腦炎

??????腦炎是由于感染或自身免疫原因引起的腦病，臨床表現(xiàn)多樣，可有頭痛、發(fā)熱等非特異性癥狀，也可有意識障礙、癲癇發(fā)作、認(rèn)知下降、精神行為改變、共濟(jì)失調(diào)、運(yùn)動(dòng)障礙、睡眠障礙、肢體麻木乏力等局灶性神經(jīng)功能異常，重者會危及生命。??????感染相關(guān)腦炎據(jù)發(fā)病機(jī)制可分為：感染性、感染伴發(fā)免疫、感染繼發(fā)免疫及類感染性。因機(jī)制不同，治療原則有所不同，早期明確診斷對個(gè)體化治療、改善預(yù)后非常重要。??????近期伴隨著新冠病毒感染高峰的到來，我科迎來了多例“新冠感染相關(guān)腦炎/腦病（新冠腦）”的患者。?????病例1?16歲男性，以“發(fā)熱、意識障礙2天”入院，病程中精神行為異常、認(rèn)知下降明顯。鼻咽試紙SARS-CoV-2?PCR陽性，腦脊液蛋白含量輕度增高，mNGSSARS-CoV-2病毒RNA陽性，腦電圖異常，磁共振示腦橋/雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)（累及海馬）多發(fā)異常信號灶。診斷：“病毒感染伴發(fā)自身免疫性腦炎”，予抗病毒聯(lián)合免疫治療2周，意識轉(zhuǎn)清、認(rèn)知較前改善、復(fù)查頭顱磁共振病灶縮小。?????病例2?73歲男性，以“發(fā)熱咳痰3周、精神行為異常1周”入院。腦脊液mNGS陰性、蛋白含量輕度升高，腦電圖異常，頭顱磁共振陰性，PET-CT雙側(cè)大腦皮層多區(qū)域低代謝。外院抗病毒治療1周癥狀不緩解。考慮“病毒感染繼發(fā)自身免疫性腦炎”，加用免疫治療，癥狀改善。什么是“新冠腦”，具體有哪些典型癥狀??????新冠病毒對人體的感染是廣泛而持久的，研究發(fā)現(xiàn)感染早期就在包括大腦的多種組織中復(fù)制，新冠病毒RNA甚至在癥狀出現(xiàn)后230天還能檢測到。???????新冠病毒相關(guān)腦炎/腦病一般與病毒感染有時(shí)間相關(guān)性，多在發(fā)熱、咳嗽、乏力等病毒感染癥狀出現(xiàn)后1天至2周內(nèi)發(fā)病。臨床多表現(xiàn)為急性出現(xiàn)的頭痛、精神錯(cuò)亂、記憶下降、癲癇發(fā)作，少數(shù)表現(xiàn)為癲癇持續(xù)狀態(tài)、呼吸抑制，等重癥。部分患者會遺留一些長期癥狀，精神神經(jīng)障礙持續(xù)半年以上。腦電圖多異常；磁共振可見邊緣系統(tǒng)、基底節(jié)區(qū)、大腦皮層、腦干等部位單發(fā)或多發(fā)異常信號灶，可有片狀強(qiáng)化，后期可出現(xiàn)局部腦萎縮；PET-CT可見腦代謝下降。腦脊液可有炎性改變，部分能檢測到新冠病毒RNA、神經(jīng)元抗原相關(guān)抗體；血、腦脊液炎癥因子升高。新冠感染還可能導(dǎo)致哪些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的出現(xiàn)??????除外腦炎/腦病，新冠感染后因免疫系統(tǒng)被激活、產(chǎn)生大量細(xì)胞因子、神經(jīng)元抗體，還可能誘發(fā)急性播散性腦脊髓炎、脊髓炎、視神經(jīng)、肌炎、顱神經(jīng)炎、格林巴利綜合征等其它神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病的發(fā)生。??????此外新冠病毒感染后呼吸系統(tǒng)受累，頻繁嘔吐、腹瀉、進(jìn)食少還可能出現(xiàn)因缺氧、低鈉低氯、肝功能異常、凝血功能異常等，誘發(fā)代謝性腦病、腦梗死、靜脈竇血栓形成的發(fā)生。哪些人容易出現(xiàn)該類疾病，為什么會發(fā)生？??????病毒感染可通過直接損傷腦組織、誘發(fā)自身免疫反應(yīng)和類感染3種機(jī)制引起腦炎的發(fā)生。目前報(bào)道病例發(fā)現(xiàn)，新冠感染后的腦炎癥狀更容易累及既往無基礎(chǔ)疾病的青壯年，具體原因尚不清楚，可能與這類患者免疫狀態(tài)活躍有關(guān)。如何緩解和避免“新冠腦”??????新冠腦的治療主要包括抗病毒、抗炎、免疫調(diào)節(jié)及糾正低氧、電解質(zhì)紊亂、凝血異常等內(nèi)環(huán)境紊亂。各環(huán)節(jié)的側(cè)重及治療療程需以發(fā)病機(jī)制為導(dǎo)向，綜合以下因素決定：1.腦炎癥狀的輕重、持續(xù)時(shí)間，發(fā)病距新冠病毒感染的時(shí)間；2.機(jī)體免疫、炎癥狀態(tài)，是否存在引起腦炎癥狀的責(zé)任病灶、責(zé)任病原體及抗體，以及這些指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化；3.是否存在低鈉低氯、缺氧、肝功能異常等可能誘發(fā)腦病的其它指標(biāo)異常。??????此外放松的心情、充足良好的睡眠、家屬的關(guān)愛及耐心照顧、高蛋白足夠能量的營養(yǎng)支持對避免“新冠腦”，促進(jìn)患者腦炎癥狀的恢復(fù)及感染的有效控制也起著非常重要的作用。

