腦炎

癲癇與神經(jīng)電生理?脫髓鞘及自免腦二三事?2022-07-0719:29?發(fā)表于浙江????抗N-甲基-D-天門冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體腦炎是一種由抗NMDA受體抗體介導(dǎo)的自身免疫性腦炎。2007年Dalmau等發(fā)現(xiàn)本病的致病性抗體和診斷標(biāo)志物，即抗NMDA受體抗體，明確了抗NMDA受體腦炎的概念。目前，抗NMDA受體腦炎是最常見的自身免疫性腦炎之一，多見于青年人及兒童。臨床特點為急性或亞急性起病的精神行為和（或）認(rèn)知障礙、記憶障礙、睡眠障礙、癇性發(fā)作、運動障礙、意識水平下降、自主神經(jīng)功能紊亂和中樞性通氣不足等表現(xiàn)。成人患者與卵巢畸胎瘤相關(guān)，但兒童病例畸胎瘤少見。大部分患者經(jīng)免疫治療、腫瘤切除及對癥支持可完全治愈，預(yù)后良好，但仍有部分患者復(fù)發(fā)。目前，有關(guān)抗NMDA受體腦炎兒童病例復(fù)發(fā)的文獻較少，兒科臨床醫(yī)生對本病復(fù)發(fā)的認(rèn)識不足，可能導(dǎo)致誤診、漏診及延誤治療。為此，本文對兒童復(fù)發(fā)性抗NMDA受體腦炎的臨床特點及診治進行述評，以提高兒科醫(yī)生對本病復(fù)發(fā)的認(rèn)識。?抗NMDA受體腦炎復(fù)發(fā)的定義為患者癥狀緩解或穩(wěn)定至少2個月后，出現(xiàn)其他原因不能解釋的神經(jīng)或精神癥狀，或癥狀的加重。目前報道顯示抗NMDA受體腦炎的復(fù)發(fā)率為4％-25％，復(fù)發(fā)與初次發(fā)病時間間隔5個月至13年不等。Dalmau對500余例抗NMDA受體腦炎患者隨訪2年，12％出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)者中33％為多次復(fù)發(fā)。關(guān)鴻志等報道16例患者多次復(fù)發(fā)占50％，復(fù)發(fā)間隔時間從數(shù)周到1年以上。有研究表明，復(fù)發(fā)的危險因素包括未發(fā)現(xiàn)畸胎瘤者、病情嚴(yán)重者、首次起病時未進行免疫治療者或免疫治療不規(guī)范者。再次病毒感染常為復(fù)發(fā)的誘因，有報道顯示，感染HSV可導(dǎo)致本病的復(fù)發(fā)，推測病毒可能與NMDA受體存在交叉抗原性，感染后誘發(fā)機體啟動免疫反應(yīng)。Ferrafiat等研究發(fā)現(xiàn)，首次發(fā)病時出現(xiàn)緊張癥的患兒約72％出現(xiàn)復(fù)發(fā)，而無緊張癥者再次發(fā)作僅占27％，提示兒童抗NMDA受體腦炎初發(fā)時伴有緊張癥者需警惕出現(xiàn)復(fù)發(fā)的可能。Nosadini等對86例＜18歲的患兒研究發(fā)現(xiàn)，早期使用免疫抑制劑、初次發(fā)病使用二線免疫抑制劑均可減低復(fù)發(fā)率。Wang等報道，71例兒童患者中3例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，均為未使用二線免疫抑制劑的患兒。推測二線免疫抑制劑減少復(fù)發(fā)的機制：利妥昔單抗通過抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性、補體激活、誘導(dǎo)凋亡，耗盡了幼稚B細(xì)胞及記憶B細(xì)胞；環(huán)磷酰胺、麥考酚酸酯具有抗淋巴細(xì)胞增殖的作用。判斷抗NMDA受體腦炎是否復(fù)發(fā)主要依據(jù)臨床癥狀學(xué)，據(jù)關(guān)鴻志等觀察，緩解期任何癥狀的復(fù)發(fā)（如精神神經(jīng)癥狀或癲癇發(fā)作），都提示復(fù)發(fā)的可能。Dalmau等報道，復(fù)發(fā)時出現(xiàn)其他原因不能解釋的新的精神或神經(jīng)綜合征，復(fù)發(fā)可僅出現(xiàn)首次發(fā)作時的部分癥狀，甚至僅為單一癥狀。據(jù)Nosadini等報道多數(shù)患者復(fù)發(fā)時的病情較首次發(fā)病輕，且以單一癥狀復(fù)發(fā)多見，疾病的嚴(yán)重程度包括癥狀數(shù)量、mRS（改良Rankin量表）評分和ICU入住率等均較初次發(fā)病輕。少數(shù)情況下，復(fù)發(fā)還可出現(xiàn)不同于初次發(fā)病的新癥狀，如腦干及小腦受累的癥狀（復(fù)視、視物模糊、面部麻木、吞咽困難、共濟失調(diào)），這些癥狀不屬于抗NMDA受體腦炎常見的主要癥狀。????抗NMDA受體抗體是本病特異性診斷標(biāo)志，該抗體檢測對判斷復(fù)發(fā)也有重要意義。研究表明，經(jīng)免疫治療癥狀改善后，血及腦脊液抗體滴度均下降，復(fù)發(fā)時血及腦脊液抗體滴度均上升?？筃MDA受體抗體主要在鞘內(nèi)合成，腦脊液抗體濃度高于血清濃度，復(fù)發(fā)時腦脊液抗體滴度及陽性率均較血清高。腦脊液抗體變化與復(fù)發(fā)密切相關(guān)，血清抗體可以自行轉(zhuǎn)陰或在治療后轉(zhuǎn)陰，而腦脊液抗體可持續(xù)呈陽性，這可能與抗NMDA受體腦炎復(fù)發(fā)有關(guān)。抗NMDA受體抗體持續(xù)的鞘內(nèi)合成可能是抗NMDA受體腦炎復(fù)發(fā)的基礎(chǔ)。所以，抗NMDA受體腦炎復(fù)發(fā)時再次行腰椎穿刺并檢測腦脊液和血清中相關(guān)抗體滴度仍十分必要。????多數(shù)報道顯示，抗NMDA受體腦炎復(fù)發(fā)時神經(jīng)影像學(xué)改變同初次發(fā)作一樣，并無特異性改變。也有研究發(fā)現(xiàn)影像學(xué)具有類似炎性脫髓鞘改變的抗NMDA受體腦炎可能更容易復(fù)發(fā)。正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT）在評價抗NMDA受體腦炎的活動性方面具有一定意義，對于頭顱MRI陰性的患者，PET是重要的神經(jīng)影像學(xué)評價手段。抗NMDA受體腦炎PET在急性期一般以雙側(cè)額葉與顳葉代謝增高，枕葉代謝減低為特征性改變。關(guān)鴻志等報道復(fù)發(fā)病例以枕葉代謝減低為著，伴多個腦葉代謝減低，個別可見海馬高代謝，與腦炎的活動性相符。????對于復(fù)發(fā)性抗NMDA受體腦炎的治療，目前尚無統(tǒng)一方案。推薦急性發(fā)作期再次給予激素沖擊治療或丙種球蛋白治療，二者療效肯定并在臨床上得到廣泛應(yīng)用。利妥昔單抗及環(huán)磷酰胺等二線藥物治療的使用可能對減少或者延緩復(fù)發(fā)有效，Titulaer等研究認(rèn)為，對于復(fù)發(fā)性抗NMDA受體腦炎特別是多次復(fù)發(fā)者很有必要加用二線免疫治療方案。緩解期維持性免疫治療方案也無相關(guān)共識，一般認(rèn)為初次治療口服糖皮質(zhì)激素3-6個月，復(fù)發(fā)后激素治療則需要維持6個月以上。Dalmau等建議，除了首次輕癥狀且發(fā)現(xiàn)并切除畸胎瘤的患者，其他情況均有必要進行長程免疫治療。長程免疫治療一般是指持續(xù)至少1年的口服硫唑嘌呤或者嗎替麥考酚酯治療。需要強調(diào)的是，雖然兒童病例畸胎瘤少見，但復(fù)發(fā)時仍需要積極篩查腫瘤并及時切除，有研究證實卵巢畸胎瘤切除后可降低23％的復(fù)發(fā)可能。????綜上所述，隨著神經(jīng)免疫領(lǐng)域研究水平的進一步提高，復(fù)發(fā)性抗NMDA受體腦炎的報道逐步增多。對復(fù)發(fā)性抗NMDA受體腦炎的正確認(rèn)識有助于及時選擇合理的治療方案，提高患者的生活品質(zhì)。癲癇與神經(jīng)電生理學(xué)雜志??2021年6月第30卷第3期作者：竇慶陽?束曉梅（遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒科）

