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邱占東主治醫(yī)師 宣武醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 抗二肽基肽酶樣蛋白‐6（dipeptidyl‐peptidase‐likeprotein6，DPPX）抗體腦炎是一種由血清和（或）腦脊液中DPPX抗體介導(dǎo)的慢性或亞急性進(jìn)展性自身免疫性腦炎，由Boronat等[1]于2013年首次報(bào)告。臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，胃腸功能障礙(主要為腹瀉)、認(rèn)知‐精神障礙和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（centralnervoussystem,CNS）過(guò)度興奮為本病的典型表現(xiàn)，可伴發(fā)淋巴瘤，影像學(xué)多無(wú)特異性改變，免疫治療有效但容易復(fù)發(fā)[2]。目前全球約有60例左右報(bào)道，以美國(guó)梅奧診所的病例數(shù)最多[3]，我國(guó)共有12例報(bào)道（中國(guó)大陸11例，臺(tái)灣省1例），其中1例為抗NMDAR抗體并抗DPPX抗體雙陽(yáng)性腦炎[4]。通常亞急性或隱襲起病，病情進(jìn)行性加重，起病后8個(gè)月達(dá)高峰[2]。Mayo2014年的一項(xiàng)研究納入了20例患者，中位發(fā)病年齡為53歲（范圍13~75歲），其中男性患者12例，占60.0%[3]；2017年的一項(xiàng)研究納入39例患者，中位發(fā)病年齡為52歲（范圍13~76歲），其中男性27例，占69.2%[2]；兩項(xiàng)研究均顯示男性患者多于女性。臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，嚴(yán)重腹瀉和(或)明顯體重下降為最常見(jiàn)前驅(qū)癥狀，67%的患者出現(xiàn)了體重減輕/胃腸道癥狀、認(rèn)知‐精神障礙（認(rèn)知障礙：主要表現(xiàn)為記憶力下降、定向力和執(zhí)行力障礙；精神障礙：主要表現(xiàn)為幻覺(jué)、抑郁和偏執(zhí)妄想，部分表現(xiàn)為易激惹或緘默）和CNS過(guò)度興奮（包括過(guò)度驚駭、肌陣攣、肌強(qiáng)直、震顫、癲癇發(fā)作等）三聯(lián)征[2]。除上述三聯(lián)征外，約近一半的患者表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)，可見(jiàn)步態(tài)不穩(wěn)、構(gòu)音障礙等癥狀。累及球部可出現(xiàn)呼吸困難和吞咽困難[3]。因腦干、小腦受累，患者可出現(xiàn)多種眼球異常運(yùn)動(dòng)，以眼球震顫最為常見(jiàn)，其次為復(fù)視，少數(shù)出現(xiàn)斜視性眼陣攣、視野缺損及視物模糊[3,5]。此外，既往文獻(xiàn)報(bào)道1例患者以神經(jīng)源性瘙癢為主要癥狀，皮膚局部治療無(wú)效，而免疫治療獲得緩解[6]。神經(jīng)源性瘙癢可能與DPPX抗體導(dǎo)致脊髓背角神經(jīng)元興奮性增高、進(jìn)而對(duì)觸覺(jué)和熱刺激的敏感性增強(qiáng)有關(guān)。部分患者可有感覺(jué)遲鈍、感覺(jué)過(guò)敏(觸摸痛)和感覺(jué)異常[2,7]。失眠最為常見(jiàn)，其次為嗜睡、日間過(guò)度睡眠，其他特殊睡眠障礙表現(xiàn)形式還包括周期性肢體抖動(dòng)睡眠、睡眠呼吸暫停低通氣、快速動(dòng)眼期睡眠障礙等[3]。目前關(guān)于DPPX抗體相關(guān)腦炎的診斷尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。符合以下幾個(gè)特征，可考慮診斷本病：①隱襲性或亞急性起病，嚴(yán)重腹瀉和（或）體重下降、認(rèn)知‐精神障礙和CNS過(guò)度興奮為主要表現(xiàn)；②血清和(或)腦脊液DPPX抗體陽(yáng)性；③排除其他可能疾??；④免疫治療有效。具體診斷標(biāo)準(zhǔn)可以參考《中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)》的自身免疫性腦炎確診標(biāo)準(zhǔn)。在抗DPPX抗體腦炎的各項(xiàng)輔助檢查中，血清或腦脊液DPPX抗體陽(yáng)性最具診斷價(jià)值。本病需與抗NMDAR腦炎[8,9]、抗IgLON家族蛋白5（IgLONfamilymember5）抗體相關(guān)腦病[10]、Whipple病、僵人綜合征（stiff‐personsyndrome，SPS）、莫旺綜合征（Morvansyndrome）、感染性腦炎、神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病、中毒和代謝性腦病及其他類型自身免疫性腦炎相鑒別。目前抗DPPX腦炎尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案和管理策略，通常參考其他常見(jiàn)的自身免疫性腦炎的臨床治療策略，主要包括免疫治療、抗腫瘤治療、長(zhǎng)期治療和對(duì)癥治療。