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陳偉民副主任醫(yī)師 上海德濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 中國臨床醫(yī)生雜志?神經(jīng)病學(xué)俱樂部?腦炎是指腦實質(zhì)發(fā)生炎癥導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能缺失的一類疾病，年發(fā)病率為（5-8）人/10萬人。腦炎在世界范圍內(nèi)均具有較高的致死率及致殘率。按基本病因，腦炎主要分為直接感染性、感染后性及非感染性三大類，其中感染后性及非感染性腦炎中的自身免疫性腦炎（autoimmuneencephalitis，AIE）占全部臨床擬診腦炎患者的20%左右。美國加州腦炎計劃發(fā)現(xiàn)，30歲以下患者中，近50%為抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（抗NMDAR）腦炎。目前認為，AIE泛指一類由于免疫系統(tǒng)與腦實質(zhì)相互作用而導(dǎo)致的急性或亞急性炎性疾病，其臨床上符合腦炎的主要表現(xiàn)，病理上則顯示以淋巴細胞為主的炎性細胞浸潤腦實質(zhì)，并在血管周圍形成“套袖樣”結(jié)構(gòu)，可伴有小膠質(zhì)細胞激活及漿細胞腦膜浸潤，而組織中出血壞死、病毒抗原、核酸及包涵體少見。相當一部分AIE的起病、診斷依據(jù)以及對治療反應(yīng)與患者體內(nèi)抗神經(jīng)元抗體密切相關(guān)。AIE抗體根據(jù)其針對抗原部位不同，分為抗細胞表面抗原抗體（antibodiesagainstcellsurfaceantigens，CSAab）、抗突觸抗原抗體（antibodiesagainstsynapticantigens，SYAab）和抗神經(jīng)元內(nèi)抗原抗體（antibodiesagainstintraneuronalantigens，INAab），后者又稱腫瘤神經(jīng)抗體。01發(fā)病機制按照發(fā)病機制，AIE可分為細胞免疫介導(dǎo)型及體液免疫介導(dǎo)型。其中，細胞免疫介導(dǎo)型AIE中抗體多為INAab或SYAab，提示合并某種腫瘤而其本身并不致病。體液免疫介導(dǎo)型AIE中抗體多為CSAb，其針對的靶抗原是參與神經(jīng)元信號傳導(dǎo)和突觸延展性的細胞表面蛋白。多項動物實驗發(fā)現(xiàn)，通過基因改造或者藥物拮抗劑改變同一蛋白功能所產(chǎn)生的綜合征和AIE患者表現(xiàn)的臨床綜合征非常相似。CSAab可能致病機制包括：①抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartatereceptor，NMDAR）-IgG使神經(jīng)元表面NMDAR交聯(lián)并內(nèi)化；②抗富含亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1（leucine-richglioma-inactivatedprotein1，LGI1）-IgG阻斷蛋白-蛋白間相互作用，影響電壓門控鉀通道，致使α氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacidreceptor，AMPAR）水平下降，進而影響神經(jīng)元功能；③抗γ-氨基丁酸B型受體（γ-aminobutyricacidtypeBreceptor，GABABR）-IgG直接阻斷受體B1亞單位。此外，CSAab還能促進補體沉積和自然殺傷細胞激活，從而導(dǎo)致細胞死亡。SYAab往往通過影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放產(chǎn)生癥狀。