自身免疫性腦炎(autoimmuneencephalitis,AE)泛指一類由自身免疫機制介導(dǎo)的腦炎，但一般特指抗神經(jīng)抗體相關(guān)的腦炎，例如抗NMDA受體腦炎等。AE合并相關(guān)腫瘤者，稱為副腫瘤性AE。急性播散性腦脊髓炎、Bickerstaff腦干腦炎等也屬于廣義的AE范疇。在2005年，美國賓夕法尼亞大學(xué)的JosephDalmua教授報道了一組病情嚴(yán)重的、具有潛在致命性的、但是對治療有反應(yīng)的副瘤性腦炎病例。該組病人具有3個特點：年輕發(fā)病、卵巢畸胎瘤相關(guān)、存在針對海馬神經(jīng)元細(xì)胞膜上未知抗原的抗體。兩年后，于2007年，Dalmau等確定了這種表達在神經(jīng)元細(xì)胞膜上的自身抗原是N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartateReceptor,NMDAR)，并且首次提出了抗NMDAR抗體在這種腦炎中的病理性作用，對抗NMDAR腦炎進行了詳細(xì)的描述。自此，與AE相關(guān)的新抗體不斷涌現(xiàn)。國內(nèi)最早的自身免疫性腦炎的報道見于2010年,北京友誼醫(yī)院報道了首例確診的NMDAR腦炎。AE主要病因主要通過體液或者細(xì)胞免疫反應(yīng)介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。其中抗細(xì)胞表面蛋白抗體通常具有明確的致病性?？筃MDAR抗體可導(dǎo)致神經(jīng)元表面的NMDAR可逆性的減少，并不引起神經(jīng)元壞死。腫瘤和前驅(qū)感染事件常為AE的誘因。經(jīng)過統(tǒng)計AE的發(fā)病率占所有腦炎發(fā)病人數(shù)的10%~20%，估算年發(fā)病率約1/10萬。最常見的是抗NMDAR腦炎約占AE的80%，其他AE相關(guān)抗體包括：抗GAD、CASPR2、IgLON5、AMPAR、DPPX等。AE臨床表現(xiàn)有以下幾點：1.主要癥狀：包括精神行為異常、認(rèn)知障礙、近事記憶力下降、癲癇發(fā)作、言語障礙、運動障礙、不自主運動、意識水平下降與昏迷、自主神經(jīng)功能障礙等。臨床一般呈急性或亞急性起病，迅速進展出現(xiàn)多種癥狀。部分患者以單一的神經(jīng)或精神癥狀起病，并在起病數(shù)周甚至數(shù)月之后才進展出現(xiàn)其他癥狀。不自主運動在抗NMDAR腦炎中比較常見，表現(xiàn)為面部的不自主運動、肢體震顫、舞蹈樣動作，甚至角弓反張。自主神經(jīng)功能障礙包括竇性心動過速、泌涎增多、竇性心動過緩、低血壓、中樞性發(fā)熱、體溫過低和中樞性低通氣等。2.其他癥狀：患者可能會有各種形式的睡眠障礙，包括失眠、快速動眼睡眠期行為異常、日間過度睡眠、嗜睡、睡眠覺醒周期紊亂等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)局灶性損害比較少見，抗NMDAR腦炎可累及腦干、小腦等，引起復(fù)視、共濟失調(diào)和肢體癱瘓等。AE的檢查診斷有下面幾種：1.腦脊液檢查：腰椎穿刺壓力正?；蛏?；腦脊液白細(xì)胞數(shù)輕度升高或正常，少數(shù)超過100×10/L，腦脊液細(xì)胞學(xué)多呈淋巴細(xì)胞性炎癥，偶見中性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞。腦脊液蛋白輕度升高，寡克隆區(qū)帶可呈陽性。2.磁共振（MRI）：抗NMDAR腦炎的顱腦MRI可無明顯異常，或僅有散在的皮質(zhì)、皮質(zhì)下點片狀FLAIR和T2高信號；部分患者可見邊緣系統(tǒng)病灶，病灶分布也可超出邊緣系統(tǒng)的范圍。抗LGI1、GAD、AMPAR、GABAbR抗體相關(guān)的邊緣性腦炎病灶主要位于海馬區(qū)。3.正電子發(fā)射計算機斷層掃描（PET）：抗NMDAR腦炎的正電子發(fā)射計算機斷層掃描可見雙側(cè)枕葉代謝明顯減低，伴額葉與基底核代謝升高。自身免疫性邊緣性腦炎可見雙側(cè)或單側(cè)海馬區(qū)代謝增高。4.腦電圖掃描儀：腦電圖表現(xiàn)為彌散或多重慢波。有時在重癥患者中癲癇發(fā)作，慢波和腦電圖異常更具體，更常見。顳葉引起的癲癇會影響邊緣系統(tǒng)。5.抗神經(jīng)抗體測試：診斷測試主要檢測血清/腦脊液中的抗神經(jīng)抗體。常用的抗體是NMDAR，LGI1，GAD，AMPAR，gabab，caspr2，iglon5等。通常發(fā)現(xiàn)抗NMDAR抗體和抗GAD抗體在腦脊液測試中呈陽性。6.其他檢查：阻塞性睡眠呼吸暫停，喘息，REM睡眠行為異常，眼球運動和異常睡眠結(jié)構(gòu)。根據(jù)韓國自身免疫性腦炎診治專家的共識，診斷條件包括臨床癥狀，輔助檢查和確診檢查，應(yīng)合理排除其他原因。AE相關(guān)治療1.血漿蛋白在進行藥物治療的時候，可以將血漿蛋白和激素聯(lián)合在一起進行治療，聯(lián)合使用，能夠有效的治療自身免疫性腦炎，同時，在進行靜脈注射的時候，不要去馬上去醫(yī)院進行血漿交換，因為血漿交換很有可讓我們的藥效難以作用于自身抗體的合成，而且對于腦脊液抗體呈陽性，顯示出來血清抗體陰性的病例中，血漿交換的療效還是需要達到一個真實的效果的。2.糖皮質(zhì)激素對于自體免疫性腦炎患者，糖皮質(zhì)激素治療屬于自體免疫性腦炎的有效治療方法，一般可用來沖擊療法，即在糖皮質(zhì)激素治療后，必須可改為口服，并根據(jù)自己的身體情況而定。情況逐漸好轉(zhuǎn)，服藥量逐漸減少，但對輕癥患者，建議不用沖擊療法，直接采用口服激素治療即可，療程一般為六個月左右。還要進行腦炎活動性的評估，在治療期間一定要注意病情是否出現(xiàn)了波動情況和復(fù)發(fā)情況，這也是需要患者要認(rèn)真注意的。3.免疫球蛋白面對自身免疫性腦炎免疫球蛋白也是屬于一些免疫治療方案，因為免疫球蛋白能夠增強患者的抗感染能力，同時讓患者的免疫系統(tǒng)得到一個調(diào)節(jié)的作用，當(dāng)然對于一些比較嚴(yán)重的患者，可以采用激素聯(lián)合使用，能夠達到一個更好的療效使用時間。大多數(shù)約為二至四個星期左右，重復(fù)使用LVIG或者重復(fù)或者多輪使用，LVIG比較適用于重癥患者，還有一些復(fù)發(fā)性的患者也可以這樣治療。4.利妥昔單抗如果性腦炎患者進行了一線治療，但是沒有顯著的效果，可以根據(jù)外周血CD陽性的B細(xì)胞水平進行加熱的藥物治療，藥物治療通常使用利妥昔單抗國外抗NMDA受體腦炎患者就可以采用利妥昔單抗的比例，但是通常處于在50%以上，在國內(nèi)，這種藥物是可以用于自身免疫性腦炎病，而且還需要根據(jù)藥物說明書來進行藥物治療，同時也要尊重患者的自主決定權(quán)，這樣才能夠減少感染的風(fēng)險或產(chǎn)生一些不良的反應(yīng)。5.手術(shù)治療針對自身免疫性腦炎進行手術(shù)治療也是一種治療方案，因為腫瘤和自身免疫性腦炎之間不存在比較密切的關(guān)系的，所以自身免疫性腦炎就有可能患有合并腦瘤的情況，合并腫瘤的情況，這個時候可以通過進行手術(shù)治療來切除腫瘤，手術(shù)治療是一種比較保守的方案，同時也能夠產(chǎn)生效果比較迅速。AE診療相關(guān)機構(gòu)北京協(xié)和醫(yī)院關(guān)鴻志醫(yī)學(xué)博士，神經(jīng)科教授，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師。累計診治自身免疫性腦炎與副腫瘤神經(jīng)綜合征（截止2017年）500余例，在國內(nèi)首先分析報道了復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎、重癥自身免疫性腦炎和抗GABAR腦炎等臨床隊列研究，首先發(fā)現(xiàn)并報道了抗Ma2腦炎和抗IgLON5腦病等罕見腦炎病例；總結(jié)提出了自免腦炎的加強一線免疫治療方案與長程免疫治療方案,執(zhí)筆《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》。在國際上首先報道了應(yīng)用腦脊液二代測序等新技術(shù)診斷皰疹病毒腦炎、李斯特菌腦膜腦炎與神經(jīng)布病的研究成果。以第一作者和通訊作者在國內(nèi)核心學(xué)術(shù)期刊和SCI期刊發(fā)表腦炎與腦脊液學(xué)論文70余篇。腦炎與腦脊液學(xué)工作多次獲得北京協(xié)和醫(yī)院醫(yī)療成果獎表彰。復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院朱國行主任醫(yī)師、教授、碩導(dǎo)神經(jīng)內(nèi)科從1991年起一直在臨床一線工作。1996年獲臨床醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，1996年升主治醫(yī)師，1998年升副教授，主要從事癲癇、頭痛、睡眠障礙、腦炎（自身免疫性腦炎）、神經(jīng)痛及腦血管病等神經(jīng)內(nèi)科疾病的診治和腦電圖的臨床應(yīng)用。擅長癲癇、頭痛、睡眠障礙、腦炎（自身免疫性腦炎）、神經(jīng)痛及腦血管病等神經(jīng)內(nèi)科疾病的診治和腦電圖的判讀分析。雖然藥物和手術(shù)可以治療患者的病癥，但最主要的還是需要養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣。不抽煙、不喝酒、不要食入過多高碳化合物，飲食多以清淡為主，補充適量的高蛋白質(zhì)，平時多吃瓜果蔬菜類富含膳食纖維的食物。

