~2個血漿當(dāng)量置換。AE首次發(fā)病的二線免疫治療1.二線免疫治療包括利妥昔單抗與靜脈注射環(huán)磷酰胺（C級證據(jù)）。2.若使用兩種或以上一線免疫治療，2周后病情無明顯好轉(zhuǎn)，應(yīng)及時啟動利妥昔單抗治療（C級證據(jù)）。3.若利妥昔單抗無法獲得，或者存在禁忌證，可考慮使用靜脈注射環(huán)磷酰胺。4.在改善長期預(yù)后方面，二線免疫治療優(yōu)于強(qiáng)化（重復(fù)）一線免疫治療（C級證據(jù)）。5.對于使用一種二線免疫治療（例如利妥昔單抗）1~2個月后，病情無明顯好轉(zhuǎn)的重癥患者，可考慮第二種二線免疫治療（例如靜脈注射環(huán)磷酰胺）。1.?利妥昔單抗【作用機(jī)制】抗CD20單抗，主要為清除B淋巴細(xì)胞?！緞┝俊砍Ｒ?guī)方案：375mg/m2（最多1g），每周1次，連用4次。減量方案：總量600mg（第1天100mg，第2天500mg）或者總量400mg（每次100mg，每周1次，連用4次）。2.環(huán)磷酰胺【作用機(jī)制】烷化劑，細(xì)胞毒性免疫抑制作用?！緞┝俊?50mg/m2（最多1500mg），每4周1次，連用6次或以上，或者用至病情緩解。AE首次發(fā)病的長程（維持）1.?長程（維持）免疫治療包括嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤與重復(fù)利妥昔單抗（D級證據(jù)）。2.一般情況下，長程（維持）免疫治療的療程不少于12個月。3.對于強(qiáng)化一線免疫治療（例如多輪IVIg）后，或者二線免疫治療后，病情無明顯好轉(zhuǎn)，可考慮加用長程（維持）免疫治療。1.?嗎替麥考酚酯【作用機(jī)制】次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑，抑制B、T淋巴細(xì)胞與漿細(xì)胞?！緞┝俊砍Ｒ?guī)劑量1000~2000mg/d，分2~3次口服；誘導(dǎo)期劑量可用至2500~3000mg/d。2.?硫唑嘌呤【作用機(jī)制】6-巰基嘌呤類似物，具有抑制核酸合成和免疫調(diào)節(jié)作用?！緞┝俊?00mg/d，一般分2次口服。3.?利妥昔單抗【劑量】可于CD19細(xì)胞再次增多，或者第一程治療6個月后再次使用。AE首次發(fā)病的升級免疫治療升級免疫治療主要為靜脈注射托珠單抗。僅對難治性重癥AE患者，若使用二線免疫治療1~2個月后病情無明顯好轉(zhuǎn)，可考慮升級至托珠單抗治療（C級證據(jù)）。托珠單抗【作用機(jī)制】白介素（IL）-6受體單抗，阻斷IL-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，具有抗炎作用。【劑量】常規(guī)方案：8mg·kg-1·次-1（最多800mg/次），每4周1次，連用6次或以上。減量方案：2~6mg·kg-1·次-1，每4周1次。AE首次發(fā)病的添加免疫治療AE患者的添加免疫治療包括甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射、硼替佐米和低劑量IL-2。2.僅對難治性重癥AE患者，若使用二線免疫治療1~2個月后病情無明顯好轉(zhuǎn)，經(jīng)過嚴(yán)格篩選后，可考慮添加免疫治療（D級證據(jù)）。1.鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤【作用機(jī)制】二氫葉酸還原酶抑制劑，抑制細(xì)胞增殖和抗炎作用?！緞┝俊壳蕛?nèi)注射采用甲氨蝶呤10mg（符合說明書用法，用生理鹽水稀釋成10ml）與地塞米松磷酸鈉注射液10mg（2ml），每周1次，連用3~4周。2.?硼替佐米【作用機(jī)制】蛋白酶體抑制劑，主要作用于漿細(xì)胞?！緞┝俊棵總€療程共21d，單次劑量按1.3mg/m2皮下注射，每周2次，連續(xù)2周（即在第1、4、8、11天注射），后停藥10d（即從第12天至第21天）。每次與地塞米松20mg聯(lián)用。一般使用1~6個療程。3.?低劑量IL-2【作用機(jī)制】可能具有免疫調(diào)節(jié)作用，主要作用于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞?！緞┝俊恐委熯^程共9周。第1周：150萬IU/d皮下注射，連用5d；第3周：300萬IU/d皮下注射，連用5d；第6周、第9周用法與第3周相同。AE復(fù)發(fā)的免疫治療1.所有AE復(fù)發(fā)患者均應(yīng)接受一線免疫治療。2.對于AE復(fù)發(fā)患者，應(yīng)考慮及時（在一線免疫治療后2周內(nèi)）啟動二線免疫治療和（或）長程（維持）免疫治療。3.復(fù)發(fā)患者的長程（維持）免疫治療療程應(yīng)達(dá)到12~24個月1.抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤應(yīng)盡快予以切除（C級證據(jù)）。2.AE患者若合并惡性腫瘤，應(yīng)由相關(guān)專科進(jìn)行手術(shù)、化學(xué)治療與放射治療等綜合抗腫瘤治療；在抗腫瘤治療期間一般需要繼續(xù)AE的免疫治療。參考文獻(xiàn)：中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)感染性疾病與腦脊液細(xì)胞學(xué)學(xué)組.中國自身免疫性腦炎診治專家共識（2022年版）[J].中華神經(jīng)科雜志,2022,55(9):931-949.?