INAab由于無法接觸細胞內(nèi)抗原，主要是通過細胞毒性T細胞釋放穿孔素和顆粒酶殺傷靶細胞而發(fā)揮致病效應(yīng)，而抗體本身可能僅是一種附帶效應(yīng)。02臨床表現(xiàn)及具體分類①AIE任何年齡均可發(fā)病，無明顯性別差異，急性或亞急性起病，可有復(fù)發(fā)。②部分患者有前驅(qū)癥狀，如抗NMDAR腦炎常有發(fā)熱、頭痛等癥狀，或發(fā)生于單純皰疹病毒性腦炎之后。③臨床表現(xiàn)多樣，多數(shù)患者出現(xiàn)近記憶力減退、精神行為異常、意識水平下降、癲癇和局灶性神經(jīng)功能缺損。亦可有不自主運動；睡眠障礙如失眠、異常睡眠活動和行為、睡眠呼吸暫停和過度睡眠；自主神經(jīng)功能障礙如血壓異常、心動過速和通氣不足；胃腸癥狀如腹瀉、胃癱和便秘；周圍神經(jīng)興奮性增高等。上述癥狀可能提示特定抗體和潛在腫瘤。以下對常見INAab和部分SYAab所致自身免疫性腦炎臨床表現(xiàn)分別進行概述。?2.1抗NMDAR腦炎抗NMDAR腦炎是最常見的AIE。2007年最初報道的12例患者中有11例合并卵巢畸胎瘤。單純皰疹病毒1型腦炎是抗NMDAR腦炎誘因之一，目前認為大多數(shù)帶狀皰疹后AIE病例是抗NMDAR腦炎。?病前2周，大約70%患者出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐和流行性感冒樣前驅(qū)癥狀?？筃MDAR腦炎早期表現(xiàn)行為異常、偏執(zhí)、妄想、幻覺和偏執(zhí)，伴有記憶缺陷和語言障礙。最常見運動障礙是口面部運動障礙、舞蹈癥和肌張力障礙。部分患者可能會進展為緊張癥或緘默癥，隨后出現(xiàn)意識障礙和自主神經(jīng)功能障礙。由于許多患者最初會使用神經(jīng)抑制劑治療行為癥狀，抗精神病藥物惡性綜合征是抗NMDAR腦炎的一個重要鑒別診斷。?總體上，兒童更常出現(xiàn)行為癥狀和運動障礙，而成人則表現(xiàn)為精神癥狀和癲癇。癲癇可表現(xiàn)為局灶性發(fā)作，也可能出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)。30%抗NMDAR腦炎患者腦電圖可出現(xiàn)“極端delta刷”這一種特殊表現(xiàn)。1/3患者早期頭MRI異常，晚期則有半數(shù)患者出現(xiàn)異常，主要表現(xiàn)為累及灰質(zhì)和白質(zhì)的非特異性液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluidattenuatedinversionrecovery，F(xiàn)LAIR）高信號。少數(shù)病例疊加抗體介導(dǎo)的中樞炎性脫髓鞘病變，如抗水通道蛋白4（aquaporin4，AQP4）抗體陽性神經(jīng)脊髓炎視譜系疾病或髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白抗體相關(guān)疾病。?2.2抗電壓門控鉀離子通道（voltage-gated?potassium?channel，VGKC）復(fù)合體腦炎抗VGKC復(fù)合體抗體于2001年首次報道，涉及神經(jīng)性肌強直、Morvan綜合征和邊緣性腦炎等多種臨床表型。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)抗VGKC復(fù)合體抗體中包含抗LGI1抗體和抗接觸素相關(guān)蛋白樣蛋白2（contactinassociatedprotein2，CASPR2）抗體，分別對應(yīng)不同的臨床表現(xiàn)。?LGI1是一種分泌型突觸蛋白，與跨膜蛋白ADAM22和ADAM23相互作用，形成跨突觸復(fù)合體，涉及鉀通道和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacidreceptor，AMPAR）。