血清抗體陰性自身免疫性腦炎（AE）是指沒有任何可識別致病抗體的AE。盡管它是AE的主要亞型，但在臨床特征、治療和預(yù)后方面存在許多未被滿足的需求。?關(guān)于血清抗體陰性的AE的研究目前相對較少，在兒科患者進行的研究發(fā)現(xiàn)：與經(jīng)典的NMDAR相關(guān)腦炎相比，抗體陰性AE與較差的認(rèn)知結(jié)果相關(guān)；且可能有更嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙；積極免疫治療對于獲得良好預(yù)后至關(guān)重要。一項在成人患者進行的多中心研究發(fā)現(xiàn)2年預(yù)后良好的患者(mRS0-2)比例約為56.5%。其中難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)、發(fā)病年齡≥60歲、可能的AE（ANPRA亞型）、幕下受累和免疫治療延遲≥1個月與較差的2年預(yù)后有明顯相關(guān)性。MRI的縱向分析發(fā)現(xiàn)小腦萎縮、彌漫性腦萎縮或內(nèi)側(cè)顳葉萎縮表明預(yù)后不佳。關(guān)于抗體陰性AE的多中心，多病例數(shù)的研究還需要更多臨床數(shù)據(jù)充實，但從目前公布的結(jié)果來說，需要臨床醫(yī)生對此有更積極的態(tài)度和治療措施改善患者的長期預(yù)后。

3個月前，39歲的趙女士無明顯誘因出現(xiàn)高熱、頭痛等癥狀，在外院診斷為自身免疫性腦炎。經(jīng)治，趙女士高熱、頭痛癥狀緩解，遺留雙下肢肌肉萎縮、無力、麻木，小便失禁等癥狀，經(jīng)人介紹，來到西安市中醫(yī)醫(yī)院針灸推拿康復(fù)科就診，經(jīng)過兩療程的針灸及康復(fù)治療，目前趙女士已能自行步行10余米，小便失禁的癥狀明顯改善。那么，針灸何以治療自身免疫性腦炎？一起來聽聽安軍明主任醫(yī)師怎么說。安軍明主任醫(yī)師介紹到，自身免疫性腦炎是由自身免疫機制介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病，占所有腦炎患者的10%-20%，其臨床表現(xiàn)有精神行為異常、認(rèn)知功能障礙、癲癇等。趙女士的自身免疫性腦炎后遺諸癥屬于祖國醫(yī)學(xué)“痿證”的范疇，患者發(fā)病時熱邪燔灼，傷津耗血，筋脈失養(yǎng)，宗筋馳縱，而發(fā)生痿證。依據(jù)“陽明者胃也，受盛水谷，故為五臟六腑之海，皮、肉、筋、脈、骨，皆資水谷之精，故陽明主潤宗筋，痿則機關(guān)不利，筋骨不和，皆由陽明不能濡養(yǎng)，所以治痿獨取陽明也”的原則，安軍明主任醫(yī)師為趙女士針灸治療時穴取：百會、四神聰、中脘、梁門、氣海、關(guān)元、中極、肩髃、曲池、手三里、合谷、風(fēng)市、伏兔、陽陵泉、陰陵泉、足三里、上巨虛、下巨虛、豐隆、三陰交、懸鐘、太沖、太溪等穴。針刺方法：穴位常規(guī)消毒，取無菌針灸針0.30mm×50mm，針刺得氣后，行提插捻轉(zhuǎn)，施以平補平瀉的運針手法，留針30分鐘，每日1次。10次為1療程。其中所選肩髃、曲池、手三里、合谷、伏免、足三里、上巨虛、下巨虛、豐隆分別為手足陽明經(jīng)穴，加上腎經(jīng)原穴太溪、肝經(jīng)原穴太沖、筋會陽陵泉等穴，共奏益津血、健脾胃、強筋骨之功，使肌膚經(jīng)筋得養(yǎng)，經(jīng)氣得通，則痿證自愈。筆者通過本例患者的治療體會，認(rèn)為針灸治療痿癥應(yīng)在患者生命體征平穩(wěn)后及時介入，針灸同時配合康復(fù)訓(xùn)練，可加快肌力恢復(fù)。而且針灸治療期間，患者的依從性好，無不良反應(yīng)發(fā)生，值得臨床推廣應(yīng)用。稿件來源：針灸推拿康復(fù)科張津銘稿件審核：針灸推拿康復(fù)科安軍明

后腦勺疼不一定是腦炎癥狀。首先需要排除外傷。需要認(rèn)真詢問有無外傷史。如果有需要盡快查頭顱核磁，排除顱內(nèi)出血。其次需要了解有無發(fā)熱、流鼻涕其他癥狀。1，感染性疾病可能會出現(xiàn)頭痛癥狀，必要時需要做腰椎穿刺排除顱內(nèi)感染，判斷是細(xì)菌性腦炎還是病毒性腦炎。2，如果有黃膿鼻涕，需要查鼻竇CT排除鼻竇炎。3，鼻竇炎、頸椎病以及偏頭痛也需要考慮。鼻竇炎一般疼痛在前額為主，有呼吸道感染癥狀，有鼻塞或者流黃涕癥狀。頸椎病大多數(shù)是青少年以后發(fā)病，對與不正確的姿勢有關(guān)。偏頭痛需要排除其他疾病，包括器質(zhì)性病變和癔病等。最后，顱內(nèi)占位性病變也需要考慮到。必要時需要做頭顱CT或者頭顱核磁，以明確診斷?？傊枰鶕?jù)孩子的癥狀和體征來綜合判斷后腦勺疼的原因，進行必要的化驗和檢查。

要想知道什么是自身免疫性腦炎（autoimmuneencephalitis，AE），就要先知道什么是腦炎。腦炎是由腦實質(zhì)的彌漫性或者多發(fā)性炎性病變導(dǎo)致的神經(jīng)功能障礙，其病理改變以灰質(zhì)與神經(jīng)元受累為主，也可累及白質(zhì)和血管。2013年國際腦炎聯(lián)盟共識提出的腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，含主要及次要標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)次要標(biāo)準(zhǔn)的條數(shù)，分別診斷為“可能”、“很可能”或“確診”腦炎（表1）。按基本病因，腦炎主要分為直接感染性、感染后性及非感染性三大類，其中感染后性及非感染性腦炎中的自身免疫性腦炎占全部臨床擬診腦炎患者的20%左右。自身免疫性腦炎泛指一類由自身免疫機制介導(dǎo)的腦炎，與抗神經(jīng)元細(xì)胞表面抗原/突觸抗原抗體相關(guān)。經(jīng)典的副腫瘤性腦炎綜合征，亦由免疫介導(dǎo)，該病常與抗神經(jīng)元內(nèi)抗原抗體（也稱腫瘤神經(jīng)抗體）相關(guān)，可歸于自身免疫性腦炎之列。我們今天著重講述由抗神經(jīng)元細(xì)胞表面抗原/突觸抗原抗體介導(dǎo)的自身免疫性腦炎。在發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元表面抗體之前，感染是腦炎最常見的已知原因。然而，在過去的20年里，針對腦炎患者神經(jīng)膠質(zhì)蛋白胞外結(jié)構(gòu)域的多種自身抗體的發(fā)現(xiàn)改變了這種平衡。美國加州腦炎項目發(fā)現(xiàn)，在30歲以下的人群中，NMDAR抗體腦炎比任何單獨的感染性腦炎更常見[1]。另有報道顯示，自身免疫性病因至少與病毒性腦炎一樣常見，在本研究的第二個10年期間，自身免疫性腦炎的發(fā)病率上升，可能歸因于對這些疾病的認(rèn)識日益加深和診斷、檢測能力的提升[2]。在我國，因相關(guān)知識普及不足，相當(dāng)一部分患者因首先表現(xiàn)為精神行為異常而被家屬當(dāng)做精神疾病直接送至精神機構(gòu)診治，盤桓數(shù)月后方才回到正確的診治軌道。任何年齡均可發(fā)病，抗體不同發(fā)病年齡亦可有顯著不同，患病人群無明顯性別差異。急性或亞急性起病，可有復(fù)發(fā)。部分患者有前驅(qū)癥狀，如抗NMDAR腦炎常有發(fā)熱、頭痛等癥狀，或發(fā)生于單純皰疹病毒性腦炎之后。臨床表現(xiàn)多樣，多數(shù)患者出現(xiàn)近記憶力減退、精神行為異常、意識水平下降、癲癇和局灶性神經(jīng)功能缺損。亦可有不自主運動，睡眠障礙如失眠、異常睡眠活動和行為、睡眠呼吸暫停和過度睡眠，自主神經(jīng)功能障礙如血壓異常、心動過速和通氣不足，胃腸癥狀如腹瀉、胃癱和便秘，周圍神經(jīng)興奮性增高等。這組疾病與抗神經(jīng)元細(xì)胞表面抗原/突觸抗原抗體有關(guān)[3]。靶抗原通常在突觸傳遞和可塑性方面起關(guān)鍵作用。下表詳細(xì)列出了目前已報道的相關(guān)抗體（表2）。