據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，世界上有77%的人不知道腦炎是什么。關(guān)于腦炎，有以下5點(diǎn)需要知道：1.腦炎是腦子里的炎癥；2.腦炎可以是病原體感染，也可以是免疫系統(tǒng)錯誤攻擊腦部造成的自身免疫性炎癥；3.任何人都有可能得腦炎，和年齡，性別，種族無關(guān)；4.腦炎可以致死，幸存者可能會因?yàn)槟X損傷而改變?nèi)松壽E；5.早期識別、早期治療可以挽救生命，改善患者預(yù)后。

在我國，約61.95％自身免疫性腦炎患者有癲癇發(fā)作[1]。而在21.6％的邊緣葉腦炎病歷和1.0％的不明原因癲癇病歷中可以檢測到LGl1抗體，而癲癇發(fā)作也可以是LGl1抗體腦炎的主要或唯一臨床表現(xiàn)。LGl1是一種由神經(jīng)元分泌的電壓門控鉀通道復(fù)合蛋白，僅在人體大腦中呈高表達(dá)，在脊髓中等表達(dá)，其余器官未檢測到表達(dá)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在LGl1抗體腦炎患者血清和腦脊液IgG染色的小鼠腦切片中，海馬神經(jīng)纖維的標(biāo)記表達(dá)程度較高。LGl1與其相關(guān)疾病的癲癇癥狀有密不可分的關(guān)系：①LGl1可以影響大腦的正常發(fā)育，神經(jīng)元前體細(xì)胞LGl1功能喪失可能導(dǎo)致皮質(zhì)發(fā)育不良；②LGl1也可參與神經(jīng)元離子通道的調(diào)控，阻止Kv1.1通道失活使細(xì)胞中鉀增多。目前LGl1抗體腦炎相關(guān)癲癇尚無國際公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。但有研究根據(jù)AE與癲癇的預(yù)測模型(APE2)提出了10條評分標(biāo)準(zhǔn)對患者進(jìn)行評估：（括號里數(shù)字為評分）①在1～6w內(nèi)新發(fā)且快速進(jìn)展的精神癥狀或新發(fā)癲癇癥狀(+1)；②精神行為異常變化(+1)；③自主神經(jīng)功能異常(+1)；④在神經(jīng)癥狀出現(xiàn)后5年內(nèi)沒有潛在的全身惡性腫瘤而出現(xiàn)病毒感染癥狀(流涕、咽痛、低燒)(+2)；⑤面臂肌張力障礙(+3)；⑥面部肌張力障礙(非FBDS)(+2)；④藥物難治性癲癇(+2)；⑧腦脊液檢查提示炎癥(+2)；⑨MRI報告顱內(nèi)炎癥(T2/Flair，·成像示邊緣葉異常信號)(+2)；⑩在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)后5年內(nèi)確診癌癥(上皮鱗狀細(xì)胞癌、皮膚基底細(xì)胞癌、顱內(nèi)腫瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤除外)(+2)。APE2評分≥4：對癲癇自身免疫病因的特異性為85％APE2評分≥7：對癲癇自身免疫病因的特異性性為100％。治療主要目的是抑制機(jī)體免疫反應(yīng)，降低LGl1抗體濃度，增強(qiáng)神經(jīng)系統(tǒng)LGl1活性，減少癲癇發(fā)作頻率，避免對腦實(shí)質(zhì)造成不可逆損傷。與許多其他抗體介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病一樣，在使用抗癲癇藥物的同時，主要是使用免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)治療。一線治療：糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白以及血漿置換作為一線治療，在多數(shù)病歷報道中均有一定治療效果。Teng等[8]在對431例LGl1抗體腦炎患者的系統(tǒng)回顧中發(fā)現(xiàn)，接受糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白聯(lián)合治療患者中41.67％癥狀完全緩解，55.00％癥狀部分緩解，3.33％癥狀未緩解。相比之下，僅糖皮質(zhì)激素治療病歷有51.16％完全緩解，41.86％部分緩解，6.98％沒有緩解。一項(xiàng)研究中，與免疫球蛋白相比，使用糖皮質(zhì)激素的患者更易出現(xiàn)癥狀好轉(zhuǎn)，后者有效性高達(dá)前者的9倍[9]。