一線免疫治療包括大劑量皮質(zhì)類固醇（甲潑尼龍1000mg靜脈給藥，持續(xù)3-5天，隨后逐漸減量）、靜脈注射免疫球蛋白（0.4g/kg/天，持續(xù)5天）和血漿置換。二線治療包括利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤。激素聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白和(或)血漿置換是目前已取得臨床共識(shí)的治療方案。對(duì)合并腫瘤的治療同樣重要，針對(duì)非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病可根據(jù)血液科經(jīng)驗(yàn)實(shí)施相應(yīng)化療方案。由于激素和利妥昔單抗治療可能掩蓋腫瘤癥狀，故免疫抑制治療之前和隨訪期間行必要的診斷性檢查排除腫瘤尤為重要[6]。DPPX抗體相關(guān)腦炎易復(fù)發(fā)，多在免疫治療藥物逐漸減量期間出現(xiàn)[1,2,5]，故在此過(guò)程中需要密切關(guān)注病情有無(wú)波動(dòng)、加重和復(fù)發(fā)，并注意加強(qiáng)隨訪。該病對(duì)免疫治療有反應(yīng)。HARA等人的研究結(jié)果顯示，免疫治療后約60%的患者有中等或明顯改善，23%患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，17%死亡[2]。低滴度抗體和不伴發(fā)腫瘤的患者可能有良好的預(yù)后[11]。[1]BORONATA,GELFANDJM,GRESA-ARRIBASN,etal.Encephalitisandantibodiestodipeptidyl-peptidase-likeprotein-6,asubunitofKv4.2potassiumchannels[J].AnnNeurol,2013,73(1):120-8.[2]HARAM,ARI?OH,PETIT-PEDROLM,etal.DPPXantibody-associatedencephalitis:Mainsyndromeandantibodyeffects[J].Neurology,2017,88(14):1340-8.[3]TOBINWO,LENNONVA,KOMOROWSKIL,etal.DPPXpotassiumchannelantibody:frequency,clinicalaccompaniments,andoutcomesin20patients[J].Neurology,2014,83(20):1797-803.[4]田勝,鄭合情,劉盼,etal.抗N-甲基-D-天冬氨酸受體、二肽基肽酶樣蛋白抗體雙重陽(yáng)性腦炎一例[J].中華神經(jīng)科雜志,2021,54(03):255-7.[5]MICIELIJA,NEWMANNJ,KASECS,etal.TeachingVideoNeuroImages:Opsoclonusinanti-DPPXencephalitis[J].Neurology,2019,92(19):e2298.[6]WIJNTJESJ,BECHAKRAM,SCHREURSMWJ,etal.Pruritusinanti-DPPXencephalitis[J].NeurolNeuroimmunolNeuroinflamm,2018,5(3):e455.[7]BALINTB,JARIUSS,NAGELS,etal.Progressiveencephalomyelitiswithrigidityandmyoclonus:anewvariantwithDPPXantibodies[J].Neurology,2014,82(17):1521-8.[8]DALMAUJ,ARMANGUéT,PLANAGUMàJ,etal.Anupdateonanti-NMDAreceptorencephalitisforneurologistsandpsychiatrists:mechanismsandmodels[J].TheLancetNeurology,2019,18(11):1045-57.[9]BACCHIS,FRANKEK,WEWEGAMAD,etal.Magneticresonanceimagingandpositronemissiontomographyinanti-NMDAreceptorencephalitis:Asystematicreview[J].JClinNeurosci,2018,52:54-9.[10]HEIDBREDERA,PHILIPPK.Anti-IgLON5Disease[J].CurrTreatOptionsNeurol,2018,20(8):29.[11]ZHOUQ,ZHUX,MENGH,etal.Anti-dipeptidyl-peptidase-likeprotein6encephalitis,ararecauseofreversiblerapidprogressivedementiaandinsomnia[J].Journalofneuroimmunology,2020,339:577114.2022年08月31日
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