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胡小吾主任醫(yī)師 上海市第四人民醫(yī)院 神經(jīng)外科 想問一下，就是像帕金森病剛才說到了容易和比如說震顫和其他癥狀混在一起，想問一下這個帕金森病它大概發(fā)病的年齡段是什么樣的，他有沒有年輕化的趨勢，他生病的話就一般都是老年人，就是說通常的話，他60歲以上，在60歲的話大概發(fā)病率大概1%，65歲的話到1.7%，然后呢，80歲的話4%，但是有的人呢，可能之遺傳因素引起的，他可以很年輕的時候發(fā)病，早發(fā)型的攀因森病的話，就50歲以前，大概占到所有的帕因森病人里面大概5%的10%，就是在現(xiàn)在也有年輕的人，就年輕的話，大部分可能都是遺傳因素有關(guān)系。2024年10月28日
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）作為慢性進展性神經(jīng)退行性疾病，是一種涉及多系統(tǒng)、多種神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙以及多種臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性疾病?；诓煌R床表現(xiàn)或特點，PD可分為不同亞型；不同亞型的精準治療和個體化管理是目前PD診療的發(fā)展方向。一、基于運動癥狀的分型（一）震顫為主型1.臨床特點（1）以震顫起病、單側(cè)肢體的靜止性震顫為主，強直及整體運動遲緩不嚴重。（2）起病年齡偏小、疾病進展一般較慢，認知障礙出現(xiàn)較晚。（3）多巴絲肼、卡左雙多巴控釋片等復(fù)方左旋多巴制劑對改善該型震顫效果一般，且可能較早誘發(fā)異動癥、癥狀波動等運動并發(fā)癥。（4）合并中等程度運動遲緩和強直的PD靜止性震顫患者對于多巴胺能藥物的反應(yīng)優(yōu)于合并輕度運動遲緩和強直的PD患者。2.治療建議（1）起始治療宜選擇普拉克索等多巴胺受體激動劑或抗膽堿能藥物鹽酸苯海索，一般不首選多巴絲肼、卡左雙多巴控釋片等復(fù)方左旋多巴制劑。（2）鹽酸苯海索一般用于震顫明顯、60歲以下且無明顯認知障礙的PD患者。（3）腦深部電刺激術(shù)可作為藥物抵抗型震顫的有效方法。（二）強直-少動型1.臨床特點（1）肌強直及運動遲緩癥狀明顯，震顫癥狀長期較輕微甚至缺如。（2）相對容易早期出現(xiàn)抑郁等非運動癥狀，認知減退進展相對較快。2.治療建議（1）金剛烷胺（NMDA受體拮抗劑）、以雷沙吉蘭為代表的B型單胺氧化酶抑制劑為首選藥物。（2）中度的強直-少動型PD，可添加復(fù)方左旋多巴制劑。（3）中-重度強直-少動型PD，若大劑量復(fù)方左旋多巴制劑不能獲得滿意療效，可聯(lián)合腦深部電刺激術(shù)治療。（三）步態(tài)障礙型1.臨床特點（1）可較快出現(xiàn)凍結(jié)步態(tài)、起步困難甚至姿勢不穩(wěn)、跌倒。（2）起病3~5年內(nèi)出現(xiàn)明顯凍結(jié)步態(tài)時，應(yīng)注意與帕金森疊加綜合征、繼發(fā)性帕金森綜合征等相鑒別。2.治療建議（1）多巴胺反應(yīng)型：對于服用較大劑量美多巴可改善的凍結(jié)步態(tài)，通過多類型藥物聯(lián)合，以減少關(guān)期、延長開期，避免關(guān)期時的凍結(jié)步態(tài)。（2）多巴胺誘導型：對于服用較大劑量美多巴后凍結(jié)步態(tài)反而加重的患者，可減少美多巴劑量，試用金剛烷胺（NMDA受體拮抗劑）、B型單胺氧化酶抑制劑等藥物。（3）多巴胺抵抗型：對于服用較大劑量多巴絲肼后凍結(jié)步態(tài)既不減輕也不加重的情況，可嘗試特殊模式/靶點的腦深部電刺激術(shù)，或使用調(diào)節(jié)非多巴胺能遞質(zhì)的藥物（如屈昔多巴）。（4）非藥物治療：物理療法、作業(yè)療法對步態(tài)障礙型PD有良好療效。二、基于非運動癥狀的分型（一）認知障礙型/淡漠型1.臨床特點（1）語義流暢性測試、五邊形畫圖測驗表現(xiàn)較差。（2）容易發(fā)展成癡呆。2.治療建議（1）多巴胺替代療法聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑。（2）可配合認知訓練。（二）自主神經(jīng)障礙型1.臨床特點（1）合并上/下消化道功能障礙、胃排空延遲，容易出現(xiàn)吸入性肺炎、體重下降、藥物吸收障礙、便秘等表現(xiàn)。（2）出現(xiàn)癥狀性體位性低血壓。2.治療建議（1）非口服形式的藥物治療（如貼劑）。（2）提供營養(yǎng)及飲食建議，補充益生菌。（3）多巴胺能藥物治療之外，防治體位性低血壓（屈昔多巴），預(yù)防跌倒。（三）疲勞型1.臨床特點：疲憊感明顯，類似慢性疲勞綜合征。2.治療建議：多巴胺能藥物治療的同時，可考慮添加5-羥色胺能藥物(受體激動劑)。（四）睡眠障礙型1.臨床特點：合并失眠、嗜睡或快速眼球運動睡眠期行為障礙。2.