（一）對癥治療：癲癇發(fā)作時對于藥物反應(yīng)較差，可選用廣譜抗癲癇藥物，例如苯二氮類、丙戊酸鈉、拉莫三嗪、拉考沙胺或托吡酯，使用左乙拉西坦時須注意其精神癥狀不良反應(yīng)。針對精神癥狀可選用奧氮平、氯硝西泮、丙戊酸鈉、氟哌啶醇和喹硫平等藥物，但需要注意藥物對意識水平的影響及其錐體外系的不良反應(yīng)等。（二）免疫治療：證據(jù)表明，早期免疫治療可改善療效，因此對自身免疫性腦炎治療不應(yīng)延誤。以抗NMDAR腦炎為例，延遲診斷和治療會使預(yù)后更差，復(fù)發(fā)風(fēng)險更高[4]。一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換或免疫吸附等方法。急性期患者應(yīng)接受甲潑尼龍靜脈滴注，并靜脈注射免疫球蛋白或甲潑尼龍+血漿置換。避免靜脈注射免疫球蛋白后立即進行血漿置換。如激素有效，可逐漸口服激素減量，同時選擇嗎替麥考酚酯或硫唑嘌呤長期維持。如患者在一線免疫治療10-14天后仍無好轉(zhuǎn)，應(yīng)接受二線治療，起效快的二線免疫藥物包括利妥昔單抗與靜脈注射環(huán)磷酰胺，如效果不佳可試用托珠單抗。有研究對難治性抗NMDAR腦炎患者應(yīng)用蛋白酶體抑制劑硼替佐米，部分患者取得了長期的、穩(wěn)定的臨床改善[5-7]。與血漿置換相比，免疫吸附可以更有針對性去除蛋白質(zhì)，并避免血漿置換造成的感染或過敏反應(yīng)風(fēng)險以及對凝血的影響。血漿置換后，所有凝血因子均顯著降低50%-70%，而免疫吸附后，單個凝血因子沒有或僅有中度降低。文獻報道免疫吸附不良反應(yīng)為非特異性的，通常與靜脈輸液有關(guān)。（三）外科及針對腫瘤治療：抗NMDAR腦炎患者合并卵巢畸胎瘤應(yīng)盡快手術(shù)切除；如合并惡性腫瘤，應(yīng)由相關(guān)?？七M行手術(shù)、化療與放療等綜合治療?；颊咧委煼磻?yīng)和復(fù)發(fā)率因抗體不同而各不相同。15%-24%的抗NMDAR腦炎患者會復(fù)發(fā)，有時在數(shù)年后復(fù)發(fā)[8-10]。多達1/3的抗LGI1腦炎患者會復(fù)發(fā)，多是在起病后6個月內(nèi)；一項研究顯示，復(fù)發(fā)中位時間為出現(xiàn)首發(fā)癥狀后35個月[11]；許多患者可獲得顯著恢復(fù)，但仍然存在認(rèn)知缺陷和殘疾，且MRI顯示有海馬萎縮的證據(jù)[12,13]。無疾病復(fù)發(fā)的情況下，長期癲癇的風(fēng)險似乎較低[14]。增強自信心，提高治療依從性是獲得長期緩解或治愈、降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險的法寶。[1]GABLEMS,SHERIFFH,DALMAUJ,etal.ThefrequencyofautoimmuneN-methyl-D-aspartatereceptorencephalitissurpassesthatofindividualviraletiologiesinyoungindividualsenrolledintheCaliforniaEncephalitisProject[J].ClinInfectDis,2012,54(7):899-904.[2]DUBEYD,PITTOCKSJ,KELLYCR,etal.Autoimmuneencephalitisepidemiologyandacomparisontoinfectiousencephalitis[J].AnnNeurol,2018,83(1):166-77.[3]DALMAUJ,GRAUSF.Antibody-MediatedEncephalitis[J].TheNewEnglandjournalofmedicine,2018,378(9):840-51.[4]TITULAERMJ,MCCRACKENL,GABILONDOI,etal.Treatmentandprognosticfactorsforlong-termoutcomeinpatientswithanti-NMDAreceptorencephalitis:anobservationalcohortstudy[J].TheLancetNeurology,2013,12(2):157-65.[5]ZHANGXT,WANGCJ,WANGBJ,etal.Theshort-termefficacyofcombinedtreatmentstargetingBcellandplasmacellinsevereandrefractoryAnti-N-methyl-D-aspartatereceptorencephalitis:Twocasereports[J].CNSNeurosciTher,2019,25(1):151-3.[6]BEHRENDTV,KROGIASC,REINACHER-SCHICKA,etal.BortezomibTreatmentforPatientsWithAnti-N-Methyl-d-AspartateReceptorEncephalitis[J].JAMANeurol,2016,73(10):1251-3.[7]TURNBULLMT,SIEGELJL,BECKERTL,etal.EarlyBortezomibTherapyforRefractoryAnti-NMDAReceptorEncephalitis[J].FrontNeurol,2020,11(188.[8]DALMAUJ,GLEICHMANAJ,HUGHESEG,etal.Anti-NMDA-receptorencephalitis:caseseriesandanalysisoftheeffectsofantibodies[J].TheLancetNeurology,2008,7(12):1091-8.[9]FLORANCENR,DAVISRL,LAMC,etal.Anti-N-methyl-D-aspartatereceptor(NMDAR)encephalitisinchildrenandadolescents[J].AnnNeurol,2009,66(1):11-8.[10]GABILONDOI,SAIZA,GALáNL,etal.Analysisofrelapsesinanti-NMDARencephalitis[J].Neurology,2011,77(10):996-9.[11]VANSONDERENA,THIJSRD,COENDERSEC,etal.Anti-LGI1encephalitis:Clinicalsyndromeandlong-termfollow-up[J].Neurology,2016,87(14):1449-56.[12]ARI?OH,ARMANGUéT,PETIT-PEDROLM,etal.Anti-LGI1-associatedcognitiveimpairment:Presentationandlong-termoutcome[J].Neurology,2016,87(8):759-65.[13]FINKEC,PRüSSH,HEINEJ,etal.EvaluationofCognitiveDeficitsandStructuralHippocampalDamageinEncephalitisWithLeucine-Rich,Glioma-Inactivated1Antibodies[J].JAMANeurol,2017,74(1):50-9.[14]DEBRUIJNM,VANSONDERENA,VANCOEVORDEN-HAMEETEMH,etal.Evaluationofseizuretreatmentinanti-LGI1,anti-NMDAR,andanti-GABA(B)Rencephalitis[J].Neurology,2019,92(19):e2185-e96.（圖.文：邱占東，楊佳)