但由于目前尚無明確的生物標(biāo)志物可以評估LGl1腦炎患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險，糖皮質(zhì)激素使用的時長、是否聯(lián)合其他免疫療法通?；诨颊叩呐R床表現(xiàn)、是否有合并癥及醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)，因此一線免疫治療的療效不盡相同。而一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，應(yīng)用人血免疫球蛋白的LGl1抗體腦炎和CASPR2抗體腦炎患者組與未應(yīng)用的對照組相比，癲癇發(fā)作頻率下降約50％。但此項(xiàng)研究隨訪時間僅為3個月，缺少了更多說服力[10]。????總體而言，免疫治療對于控制癲癇癥狀的發(fā)作效果更好，至少有53％的患者在接受免疫治療后癲癇癥狀得到了控制。?二線治療：利妥昔單抗與環(huán)磷酰胺屬于臨床上普遍接受的二線免疫用藥，嗎替麥考酚酯和硫唑嘌呤屬于長程免疫用藥?？紤]到環(huán)磷酰胺的藥物毒性偏大，多數(shù)臨床醫(yī)生傾向于將利妥昔單抗作為首選二線用藥。三線治療：針對難治性LGl1抗體腦炎，部分學(xué)者開始追求新型三線藥物。主流三線藥物常見機(jī)制為針對漿細(xì)胞的治療，如達(dá)拉圖單抗針對在漿細(xì)胞上高度表達(dá)的II型糖蛋白CD38、硼替佐米和托西利珠單抗可能對漿細(xì)胞存活產(chǎn)生負(fù)面影響。托法西替尼可以通過血-腦脊液屏障，低劑量IL-2和拉帕霉素通過淵節(jié)免疫平衡和緩解神經(jīng)元損傷來緩解臨床癥狀[11]。目前世界上針對這些藥物的臨床報道案例較少，因此是否應(yīng)用于患者治療還需斟酌考量。有研究表明，LGI1抗體腦炎局灶性癲癇發(fā)作對卡馬西平相對敏感，而任何抗癲癇藥物對于FBDS幾乎都不起作用。一般來說，LGl1抗體腦炎患者不需要長程持續(xù)的應(yīng)用抗癲癇藥物，大多數(shù)病例證實(shí)急性期后停用抗癲癇藥物，癲癇發(fā)作復(fù)發(fā)的風(fēng)險較低。

MAGIMED?美格醫(yī)學(xué)?2022-12-0217:45?發(fā)表于廣東神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病是神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域中的一大類重要疾病，主要累及青中年人群，并具有免疫疾病的復(fù)雜性和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的高致死、致殘性的特點(diǎn)，因此受到臨床醫(yī)師和研究者的高度關(guān)注，而自身免疫性腦炎則是神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病中的一類疾病。自身免疫性腦炎自身免疫性腦炎（autoimmuneencephalitis，AE），簡稱自免腦，泛指一類由自身免疫介導(dǎo)的、累及腦實(shí)質(zhì)的炎癥性疾病，可導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙，大腦不能正常發(fā)揮作用。兒童、青少年、成人均可發(fā)生，發(fā)病率約為十萬分之一，男女發(fā)病比例約為1：4。研究顯示，AE患者占腦炎患者總數(shù)的10%~20%，其中以抗N-甲基d-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎最常見，約占AE患者總數(shù)的54%~80%。2018年5月11日，該病被列入國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯(lián)合制定的《第一批罕見病目錄》。發(fā)病原因與分類：多數(shù)自身免疫性腦炎的發(fā)病機(jī)制與抗神經(jīng)抗體相關(guān)，抗神經(jīng)抗體主要包括抗神經(jīng)元表面蛋白抗體與抗神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)蛋白抗體，前者一般屬于致病性抗體，通過體液免疫機(jī)制引起相對可逆的神經(jīng)元功能障礙。