治療建議（1）針對嗜睡癥狀，需注意多巴胺D3受體激動劑誘發(fā)的不良反應(yīng)（例如突然睡眠發(fā)作）。（2）行為干預(yù)，避免駕駛車輛、進行重型機械作業(yè)或獨自游泳等。（3）5-羥色胺能藥物（受體激動劑）可能有效。三、基于發(fā)病年齡的分型（一）早發(fā)型1.臨床特點（1）發(fā)病年齡相對較?。òl(fā)病年齡≤40歲或50歲，國際尚無統(tǒng)一界定），可能與遺傳因素相關(guān)。（2）與晚發(fā)型PD相比，肌強直、痛性肌痙攣和肌張力障礙在早發(fā)型PD中更常見，步態(tài)障礙則少見。（3）進展相對較慢，出現(xiàn)多巴胺能藥物抵抗的中軸癥狀（如吞咽困難、姿勢不穩(wěn)、凍結(jié)、跌倒）和癡呆的時間較晚，治療“時間窗”較寬。（4）出現(xiàn)運動并發(fā)癥較早；可能存在“脆性左旋多巴反應(yīng)”，意為服用很小劑量的美多巴（例如1/8~1/4片）即可出現(xiàn)異動癥，常見于體重較輕、女性PD患者。（5）較容易出現(xiàn)抑郁、性功能障礙、沖動控制障礙等非運動癥狀。2.治療建議（1）用藥時注意預(yù)防運動并發(fā)癥。（2）起始治療應(yīng)在多巴胺受體激動劑、B型單胺氧化酶抑制劑（雷沙吉蘭為代表）、NMDA受體拮抗劑（金剛烷胺）等一線藥物中篩選。（3）隨著疾病進展，可添加復(fù)方左旋多巴制劑等藥物，但需避免因過度追求療效而劑量過大、誘發(fā)運動并發(fā)癥。（二）晚發(fā)型1.臨床特點（1）發(fā)病年齡相對較大（常在60~70歲以上）。（2）進展較快，出現(xiàn)姿勢不穩(wěn)、跌倒以及癡呆、幻覺等認知/精神障礙比較多。2.治療建議（1）及時有效治療，以便在相對較短的有效期充分獲益，延長獲益時間。（2）起始治療即可選擇復(fù)方左旋多巴制劑。（3）與早發(fā)型PD不同，晚發(fā)型PD治療應(yīng)保證藥物劑量足夠、以達到臨床獲益，避免過于保守。四、基于聚類分析的分型基于聚類分析的PD分型是一種數(shù)據(jù)驅(qū)動的PD分型方法，這種分型的優(yōu)勢在于能夠避免主觀判斷的影響。目前有多種基于聚類分析的帕金森病分型，不同的聚類分析方法對帕金森病進行的分型不全相同。常見的一種基于聚類分析的PD分型為：輕度運動為主型；中間型；彌漫惡化型。（一）輕度運動為主型臨床特點：發(fā)病年齡早，輕度運動癥狀，運動癥狀對多巴胺能藥物的應(yīng)答好，疾病進展慢。（二）中間型臨床特點：中等程度的運動和非運動癥狀，運動癥狀對多巴胺能藥物的應(yīng)答為中度到好；疾病進展速度為中度（三）彌漫惡化型臨床特點：發(fā)病年齡多變；伴有快速眼動期睡眠障礙；伴有輕度認知功能障礙；伴有直立位低血壓；嚴重的運動癥狀；早期出現(xiàn)步態(tài)問題。小結(jié)PD一種涉及多系統(tǒng)、多種神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙以及多種臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性疾病?；诓煌\動癥狀或非運動癥狀、起病年齡等臨床表現(xiàn)特點，PD可分為不同臨床亞型。建議針對不同亞型的PD患者，進行精準治療，更有助于改善患者癥狀、對抗疾病進展，提升患者生活質(zhì)量。PD精準治療，除了基于不同疾病分型特點，尚需結(jié)合藥物基因組學、患者個體化特點等其余因素，才能達到較理想治療效果。來源｜中國醫(yī)學論壇報今日神經(jīng)2024年10月20日328
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胡小吾主任醫(yī)師 上海市第四人民醫(yī)院 神經(jīng)外科 大家好，我是胡小吳，我現(xiàn)任上海東來腦科醫(yī)院和上海市第4人民醫(yī)院神經(jīng)外科主任醫(yī)師。我的專業(yè)是神經(jīng)外科，但我主要精力花在功能神經(jīng)外科上，與帕金森病特發(fā)性震顫、肌張力障礙等運動障礙性疾病接下的淵源已經(jīng)超過20多年。我早在2000年在國內(nèi)就首先開展帕因森病腦起搏器手術(shù)，目前累計手術(shù)隸數(shù)達3000人。帕因生病病情是一個動態(tài)的、不斷變化的一個過程，所以所有的治療措施都應(yīng)該隨著病情的變化而改變。這就要求我們非但手術(shù)要做得好，更要重視對潘森病病情的全程管理。這個管理既要我們醫(yī)生去積極參加，也要求我們怕有怕有家屬的參與。 這就是我今天要講的另一個問題，就為什么我們要給大家科普潘森病知識。了解病情的第一人是潘森病本人，其次才是家屬，這次才是我們醫(yī)生。怕有和怕有家屬有了疾病的科普知識，才能更深入了解病情，及時準確的把病情反映給醫(yī)生，醫(yī)生才能針對病情采取個性化的治療措施。如果我們怕有個怕有家屬積極參加我們的科普教育，參與科普咨詢，并且在科普平臺與我們建立長期的聯(lián)系，完全有可能參與自己的病情管理，有什么情況，即使與我們聯(lián)系，在我們醫(yī)生的指導下，在家里對藥物和腦起搏器的參輸進行一些微調(diào)也是可能的，這就是我們科2024年10月12日