人LGI1基因突變導(dǎo)致常染色體顯性遺傳顳葉外側(cè)癲癇?？筁GI1腦炎的臨床表現(xiàn)通常包括邊緣性腦炎、低鈉血癥和癲癇發(fā)作。約50%患者出現(xiàn)面-臂肌張力障礙，其特征是手臂短暫的單側(cè)收縮（通常蔓延到同側(cè)面部或腿部），持續(xù)時間不到3s，每天發(fā)生數(shù)10次。2/3患者內(nèi)側(cè)顳葉出現(xiàn)FLAIR高信號。副腫瘤性抗LGI1腦炎并不常見，但仍應(yīng)常規(guī)行肺縱隔CT掃描，除外肺癌及胸腺瘤。約20%的患者可能復(fù)發(fā)。?CASPR2是一種節(jié)旁黏附分子，與接觸素2及細胞骨架相互作用，參與有髓纖維軸突上鉀通道聚集?？笴ASPR2抗體與周圍神經(jīng)過度興奮性（如肌纖維顫搐、束顫、肌痙攣）和腦炎有關(guān)。其他癥狀包括自主神經(jīng)功能障礙和興奮性失眠。近1/3的患者表現(xiàn)為Morvan綜合征，即上肢遠端運動障礙、周圍神經(jīng)過度興奮、自主神經(jīng)功能障礙、疼痛和腦炎。大多數(shù)Morvan綜合征患者為男性，1/3為副腫瘤性，通常與胸腺瘤或肺癌有關(guān)。?抗LGI1和抗CASPR2抗體雙陰性的VGKC抗體陽性病例，VGKC抗體滴度通常很低，不建議將它們作為免疫介導(dǎo)發(fā)病的證據(jù)。?2.3抗γ-氨基丁酸B型受體（γ-amino?butyric?acid?type?B?receptor，GABABR）腦炎抗GABABR腦炎的特征是伴有嚴重癲癇發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)的認知功能障礙。其他表現(xiàn)包括共濟失調(diào)和眼陣攣-肌陣攣。本病男女罹患比例相當，大約50%患者合并小細胞肺癌。因此其長期預(yù)后往往取決于惡性腫瘤的控制情況。?2.4抗γ-氨基丁酸A型受體（γ-amino?butyric?acid?type?areceptor，GABAAR）腦炎抗GABAAR腦炎于2014年首次報道，可累及兒童、青少年及成人患者。臨床表現(xiàn)為快速進行性腦病伴早期行為或認知功能改變。頭MRI上可見多發(fā)皮層及皮層下病變。腦脊液分析顯示白細胞增多，可伴腦脊液特異性寡克隆區(qū)帶。近三成患者合并潛在腫瘤，主要是胸腺瘤。?2.5抗AMPAR腦炎由抗體作用于AMPAR2亞單位造成癲癇發(fā)作、記憶障礙和精神錯亂。部分患者出現(xiàn)睡眠和運動障礙。約60%患者合并腫瘤，主要為胸腺瘤、卵巢畸胎瘤、肺癌和乳腺癌。頭MRI示顳葉內(nèi)側(cè)FLAIR高信號，部分患者伴皮質(zhì)和皮層下病變。腦脊液檢查可能示白細胞增多癥和腦脊液特異性寡克隆區(qū)帶。2.6IgLON5抗體相關(guān)腦病IgLON家族成員5（IgLON5）是一種神經(jīng)細胞黏附分子，屬于免疫球蛋白家族。IgLON5抗體陽性的患者表現(xiàn)為獨特的非快速眼動睡眠（non-rapideyemovement，NREM）及快速眼動睡眠（rapideyemovement，REM）異常，伴有阻塞性睡眠呼吸暫停、喘鳴、發(fā)作性中樞性低通氣、癡呆、步態(tài)不穩(wěn)、舞蹈癥、構(gòu)音障礙、吞咽困難、自主神經(jīng)障礙和核上性凝視麻痹，與經(jīng)典的tau蛋白病極其相似。已發(fā)表病例幾乎都存在HLA-DQB10501和HLA-DRB11001等位基因，提示本病的遺傳易感性。尸檢發(fā)現(xiàn)，過度磷酸化tau蛋白廣泛沉積在腦干被蓋和下丘腦。本病提供了神經(jīng)變性病和針對細胞表面抗原自身免疫之間存在聯(lián)系的證據(jù)。最近研究表明，抗IgLON5抗體識別Ig樣結(jié)構(gòu)域2作為免疫原性區(qū)域，并導(dǎo)致IgLON5從神經(jīng)細胞膜不可逆內(nèi)化。