根據(jù)不同的抗神經(jīng)元抗體和相應(yīng)的臨床綜合征，自免腦可分為抗NMDAR腦炎、抗體相關(guān)的邊緣性腦炎、其他自身免疫性腦炎綜合征3種主要類型。圖：來源于中國自身免疫性腦炎診治專家共識（2022年版）臨床癥狀：主要臨床癥狀包括精神行為異常（精神病癥狀）、認(rèn)知障礙、近事記憶力下降、癲癇發(fā)作、言語障礙、運(yùn)動障礙、不自主運(yùn)動、意識水平下降與昏迷、自主神經(jīng)功能障礙等；其他癥狀包括睡眠障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）局灶性損害、周圍神經(jīng)和神經(jīng)肌肉接頭受累等。診斷流程：圖：來源于中國自身免疫性腦炎診治專家共識（2022年版）鑒別診斷：1.?感染性疾病：如病毒性腦炎，單純皰疹病毒性腦炎與流行性乙型腦炎等，神經(jīng)梅毒，細(xì)菌、真菌和寄生蟲所致的CNS感染，Creutzfeldt-Jakob病等以及免疫抑制劑或者抗腫瘤藥物相關(guān)的機(jī)會性感染性疾病。病毒性腦炎急性期腦脊液（CSF）抗NMDAR抗體陰性?？股窠?jīng)元抗體陰性的邊緣性腦炎，需考慮單純皰疹病毒性腦炎的可能，少數(shù)單純皰疹病毒性腦炎患者在恢復(fù)期重新出現(xiàn)腦炎癥狀，此時CSF病毒核酸轉(zhuǎn)陰而抗NMDAR抗體呈陽性，屬于感染后AE，病毒感染是AE的誘因之一；2.?代謝性與中毒性腦?。篧ernicke腦病、肝性腦病和肺性腦病等代謝性腦??；青霉素類或者喹諾酮類等抗生素、化療藥物或者免疫抑制劑等引起的中毒性腦病，放射性腦病等；3.?橋本腦?。喝绻渫瑫r存在抗神經(jīng)元表面蛋白抗體，則可視為確診的AE；如果其抗神經(jīng)元抗體陰性，則可視為可能的AE；4.?CNS腫瘤：尤其是彌漫性或者多灶性的腦腫瘤，例如大腦膠質(zhì)瘤病、原發(fā)CNS淋巴瘤、多發(fā)轉(zhuǎn)移癌等；5.?遺傳性疾?。喝缇€粒體腦病、甲基丙二酸血癥、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良等；6.?神經(jīng)系統(tǒng)變性?。喝缏芬左w癡呆、額顳葉癡呆、多系統(tǒng)萎縮和遺傳性小腦變性等。鑒別診斷推薦項(xiàng)目：病原微生物檢測；副腫瘤綜合征抗體檢測；中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病檢測；周圍神經(jīng)?。股窠?jīng)節(jié)苷脂抗體譜）/郎飛結(jié)節(jié)或旁結(jié)病檢測等。治療措施：所有自免腦患者都應(yīng)盡可能在疾病早期進(jìn)行相關(guān)治療，癥狀改善或康復(fù)出院后應(yīng)定期復(fù)查，以防復(fù)發(fā)。1.?免疫治療：分為一線免疫治療、二線免疫治療、長程（維持）免疫治療、升級免疫治療和添加免疫治療等。一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）和血漿置換，已在AE患者中廣泛應(yīng)用。必要時可相互聯(lián)用、重復(fù)使用或采用二線方案治療。圖：來源于中國自身免疫性腦炎診治專家共識（2022年版）2.?腫瘤的治療：抗NMDAR腦炎患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤應(yīng)盡快予以切除。AE患者如果合并惡性腫瘤，應(yīng)由相關(guān)?？七M(jìn)行手術(shù)、化療與放療等綜合抗腫瘤治療。3.?癲癇癥狀的控制：AE的癲癇發(fā)作一般對于抗癲癇藥物反應(yīng)較差?？蛇x用廣譜抗癲癇藥物，例如苯二氮?類、丙戊酸鈉、左乙拉西坦、拉莫三嗪和托吡酯等。4.?精神癥狀的控制：可以選用藥物包括奧氮平、氯硝西泮、丙戊酸鈉、氟哌啶醇和喹硫平等。需要注意藥物對意識水平的影響和錐體外系不良反應(yīng)等；免疫治療起效后應(yīng)及時減?？咕癫∷幬铩D：來源于中國自身免疫性腦炎診治專家共識（2022年版）預(yù)后：本病總體預(yù)后良好。大約80%的抗NMDAR腦炎患者功能恢復(fù)良好，但也有12.0%~31.4%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)?？笹ABAbR抗體相關(guān)腦炎合并小細(xì)胞肺癌者，預(yù)后較差。檢測項(xiàng)目簡介自身免疫性腦炎抗體檢測項(xiàng)目是基于臨床常見及部分罕見抗體介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷而開發(fā)的檢測項(xiàng)目，自免腦抗體的識別有助于病因的確定、早期的免疫治療以及預(yù)后的判斷，助力臨床精準(zhǔn)診療，從而改善自身免疫性腦炎患者的最終結(jié)局。自免腦抗體檢測項(xiàng)目詳情：樣本類型的選擇：送檢注意事項(xiàng)：