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 什么是帕金森?。???帕金森病是一種影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)退化疾病。???中樞神經(jīng)系統(tǒng)包括我們的腦和脊髓。帕金森病是大腦中，位于中腦部分一個叫黑質(zhì)致密部的區(qū)域里面的多巴胺神經(jīng)元大量死亡導致的。多巴胺是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要神經(jīng)遞質(zhì)（也就是傳遞大腦信號的信使），它們參與了我們的精神活動和運動，包括認知、運動、沖動和愉悅感等等。當產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元死了，那么靠多巴胺調(diào)節(jié)的神經(jīng)功能也會出現(xiàn)問題。所以在帕金森病人身上會出現(xiàn)運動功能問題，包括靜止性震顫、行動遲緩、肌肉僵直、姿勢不穩(wěn)易摔倒等等。在運動癥狀出現(xiàn)之前，帕金森病患者通常會先出現(xiàn)一些非運動癥狀，如嗅覺減退、睡眠障礙、便秘、抑郁、焦慮、直立性高血壓等。帕金森病的發(fā)現(xiàn)???帕金森病是由英國醫(yī)生詹姆斯·帕金森（JamesParkinson，1755年4月11日-1824年12月21日，他也是一名地質(zhì)學家，古生物學家和社會活動家）在1817年最早詳細記錄下來的，當時他把這個疾病的癥狀稱為震顫性麻痹。后來法國的神經(jīng)學家和解剖病理學家沙爾科（Jean-MartinCharcot,1825年11月29日-1893年8月16日）對這個疾病進行了詳細的研究，并在1872年把這個疾病命名為帕金森病，以紀念詹姆斯·帕金森醫(yī)生。現(xiàn)在，每年的4月11日，也就是帕金森醫(yī)生的生日被作為世界帕金森病日，用來喚起大家對這個疾病的關(guān)注。（因為帕金森醫(yī)生1824年去世了，而現(xiàn)存最早的照片是1826年拍攝的，所以只能找到帕金森醫(yī)生的簽名看看。）???代表帕金森病的是一朵紅白相間的郁金香，被稱為帕金森之花。這是荷蘭的一位園藝家培養(yǎng)出來的，這位園藝家自己就是帕金森病患者，為了感謝帕金森醫(yī)生對這個疾病的細心觀察從而帶動了醫(yī)學界對帕金森病的研究，他就將這株郁金香命名為詹姆斯·帕金森之花。從此這朵郁金香就被作為帕金森病的象征。帕金森之花????帕金森病通常被認為是一種老年病。全世界范圍內(nèi)，大概每100個65歲以上的老年人中就有2-4個人會得此病，是神經(jīng)系統(tǒng)疾病患病人數(shù)僅次于阿爾茲海默癥的疾病。世界衛(wèi)生組織官網(wǎng)信息顯示，據(jù)2019年的估計數(shù)據(jù)，全球的患病人數(shù)大概在850萬人左右，男性患者多于女性患者。隨著人口老齡化的加劇，帕金森病患者也呈現(xiàn)逐年上升的趨勢。帕金森病的病因是什么？???雖然帕金森病已經(jīng)被研究了兩百多年，但其病因非常復(fù)雜，到現(xiàn)在還沒有假說被確證。有三個方面的因素被認為與帕金森病的形成有關(guān)：年齡、環(huán)境和遺傳因素。年齡越大越容易得帕金森病。環(huán)境因素包括頭部創(chuàng)傷（頭部創(chuàng)傷是外部力量造成的，所以也算環(huán)境因素），暴露在殺蟲劑和除草劑中可能會增加患帕金森病的風險。遺傳因素是指一些基因的改變也會導致患病風險增加，現(xiàn)在至少有23個基因和遺傳位點被認為與帕金森病有關(guān)系。這些基因突變中的某一些會導致攜帶這種突變的人在比較年輕的時候就患病。遺傳因素中被研究的最多的是?-突觸核蛋白（?-synuclein），這個蛋白在病人的神經(jīng)元中凝聚成團，被稱為路易小體（Lewybody），最后神經(jīng)元死亡，同時還會導致大腦中出現(xiàn)炎癥反應(yīng)。帕金森病的治療???由于帕金森病是神經(jīng)細胞死亡導致的，而死亡的細胞沒有辦法復(fù)活，因此帕金森病目前還沒有辦法治愈，只能通過針對疾病的癥狀進行緩解治療。最常用也是最優(yōu)選的方法是補充多巴胺。因為帕金森病是產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)細胞死亡了，所以我們可以通過給大腦補充多巴胺來一定程度上維持神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的正常工作。???如果補充多巴胺沒有辦法緩解癥狀，可以嘗試使用腦深部電極刺激（DBS），也就是不通過神經(jīng)遞質(zhì)這種化學分子，而是直接使用電流對大腦進行刺激產(chǎn)生信號。