中國臨床醫(yī)生雜志?神經(jīng)病學(xué)俱樂部?腦炎是指腦實質(zhì)發(fā)生炎癥導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能缺失的一類疾病，年發(fā)病率為（5-8）人/10萬人。腦炎在世界范圍內(nèi)均具有較高的致死率及致殘率。按基本病因，腦炎主要分為直接感染性、感染后性及非感染性三大類，其中感染后性及非感染性腦炎中的自身免疫性腦炎（autoimmuneencephalitis，AIE）占全部臨床擬診腦炎患者的20%左右。美國加州腦炎計劃發(fā)現(xiàn)，30歲以下患者中，近50%為抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（抗NMDAR）腦炎。目前認(rèn)為，AIE泛指一類由于免疫系統(tǒng)與腦實質(zhì)相互作用而導(dǎo)致的急性或亞急性炎性疾病，其臨床上符合腦炎的主要表現(xiàn)，病理上則顯示以淋巴細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞浸潤腦實質(zhì)，并在血管周圍形成“套袖樣”結(jié)構(gòu)，可伴有小膠質(zhì)細(xì)胞激活及漿細(xì)胞腦膜浸潤，而組織中出血壞死、病毒抗原、核酸及包涵體少見。相當(dāng)一部分AIE的起病、診斷依據(jù)以及對治療反應(yīng)與患者體內(nèi)抗神經(jīng)元抗體密切相關(guān)。AIE抗體根據(jù)其針對抗原部位不同，分為抗細(xì)胞表面抗原抗體（antibodiesagainstcellsurfaceantigens，CSAab）、抗突觸抗原抗體（antibodiesagainstsynapticantigens，SYAab）和抗神經(jīng)元內(nèi)抗原抗體（antibodiesagainstintraneuronalantigens，INAab），后者又稱腫瘤神經(jīng)抗體。01發(fā)病機制按照發(fā)病機制，AIE可分為細(xì)胞免疫介導(dǎo)型及體液免疫介導(dǎo)型。其中，細(xì)胞免疫介導(dǎo)型AIE中抗體多為INAab或SYAab，提示合并某種腫瘤而其本身并不致病。體液免疫介導(dǎo)型AIE中抗體多為CSAb，其針對的靶抗原是參與神經(jīng)元信號傳導(dǎo)和突觸延展性的細(xì)胞表面蛋白。多項動物實驗發(fā)現(xiàn)，通過基因改造或者藥物拮抗劑改變同一蛋白功能所產(chǎn)生的綜合征和AIE患者表現(xiàn)的臨床綜合征非常相似。CSAab可能致病機制包括：①抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartatereceptor，NMDAR）-IgG使神經(jīng)元表面NMDAR交聯(lián)并內(nèi)化；②抗富含亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1（leucine-richglioma-inactivatedprotein1，LGI1）-IgG阻斷蛋白-蛋白間相互作用，影響電壓門控鉀通道，致使α氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacidreceptor，AMPAR）水平下降，進而影響神經(jīng)元功能；③抗γ-氨基丁酸B型受體（γ-aminobutyricacidtypeBreceptor，GABABR）-IgG直接阻斷受體B1亞單位。此外，CSAab還能促進補體沉積和自然殺傷細(xì)胞激活，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。SYAab往往通過影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放產(chǎn)生癥狀。INAab由于無法接觸細(xì)胞內(nèi)抗原，主要是通過細(xì)胞毒性T細(xì)胞釋放穿孔素和顆粒酶殺傷靶細(xì)胞而發(fā)揮致病效應(yīng)，而抗體本身可能僅是一種附帶效應(yīng)。02臨床表現(xiàn)及具體分類①AIE任何年齡均可發(fā)病，無明顯性別差異，急性或亞急性起病，可有復(fù)發(fā)。②部分患者有前驅(qū)癥狀，如抗NMDAR腦炎常有發(fā)熱、頭痛等癥狀，或發(fā)生于單純皰疹病毒性腦炎之后。③臨床表現(xiàn)多樣，多數(shù)患者出現(xiàn)近記憶力減退、精神行為異常、意識水平下降、癲癇和局灶性神經(jīng)功能缺損。亦可有不自主運動；睡眠障礙如失眠、異常睡眠活動和行為、睡眠呼吸暫停和過度睡眠；自主神經(jīng)功能障礙如血壓異常、心動過速和通氣不足；胃腸癥狀如腹瀉、胃癱和便秘；周圍神經(jīng)興奮性增高等。上述癥狀可能提示特定抗體和潛在腫瘤。以下對常見INAab和部分SYAab所致自身免疫性腦炎臨床表現(xiàn)分別進行概述。?2.1抗NMDAR腦炎抗NMDAR腦炎是最常見的AIE。2007年最初報道的12例患者中有11例合并卵巢畸胎瘤。單純皰疹病毒1型腦炎是抗NMDAR腦炎誘因之一，目前認(rèn)為大多數(shù)帶狀皰疹后AIE病例是抗NMDAR腦炎。?病前2周，大約70%患者出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐和流行性感冒樣前驅(qū)癥狀?？筃MDAR腦炎早期表現(xiàn)行為異常、偏執(zhí)、妄想、幻覺和偏執(zhí)，伴有記憶缺陷和語言障礙。最常見運動障礙是口面部運動障礙、舞蹈癥和肌張力障礙。部分患者可能會進展為緊張癥或緘默癥，隨后出現(xiàn)意識障礙和自主神經(jīng)功能障礙。由于許多患者最初會使用神經(jīng)抑制劑治療行為癥狀，抗精神病藥物惡性綜合征是抗NMDAR腦炎的一個重要鑒別診斷。?總體上，兒童更常出現(xiàn)行為癥狀和運動障礙，而成人則表現(xiàn)為精神癥狀和癲癇。癲癇可表現(xiàn)為局灶性發(fā)作，也可能出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)。30%抗NMDAR腦炎患者腦電圖可出現(xiàn)“極端delta刷”這一種特殊表現(xiàn)。1/3患者早期頭MRI異常，晚期則有半數(shù)患者出現(xiàn)異常，主要表現(xiàn)為累及灰質(zhì)和白質(zhì)的非特異性液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluidattenuatedinversionrecovery，F(xiàn)LAIR）高信號。少數(shù)病例疊加抗體介導(dǎo)的中樞炎性脫髓鞘病變，如抗水通道蛋白4（aquaporin4，AQP4）抗體陽性神經(jīng)脊髓炎視譜系疾病或髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體相關(guān)疾病。?2.2抗電壓門控鉀離子通道（voltage-gated?potassium?channel，VGKC）復(fù)合體腦炎抗VGKC復(fù)合體抗體于2001年首次報道，涉及神經(jīng)性肌強直、Morvan綜合征和邊緣性腦炎等多種臨床表型。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)抗VGKC復(fù)合體抗體中包含抗LGI1抗體和抗接觸素相關(guān)蛋白樣蛋白2（contactinassociatedprotein2，CASPR2）抗體，分別對應(yīng)不同的臨床表現(xiàn)。?LGI1是一種分泌型突觸蛋白，與跨膜蛋白ADAM22和ADAM23相互作用，形成跨突觸復(fù)合體，涉及鉀通道和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacidreceptor，AMPAR）。人LGI1基因突變導(dǎo)致常染色體顯性遺傳顳葉外側(cè)癲癇?？筁GI1腦炎的臨床表現(xiàn)通常包括邊緣性腦炎、低鈉血癥和癲癇發(fā)作。約50%患者出現(xiàn)面-臂肌張力障礙，其特征是手臂短暫的單側(cè)收縮（通常蔓延到同側(cè)面部或腿部），持續(xù)時間不到3s，每天發(fā)生數(shù)10次。2/3患者內(nèi)側(cè)顳葉出現(xiàn)FLAIR高信號。副腫瘤性抗LGI1腦炎并不常見，但仍應(yīng)常規(guī)行肺縱隔CT掃描，除外肺癌及胸腺瘤。約20%的患者可能復(fù)發(fā)。?CASPR2是一種節(jié)旁黏附分子，與接觸素2及細(xì)胞骨架相互作用，參與有髓纖維軸突上鉀通道聚集?？笴ASPR2抗體與周圍神經(jīng)過度興奮性（如肌纖維顫搐、束顫、肌痙攣）和腦炎有關(guān)。其他癥狀包括自主神經(jīng)功能障礙和興奮性失眠。近1/3的患者表現(xiàn)為Morvan綜合征，即上肢遠(yuǎn)端運動障礙、周圍神經(jīng)過度興奮、自主神經(jīng)功能障礙、疼痛和腦炎。大多數(shù)Morvan綜合征患者為男性，1/3為副腫瘤性，通常與胸腺瘤或肺癌有關(guān)。?