山東醫(yī)藥?脫髓鞘及自免腦二三事?2022-11-2519:29?發(fā)表于浙江自身免疫性腦炎（AE）是近年來新發(fā)現(xiàn)的一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病。研究顯示，AE患者占腦炎患者總數(shù)的10%-20%，其中以抗N-甲基d-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎最常見，約占AE患者總數(shù)的80%。AE的治療從選擇廣譜的免疫抑制劑到抗體介導(dǎo)的靶向治療較前均有較大進(jìn)展。糖皮質(zhì)激素（GC）用于AE治療時(shí)可以廣泛抑制炎癥進(jìn)程，然而GC對抗體介導(dǎo)的免疫過程特異性較差，因此治療AE的療效有限；抗體介導(dǎo)的靶向治療可涉及AE發(fā)病機(jī)制的不同過程，包括自身抗體、其他免疫介質(zhì)、B細(xì)胞和短壽命漿細(xì)胞等；針對淋巴細(xì)胞增生的抗惡性腫瘤細(xì)胞增生藥物（如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等）也可用于難治性AE的治療，或可維持緩解；此外，自身免疫和炎癥過程相關(guān)的特異性細(xì)胞因子（如托珠單抗、低劑量IL-2）對AE的治療也有較好的療效。現(xiàn)將AE的臨床治療策略綜述如下。一線免疫治療????常見的一線免疫治療藥物包括GC、靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）和血漿置換（PLEX）。目前雖沒有令人信服的證據(jù)表明任何特定的治療方案更優(yōu)越，但往往將GC作為首選藥物，其次是IVIg和PLEX。當(dāng)使用一線藥物進(jìn)行聯(lián)合治療時(shí)，最常見的組合為GC聯(lián)合IVIg或GC聯(lián)合PLEX。但是，對于糖尿病和1型糖尿病相關(guān)抗體（如GAD65）血清陽性的患兒不鼓勵(lì)使用GC，通常將IVIg作為初始治療。對于兒童患者、自主神經(jīng)不穩(wěn)定或配合度差的患者，不宜進(jìn)行PLEX。對于GC和IVIg耐受性差的患者，多數(shù)應(yīng)用PLEX是有效的。????1.1GC?當(dāng)GC與細(xì)胞內(nèi)GC受體結(jié)合時(shí)，可抑制編碼細(xì)胞因子、趨化因子、黏附分子、炎癥酶、受體和蛋白質(zhì)等多種促炎基因的轉(zhuǎn)錄，且可導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭、抑制Th1細(xì)胞分化，并引起巨噬細(xì)胞功能紊亂和嗜酸性粒細(xì)胞凋亡。從過去10年的臨床觀察研究中可以明顯看出，GC對AE雖有治療作用，但在使用時(shí)應(yīng)考慮如下問題：首先，AE在急性期與感染性腦炎的鑒別比較困難，常延誤GC的使用。其次，GC對減少循環(huán)中B細(xì)胞數(shù)量的作用遠(yuǎn)小于減少T細(xì)胞數(shù)量，且對血清抗體效價(jià)的影響也比較有限。由于這種疾病主要由抗體介導(dǎo)，因此治療時(shí)需考慮將GC與其他以免疫球蛋白（Igs）和B細(xì)胞為靶點(diǎn)的免疫治療藥物相結(jié)合，才能更加有效地治療AE。第三，GC可能誘發(fā)或加重與不良事件相關(guān)的精神癥狀，如抑郁、失眠、躁動(dòng)和精神病等多種醫(yī)療并發(fā)癥。因此，臨床醫(yī)生在應(yīng)用AE治療的過程中，必須權(quán)衡GC的臨床益處和有害影響。????1.2IVIg?IVIg是從1000多名捐獻(xiàn)者采集的血漿庫中提取的血液制品，大劑量IVIg（1-2g/kg）可通過自身抗體中和、阻斷FcγR活化、上調(diào)FcγRIIB抑制、抑制補(bǔ)體、細(xì)胞因子和白細(xì)胞遷移等機(jī)制發(fā)揮多種抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。IVIg目前已被證實(shí)對多種自身免疫性和炎癥性疾病有效，其中在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的適應(yīng)證包括慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、吉蘭-巴雷綜合征和重癥肌無力等。IVIg雖可作為AE的單藥治療，但更常在高劑量GC、PLEX、利妥昔單抗或其他免疫治療藥物之后應(yīng)用或與之聯(lián)合使用。IVIg的不良反應(yīng)較GC小，且較PLEX更方便、經(jīng)濟(jì)。????1.3PLEX和免疫吸附療法?PLEX可有效去除血漿中的自身抗體和其他病理物質(zhì)，并可通過改變淋巴細(xì)胞數(shù)量及其分布、T抑制細(xì)胞功能和T輔助細(xì)胞表型來調(diào)節(jié)免疫功能。