DBS可以直接測量病理性腦活動，并提供可調(diào)節(jié)的刺激，可以治療和電生理功能相關(guān)的神經(jīng)和精神類疾病。DBS是一種神經(jīng)外科手術(shù)，涉及將電極植入大腦中的特定位置，并從植入人體的電池電源中提供電流。???細胞療法是使用新的細胞去替代大腦中死亡的細胞，是一種具有潛力的治療策略。最早的嘗試是將胚胎的腦組織移植到病人的大腦中，這些來自胚胎的神經(jīng)組織可以在病人中發(fā)揮功能?，F(xiàn)在，干細胞可以來自皮膚細胞，這些細胞在培養(yǎng)過程中加入特定的生長因子就可以變成干細胞，然后再加入相關(guān)的因子讓它們分化成可以產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)細胞，再移植到病人的大腦中。除了皮膚細胞誘導產(chǎn)生干細胞，干細胞還可以從骨髓、脂肪、以及臍帶組織獲得。帕金森病的細胞療法目前還處于研究階段。2024年09月08日701
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）是世界第二大中樞神經(jīng)退行性疾病，在中老年人群中較常見，主要表現(xiàn)為靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢障礙。這些運動癥狀與中腦的多巴胺（dopamine，DA）能神經(jīng)元丟失密切相關(guān)。目前，左旋多巴（L-dopa）仍然是PD藥物治療的金標準，其可以有效補充PD患者體內(nèi)的DA水平。PD早期，患者服用左旋多巴效果顯著，因為DA能神經(jīng)元能夠有效儲存外源性DA并調(diào)節(jié)其釋放，維持紋狀體內(nèi)DA受體（dopaminereceptor，DAR）的生理功能。然而，長期服用左旋多巴會出現(xiàn)左旋多巴誘導的異動癥（levodopa-induceddyskinesia，LID）。國外研究報道，接受左旋多巴治療10年后，80%-90%的患者會出現(xiàn)LID。隨著病情的發(fā)展，左旋多巴使用劑量的增加進一步加劇LID，嚴重降低患者的生活質(zhì)量。文中旨在探討左旋多巴誘導LID的病理生理機制，就目前國內(nèi)外正在進行臨床前研究或臨床試驗的治療方法進行綜述，希望能為臨床工作提供一些指導。01LID的流行病學PD患者在應(yīng)用左旋多巴3-5年后開始出現(xiàn)LID，隨著使用左旋多巴劑量的增加，相關(guān)癥狀也會進一步加重，提示左旋多巴是導致LID的直接原因。然而，一項研究（2014）表明LID與PD疾病進展的關(guān)系更為密切。另一項研究（2010）也顯示，1期或1.5期PD患者沒有運動并發(fā)癥，而4期或5期患者中有60%出現(xiàn)LID，該研究支持LID的發(fā)病率隨病情加重而增加的觀點。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，左旋多巴可能會以多種方式影響LID的表現(xiàn)，包括給藥制劑的類型和作用模式。LID的另一個主要發(fā)病風險因素是PD的發(fā)病年齡。有研究發(fā)現(xiàn)，年輕患者發(fā)生LID的風險更大，在40-49歲的PD患者中，服用左旋多巴5年后，有70%出現(xiàn)LID；而在50-59歲的PD患者中，有42%出現(xiàn)LID。與男性比較，女性更容易發(fā)生LID。此外，體重較輕和病程中體重減輕患者也會增加LID的風險。02LID的類型及臨床表現(xiàn)按照與左旋多巴效果時項的關(guān)系，LID主要分為3種類型：分別是劑峰異動（peak-dosedyskinesia，PDSK）、雙相異動（diphasicdyskinesia，DDSK）以及“關(guān)期”肌張力障礙（off-perioddystonia）。一般而言，左旋多巴誘發(fā)的LID從最初受PD影響的一側(cè)開始，表現(xiàn)為舞蹈樣動作、肌陣攣、靜坐不能、肌張力障礙，等。舞蹈癥和肌張力障礙通常出現(xiàn)在面部、口腔、軀干和四肢，而其他類型則多見于手足。此外，舞蹈癥主要表現(xiàn)為不自主運動，特征是無目的、無節(jié)律且生硬；肌張力障礙主要表現(xiàn)為肌肉持續(xù)性收縮；肌陣攣是指全身一塊肌肉或一組肌肉突然抽搐或抽動。PDSK是LID的最主要形式，75%-80%的患者會出現(xiàn)相關(guān)表現(xiàn)。PDSK發(fā)生在左旋多巴血藥濃度峰值時，主要特征表現(xiàn)為舞蹈樣運動，但也可能出現(xiàn)四肢、軀干或口面部肌肉的肌張力障礙。雖然通過減少左旋多巴劑量可以緩解癥狀，但是既要保證左旋多巴治療效果，又要避免產(chǎn)生異動，兩者之間的平衡難以掌握。DDSK多出現(xiàn)在左旋多巴的血藥濃度出現(xiàn)波動時，主要表現(xiàn)為肌張力障礙，加大劑量可以改善癥狀?！瓣P(guān)期”肌張力障礙通常發(fā)生在左旋多巴血藥濃度水平最低的時候。