癡呆門診經(jīng)常可以發(fā)現(xiàn)自免腦，以LGI1居多。今年遇到兩例AMPA2腦炎。AMPA2受體腦炎少見，目前國內(nèi)已發(fā)表的報告屈指可數(shù)。AMPA2也是一種谷氨酸受體，此類受體主要位于海馬、杏仁核、島葉及扣帶回皮質(zhì)等。據(jù)既往的研究顯示，抗AMPA2受體抗體腦炎被認(rèn)識的表較晚，臨床表現(xiàn)為典型的邊緣葉腦炎，好發(fā)于女性（我們的病例1男1女），在患者的血清及腦脊液中可發(fā)現(xiàn)抗AMPA2受體抗體，常伴有腫瘤及自身免疫性疾病，對免疫治療效果好?？笰MPA受體抗體腦炎患者可伴有系統(tǒng)性腫瘤，包括肺癌、乳腺癌、惡性胸腺瘤等。另一種很罕見的抗AK5腦炎是在外院診斷，到本院咨詢后續(xù)治療。起病以精神癥狀為主，曾經(jīng)被診斷為精神分裂癥，經(jīng)過了比較曲折的治療，后期出現(xiàn)癲癇，才逐漸轉(zhuǎn)為正軌。但總體治療效果不佳，復(fù)發(fā)，遺留有較嚴(yán)重的后遺癥，腦萎縮也比較明顯?？笰K5腦炎男性居多，中老年人居多。比較突出的癥狀是遺忘和抑郁。容易伴有消瘦、乏力、厭食。部分患者在病程中出現(xiàn)癲癇，首發(fā)為癲癇的不多。腦脊液和MRI通常符合邊緣葉腦炎。但在晚期大多演變?yōu)槟X萎縮，是比較頭痛的事情。該型腦炎對免疫抑制治療療效很差，僅少部分有效（抗神經(jīng)元核抗體都不咋好）。致病過程主要是T細(xì)胞介導(dǎo)的病理過程（還應(yīng)該以激素沖擊為主？），疾病進(jìn)程較快，神經(jīng)元受損嚴(yán)重。通常不伴有腫瘤。

卒中與神經(jīng)疾病?脫髓鞘及自免腦二三事?2023-03-2419:29?發(fā)表于浙江自身免疫性腦炎是一種涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的新近引起關(guān)注的免疫介導(dǎo)性疾病，其臨床表現(xiàn)多種多樣，從相對輕微或隱匿性的認(rèn)知功能損害到較復(fù)雜的伴有難治性癲癇發(fā)作的腦病。近年來，隨著對抗細(xì)胞表面抗原抗體及抗細(xì)胞內(nèi)抗原抗體的認(rèn)識及抗體檢測技術(shù)的不斷發(fā)展，越來越多的自身免疫性腦炎得以診斷。值得注意的是，自身免疫性腦炎的癲癇發(fā)作與自身免疫性癲癇并不是完全相同的概念。對于自身免疫性腦炎而言，其典型臨床表現(xiàn)以癲癇發(fā)作、認(rèn)知功能障礙、精神癥狀及不自主運(yùn)動為特點(diǎn)，其中癲癇發(fā)作是自身免疫性腦炎常見癥狀，常表現(xiàn)為癲癇局灶性發(fā)作并快速進(jìn)展為癲癇持續(xù)狀態(tài)，且對抗癲癇藥物耐藥。在臨床上針對γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA）受體的自身抗體在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中起著致病作用，包括某些腦炎和自身免疫性癲癇。本研究總結(jié)了抗GABA受體腦炎的癲癇發(fā)作特點(diǎn)、診斷及治療，以期增加對此類疾病的認(rèn)識。01發(fā)病機(jī)制神經(jīng)自身抗體以細(xì)胞內(nèi)抗原或細(xì)胞膜表面抗原為目標(biāo)。針對細(xì)胞外神經(jīng)元突觸和細(xì)胞膜蛋白的抗體與癲癇的發(fā)生有關(guān)?？功?氨基丁酸（A型/B型）受體［γ-ami-nobutyricacid（A/B）Receptor，GABA（A/B）R］抗體被認(rèn)為是致病性自身抗體，其可能的發(fā)病機(jī)制是改變靶抗原的數(shù)量或功能而起到直接致病作用。GABABR是涉及谷氨酸調(diào)節(jié)系統(tǒng)突觸前和突觸后G蛋白耦連的受體，GABABR抗體與GABABR的B1亞基結(jié)合，抑制突觸傳遞。GABAB1aR在軸突末端介導(dǎo)突觸前抑制谷氨酸的釋放，通過調(diào)節(jié)N-甲基-D-天門冬氨酸（N-Methyl-D-asparticacid，NMDA）受體激活，限制高活性狀態(tài)的持續(xù)時間、激發(fā)頻率并因此防止過度的神經(jīng)元同步放電，特別是在海馬體中成為網(wǎng)絡(luò)振蕩的關(guān)鍵因素。