單用GC往往不足以改善自身抗體介導(dǎo)的免疫過程，但同時(shí)應(yīng)用PLEX或IVIg可從循環(huán)中直接清除或中和自身抗體，這顯示了其協(xié)同作用。此外，PLEX可促進(jìn)抗體生成細(xì)胞的增殖，這一機(jī)制可能增加這些細(xì)胞對免疫抑制劑和化療藥物的敏感性。????免疫吸附是一種純化的復(fù)合物，可以選擇性地從分離的血漿中去除Igs。在一項(xiàng)對AE患者治療的研究中，報(bào)道了免疫吸附與PLEX治療效果等效。此外，近期關(guān)于使用免疫吸附法治療AE的報(bào)道顯示，在早期隨訪時(shí)，腦脊液抗體滴度下降了64%，表面抗體陽性患者在免疫吸附后病情較前迅速改善。這表明GC聯(lián)合免疫吸附可快速減少抗體滴度，從而加速病情的恢復(fù)。二線免疫治療????目前已有證據(jù)顯示，20%-50%的AE患者對一線治療反應(yīng)欠佳，并表現(xiàn)出持續(xù)的神經(jīng)系統(tǒng)損害，需進(jìn)行二線治療。研究表明，經(jīng)二線治療后神經(jīng)功能預(yù)后更好且復(fù)發(fā)率更低，不良反應(yīng)可控?？紤]到疾病的嚴(yán)重程度、對一線免疫治療的反應(yīng)、復(fù)發(fā)和其他臨床指標(biāo)，對于啟動(dòng)二線免疫治療合適時(shí)間的共識標(biāo)準(zhǔn)尚未建立，但一些專家認(rèn)為盡快開始二線免疫治療是有利的。然而，這些藥物并非沒有缺點(diǎn)，也不對所有患者有效。因此，是否應(yīng)用二線免疫治療需綜合考慮。????2.1達(dá)雷木單抗?一些抗體介導(dǎo)的AE患者對標(biāo)準(zhǔn)免疫治療仍無反應(yīng)，這種治療耐藥性的病理生理學(xué)尚不完全清楚，可能與長壽漿細(xì)胞和T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫機(jī)制有關(guān)。達(dá)雷木是一種抗CD38抗體，可通過耗盡漿細(xì)胞和修飾各種T細(xì)胞功能而發(fā)揮作用，是治療AE的新藥物。SCHEIBE等于2020年首次報(bào)道了1例抗CASPR2免疫性腦炎，該患者患有危及生命的難治性免疫性腦炎，需要在重癥監(jiān)護(hù)病房進(jìn)行治療和機(jī)械通氣，由于該患者對標(biāo)準(zhǔn)和升級的免疫治療（甲基潑尼松龍、PLEX、免疫吸附、IVIg、利妥昔單抗和硼替佐米）均無反應(yīng)，因此接受了13個(gè)周期的達(dá)雷木治療，并在8個(gè)周期后病情開始好轉(zhuǎn)，運(yùn)動(dòng)、行為和中樞呼吸障礙較前改善，終止鎮(zhèn)靜并撤下呼吸機(jī)；后逐漸可以用簡單的句子說話，并能站立，復(fù)查抗CASPR2抗體滴度較前明顯降低，特別是腦脊液中的抗體滴度較前顯著降低。這表明達(dá)雷木聯(lián)合免疫治療和PLEX通過耗竭自身反應(yīng)性漿細(xì)胞，從而明顯降低致病性抗體水平，表現(xiàn)出顯著的臨床療效。????2.2利妥昔單抗??利妥昔單抗是一種針對CD20的部分人源化單克隆抗體，目前被廣泛應(yīng)用于治療各種自身免疫性疾病，且在治療多種自身免疫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病中均有明顯效果。利妥昔單抗可通過抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性、補(bǔ)體激活和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡耗盡幼稚B細(xì)胞和記憶B細(xì)胞。在視神經(jīng)脊髓炎譜系?。∟MOSD）中，隨著記憶B細(xì)胞的耗竭，復(fù)發(fā)率顯著降低。利妥昔單抗在IgG4相關(guān)疾病治療中的高效性可進(jìn)一步支持利妥昔單抗在AE中的應(yīng)用，其中IgG4亞類抗體占主導(dǎo)地位，如抗LGI1、抗CASPR2和抗IgGLN5腦炎。利妥昔單抗對CD20陰性細(xì)胞（包括長壽命漿細(xì)胞）無靶向作用，從而降低了不良的免疫抑制作用。????2.3環(huán)磷酰胺?環(huán)磷酰胺是一種抑制細(xì)胞增殖的烷基化劑，對B細(xì)胞和T細(xì)胞均有影響，可作為免疫抑制劑用于治療威脅生命或嚴(yán)重的風(fēng)濕病和腎臟疾病，如抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎、狼瘡性腎炎和其他系統(tǒng)性血管炎等。環(huán)磷酰胺通常不用于自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療，且在AE治療的二線藥物中不如利妥昔單抗受歡迎，同時(shí)其潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)（如骨髓抑制、不孕、出血性膀胱炎及增加惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)等）亦使其優(yōu)先使用級降低。