由于患者夜間通常不服藥，因此常在早晨清醒時，體內(nèi)左旋多巴的血藥濃度降至最低，這類LID大多發(fā)生在清晨，表現(xiàn)為最初受PD影響的一側(cè)腳內(nèi)翻或同側(cè)腳趾向下卷曲，對左旋多巴反應(yīng)良好。值得注意的是，早發(fā)性PD患者也會出現(xiàn)類似癥狀，臨床醫(yī)生需要將其與LID進行區(qū)分。03LID的病理生理機制當大腦功能正常時，DA通過DA1型受體（D1R）刺激直接通路，并通過DA2型受體（D2R）抑制間接通路。PD患者中，直接和間接通路之間存在不平衡，內(nèi)側(cè)蒼白球（globuspallidusinternus，GPi）過度活躍，抑制了丘腦運動，進而限制了相應(yīng)運動區(qū)的活動。此時，多巴胺轉(zhuǎn)運體（dopaminetransporter，DAT）從左旋多巴中攝取外源性DA并將其儲存在突觸前小泡中。因此，PD患者早期在接受左旋多巴治療時，突觸間隙中的DA水平相對穩(wěn)定，治療效果較好；隨著疾病進入晚期階段，DA能神經(jīng)元和DAT的嚴重丟失會導致其儲存DA的能力喪失。當患者服用左旋多巴時，突觸間隙中的DA濃度明顯增加，進而誘導LID的發(fā)生。此外，LID的產(chǎn)生機制還與DAR受到的脈沖式刺激、非DA能神經(jīng)遞質(zhì)的異常改變、皮質(zhì)-紋狀體突觸可塑性變化密切相關(guān)。3.1DAR水平受到脈沖式刺激與LID的發(fā)生密切相關(guān)患者接受左旋多巴治療時，其紋狀體中DAR的水平會發(fā)生變化。研究表明，在出現(xiàn)LID的靈長類動物模型中，可以觀察到紋狀體中D1R的密度增加，而D2R的水平并沒有發(fā)生一致變化。表明D1R參與了運動障礙的發(fā)生，而D2R對其病理影響可能較小。研究發(fā)現(xiàn)，DAR的脈沖式刺激是LID發(fā)生的主要機制。在非PD患者的大腦中，紋狀體DAR是持續(xù)激活的，而在給PD患者注射左旋多巴后，由于左旋多巴的半衰期較短，會出現(xiàn)脈沖式刺激，進而改變基底節(jié)的輸出，導致最常見的LID形式出現(xiàn)，即PDSK。簡單來說，在PD早期階段，剩余的DA能神經(jīng)元會儲存來自左旋多巴帶來的過量的外源性DA，大腦中DA水平可以保持穩(wěn)定。隨著病情的發(fā)展和DA能神經(jīng)元的不斷喪失，DA不再能正常儲存和釋放，出現(xiàn)波動性釋放，最終大腦中DA水平與血漿中左旋多巴的濃度相對應(yīng)，對異常變化的DAR產(chǎn)生脈沖式刺激，導致患者出現(xiàn)癥狀的波動。3.2非DA能神經(jīng)遞質(zhì)的異常改變對LID的影響正常情況下，左旋多巴在黑質(zhì)DA能神經(jīng)元脫羧為DA，隨后由DAT轉(zhuǎn)運至突觸小泡，并儲存在那里。DA釋放到突觸間隙受到D2R和DAT的調(diào)節(jié)。然而，外源性左旋多巴可能會在5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）神經(jīng)元末梢和去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）能神經(jīng)末梢發(fā)生代謝。雖然5-HT神經(jīng)元末梢能夠?qū)⒆笮喟娃D(zhuǎn)化為DA，并釋放DA，但由于其缺乏D2R和DAT，5-HT神經(jīng)元不能調(diào)節(jié)DA的釋放。隨著PD的進展和DA神經(jīng)元的不斷死亡，紋狀體的DA會從5-HT神經(jīng)元末梢錯誤釋放，誘導產(chǎn)生LID。研究發(fā)現(xiàn)，5-HT神經(jīng)元突觸被破壞后，LID會被阻斷，抑制5-HT的攝取可以改善LID。NE能神經(jīng)末梢也有類似的作用，它們表達氨基酸脫羧酶（aminoaciddecarboxylase，AADC），可將左旋多巴轉(zhuǎn)化為DA，導致紋狀體中DA水平的波動性變化。此外，有研究支持谷氨酸（glutamicacid，Glu）傳遞在LID發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。不管是LID患者的尸檢或者LID動物模型中，都發(fā)現(xiàn)了皮質(zhì)紋狀體Glu能遞質(zhì)異?；钴S。Glu神經(jīng)遞質(zhì)可通過離子型谷氨酸受體（iGluRs）和代謝型受體（mGluRs）刺激神經(jīng)元。有研究提示，iGluRs中N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-asparticacidreceptor，NMDAR）和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicacidreceptor，AMPAR）均與LID的病理有很大關(guān)系，而這兩種受體都存在于患有LID的PD患者的紋狀體中。此外，NMDAR的磷酸化狀態(tài)和亞細胞定位存在異常，也與LID的發(fā)生有關(guān)。