這些發(fā)現(xiàn)支持抗IgLON5抗體在相關(guān)腦病中的潛在致病作用。?2.7抗二肽基肽酶樣蛋白（dipeptidyl-peptidase-like?protein-6，DDPX）腦炎DPPX是Kv4.2鉀通道的一個亞基，在海馬、小腦、紋狀體和腸道肌間神經(jīng)叢表達。抗DPPX抗體陽性患者表現(xiàn)為神經(jīng)行為異常（躁動、神志不清）、肌陣攣、震顫、驚跳反射、癲癇發(fā)作、僵人綜合征和前驅(qū)腹瀉。此外，還可能伴有自主神經(jīng)紊亂，如心律失常、體溫失調(diào)、出汗異常和睡眠障礙。腦脊液檢查示白細胞增多和蛋白升高。抗DPPX抗體可以使小腸神經(jīng)元興奮性增高，海馬神經(jīng)元胞膜DPPX和Kv4.2表達下調(diào)，提示抗體在抗DPPX腦炎中的致病作用。?2.8抗代謝型谷氨酸受體1（metabotropicglutamate?receptor1，mGluR1）和抗代謝型谷氨酸受體5（metabotropicglutamatereceptor5，mGluR5）腦炎mGluR1和mGluR5都是G蛋白偶聯(lián)受體，氨基酸序列同源性為85%。這兩種受體都參與調(diào)節(jié)突觸功能，如長時程抑制。mGluR1促進了平行纖維浦與浦肯野細胞之間突觸的長時程抑制，因此對小腦運動學(xué)習(xí)至關(guān)重要。與之相對應(yīng)的，mGluR5與海馬長時程抑制相關(guān)。?幾乎所有抗mGluR1抗體陽性患者均表現(xiàn)為亞急性小腦性共濟失調(diào)，部分患者還可能出現(xiàn)偏執(zhí)、味覺障礙、復(fù)視和認知障礙等其他癥狀。常見腫瘤是霍奇金淋巴瘤和前列腺癌。本病對免疫治療反應(yīng)較差?？筸GluR5抗體陽性腦炎患者表現(xiàn)記憶力喪失和精神障礙，常與霍奇金淋巴瘤相關(guān)，稱為“Ophelia綜合征”。經(jīng)過淋巴瘤治療和免疫治療后，總體預(yù)后良好。?2.9抗谷氨酸脫羧酶（glutamic?acid?decarboxylase，GAD）65腦炎GAD65催化谷氨酸轉(zhuǎn)化為神經(jīng)遞質(zhì)GABA。抗GAD65抗體與其他神經(jīng)系統(tǒng)外自身免疫性疾病，如I型糖尿病有關(guān)。與抗GAD65抗體相關(guān)主要神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括僵人綜合征、小腦性共濟失調(diào)、癲癇和邊緣性腦炎。?2.10抗甘氨酸受體（glycine?receptor，GlyR）腦炎抗GlyR抗體首先在伴強直及肌陣攣的進行性腦脊炎（progressiveencephalomyelitiswithrigidityandmyoclonus，PERM）患者中報道，隨后在僵人綜合征患者中亦有檢出。最近，抗GlyR抗體也在抗GAD抗體陽性小腦性共濟失調(diào)患者及視神經(jīng)炎和多發(fā)性硬化患者中被發(fā)現(xiàn)，但其臨床意義尚不清楚。盡管有報道稱合并胸腺瘤、小細胞肺癌、乳腺癌和慢性淋巴細胞白血病病例，抗GlyR抗體通常與腫瘤無關(guān)。?2.11其他經(jīng)典SYAab和INAab所致自身免疫性腦炎除了上述CSAab及SYAab，一些特異性腫瘤神經(jīng)抗體，也可以引起自身免疫性腦炎，這些抗體按抗原部位分類屬于INAab，兩性蛋白抗體作為SYAab是僅有的例外。特異性腫瘤神經(jīng)抗體具有以下特點：①免疫組化染色具有標志性的模式或其特異性通過重組蛋白免疫印跡法所證實；②有相關(guān)腫瘤病例報道；③與明確的神經(jīng)系統(tǒng)綜合征相關(guān)；④在不同的研究中得到驗證；⑤在非腫瘤患者中出現(xiàn)率低。?特異性腫瘤神經(jīng)抗體所致自身免疫性腦炎對免疫治療效果差，總體預(yù)后取決于合并腫瘤的預(yù)后。