但與其他二線藥物中的免疫治療藥物相比，它的低成本（與利妥昔單抗相比）和對淋巴細(xì)胞增殖的直接抑制作用（與一線藥物不同）為其應(yīng)用積累了較多的臨床經(jīng)驗(yàn)，這有助于證明其在難治性病例中使用的合理性。????2.4霉酚酸酯和硫唑嘌呤?除利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺外，霉酚酸酯和硫唑嘌呤用于一線治療療效不佳和復(fù)發(fā)患者也有較好療效，且在歐洲的使用較美國更為普遍（15%vs5%）。理論上講，它們對于治療抗體陰性的疾病是有益的，尤其是對于抗體與細(xì)胞免疫在發(fā)病機(jī)制中的作用不明確的疾病。????2.5托珠單抗??托珠單抗是一種針對IL-6受體的單克隆抗體，是目前用于難治性AE治療的新藥物。IL-6是成漿細(xì)胞和漿細(xì)胞存活的關(guān)鍵介質(zhì)，可促進(jìn)CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞分化，誘導(dǎo)CD4+輔助性T細(xì)胞分化為產(chǎn)生IL-17的輔助性T細(xì)胞，并抑制這些細(xì)胞向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化，這都會導(dǎo)致自身免疫性的組織損傷。托珠單抗與可溶性膜結(jié)合IL-6受體結(jié)合，可以抑制IL-6與受體的結(jié)合，導(dǎo)致IL-6介導(dǎo)的炎癥級聯(lián)被阻斷。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示，將一線治療失敗的AE患者分為利妥昔單抗組、托珠單抗組和無添加治療組，在所有時(shí)間點(diǎn)上，托珠單抗組mRS值≤2的患者明顯多于其他兩組；托珠單抗治療的第2個(gè)月，60%的患者mRS值≤2，與利妥昔單抗組相比均明顯改善。另外有研究報(bào)道了3例對GC、IVIg、利妥昔單抗及抗代謝藥物均不敏感的長期患病兒童，使用托珠單抗1個(gè)月后，其中2例獲得良好效果。托珠單抗在兒童AE的治療中表現(xiàn)出了良好的耐受性，但需對細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝酶和脂質(zhì)進(jìn)行監(jiān)測來預(yù)防其不良反應(yīng)。????2.6硼替佐米??硼替佐米是一種蛋白酶體抑制劑，可有效消耗漿細(xì)胞，因此被批準(zhǔn)用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。目前雖已有多種蛋白酶體抑制劑被批準(zhǔn)使用，但僅有硼替佐米被批準(zhǔn)用于難治性AE的二線治療，是治療AE的一種新藥。目前，已有2例報(bào)告顯示硼替佐米對治療嚴(yán)重抗NMDAR腦炎具有較好的療效。在一單獨(dú)的病例系列研究中，5例抗NMDAR腦炎患者接受1-6次硼替佐米治療后表現(xiàn)出從認(rèn)知缺陷改善到臨床癥狀完全緩解的效果。在另一研究中，在硼替佐米治療前，5例重度難治性抗NMDAR腦炎患者處于植物人狀態(tài)，但在8個(gè)月的隨訪期間，3例在硼替佐米治療后2個(gè)月內(nèi)意識狀態(tài)得到改善。最新報(bào)道顯示，硼替佐米用于治療重癥抗NMDAR腦炎兒童時(shí)也取得了良好效果，或可作為抗NMDAR腦炎患兒治療的有效選擇。硼替佐米的部分不良反應(yīng)包括感染、胃腸道不耐受、周圍神經(jīng)病變和細(xì)胞減少等。????2.7IL-2?自身免疫條件下可以出現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）數(shù)量和功能的失調(diào)，而IL-2作為Treg分化、生存和功能的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)因子，在維持自身免疫耐受方面發(fā)揮重要作用。因Treg對IL-2的激活閾值低于對效應(yīng)T細(xì)胞的激活閾值，因此低劑量的IL-2可以選擇性地增加Treg的功能，且不具有促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞反應(yīng)的作用。低劑量的IL-2可優(yōu)先激活T調(diào)節(jié)細(xì)胞，而高劑量的IL-2優(yōu)先激活CD8+效應(yīng)T細(xì)胞，因此，使用低劑量IL-2治療包括AE在內(nèi)的多種自身免疫性疾病越來越受到關(guān)注。IL-2的用法為150萬IU/d，4次皮下注射，間隔3周。有研究顯示，10例患者因難治性AE接受低劑量IL-2治療，在4個(gè)治療周期后，60%的患者癥狀改善，無患者出現(xiàn)病情惡化。IL-2的不良反應(yīng)包括嗜酸性粒細(xì)胞增多、亞臨床甲亢、嗜中性白血球減少、胃腸道不耐受及流感樣癥狀。