目前，金剛烷胺（NMDA受體拮抗劑）是治療LID最有效的藥物，且不會影響左旋多巴的抗PD效果，這也支持了上述結(jié)論。AMPA拮抗劑雖然效果較差，但也能部分緩解LID。以上結(jié)果均提示，Glu水平升高在LID的進展中發(fā)揮作用。近年來，有研究提示阿片肽類包括β-內(nèi)啡肽、腦啡肽、強啡肽也會對LID起到調(diào)節(jié)作用。動物實驗發(fā)現(xiàn)使用阿片受體激動劑可以減輕LID。此外，內(nèi)源性大麻素（cannabinoid，CB）可與DA、Glu相互作用，調(diào)節(jié)運動功能。CB1受體在GPi內(nèi)部高度表達，不管是激動劑還是拮抗劑對LID都有減輕作用。3.3皮質(zhì)-紋狀體突觸可塑性變化可影響LID的發(fā)生黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)元的缺失可導致多種變化，其導致的突觸可塑性變化也會影響LID的發(fā)生。生理情況下，皮質(zhì)-紋狀體信號通路存在雙向突觸可塑性變化，包括長時程增強（long-termpotentiation，LTP）和長時程抑制（long-termdepression，LTD），后者具有去除LTP效應(yīng)的能力（即“去增強，DP”），兩者相互作用，維持穩(wěn)定的運動功能。而在LID大鼠中，皮質(zhì)-紋狀體通路僅表現(xiàn)為單向突觸可塑性，直接通路表現(xiàn)為LTP，間接通路表現(xiàn)為LTD，導致了LID的臨床表現(xiàn)。此外，研究還提示LID中這種功能性的突觸可塑性改變，不僅局限于皮質(zhì)-紋狀體，而是涉及整個基底節(jié)核團，且與運動、認知、學習、獎賞等功能密切相關(guān)。3.4基因型對于LID的影響也不能忽略左旋多巴會導致幾個即早基因發(fā)生快速改變，包括FosB、Arc、Zif268，并引起與LID相關(guān)的轉(zhuǎn)錄持續(xù)激活，這些基因型的改變對于LID發(fā)生發(fā)展的影響也不能忽略。研究發(fā)現(xiàn)，LRRK2突變會推遲LID的出現(xiàn)，而編碼D2R的基因TaqIA多態(tài)性會增加LID風險。此外，兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）的等位基因Val158Met也會增加LID風險。當然，這些發(fā)現(xiàn)還需要進一步的臨床研究驗證。04LID的治療策略4.1調(diào)整DA能給藥方式和劑量可以改善LID隨著對左旋多巴相關(guān)并發(fā)癥的理解加深，關(guān)于何時在PD患者病程中開始使用左旋多巴治療一直存在爭議。大多數(shù)學者認為，個體化治療最為穩(wěn)妥。因此，對于運動癥狀較輕、患左旋多巴相關(guān)并發(fā)癥風險較高的青年型PD患者，治療中可推遲、減少左旋多巴的使用。不過由于早期接受左旋多巴治療的患者在長期隨訪中生活質(zhì)量更高，與DAR激動劑相關(guān)的不良反應(yīng)更少，因此在新診斷的PD患者中推遲使用左旋多巴治療受到越來越多的質(zhì)疑。一旦發(fā)生LID，需要綜合考慮多個因素，包括LID發(fā)生的時間、類型、目前使用的PD治療藥物、PD的分期以及患者的生活質(zhì)量。治療的目標是盡可能保持左旋多巴的用量高于抗PD的閾值，但低于誘發(fā)LID閾值，最大限度提高患者的生活質(zhì)量。不同類型的異動癥治療方法不同。PDSK是最常見的異動癥類型，可以通過調(diào)整左旋多巴的給藥方式進行治療。減少單次給藥劑量，增加給藥頻率能有效分散左旋多巴的劑量，減少患者體內(nèi)左旋多巴血藥濃度的波動。此外，還可以把左旋多巴的控釋或長效制劑換成速效制劑。如果患者已經(jīng)在服用B型單胺氧化酶（monoamineoxidaseB，MAO-B）或COMT抑制劑，停用這些藥物也可能有所幫助。DDSK的治療更為復(fù)雜，因為LID會在兩個時期出現(xiàn)：左旋多巴血藥濃度上升期和左旋多巴血藥濃度下降期。一種調(diào)整方式是減少左旋多巴的劑量，同時增加DAR激動劑的劑量。因為多巴胺受體激動劑的半衰期較左旋多巴長，在使用時血藥濃度會出現(xiàn)較少的波動，使得DA能刺激較左旋多巴更穩(wěn)定，同時防止左旋多巴的水平發(fā)生急劇變化。有研究證明，左旋多巴-卡比多巴腸道凝膠（LCIG）可以改善DDSK。與其他兩種類型的運動障礙比較，“關(guān)期”肌張力障礙并不常見，且治療起來相對容易。通過睡前添加長效制劑，或與COMT、MAO-B抑制劑聯(lián)合服用都可以延長左旋多巴的療效，改善癥狀。此外，還可以選擇在睡前服藥，醒來后再次服藥，從而縮短停藥時間。另外，使用長效DA激動劑也可以輔助縮短停藥時間。研究發(fā)現(xiàn)，使用鹽酸羅匹尼羅片治療的患者發(fā)生LID的風險明顯低于使用左旋多巴治療的患者。不過盡管對LID作用顯著，DAR激動劑的不良反應(yīng)不容小覷。麥角類多巴胺受體激動劑極易引發(fā)心臟瓣膜、肺部或腹膜纖維化疾??；年輕PD患者服用這類藥物后還容易發(fā)生強迫行為或沖動控制障礙。