GABAB1bR更常見于突觸后的樹突部位，且會引起緩慢的突觸后抑制。小鼠GABABR尤其是GABAB1aR的破壞以及人的某些遺傳變異與顳葉癲癇有關(guān)。有研究推測，在疾病的初始階段抗γ-氨基丁酸B型受體抗體（γ-aminobu-tyricacidBReceptor-antibody，GABABR-Ab）的阻滯促進(jìn)了大批神經(jīng)元的同步化，從而誘發(fā)了癲癇發(fā)作。因此，GABABR-Ab在腦炎的初期可能起著主要作用。與GABABR自身抗體相關(guān)的自身免疫性腦炎在2010年首次被描述。GABAAR是1個配體門控的氯離子通道，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中介導(dǎo)快速抑制性突觸傳遞，在突觸處大多數(shù)GABAAR包含2個α亞基、2個β亞基和1個γ亞基，排列方式為γ-β-α-β-α，而這種受體的藥理學(xué)或遺傳改變可能會引起癲癇。據(jù)報道，在自身免疫性腦炎中GABAAR的α1和β3亞基的自身抗體與癲癇發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)有關(guān)，但隨后有人發(fā)現(xiàn)γ2亞基也是自身抗體的靶點(diǎn)。GABAAR抗體與GABAAR結(jié)合可導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性增強(qiáng)和癲癇發(fā)作，針對GABAAR的α1，β3和γ2亞基的抗體大概通過交聯(lián)和內(nèi)在化作用導(dǎo)致了突觸GABAAR復(fù)合物的減少，因此GABAAR抗體與一種以癲癇反復(fù)發(fā)作為特征的嚴(yán)重腦炎有關(guān)。02臨床特征最近的研究結(jié)果表明，自身免疫性疾病患者發(fā)生癲癇的風(fēng)險幾乎是其他患者的4倍，17.5％的癲癇患者同時患有自身免疫性疾病。癲癇發(fā)作一般發(fā)生在自身免疫性疾病確診后的1-2年內(nèi)。與成年人比較，患有相同自身免疫性疾病的兒童患癲癇的風(fēng)險始終較高，且有數(shù)據(jù)顯示女性患癲癇的風(fēng)險更高。相關(guān)研究首先將與GABABR抗體陽性的患者相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀描述為邊緣性腦炎，且伴有早期和頻繁的癲癇發(fā)作，而癲癇發(fā)作通常是源于顳葉的局灶性發(fā)作，也可能出現(xiàn)繼發(fā)性泛化和癲癇持續(xù)狀態(tài)。然而有研究發(fā)現(xiàn)在疾病的最早階段只有少數(shù)患者出現(xiàn)了典型的邊緣性腦炎，大多數(shù)人在出現(xiàn)行為障礙之前經(jīng)歷了1個月的亞急性癲癇發(fā)作階段，且在此階段癲癇發(fā)作間期神經(jīng)系統(tǒng)檢查和腦部磁共振成像（Magneticresonanceimaging，MRI）表現(xiàn)正常，大多數(shù)腦電圖（Electroencephalography，EEG）記錄僅具有非特異性特征。MRI檢查特異性表現(xiàn)為在1個或2個顳葉出現(xiàn)橫向弛豫液體衰減反轉(zhuǎn)回復(fù)（T2-weightedandfluid-attenuatedinversionrecovery，T2-FLAIR）高信號改變，T1加權(quán)圖像顯示海馬角信號較低，表明神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞壞死，這可能與癲癇發(fā)作、腦缺血和缺氧有關(guān)。除此以外，GABAB受體抗體陽性患者與癌癥的相關(guān)性高于大多數(shù)其他抗體陽性的患者，大約50％的患者可診斷出患有小細(xì)胞肺癌，在極少數(shù)情況下胸腺瘤、惡性黑色素瘤、乳腺癌、直腸癌、多發(fā)性骨髓瘤、食管癌、肉瘤樣癌和胃腺癌也可見。一項(xiàng)前瞻性研究描述了中國抗GABABR腦炎患者的病死率并評估了死亡的預(yù)測因素，提供了3個相關(guān)的發(fā)現(xiàn)：（1）抗GABABR腦炎的病死率為32.1％（9/28）；（2）腫瘤進(jìn)展是抗GABABR腦炎最常見的死亡原因，其次是重癥肺炎、癲癇持續(xù)狀態(tài)和敗血癥感染性休克；（3）高齡、腫瘤、深靜脈血栓形成等并發(fā)癥與死亡風(fēng)險增加顯著相關(guān)。