輔助治療????3.1抗癲癇治療?一項(xiàng)對AE患者的研究分析顯示，在進(jìn)行初始免疫治療后的2-4周，51.2%的患者未出現(xiàn)癲癇發(fā)作，24.4%的患者癲癇發(fā)作次數(shù)顯著減少。在6個(gè)月后，73.2%的患者未出現(xiàn)癲癇發(fā)作。除了免疫治療外，持續(xù)使用抗癲癇藥物進(jìn)行對癥治療可促進(jìn)功能恢復(fù)，并顯著減輕患者痛苦。在自身免疫性疾病恢復(fù)之前，癲癇發(fā)作可能很難控制，經(jīng)常需要藥物誘導(dǎo)昏迷。至今尚無證據(jù)表明哪種抗驚厥藥物比其他藥物更有效。由于左乙拉西坦的神經(jīng)精神不良反應(yīng)，當(dāng)出現(xiàn)急性精神行為異常時(shí)很難區(qū)分是疾病還是藥物所導(dǎo)致，因此一般不推薦使用。拉莫三嗪、苯二氮?類和拉考沙胺對認(rèn)知功能沒有較大影響，可以考慮使用。????3.2抗精神異常治療?在免疫治療開始之后，藥物可以安全有效地用于治療AE患者的精神疾病。苯二氮?類藥物（通常是高劑量的）在疾病早期常用于治療躁動(dòng)、癲癇和緊張癥。在部分以緊張癥為突出特征的患兒中應(yīng)避免使用抗精神病藥物，以免誘發(fā)抗精神病藥物惡性綜合征。????3.3電驚厥療法（ECT）?AE可能出現(xiàn)神經(jīng)和精神癥狀相結(jié)合的表現(xiàn)，且均可占主導(dǎo)地位。有證據(jù)表明僅使用免疫抑制治療不能控制所有癥狀，特別是精神癥狀。一些研究表明，可應(yīng)用ECT來管理在免疫抑制治療開始后很長一段時(shí)間內(nèi)仍持續(xù)存在的自主神經(jīng)功能癥狀、緊張和精神異常。惡性緊張癥是抗NMDAR腦炎的一種嚴(yán)重和危及生命的神經(jīng)精神并發(fā)癥，除了免疫抑制療法外，通常還需要有針對性的治療，而ECT即為一種有效且耐受性好的治療方法。一些患者在ECT后取得了顯著療效，昏迷、緊張、精神病和妄想等癥狀均有明顯改善。????3.4其他治療?AE的恢復(fù)期時(shí)間往往較長，積極主動(dòng)地進(jìn)行身體、職業(yè)和語言治療以及心理健康服務(wù)，可以極大地改善患者的預(yù)后并重新融入他們的群體；對伴發(fā)腫瘤的患者，則應(yīng)積極切除治療。復(fù)發(fā)治療????AE患者可在完全或部分康復(fù)后出現(xiàn)癥狀惡化，復(fù)發(fā)的表現(xiàn)通常傾向于與初次發(fā)作相類似的表現(xiàn)。在抗NMDAR腦炎患者中，復(fù)發(fā)的表現(xiàn)往往比初次發(fā)作的癥狀要輕，常表現(xiàn)為意識不清、記憶力減退、性格改變、幻覺或新的癲癇發(fā)作。其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)在2年內(nèi)約為12%（但此后仍有復(fù)發(fā)的可能），在未經(jīng)治療的患者中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高，在僅接受一線治療的患者中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)中等，在接受二線治療的患者中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最低。復(fù)發(fā)患者通?？稍诓扇∫痪€治療后使用二線治療，并可能需要較長時(shí)間的二線治療，尤其是利妥昔單抗，但尚未確定其最佳的治療時(shí)間。在其他類型的AE中，復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)尚不明確。與NMDAR抗體相比，LGI1抗體和CASPR2抗體可能更多與輕癥腦炎相關(guān)，而非慢性或復(fù)發(fā)性腦炎。類似的治療策略也可用于其他抗體類型的AE。????近年來，AE臨床診斷的標(biāo)準(zhǔn)和指南專家共識已逐漸形成。然而，目前尚無AE治療的隨機(jī)對照試驗(yàn)，且AE使用的免疫治療藥物支持證據(jù)水平較低，免疫治療藥物的安全性需進(jìn)一步探討。我們建議，對AE應(yīng)早診斷、早治療，但應(yīng)避免類固醇濫用，以防止?jié)撛诘恼J(rèn)知和其他不良反應(yīng)。每一種免疫治療藥物都有其自身的優(yōu)缺點(diǎn)，通常需要將這些藥物進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕M合以達(dá)到相互補(bǔ)充和協(xié)同作用。山東醫(yī)藥??2021年1月第61卷第2期作者：高月娜（山東省婦幼保健院）楊曉雯（山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院）高玉興（山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院?）