抗LGI1和抗CASPR2抗體雙陰性的VGKC抗體陽性病例，VGKC抗體滴度通常很低，不建議將它們作為免疫介導(dǎo)發(fā)病的證據(jù)。?2.3抗γ-氨基丁酸B型受體（γ-amino?butyric?acid?type?B?receptor，GABABR）腦炎抗GABABR腦炎的特征是伴有嚴(yán)重癲癇發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)的認(rèn)知功能障礙。其他表現(xiàn)包括共濟失調(diào)和眼陣攣-肌陣攣。本病男女罹患比例相當(dāng)，大約50%患者合并小細(xì)胞肺癌。因此其長期預(yù)后往往取決于惡性腫瘤的控制情況。?2.4抗γ-氨基丁酸A型受體（γ-amino?butyric?acid?type?areceptor，GABAAR）腦炎抗GABAAR腦炎于2014年首次報道，可累及兒童、青少年及成人患者。臨床表現(xiàn)為快速進行性腦病伴早期行為或認(rèn)知功能改變。頭MRI上可見多發(fā)皮層及皮層下病變。腦脊液分析顯示白細(xì)胞增多，可伴腦脊液特異性寡克隆區(qū)帶。近三成患者合并潛在腫瘤，主要是胸腺瘤。?2.5抗AMPAR腦炎由抗體作用于AMPAR2亞單位造成癲癇發(fā)作、記憶障礙和精神錯亂。部分患者出現(xiàn)睡眠和運動障礙。約60%患者合并腫瘤，主要為胸腺瘤、卵巢畸胎瘤、肺癌和乳腺癌。頭MRI示顳葉內(nèi)側(cè)FLAIR高信號，部分患者伴皮質(zhì)和皮層下病變。腦脊液檢查可能示白細(xì)胞增多癥和腦脊液特異性寡克隆區(qū)帶。2.6IgLON5抗體相關(guān)腦病IgLON家族成員5（IgLON5）是一種神經(jīng)細(xì)胞黏附分子，屬于免疫球蛋白家族。IgLON5抗體陽性的患者表現(xiàn)為獨特的非快速眼動睡眠（non-rapideyemovement，NREM）及快速眼動睡眠（rapideyemovement，REM）異常，伴有阻塞性睡眠呼吸暫停、喘鳴、發(fā)作性中樞性低通氣、癡呆、步態(tài)不穩(wěn)、舞蹈癥、構(gòu)音障礙、吞咽困難、自主神經(jīng)障礙和核上性凝視麻痹，與經(jīng)典的tau蛋白病極其相似。已發(fā)表病例幾乎都存在HLA-DQB10501和HLA-DRB11001等位基因，提示本病的遺傳易感性。尸檢發(fā)現(xiàn)，過度磷酸化tau蛋白廣泛沉積在腦干被蓋和下丘腦。本病提供了神經(jīng)變性病和針對細(xì)胞表面抗原自身免疫之間存在聯(lián)系的證據(jù)。最近研究表明，抗IgLON5抗體識別Ig樣結(jié)構(gòu)域2作為免疫原性區(qū)域，并導(dǎo)致IgLON5從神經(jīng)細(xì)胞膜不可逆內(nèi)化。這些發(fā)現(xiàn)支持抗IgLON5抗體在相關(guān)腦病中的潛在致病作用。?2.7抗二肽基肽酶樣蛋白（dipeptidyl-peptidase-like?protein-6，DDPX）腦炎DPPX是Kv4.2鉀通道的一個亞基，在海馬、小腦、紋狀體和腸道肌間神經(jīng)叢表達?？笵PPX抗體陽性患者表現(xiàn)為神經(jīng)行為異常（躁動、神志不清）、肌陣攣、震顫、驚跳反射、癲癇發(fā)作、僵人綜合征和前驅(qū)腹瀉。此外，還可能伴有自主神經(jīng)紊亂，如心律失常、體溫失調(diào)、出汗異常和睡眠障礙。腦脊液檢查示白細(xì)胞增多和蛋白升高?？笵PPX抗體可以使小腸神經(jīng)元興奮性增高，海馬神經(jīng)元胞膜DPPX和Kv4.2表達下調(diào)，提示抗體在抗DPPX腦炎中的致病作用。?2.8抗代謝型谷氨酸受體1（metabotropicglutamate?receptor1，mGluR1）和抗代謝型谷氨酸受體5（metabotropicglutamatereceptor5，mGluR5）腦炎mGluR1和mGluR5都是G蛋白偶聯(lián)受體，氨基酸序列同源性為85%。這兩種受體都參與調(diào)節(jié)突觸功能，如長時程抑制。mGluR1促進了平行纖維浦與浦肯野細(xì)胞之間突觸的長時程抑制，因此對小腦運動學(xué)習(xí)至關(guān)重要。與之相對應(yīng)的，mGluR5與海馬長時程抑制相關(guān)。?幾乎所有抗mGluR1抗體陽性患者均表現(xiàn)為亞急性小腦性共濟失調(diào)，部分患者還可能出現(xiàn)偏執(zhí)、味覺障礙、復(fù)視和認(rèn)知障礙等其他癥狀。常見腫瘤是霍奇金淋巴瘤和前列腺癌。本病對免疫治療反應(yīng)較差?？筸GluR5抗體陽性腦炎患者表現(xiàn)記憶力喪失和精神障礙，常與霍奇金淋巴瘤相關(guān)，稱為“Ophelia綜合征”。經(jīng)過淋巴瘤治療和免疫治療后，總體預(yù)后良好。?2.9抗谷氨酸脫羧酶（glutamic?acid?decarboxylase，GAD）65腦炎GAD65催化谷氨酸轉(zhuǎn)化為神經(jīng)遞質(zhì)GABA。抗GAD65抗體與其他神經(jīng)系統(tǒng)外自身免疫性疾病，如I型糖尿病有關(guān)。與抗GAD65抗體相關(guān)主要神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括僵人綜合征、小腦性共濟失調(diào)、癲癇和邊緣性腦炎。?2.10抗甘氨酸受體（glycine?receptor，GlyR）腦炎抗GlyR抗體首先在伴強直及肌陣攣的進行性腦脊炎（progressiveencephalomyelitiswithrigidityandmyoclonus，PERM）患者中報道，隨后在僵人綜合征患者中亦有檢出。最近，抗GlyR抗體也在抗GAD抗體陽性小腦性共濟失調(diào)患者及視神經(jīng)炎和多發(fā)性硬化患者中被發(fā)現(xiàn)，但其臨床意義尚不清楚。盡管有報道稱合并胸腺瘤、小細(xì)胞肺癌、乳腺癌和慢性淋巴細(xì)胞白血病病例，抗GlyR抗體通常與腫瘤無關(guān)。?2.11其他經(jīng)典SYAab和INAab所致自身免疫性腦炎除了上述CSAab及SYAab，一些特異性腫瘤神經(jīng)抗體，也可以引起自身免疫性腦炎，這些抗體按抗原部位分類屬于INAab，兩性蛋白抗體作為SYAab是僅有的例外。特異性腫瘤神經(jīng)抗體具有以下特點：①免疫組化染色具有標(biāo)志性的模式或其特異性通過重組蛋白免疫印跡法所證實；②有相關(guān)腫瘤病例報道；③與明確的神經(jīng)系統(tǒng)綜合征相關(guān)；④在不同的研究中得到驗證；⑤在非腫瘤患者中出現(xiàn)率低。?特異性腫瘤神經(jīng)抗體所致自身免疫性腦炎對免疫治療效果差，總體預(yù)后取決于合并腫瘤的預(yù)后。03診斷根據(jù)2013年國際腦炎聯(lián)盟所提出的定義，腦病是指超過24h的精神狀態(tài)改變，包括意識水平下降、嗜睡或人格變化。而“很可能”或“確診”的腦炎則是在腦病臨床表現(xiàn)的基礎(chǔ)上滿足以下六項標(biāo)準(zhǔn)中的至少3項或4項：①發(fā)病前后72h內(nèi)體溫≥38℃；②全面性或部分性癲癇發(fā)作不能完全歸因于已有的癲癇；③新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)局灶性病變表現(xiàn)；④腦脊液白細(xì)胞＞5×10^6/L；⑤神經(jīng)影像學(xué)提示新發(fā)或急性腦實質(zhì)異常表現(xiàn)；⑥腦電圖提示腦炎。?綜上，根據(jù)患者的病史、臨床表現(xiàn)，結(jié)合腦脊液化驗、神經(jīng)影像學(xué)和腦電圖等輔助檢查，首先確定是否為腦炎，如是則依照AIE相關(guān)抗體的檢測結(jié)果做出AIE的確診，此為中國自身免疫性腦炎診治專家共識（2017年）核心思想。?不依賴抗體的AIE臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前主要參考Graus等學(xué)者提出的AIE臨床診斷路徑（2016年）。當(dāng)不具備相關(guān)抗體檢測條件時，可參考本路徑，但筆者研究團隊發(fā)現(xiàn)其在具備較高特異性的同時，敏感性有待提高，有時會造成臨床漏診，延誤治療時機。?3.1可能的AE診斷標(biāo)準(zhǔn)，須同時滿足以下3條標(biāo)準(zhǔn)3.1.1亞急性（通常少于3個月）出現(xiàn)的近記憶力減退、意識水平下降、嗜睡、人格改變或精神癥狀。3.1.2以下4項至少滿足1項：①新出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)局灶表現(xiàn)；②新出現(xiàn)的癲癇癥狀；③腦脊液白細(xì)胞增多（＞5×10^6/L）；④頭MRI提示腦炎，如邊緣系統(tǒng)腦炎中一側(cè)或雙側(cè)顳葉內(nèi)FLAIR高信號，或者累及灰質(zhì)和/或白質(zhì)，并符合脫髓鞘或炎癥特點的多發(fā)病變。