非副腫瘤性抗GABABR腦炎似乎對免疫治療反應(yīng)更好，預(yù)后也更好。有趣的是，發(fā)生于45歲之前的抗GABABR腦炎似乎與癌癥無關(guān)，且GABABR抗體常常只能在血清中發(fā)現(xiàn)。抗GABAAR腦炎的主要癥狀是反復(fù)發(fā)作、無法控制的癲癇，且常進(jìn)展為難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)，往往伴隨認(rèn)知功能障礙、行為改變、意識下降和運(yùn)動障礙。不伴隨腫瘤卻患有炎性腦病的兒童一般更容易出現(xiàn)癲癇發(fā)作，伴隨腫瘤的年齡較大的患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作的可能性較小。有研究表明，抗GABAAR抗體可與病毒性腦炎（如單純皰疹病毒1型和人皰疹病毒6型）或與其他神經(jīng)自身抗體如N-甲基-D-天門冬氨酸受體（N-Methyl-D-asparticacidReceptor，NMDAR）、富亮氨酸膠質(zhì)瘤滅活蛋白1（Leucine-richglioma-inactivated1，LGI1），GABABR和谷氨酸脫羧酶（Glutamicaciddecarboxylase65，GAD65）自身抗體共存?？笹ABAAR抗體陽性患者除了經(jīng)典的MRI影像學(xué)表現(xiàn)外，往往在邊緣系統(tǒng)外表現(xiàn)出廣泛的T2-FLAIR高信號病變?？笹ABAAR腦炎主要表現(xiàn)為多灶性單側(cè)或雙側(cè)皮質(zhì)下MRIT2/FLAIR異常，通常涉及顳葉（95％的病例），這些T2/FLAIR改變可在疾病過程中消失或出現(xiàn)新的病灶，且很少出現(xiàn)造影增強(qiáng)，有時與患者的癥狀只有有限的相關(guān)性。這些MRI發(fā)現(xiàn)很重要，因?yàn)樗鼈儾粌H在抗GABAAR腦炎中很常見（77％的患者），而且還很少出現(xiàn)在其他自身免疫性腦炎中，這就為臨床識別GABAAR自身免疫性腦炎提供了有價值的線索。根據(jù)研究及以往經(jīng)驗(yàn)，約40％的抗GABAAR腦炎患者伴隨有腫瘤，主要是胸腺瘤，其他腫瘤如霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤較少，它們可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的改變以及自身免疫。盡管這種疾病很嚴(yán)重，至少部分患者仍然可能對免疫治療和腫瘤治療有反應(yīng)，經(jīng)過適當(dāng)?shù)闹委熆梢垣@得良好的預(yù)后。與其他自身免疫性腦炎比較，抗GABAAR腦炎對治療的反應(yīng)較NMDAR腦炎差。03診斷雖然患者的影像學(xué)表現(xiàn)可能變化多端，但在邊緣結(jié)構(gòu)中識別出能夠提示自身免疫性腦炎的特征性表現(xiàn)就能提醒臨床醫(yī)生及時適當(dāng)?shù)呐R床檢查并早做診斷。這種抗體介導(dǎo)的對神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的攻擊會導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)，因此臨床和影像學(xué)表現(xiàn)取決于潛在免疫反應(yīng)在神經(jīng)系統(tǒng)中的具體位置。GABABR受體抗體陽性的患者表現(xiàn)為典型的邊緣腦炎特征，其特征是早期和頻繁的癲癇發(fā)作，在1個或2個顳葉出現(xiàn)T2-FLAIR高信號改變?？笹ABAAR抗體腦炎以癲癇反復(fù)發(fā)作為特征，MRI表現(xiàn)為獨(dú)特的多灶性和皮質(zhì)下T2/FLAIR高信號，應(yīng)考慮GABAAR抗體相關(guān)性腦炎的可能。此外，這些患者往往在邊緣系統(tǒng)外表現(xiàn)出廣泛的T2-FLAIR高信號改變。當(dāng)患者出現(xiàn)新發(fā)原因不明的精神狀態(tài)改變時要考慮自身免疫性腦炎的可能。部分自身免疫性腦炎患者雖然存在嚴(yán)重的神經(jīng)精神功能障礙，但并無神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)，最終血清抗體檢測陽性，診斷為自身免疫性腦炎。