快速進(jìn)展的“小腦性共濟(jì)失調(diào)”病因有很多種，其中一種是“原發(fā)性自身免疫性小腦炎”，免疫治療有效！部分單向病程、短期免疫治療效果良好；部分會多次復(fù)發(fā)，為避免反復(fù)大劑量激素沖擊，需要加用長程免疫調(diào)節(jié)藥物，預(yù)后同樣良好！

抗二肽基肽酶樣蛋白‐6（dipeptidyl‐peptidase‐likeprotein6，DPPX）抗體腦炎是一種由血清和（或）腦脊液中DPPX抗體介導(dǎo)的慢性或亞急性進(jìn)展性自身免疫性腦炎，由Boronat等[1]于2013年首次報(bào)告。臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，胃腸功能障礙(主要為腹瀉)、認(rèn)知‐精神障礙和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（centralnervoussystem,CNS）過度興奮為本病的典型表現(xiàn)，可伴發(fā)淋巴瘤，影像學(xué)多無特異性改變，免疫治療有效但容易復(fù)發(fā)[2]。目前全球約有60例左右報(bào)道，以美國梅奧診所的病例數(shù)最多[3]，我國共有12例報(bào)道（中國大陸11例，臺灣省1例），其中1例為抗NMDAR抗體并抗DPPX抗體雙陽性腦炎[4]。通常亞急性或隱襲起病，病情進(jìn)行性加重，起病后8個(gè)月達(dá)高峰[2]。Mayo2014年的一項(xiàng)研究納入了20例患者，中位發(fā)病年齡為53歲（范圍13~75歲），其中男性患者12例，占60.0%[3]；2017年的一項(xiàng)研究納入39例患者，中位發(fā)病年齡為52歲（范圍13~76歲），其中男性27例，占69.2%[2]；兩項(xiàng)研究均顯示男性患者多于女性。臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，嚴(yán)重腹瀉和(或)明顯體重下降為最常見前驅(qū)癥狀，67%的患者出現(xiàn)了體重減輕/胃腸道癥狀、認(rèn)知‐精神障礙（認(rèn)知障礙：主要表現(xiàn)為記憶力下降、定向力和執(zhí)行力障礙；精神障礙：主要表現(xiàn)為幻覺、抑郁和偏執(zhí)妄想，部分表現(xiàn)為易激惹或緘默）和CNS過度興奮（包括過度驚駭、肌陣攣、肌強(qiáng)直、震顫、癲癇發(fā)作等）三聯(lián)征[2]。除上述三聯(lián)征外，約近一半的患者表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)，可見步態(tài)不穩(wěn)、構(gòu)音障礙等癥狀。累及球部可出現(xiàn)呼吸困難和吞咽困難[3]。因腦干、小腦受累，患者可出現(xiàn)多種眼球異常運(yùn)動(dòng)，以眼球震顫最為常見，其次為復(fù)視，少數(shù)出現(xiàn)斜視性眼陣攣、視野缺損及視物模糊[3,5]。此外，既往文獻(xiàn)報(bào)道1例患者以神經(jīng)源性瘙癢為主要癥狀，皮膚局部治療無效，而免疫治療獲得緩解[6]。神經(jīng)源性瘙癢可能與DPPX抗體導(dǎo)致脊髓背角神經(jīng)元興奮性增高、進(jìn)而對觸覺和熱刺激的敏感性增強(qiáng)有關(guān)。部分患者可有感覺遲鈍、感覺過敏(觸摸痛)和感覺異常[2,7]。失眠最為常見，其次為嗜睡、日間過度睡眠，其他特殊睡眠障礙表現(xiàn)形式還包括周期性肢體抖動(dòng)睡眠、睡眠呼吸暫停低通氣、快速動(dòng)眼期睡眠障礙等[3]。目前關(guān)于DPPX抗體相關(guān)腦炎的診斷尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。符合以下幾個(gè)特征，可考慮診斷本?。孩匐[襲性或亞急性起病，嚴(yán)重腹瀉和（或）體重下降、認(rèn)知‐精神障礙和CNS過度興奮為主要表現(xiàn)；②血清和(或)腦脊液DPPX抗體陽性；③排除其他可能疾?。虎苊庖咧委熡行?。具體診斷標(biāo)準(zhǔn)可以參考《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》的自身免疫性腦炎確診標(biāo)準(zhǔn)。在抗DPPX抗體腦炎的各項(xiàng)輔助檢查中，血清或腦脊液DPPX抗體陽性最具診斷價(jià)值。本病需與抗NMDAR腦炎[8,9]、抗IgLON家族蛋白5（IgLONfamilymember5）抗體相關(guān)腦病[10]、Whipple病、僵人綜合征（stiff‐personsyndrome，SPS）、莫旺綜合征（Morvansyndrome）、感染性腦炎、神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病、中毒和代謝性腦病及其他類型自身免疫性腦炎相鑒別。目前抗DPPX腦炎尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案和管理策略，通常參考其他常見的自身免疫性腦炎的臨床治療策略，主要包括免疫治療、抗腫瘤治療、長期治療和對癥治療。