03診斷根據(jù)2013年國際腦炎聯(lián)盟所提出的定義，腦病是指超過24h的精神狀態(tài)改變，包括意識水平下降、嗜睡或人格變化。而“很可能”或“確診”的腦炎則是在腦病臨床表現(xiàn)的基礎(chǔ)上滿足以下六項標準中的至少3項或4項：①發(fā)病前后72h內(nèi)體溫≥38℃；②全面性或部分性癲癇發(fā)作不能完全歸因于已有的癲癇；③新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)局灶性病變表現(xiàn)；④腦脊液白細胞＞5×10^6/L；⑤神經(jīng)影像學(xué)提示新發(fā)或急性腦實質(zhì)異常表現(xiàn)；⑥腦電圖提示腦炎。?綜上，根據(jù)患者的病史、臨床表現(xiàn)，結(jié)合腦脊液化驗、神經(jīng)影像學(xué)和腦電圖等輔助檢查，首先確定是否為腦炎，如是則依照AIE相關(guān)抗體的檢測結(jié)果做出AIE的確診，此為中國自身免疫性腦炎診治專家共識（2017年）核心思想。?不依賴抗體的AIE臨床診斷標準，目前主要參考Graus等學(xué)者提出的AIE臨床診斷路徑（2016年）。當不具備相關(guān)抗體檢測條件時，可參考本路徑，但筆者研究團隊發(fā)現(xiàn)其在具備較高特異性的同時，敏感性有待提高，有時會造成臨床漏診，延誤治療時機。?3.1可能的AE診斷標準，須同時滿足以下3條標準3.1.1亞急性（通常少于3個月）出現(xiàn)的近記憶力減退、意識水平下降、嗜睡、人格改變或精神癥狀。3.1.2以下4項至少滿足1項：①新出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)局灶表現(xiàn)；②新出現(xiàn)的癲癇癥狀；③腦脊液白細胞增多（＞5×10^6/L）；④頭MRI提示腦炎，如邊緣系統(tǒng)腦炎中一側(cè)或雙側(cè)顳葉內(nèi)FLAIR高信號，或者累及灰質(zhì)和/或白質(zhì)，并符合脫髓鞘或炎癥特點的多發(fā)病變。3.1.3合理排除其他診斷。?3.2確診的自身免疫性邊緣性腦炎診斷標準，必須同時滿足以下4條標準3.2.1亞急性（通常少于3個月）出現(xiàn)的近記憶力減退、意識水平下降、嗜睡、人格改變或精神癥狀，符合邊緣系統(tǒng)受累表現(xiàn)。3.2.2雙側(cè)局限于顳葉內(nèi)側(cè)FLAIR高信號（部分患者顳葉內(nèi)側(cè)MRI無明顯異常，可以用該部位PET-CT高代謝區(qū)替代）。3.2.3以下2項至少滿足1項：①腦脊液白細胞增多（＞5×106/L）；②腦電圖顯示累及顳葉的慢波或癲癇波。3.2.4合理排除其他診斷。?3.3抗NMDAR腦炎診斷標準3.3.1很可能的抗NMDAR腦炎必須同時滿足以下3條標準：3.3.1.1病情在3個月內(nèi)快速進展，滿足以下6項中的4項：①精神行為異?；蛘J知功能障礙；②言語功能障礙（言語減少、緘默）；③癲癇發(fā)作；④運動障礙或強直/姿勢異常；⑤意識水平下降；⑥自主神經(jīng)功能異?；蛑袠行缘屯?。3.3.1.2以下實驗室檢查中至少1項異常：①腦電圖異常（局灶性或彌散性慢波、電活動紊亂、癲癇波或極端δ刷）；②腦脊液白細胞增多或出現(xiàn)寡克隆區(qū)帶。3.3.1.3合理排除其他診斷。?3.3.2?確診抗NMDAR腦炎必須同時滿足以下3條標準：3.3.2.1病情在3個月內(nèi)快速進展，滿足以下6項中的4項：①精神行為異常或認知功能障礙；②言語功能障礙（言語減少、緘默）；③癲癇發(fā)作；④運動障礙或強直/姿勢異常；⑤意識水平下降；⑥自主神經(jīng)功能異?；蛑袠行缘屯?。3.3.2.2血清和/或腦脊液檢出抗NMDAR-IgG。腦脊液抗NMDAR-IgG陰性而血清陽性情況應(yīng)格外慎重診斷。