雖然沒有獨(dú)特的診斷特征可以明確地診斷自身免疫性腦炎，但當(dāng)一些復(fù)雜和非典型病例出現(xiàn)新發(fā)精神癥狀時，及時進(jìn)行血清學(xué)檢測、早期診斷并啟動治療尤為重要。當(dāng)檢測GABAR抗體時，雖然腦脊液似乎比血清對抗體檢測更敏感，但血清和腦脊液均應(yīng)同步檢查，以避免假陰性結(jié)果。目前，尚無針對抗GABABR抗體腦炎的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。除了腦脊液（Cerebrospinalfluid，CSF）和/或血清中的抗GABABR抗體陽性外，診斷通?；诘湫瓦吘壪到y(tǒng)受累的臨床和影像學(xué)證據(jù)。當(dāng)出現(xiàn)以下情況時，需要考慮抗GABAR腦炎的診斷：（1）血清或腦脊液中抗GABAR抗體檢測陽性；（2）反復(fù)發(fā)作或難治性癲癇；（3）MRI上顯示的炎癥變化；（4）個人或家族自身免疫疾病史；（5）對免疫治療反應(yīng)良好；（6）患者出現(xiàn)原因不明的新發(fā)精神癥狀。04治療及早診斷自身免疫性腦炎至關(guān)重要，因?yàn)榧皶r開始免疫抑制治療可以控制癲癇發(fā)作或減少癲癇發(fā)作頻率。在機(jī)制上免疫治療和腫瘤治療都是病因治療，而抗癲癇藥物是對癥治療。對于抗GABAR腦炎目前的主要治療方法是手術(shù)切除伴隨的惡性腫瘤并進(jìn)行一線免疫治療。大多數(shù)抗GABABR腦炎經(jīng)過免疫治療可實(shí)現(xiàn)癲癇發(fā)作完全或部分緩解，而肺癌患者對免疫療法的反應(yīng)較差。一線免疫療法包括甲基強(qiáng)的松龍沖擊療法、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換療法以及上述療法的組合。根據(jù)以往的經(jīng)驗(yàn)，自身免疫性腦炎有可能復(fù)發(fā)，有研究建議在甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療后應(yīng)持續(xù)一段時間口服潑尼松龍治療。自身免疫性腦炎患者如果癥狀嚴(yán)重，癥狀在發(fā)病10-14d后仍未改善，可以考慮使用利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺二線治療。臨床經(jīng)驗(yàn)表明，不應(yīng)單獨(dú)使用免疫治療以控制癲癇發(fā)作，而應(yīng)與抗癲癇藥物聯(lián)合使用，以優(yōu)化對于癲癇發(fā)作的控制，且口服免疫抑制劑如強(qiáng)的松、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤或利妥昔單抗可使抗癲癇藥物維持在最低有效劑量，以減少副作用。適當(dāng)?shù)拿庖咧委熀笞陨砻庖咝阅X炎患者的癲癇發(fā)作緩解率很高，似乎不需要長期使用抗癲癇藥物來控制其癲癇發(fā)作。與成人比較，年輕患者在停用抗癲癇藥物后更容易實(shí)現(xiàn)無癲癇發(fā)作。對于抗GABAAR腦炎患者，一旦癲癇發(fā)作得到控制，抗癲癇藥物可以逐漸減量，對于腦炎后腦損傷和內(nèi)側(cè)顳葉萎縮的患者，則可能需要長期使用抗癲癇藥物控制癲癇發(fā)作?？贵w能否反映疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后，目前還存在較大的爭議。據(jù)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)血清和腦脊液的抗體滴度與初始病情嚴(yán)重程度存在相關(guān)性，且腦脊液抗體滴度還可以反映疾病的短期預(yù)后。國外研究表明，經(jīng)治療后抗體滴度的下降預(yù)示著結(jié)局良好。05結(jié)束語抗GABAR腦炎的預(yù)后相對于抗NMDAR腦炎差，影響抗GABAR腦炎預(yù)后的因素有待進(jìn)一步研究。就治療而言，藥物的選擇、治療療程及治療時機(jī)也有待進(jìn)一步確認(rèn)，因此仍有待大樣本的實(shí)驗(yàn)來進(jìn)行闡明。卒中與神經(jīng)疾病??2021年10月第28卷第5期作者：李競一潘松青（武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）