3.1.3合理排除其他診斷。?3.2確診的自身免疫性邊緣性腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，必須同時滿足以下4條標(biāo)準(zhǔn)3.2.1亞急性（通常少于3個月）出現(xiàn)的近記憶力減退、意識水平下降、嗜睡、人格改變或精神癥狀，符合邊緣系統(tǒng)受累表現(xiàn)。3.2.2雙側(cè)局限于顳葉內(nèi)側(cè)FLAIR高信號（部分患者顳葉內(nèi)側(cè)MRI無明顯異常，可以用該部位PET-CT高代謝區(qū)替代）。3.2.3以下2項至少滿足1項：①腦脊液白細(xì)胞增多（＞5×106/L）；②腦電圖顯示累及顳葉的慢波或癲癇波。3.2.4合理排除其他診斷。?3.3抗NMDAR腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)3.3.1很可能的抗NMDAR腦炎必須同時滿足以下3條標(biāo)準(zhǔn)：3.3.1.1病情在3個月內(nèi)快速進展，滿足以下6項中的4項：①精神行為異?；蛘J(rèn)知功能障礙；②言語功能障礙（言語減少、緘默）；③癲癇發(fā)作；④運動障礙或強直/姿勢異常；⑤意識水平下降；⑥自主神經(jīng)功能異?；蛑袠行缘屯狻?.3.1.2以下實驗室檢查中至少1項異常：①腦電圖異常（局灶性或彌散性慢波、電活動紊亂、癲癇波或極端δ刷）；②腦脊液白細(xì)胞增多或出現(xiàn)寡克隆區(qū)帶。3.3.1.3合理排除其他診斷。?3.3.2?確診抗NMDAR腦炎必須同時滿足以下3條標(biāo)準(zhǔn)：3.3.2.1病情在3個月內(nèi)快速進展，滿足以下6項中的4項：①精神行為異?；蛘J(rèn)知功能障礙；②言語功能障礙（言語減少、緘默）；③癲癇發(fā)作；④運動障礙或強直/姿勢異常；⑤意識水平下降；⑥自主神經(jīng)功能異?；蛑袠行缘屯?。3.3.2.2血清和/或腦脊液檢出抗NMDAR-IgG。腦脊液抗NMDAR-IgG陰性而血清陽性情況應(yīng)格外慎重診斷。3.3.2.3合理排除其他診斷。?3.4AIE相關(guān)抗體檢測使用患者血清和腦脊液作為一抗孵育動物腦組織（主要是海馬和小腦），通過間接免疫熒光法（indirectimmunofluorescenceassay，IIF）篩查樣本中是否存在抗體，并對其所針對抗原進行大致分類，此為組織基礎(chǔ)實驗（tissue-basedassay，TBA）?？笻u抗體（代表性INAab）表現(xiàn)為海馬齒狀回神經(jīng)元細(xì)胞核強熒光?？筃MDAR抗體（代表性CSAab）表現(xiàn)為典型神經(jīng)氈強熒光，而海馬齒狀回神經(jīng)元細(xì)胞核無熒光。由于SYAab和INAab可識別線性抗原表位，故通常采用免疫印跡“膜條法”進行檢測。而CSAab只能識別三維構(gòu)象抗原表位，故采用細(xì)胞基礎(chǔ)實驗（cell-basedassay，CBA）檢測。由于某些腦炎如抗NMDAR腦炎中，抗體可能只在腦脊液中陽性，而部分抗LGI1及抗GABABR腦炎抗體在某些情況下可能只在血清中檢出，因此應(yīng)盡量對腦脊液與血清標(biāo)本進行配對檢測。解讀檢測結(jié)果時需要注意以下幾方面：①血清檢測背景反應(yīng)導(dǎo)致假陽性可能。②CBA血清檢測在精神分裂癥、克雅病、抑郁癥、帕金森病和健康人中發(fā)現(xiàn)了主要是IgA和IgM亞類的抗NMDAR抗體，其臨床意義仍有待闡明。③CBA及免疫印跡膜條法陰性，不應(yīng)簡單歸為抗體陰性自身免疫腦炎或可除外自身免疫性腦炎。應(yīng)完善TBA檢測，必要時應(yīng)用原代培養(yǎng)海馬神經(jīng)元進行間接免疫熒光檢測以完成最終篩查。④抗體的診斷價值通常大于其隨訪價值，即患者臨床癥狀好轉(zhuǎn)乃至痊愈，但抗體仍可能持續(xù)陽性。所以臨床醫(yī)生應(yīng)該把重點放在病人的治療上，而不是抗體滴度上。⑤送檢前經(jīng)驗性免疫治療，如激素和丙種球蛋白可能會對結(jié)果造成影響。04其他輔助檢查4.1影像學(xué)檢查包括腦MRI（含增強掃描）、胸CT、盆腔CT、經(jīng)陰道婦科B超或睪丸B超等，必要時完善磁共振波譜（magneticresonancespectroscopy，MRS）及正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positronemissiontomography，PET）檢查。以上檢查除了腦炎本身檢查，還包括了對潛在腫瘤的篩查。建議對所有AIE患者在發(fā)病早期均進行腫瘤篩查。如果病初腫瘤篩查為陰性的，但患者有典型合并腫瘤抗體（如抗CASPR2-IgG、抗AMPAR2-IgG、抗GABABR-IgG及女性患者抗NMDAR-IgG），則應(yīng)在3-6個月后重復(fù)篩查，隨后每6個月篩查1次，持續(xù)4年。?4.2腦電圖檢查4.3臨床評分改良Rankin評分（modifledRankinScale，mRS）、MMSE、MoCA等。05鑒別診斷5.1代謝性疾病Wernicke腦病、肺性腦病、肝性腦病、腎性腦病等。5.2感染性疾病病毒性腦炎（尤其是單純皰疹病毒性腦炎，需警惕其可能會成為某些AIE的誘因）、結(jié)核性腦膜腦炎、神經(jīng)梅毒、神經(jīng)萊姆病、克-雅病（需警惕該病可能合并血清CSAab陽性），及細(xì)菌、真菌或寄生蟲所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等。5.3神經(jīng)系統(tǒng)變性病路易體癡呆（dementiawithLewybody，DLB）等。5.4神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤顱內(nèi)原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移瘤，特別需警惕大腦膠質(zhì)瘤病、大腦淋巴瘤病及中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。5.5遺傳性疾病線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（mitochondrialencephalomyopathywithlacticacidosisandstroke-likeepisodes，MELAS）、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（adrenoleukodystrophy，ALD）等。5.6中毒性疾病一氧化碳中毒、砷中毒、放射性腦病。5.7血管性疾病硬腦膜動靜脈瘺、腦淀粉樣血管病相關(guān)炎癥（cerebralamyloidangiopathyrelatedinflammation，CAA-ri）等。06治療及預(yù)后6.1對癥治療AIE癲癇發(fā)作時對于藥物反應(yīng)較差，可選用廣譜抗癲癇藥物，例如苯二氮類、丙戊酸鈉、拉莫三嗪、拉考沙胺或托吡酯，使用左乙拉西坦時須注意其精神癥狀不良反應(yīng)。針對精神癥狀可選用奧氮平、氯硝西泮、丙戊酸鈉、氟哌啶醇和喹硫平等藥物，但需要注意藥物對意識水平的影響及其錐體外系的不良反應(yīng)等。?6.2免疫治療證據(jù)表明，早期免疫治療可改善療效，因此對AIE治療不應(yīng)延誤。一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換或免疫吸附等方法。急性期患者應(yīng)接受甲潑尼龍1g靜脈滴注，療程3-5天，并靜脈注射免疫球蛋白［0.4g/（kg·d），連續(xù)5天］或甲潑尼龍+血漿置換。避免靜脈注射免疫球蛋白后立即進行血漿置換。如激素有效，可逐漸口服激素減量，同時選擇嗎替麥考酚酯或硫唑嘌呤長期維持。如AIE患者在一線免疫治療10-14天后仍無好轉(zhuǎn)，應(yīng)接受二線治療，起效快的二線免疫藥物包括利妥昔單抗與靜脈注射環(huán)磷酰胺（尤其是病情復(fù)發(fā)者），如效果不佳時，可試用托珠單抗。與血漿置換相比，免疫吸附可以更有針對性去除蛋白質(zhì)，并避免血漿置換造成感染或過敏反應(yīng)風(fēng)險以及對凝血的影響。血漿置換后，所有凝血因子均顯著降低50%-70%，而免疫吸附后，單個凝血因子沒有或僅有中度降低。文獻報道免疫吸附不良反應(yīng)為非特異性的，通常與靜脈輸液有關(guān)。