3.3.2.3合理排除其他診斷。?3.4AIE相關(guān)抗體檢測使用患者血清和腦脊液作為一抗孵育動物腦組織（主要是海馬和小腦），通過間接免疫熒光法（indirectimmunofluorescenceassay，IIF）篩查樣本中是否存在抗體，并對其所針對抗原進行大致分類，此為組織基礎(chǔ)實驗（tissue-basedassay，TBA）?？笻u抗體（代表性INAab）表現(xiàn)為海馬齒狀回神經(jīng)元細胞核強熒光?？筃MDAR抗體（代表性CSAab）表現(xiàn)為典型神經(jīng)氈強熒光，而海馬齒狀回神經(jīng)元細胞核無熒光。由于SYAab和INAab可識別線性抗原表位，故通常采用免疫印跡“膜條法”進行檢測。而CSAab只能識別三維構(gòu)象抗原表位，故采用細胞基礎(chǔ)實驗（cell-basedassay，CBA）檢測。由于某些腦炎如抗NMDAR腦炎中，抗體可能只在腦脊液中陽性，而部分抗LGI1及抗GABABR腦炎抗體在某些情況下可能只在血清中檢出，因此應(yīng)盡量對腦脊液與血清標本進行配對檢測。解讀檢測結(jié)果時需要注意以下幾方面：①血清檢測背景反應(yīng)導(dǎo)致假陽性可能。②CBA血清檢測在精神分裂癥、克雅病、抑郁癥、帕金森病和健康人中發(fā)現(xiàn)了主要是IgA和IgM亞類的抗NMDAR抗體，其臨床意義仍有待闡明。③CBA及免疫印跡膜條法陰性，不應(yīng)簡單歸為抗體陰性自身免疫腦炎或可除外自身免疫性腦炎。應(yīng)完善TBA檢測，必要時應(yīng)用原代培養(yǎng)海馬神經(jīng)元進行間接免疫熒光檢測以完成最終篩查。④抗體的診斷價值通常大于其隨訪價值，即患者臨床癥狀好轉(zhuǎn)乃至痊愈，但抗體仍可能持續(xù)陽性。所以臨床醫(yī)生應(yīng)該把重點放在病人的治療上，而不是抗體滴度上。⑤送檢前經(jīng)驗性免疫治療，如激素和丙種球蛋白可能會對結(jié)果造成影響。04其他輔助檢查4.1影像學(xué)檢查包括腦MRI（含增強掃描）、胸CT、盆腔CT、經(jīng)陰道婦科B超或睪丸B超等，必要時完善磁共振波譜（magneticresonancespectroscopy，MRS）及正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positronemissiontomography，PET）檢查。以上檢查除了腦炎本身檢查，還包括了對潛在腫瘤的篩查。建議對所有AIE患者在發(fā)病早期均進行腫瘤篩查。如果病初腫瘤篩查為陰性的，但患者有典型合并腫瘤抗體（如抗CASPR2-IgG、抗AMPAR2-IgG、抗GABABR-IgG及女性患者抗NMDAR-IgG），則應(yīng)在3-6個月后重復(fù)篩查，隨后每6個月篩查1次，持續(xù)4年。?4.2腦電圖檢查4.3臨床評分改良Rankin評分（modifledRankinScale，mRS）、MMSE、MoCA等。05鑒別診斷5.1代謝性疾病Wernicke腦病、肺性腦病、肝性腦病、腎性腦病等。5.2感染性疾病病毒性腦炎（尤其是單純皰疹病毒性腦炎，需警惕其可能會成為某些AIE的誘因）、結(jié)核性腦膜腦炎、神經(jīng)梅毒、神經(jīng)萊姆病、克-雅?。ㄐ杈柙摬】赡芎喜⒀錍SAab陽性），及細菌、真菌或寄生蟲所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等。5.3神經(jīng)系統(tǒng)變性病路易體癡呆（dementiawithLewybody，DLB）等。5.4神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤顱內(nèi)原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移瘤，特別需警惕大腦膠質(zhì)瘤病、大腦淋巴瘤病及中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。