此外，DA受體激動劑的不良反應(yīng)還包括：精神癥狀，如幻覺、錯覺和妄想。除了DAR激動劑外，一些新型左旋多巴制劑也可以減輕LID的嚴重程度，包括XP21279（左旋多巴前體藥物）、CVT-301（吸入式左旋多巴）、左旋多巴/芐絲肼微球（LBM）、ND0612（左旋多巴/卡比多巴皮下給藥系統(tǒng)）和AccordionPill（卡比多巴/左旋多巴胃滯留藥物劑型）。如前所述，COMT和MAO-B抑制劑可以一定程度改善LID。COMT抑制劑，例如恩他卡朋、托卡朋，可減緩左旋多巴和DA的分解，從而減少內(nèi)源性DA水平的波動，但是這類藥物只能與左旋多巴聯(lián)合使用。MAO-B抑制劑的作用類似，可減緩左旋多巴分解為DA的速度，優(yōu)點在于它們可以單藥治療。4.2非DA能藥物對LID的改善作用金剛烷胺是一種NMDA受體拮抗劑，是公認治療LID最有效的藥物。2000年的一項研究發(fā)現(xiàn)，服用金剛烷胺后，異常不自主運動量表（AIMS）總分降低了24%，療效顯著，且不會影響左旋多巴對PD的治療效果。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，金剛烷胺在治療LID方面的療效可持續(xù)1年以上。由于金剛烷胺是一種NMDA受體拮抗劑，其療效提示基底節(jié)的Glu能輸入過度活躍與LID有關(guān)。因此，業(yè)內(nèi)研究者把目光轉(zhuǎn)移到另一個與NMDA功能相關(guān)的靶點——Fyn激酶。在PD小鼠模型中，通過RNA干擾療法減少FynmRNA，可有效預(yù)防LID，未來或許可以為預(yù)防LID的發(fā)生提供新的干預(yù)靶點。依托拉嗪是一種5-HT1A/B受體激動劑，在PD大鼠模型、獼猴模型上都可以觀察到LID癥狀的改善。然而，其也可能導致左旋多巴的療效略下降，這也是臨床應(yīng)用的顧慮。菲帕麥唑是一種新型非選擇性α-腎上腺素受體拮抗藥，它不僅不會降低左旋多巴的作用，還能延長左旋多巴的藥效持續(xù)時間，同時顯著改善LID。不過在其他關(guān)于菲帕麥唑的研究中，美國患者中LID有所改善，但在印度患者中LID并沒有收獲同樣的效果。此外，在PD早期研究中，可以觀察到乙酰膽堿和DA的不平衡隨著病情的發(fā)展而加劇，最終導致膽堿能中間神經(jīng)元過度活躍。除了對PD有療效外，毒蕈堿類拮抗劑能減輕LID，尤其是對年輕患者。然而，其不良反應(yīng)明顯，包括精神錯亂、幻覺、口干、記憶障礙和尿潴留等，這些不良反應(yīng)限制了藥物的進一步臨床應(yīng)用。另外，煙堿受體分布在γ-氨基丁酸（GABA）能、5-HT能和Glu能中間神經(jīng)元上，這意味它們能夠影響這些神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而間接影響LID的發(fā)生和發(fā)展。研究提示，一氧化氮（NO）的過度產(chǎn)生也可能在LID的發(fā)生中起到一定作用。PD患者中，含神經(jīng)元型NO合酶的神經(jīng)元和mRNA的表達水平明顯減少。研究發(fā)現(xiàn)，左旋多巴與NO供體莫西多明同時應(yīng)用可減輕LID的嚴重程度。此外，還有一些可用于治療LID的抗癲癇藥物，包括唑尼沙胺、托吡酯和左乙拉西坦。唑尼沙胺通過抑制丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶的釋放、抑制MAO-B以及增加DA的合成而發(fā)揮作用。托吡酯可以減少大鼠的LID，但一項臨床研究提示托吡酯會加重LID。左乙拉西坦能減輕MPTP誘導的獼猴的LID嚴重程度。不過，抗癲癇藥物對于LID到底療效如何，仍需臨床試驗進一步驗證。氯氮平和喹硫平這兩種抗精神病藥物都曾被用于治療LID?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，氯氮平可有效減輕LID的嚴重程度，作用機制尚不清楚，可能與其對D1、D4和或5-HT2A受體的拮抗作用相關(guān)，指南推薦將其視為有效，不過臨床中仍屬于超適應(yīng)證的使用。另外，鑒于該藥物可能誘導粒細胞減少，服用過程中需要定期監(jiān)測血常規(guī)。喹硫平是一種5-HT2A拮抗劑，對LID的緩解作用微乎其微。4.3非藥物治療選擇對于從左旋多巴的治療中獲益明顯，通過藥物無法改善LID的患者，綜合評估后可以嘗試腦深部刺激（deepbrainstimulation，DBS）。DBS治療PD有兩個主要靶點：丘腦底核（STN）和內(nèi)側(cè)GPi。有研究提示，針對STN-DBS可使左旋多巴用量減少50%或60%，從而緩解LID。然而，對133例患者進行的評估顯示，在不減少用藥的情況下，LID也會出現(xiàn)改善。另外，GPi-DBS對LID明確有直接緩解的作用。對于那些不適合接受DBS治療的患者來說，可以考慮持續(xù)皮下注射阿撲嗎啡。阿撲嗎啡是一種DAR激動劑，作用于D1R和D2R，半衰期短，見效快，可以通過注射筆定期注射或者輸注泵持續(xù)給藥。