一線免疫治療包括大劑量皮質(zhì)類固醇（甲潑尼龍1000mg靜脈給藥，持續(xù)3-5天，隨后逐漸減量）、靜脈注射免疫球蛋白（0.4g/kg/天，持續(xù)5天）和血漿置換。二線治療包括利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤。激素聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白和(或)血漿置換是目前已取得臨床共識的治療方案。對合并腫瘤的治療同樣重要，針對非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病可根據(jù)血液科經(jīng)驗(yàn)實(shí)施相應(yīng)化療方案。由于激素和利妥昔單抗治療可能掩蓋腫瘤癥狀，故免疫抑制治療之前和隨訪期間行必要的診斷性檢查排除腫瘤尤為重要[6]。DPPX抗體相關(guān)腦炎易復(fù)發(fā)，多在免疫治療藥物逐漸減量期間出現(xiàn)[1,2,5]，故在此過程中需要密切關(guān)注病情有無波動(dòng)、加重和復(fù)發(fā)，并注意加強(qiáng)隨訪。該病對免疫治療有反應(yīng)。HARA等人的研究結(jié)果顯示，免疫治療后約60%的患者有中等或明顯改善，23%患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，17%死亡[2]。低滴度抗體和不伴發(fā)腫瘤的患者可能有良好的預(yù)后[11]。[1]BORONATA,GELFANDJM,GRESA-ARRIBASN,etal.Encephalitisandantibodiestodipeptidyl-peptidase-likeprotein-6,asubunitofKv4.2potassiumchannels[J].AnnNeurol,2013,73(1):120-8.[2]HARAM,ARI?OH,PETIT-PEDROLM,etal.DPPXantibody-associatedencephalitis:Mainsyndromeandantibodyeffects[J].Neurology,2017,88(14):1340-8.[3]TOBINWO,LENNONVA,KOMOROWSKIL,etal.DPPXpotassiumchannelantibody:frequency,clinicalaccompaniments,andoutcomesin20patients[J].Neurology,2014,83(20):1797-803.[4]田勝,鄭合情,劉盼,etal.抗N-甲基-D-天冬氨酸受體、二肽基肽酶樣蛋白抗體雙重陽性腦炎一例[J].中華神經(jīng)科雜志,2021,54(03):255-7.[5]MICIELIJA,NEWMANNJ,KASECS,etal.TeachingVideoNeuroImages:Opsoclonusinanti-DPPXencephalitis[J].Neurology,2019,92(19):e2298.[6]WIJNTJESJ,BECHAKRAM,SCHREURSMWJ,etal.Pruritusinanti-DPPXencephalitis[J].NeurolNeuroimmunolNeuroinflamm,2018,5(3):e455.[7]BALINTB,JARIUSS,NAGELS,etal.Progressiveencephalomyelitiswithrigidityandmyoclonus:anewvariantwithDPPXantibodies[J].Neurology,2014,82(17):1521-8.[8]DALMAUJ,ARMANGUéT,PLANAGUMàJ,etal.Anupdateonanti-NMDAreceptorencephalitisforneurologistsandpsychiatrists:mechanismsandmodels[J].TheLancetNeurology,2019,18(11):1045-57.[9]BACCHIS,FRANKEK,WEWEGAMAD,etal.Magneticresonanceimagingandpositronemissiontomographyinanti-NMDAreceptorencephalitis:Asystematicreview[J].JClinNeurosci,2018,52:54-9.[10]HEIDBREDERA,PHILIPPK.Anti-IgLON5Disease[J].CurrTreatOptionsNeurol,2018,20(8):29.[11]ZHOUQ,ZHUX,MENGH,etal.Anti-dipeptidyl-peptidase-likeprotein6encephalitis,ararecauseofreversiblerapidprogressivedementiaandinsomnia[J].Journalofneuroimmunology,2020,339:577114.