5.5遺傳性疾病線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（mitochondrialencephalomyopathywithlacticacidosisandstroke-likeepisodes，MELAS）、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（adrenoleukodystrophy，ALD）等。5.6中毒性疾病一氧化碳中毒、砷中毒、放射性腦病。5.7血管性疾病硬腦膜動靜脈瘺、腦淀粉樣血管病相關(guān)炎癥（cerebralamyloidangiopathyrelatedinflammation，CAA-ri）等。06治療及預(yù)后6.1對癥治療AIE癲癇發(fā)作時對于藥物反應(yīng)較差，可選用廣譜抗癲癇藥物，例如苯二氮類、丙戊酸鈉、拉莫三嗪、拉考沙胺或托吡酯，使用左乙拉西坦時須注意其精神癥狀不良反應(yīng)。針對精神癥狀可選用奧氮平、氯硝西泮、丙戊酸鈉、氟哌啶醇和喹硫平等藥物，但需要注意藥物對意識水平的影響及其錐體外系的不良反應(yīng)等。?6.2免疫治療證據(jù)表明，早期免疫治療可改善療效，因此對AIE治療不應(yīng)延誤。一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換或免疫吸附等方法。急性期患者應(yīng)接受甲潑尼龍1g靜脈滴注，療程3-5天，并靜脈注射免疫球蛋白［0.4g/（kg·d），連續(xù)5天］或甲潑尼龍+血漿置換。避免靜脈注射免疫球蛋白后立即進行血漿置換。如激素有效，可逐漸口服激素減量，同時選擇嗎替麥考酚酯或硫唑嘌呤長期維持。如AIE患者在一線免疫治療10-14天后仍無好轉(zhuǎn)，應(yīng)接受二線治療，起效快的二線免疫藥物包括利妥昔單抗與靜脈注射環(huán)磷酰胺（尤其是病情復(fù)發(fā)者），如效果不佳時，可試用托珠單抗。與血漿置換相比，免疫吸附可以更有針對性去除蛋白質(zhì)，并避免血漿置換造成感染或過敏反應(yīng)風險以及對凝血的影響。血漿置換后，所有凝血因子均顯著降低50%-70%，而免疫吸附后，單個凝血因子沒有或僅有中度降低。文獻報道免疫吸附不良反應(yīng)為非特異性的，通常與靜脈輸液有關(guān)。6.3外科及針對腫瘤治療抗NMDAR腦炎患者合并卵巢畸胎瘤應(yīng)盡快手術(shù)切除；如合并惡性腫瘤，應(yīng)由相關(guān)專科進行手術(shù)、化療與放療等綜合治療。?6.4預(yù)后早期治療、無需重癥監(jiān)護和非副腫瘤性AIE預(yù)后較好。AIE患者治療反應(yīng)和復(fù)發(fā)率各不相同。50%抗NMDAR腦炎患者初始免疫治療失敗，可能需要二線治療方案，復(fù)發(fā)率為12%。31%抗LGI1腦炎患者和10%抗CASPR2腦炎患者可能會復(fù)發(fā)。約1/3抗LGI1腦炎患者殘留記憶障礙。07結(jié)語自身免疫性腦炎通常急性或亞急性起病，表現(xiàn)多樣，因此對其核心癥狀的掌握及早期識別至關(guān)重要。如果考慮自身免疫機制所致腦炎，除了比對前述各類AIE臨床診斷標準，應(yīng)積極送檢血清及腦脊液標本進行抗體篩查，并于稍后進行必要的經(jīng)驗性免疫治療及支持治療。臨床醫(yī)師應(yīng)了解基本的抗體檢測方法并能對抗體結(jié)果做出正確解讀。未來，大樣本、前瞻性、多中心、隨機對照研究可能有助于針對不同類型AIE制訂更加具體的治療方案。中國臨床醫(yī)生雜志?2021年6月第49卷第6期作者：劉磊?謝竹霄?王佳偉（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）2022年03月07日
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