6.3外科及針對腫瘤治療抗NMDAR腦炎患者合并卵巢畸胎瘤應(yīng)盡快手術(shù)切除；如合并惡性腫瘤，應(yīng)由相關(guān)?？七M行手術(shù)、化療與放療等綜合治療。?6.4預(yù)后早期治療、無需重癥監(jiān)護和非副腫瘤性AIE預(yù)后較好。AIE患者治療反應(yīng)和復(fù)發(fā)率各不相同。50%抗NMDAR腦炎患者初始免疫治療失敗，可能需要二線治療方案，復(fù)發(fā)率為12%。31%抗LGI1腦炎患者和10%抗CASPR2腦炎患者可能會復(fù)發(fā)。約1/3抗LGI1腦炎患者殘留記憶障礙。07結(jié)語自身免疫性腦炎通常急性或亞急性起病，表現(xiàn)多樣，因此對其核心癥狀的掌握及早期識別至關(guān)重要。如果考慮自身免疫機制所致腦炎，除了比對前述各類AIE臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)積極送檢血清及腦脊液標(biāo)本進行抗體篩查，并于稍后進行必要的經(jīng)驗性免疫治療及支持治療。臨床醫(yī)師應(yīng)了解基本的抗體檢測方法并能對抗體結(jié)果做出正確解讀。未來，大樣本、前瞻性、多中心、隨機對照研究可能有助于針對不同類型AIE制訂更加具體的治療方案。中國臨床醫(yī)生雜志?2021年6月第49卷第6期作者：劉磊?謝竹霄?王佳偉（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）

88歲老太患了一種怪毛病一天，接到一位朋友的電話，說自己的奶奶得了一種怪病20多天了，主要癥狀是嘴里有吐不完了粘涎，為了方便接痰，24小時塑料袋不離手，感覺滿嘴里都是粘痰，粘在咽喉里，吐不出，吞不下，喝水嗆，聲音嘶啞，走路不穩(wěn)，曾先后在本市兩家三級醫(yī)院就診，做了頭顱、頸椎磁共振、胸部CT、抽血液化驗等多項檢查，診斷為腦干梗塞，輸液治療20多天，不但沒有效果，癥狀還加重了，身體越來越虛弱。家里人認(rèn)為，老太太這么大年齡，兩家大醫(yī)院都看了，怕是不治之癥，打算放棄，拉回老家準(zhǔn)備后事。我朋友認(rèn)為老太除了嘴里有吐不出的粘涎外，頭腦清醒，放棄治療有些不甘心，打電話詢問我還有沒有好的治療的方法，以后怎么辦想聽一聽我的意見。我回電話說，通過你說的只能大致了解病情，還不能肯定診斷，更談不上還有沒有好的治療方法，“看病”需要看人，“說病”不能解決問題，建議與家人商量一下，如同意治療，就把病人帶到我這兒看一下，如果我認(rèn)為能治，就住院進一步檢查治療；如不能治療，就拉回家處理后事。通過討論，家人一致同意帶病人來我這里，看看再說。通過詢問發(fā)病經(jīng)過，查看病人，感覺患者精氣神尚可，攙扶下能行走，聲音嘶啞，音量小，進水嗆，左耳聾，張口正常，伸舌居中，滿口粘涎，成絲狀，咽喉部顯著，每二三分鐘就要吐一次。嚴(yán)格地講，并不是吐出來的，而是用舌推、擠出來的，24小時都是如此，不能入睡，老人身心疲憊，難已忍受，多次想自殺了結(jié)?；颊甙l(fā)病前無明顯誘因，發(fā)病后進行性加重，一周后停止發(fā)展，以后基本無變化。結(jié)合病史，發(fā)病經(jīng)過，外院的檢查結(jié)果，按腦干梗塞治療無效，考慮為真性球麻痹，原因可能與免疫性炎性有關(guān)，診斷為免疫性腦干炎，建議住院進一步治療。入院后制定了治療免疫性腦干炎的方案，靜脈輸液、配合針炙、理療等康復(fù)措施。次日早查房，病人及家人都說治療有效果了，粘涎分泌少了，吐起來也利落了，20多天來第一次睡了3個小時的覺，繼續(xù)按原方案治療，2周后病情明顯好轉(zhuǎn)，出院帶藥，回家繼續(xù)鞏固治療，一月后復(fù)診，癥狀完全消失。家人沒想到88歲老人得了這種怪病還能完全恢復(fù)，真是奇跡，特送一面錦旗表示感謝。

自身免疫性腦炎抗LGI1腦炎腦炎，是腦的炎癥性病變，可以有多種病因。免疫介導(dǎo)的腦炎，有多種類型，包括：①經(jīng)典的副腫瘤性腦炎綜合征，該病常與抗細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)元蛋白，也稱腫瘤神經(jīng)元蛋白的抗體有關(guān)；②抗神經(jīng)元細(xì)胞表面/突觸蛋白抗體相關(guān)的腦炎綜合征，常被稱為自身免疫性腦炎。自身免疫性腦炎概述自身免疫性腦炎，可以合并癌癥，或者不合并癌癥，而副腫瘤性腦炎綜合征總是與癌癥相關(guān)。自身免疫性腦炎，具有多種臨床表現(xiàn)，可表現(xiàn)為典型的邊緣葉腦炎，也可表現(xiàn)為伴有復(fù)雜神經(jīng)精神癥狀的綜合征，例如，記憶缺陷、認(rèn)知障礙、精神癥狀、癲癇發(fā)作、異常運動或昏迷。一些自身免疫性腦炎，更常見于兒童和女性。這組疾病，通常與抗神經(jīng)元細(xì)胞表面/突觸蛋白抗體有關(guān)。靶抗原通常在突觸傳遞和可塑性方面起關(guān)鍵作用。這些綜合征，不一定都與癌癥相關(guān)。雖然此類患者的病情往往很嚴(yán)重，但經(jīng)過免疫調(diào)節(jié)治療后，效果很好。目前，這些患者的治療方法主要基于抗N-甲基-D-天門冬氨酸受體腦炎，即抗NMDA受體腦炎的治療經(jīng)驗；抗NMDA受體腦炎患者，是目前為止研究最多的一組患者。及時識別這些綜合征很重要，因為早期開始治療，可以改善預(yù)后、加快恢復(fù)并降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。抗LGI1腦炎即抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1腦炎，此類患者可出現(xiàn)記憶障礙、意識模糊和癲癇發(fā)作。短暫的面-臂肌張力障礙性癲癇發(fā)作，可能先于記憶缺陷、和認(rèn)知缺陷出現(xiàn)，可能被誤認(rèn)為是肌陣攣或肌張力障礙，抗癲癇藥物治療往往效果差。患者可能發(fā)生低鈉血癥、和快速眼動睡眠障礙。影像檢查MRI通常呈現(xiàn)邊緣葉腦炎的典型表現(xiàn)。例如，顳葉內(nèi)側(cè)高信號，而腦脊液檢查通常正常、或僅顯示寡克隆帶。伴隨腫瘤否只有5～10%的病例與癌癥有關(guān)，最常見的相關(guān)腫瘤是胸腺瘤，合并其他腫瘤可能屬于偶然。實驗室檢查LGI1蛋白，這是一種分泌性神經(jīng)元蛋白，是兩種癲癇相關(guān)蛋白ADAM22和ADAM23的配體。當(dāng)抗體與LGI1結(jié)合后，會擾亂突觸前和突觸后LGI1信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致神經(jīng)元過度興奮。治療方法糖皮質(zhì)激素、靜脈用免疫球蛋白G、嗎替麥考酚酯、和/或血漿置換治療，可以使70～80%的患者獲得顯著臨床改善。靜脈用免疫球蛋白G的劑量：每日400mg/kg，持續(xù)5日。支持證據(jù)：包括一項小型隨機試驗，該試驗納入17例合并頻繁癲癇發(fā)作(一周至少2次)的自身免疫性腦炎患者，其中抗LGI1腦炎14例，抗Caspr2腦炎3例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)靜脈用免疫球蛋白G治療優(yōu)于安慰劑。其他觀察性數(shù)據(jù)提示，對面-臂肌張力障礙性癲癇發(fā)作患者，早期開始免疫治療，可預(yù)防認(rèn)知損害、改善遠(yuǎn)期結(jié)局。抗LGI1腦炎患者，使用利妥昔單抗作為添加治療的經(jīng)驗有限。根據(jù)經(jīng)驗，并發(fā)重度低鈉血癥和非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)，可能危及生命，應(yīng)積極治療。預(yù)后多達1/3的患者會復(fù)發(fā)，往往是在起病后6個月內(nèi)，但也有例外；復(fù)發(fā)后結(jié)局較差。有一項研究顯示，復(fù)發(fā)的平均時間，為出現(xiàn)首發(fā)癥狀后35個月。許多患者盡管獲得顯著康復(fù)，但仍然存在認(rèn)知缺陷和殘疾，并且MRI顯示有海馬萎縮的證據(jù)。無疾病復(fù)發(fā)的情況下，長期癲癇的風(fēng)險似乎較低。索引抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1(leucine-rich glioma inactivated 1, LGI1)靜脈用免疫球蛋白G：(intravenous immuneglobulin, IVIG)快速眼動(rapid eye movement, REM)