19歲男性，表現(xiàn)為逐漸加重的疲勞、白天過度嗜睡和頭痛2月?；颊弑蛔⒁獾接幸庾R模糊、定向障礙和幻覺。查體時(shí)患者神志清，能夠遵囑完成簡單的任務(wù)。但無法流利說話或回答問題，并表現(xiàn)出不受約束的行為（disinhibitedbehavior）。由于患者的腦病表現(xiàn)，行神經(jīng)影像學(xué)檢查，結(jié)果顯示下丘腦、額葉下內(nèi)側(cè)、扣帶回、顳葉內(nèi)側(cè)和中腦背側(cè)對稱性T2WI和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）高信號（圖1）。（圖1：中腦喙側(cè)水平的軸位MRI可見[A]額葉下內(nèi)側(cè)T2高信號；[B]下丘腦、乳頭體[箭]、背側(cè)中腦和導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)[]FLAIR高信號；[C]顳葉內(nèi)側(cè)[箭頭]和額葉下內(nèi)側(cè)[箭]T1增強(qiáng)后強(qiáng)化；側(cè)腦室水平的軸位MRI可見[D]扣帶回T2高信號；[E]胼胝體膝部膝FLAIR高信號[箭]；[F]扣帶回T1增強(qiáng)后強(qiáng)化[箭]）（圖2：胸部CT可見前縱隔中一邊界清楚的腫塊，提示精原細(xì)胞瘤[箭頭]）診治經(jīng)過：這些發(fā)現(xiàn)提示抗Ma2相關(guān)腦炎，行血清抗Ma2抗體檢測和原發(fā)腫瘤篩查。胸部CT顯示前縱隔中有一邊界清楚的腫塊（圖2）?？筂a2抗體陽性?；颊呓邮莒o脈注射類固醇激素、血漿置換術(shù)、靜脈注射免疫球蛋白和利妥昔單抗等免疫治療，但神經(jīng)系統(tǒng)癥狀無明顯改善?？v隔腫塊被切除，組織病理學(xué)顯示為精原細(xì)胞瘤。在12周的隨訪中，患者的病情沒有變化。最終診斷：抗Ma2腦炎討論：抗Ma2腦炎是一種以邊緣葉、間腦和/或腦干功能障礙為特征的副腫瘤性疾病。在大多數(shù)患者中，神經(jīng)影像學(xué)可見顳葉內(nèi)側(cè)、下丘腦和中腦受累。較少見杏仁核、丘腦、基底節(jié)、腦橋、前延髓和小腦腳受累。強(qiáng)化通常見于受累區(qū)域。即使在不典型的臨床表現(xiàn)中，這一組神經(jīng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)也是抗Ma2腦炎的特征，應(yīng)啟動(dòng)針對性的血清抗體檢測、原發(fā)腫瘤篩查和免疫治療。在38例患者中，34例（89%）發(fā)現(xiàn)腫瘤，18例（47%）位于睪丸內(nèi)。精原細(xì)胞瘤可能出現(xiàn)在睪丸外位置，例如縱隔，需要進(jìn)一步檢查。治療包括手術(shù)和免疫治療。手術(shù)旨在去除原發(fā)腫瘤以阻止抗體的產(chǎn)生。免疫治療旨在減少抗體和炎癥。＞50%患者的神經(jīng)功能缺損通過治療可有改善或穩(wěn)定，大多數(shù)為合并睪丸生殖細(xì)胞腫瘤的患者。對于有腦病的年輕患者，存在抗Ma2腦炎特征性神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)應(yīng)啟動(dòng)血清抗Ma2抗體檢測、原發(fā)腫瘤的篩查和切除以及免疫治療。參考文獻(xiàn)BosemaniT,HuismanTA,PorettiA.Anti-Ma2-associatedparaneoplasticencephalitisinamaleadolescentwithmediastinalseminoma.PediatrNeurol.2014Apr;50(4):433-4.