綜合來看，較DBS手術(shù)的創(chuàng)傷性更小，價格上也更經(jīng)濟實惠。另外，一項臨床研究提示，對PD患者進行低頻經(jīng)顱磁刺激（transcranialmagneticstimulation，TMS）后，患者的PDSK得到了顯著改善，并可持續(xù)24h。遺憾的是，該療法療效短暫，暫時無法用于LID的長期治療。05結(jié)論LID是PD的常見并發(fā)癥之一，其病理生理機制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，治療上較為困難。在藥物的選擇上，臨床需要充分考慮LID的不同類型，在不削弱左旋多巴抗PD治療效果的前提下，從劑量、劑型、給藥頻率等多方面調(diào)整用藥。目前針對5-HT系統(tǒng)、Glu能、膽堿能等非DA能通路的藥物研究正如火如荼。不過，很多藥物雖然在動物模型研究中取得了成功，但仍需要臨床試驗進一步驗證。此外，一些新興藥物的不良反應(yīng)也不可忽視。對于藥物治療無效的患者，綜合評估后，也可以考慮手術(shù)治療。總之，未來應(yīng)該從LID的病理生理機制出發(fā)，進一步改善左旋多巴的藥效學和生物利用度，為患者提供更有效的治療。中國臨床神經(jīng)科學?2024年4月第32卷第Z1期2024年08月03日176
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韓彥明主任醫(yī)師 蘭州大學第二醫(yī)院 神經(jīng)外科 帕金森病跟帕金森綜合征是不是一回事？這是很多患者容易混淆的問題，在手術(shù)治療前，兩者是需要嚴格進行評估診斷的。其實，帕金森和帕金森綜合征雖然癥狀類似，但卻是兩種疾病，它們的病因不同、含義不同、診斷不同、治療方法也不同。1、病因不同帕金森通常是由于中腦黑質(zhì)的多巴胺神經(jīng)元減少，黑質(zhì)及紋狀體多巴胺不足等神經(jīng)性變性所致。帕金森綜合征通常是由于感染、外傷、出血等因素導致的椎體外系功能異常所致。2、含義不同帕金森臨床上通常可作為單獨一類型疾病。而帕金森綜合征是一組癥候群一般不視為單獨疾病。帕金森綜合征包括多系統(tǒng)萎縮、進行性核上性麻痹、路易體癡呆、皮質(zhì)基底節(jié)變性等疾病，帕金森是帕金森綜合征中較為常見的一種類型，占80％左右。3、診斷不同帕金森病影像學檢查是沒有特征變化的，而帕金森綜合征通過影像檢查是有異常的。帕金森病的臨床診斷一般采用癥狀表現(xiàn)，比如先一側(cè)肢體起病，震顫、僵直、行動遲緩、姿勢異常等運動癥狀，隨著時間的推移癥狀發(fā)展到對側(cè)，服用美多芭藥物可以作為診斷。4、治療方法不同針對帕金森綜合征的治療，需要先明確原發(fā)病因再進行針對性治療，比如腦外傷引起的帕金森綜合征需要先治療原發(fā)的腦外傷，腦部損傷治愈或控制住后，患者的癥狀也會逐漸改善。但是部分患者的腦部損傷不可逆，帕金森綜合征無法治愈、只能控制病情發(fā)展。但是長期用藥效果會變差，腦深部電刺激手術(shù)治療效果不佳，這也是手術(shù)前要先排除是不是帕金森綜合征的原因。帕金森病的治療，除了用藥，腦深部電刺激手術(shù)治療效果非常好，有效率96%以上，同時還可以結(jié)合康復(fù)訓練、心理指導。5、預(yù)后效果不同帕金森病預(yù)后較帕金森綜合征的效果好?？傊?，大家在治療前，需正確區(qū)分帕金森病與帕金森綜合征，規(guī)范個體化治療才能達到最佳效果。2024年07月23日273
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 導讀：LRRK2g2019S變異是導致單基因帕金森病(PD)的最常見原因之一，然而，關(guān)于攜帶者的外顯率、臨床表型和自然史的問題尚不清楚。2024年5月28日，來自美國知名基因檢測公司23andMe的研究團隊在“BRAIN”發(fā)表了題為“GeneticanalysisandnaturalhistoryofParkinson’sdiseaseduetotheLRRK2G2019Svariant”的研究性論文。研究結(jié)果表明，LRRK2G2019S突變導致的帕金森?。≒D）是一種主要以運動癥狀為主的緩慢進展的PD亞型，且嗅覺減退、快速眼動睡眠行為障礙（RBD）和認知障礙的發(fā)生率較低。這表明，基于特發(fā)性PD的前驅(qū)期標準可能缺乏檢測G2019S攜帶者LRRK2PD早期階段的敏感性。同時，多基因負擔可能促進LRRK2G2019S攜帶者群體中PD的發(fā)展。這些結(jié)果有助于為即將進行的LRRK2抑制劑在早期疾病中的試驗提供篩選方案和候選者富集策略。?結(jié)果一.祖先構(gòu)成地理分析顯示，大多數(shù)LRRK2G2019S基因攜帶者的祖父母出生在地中海南部沿海地區(qū)，尤其是馬格里布，包括阿爾及利亞（2.5%的患病率）、摩洛哥（2.1%）和突尼斯（1.7%）；以及東歐地區(qū)，包括現(xiàn)代烏克蘭（0.7%）和白俄羅斯（1.2%）；拉丁美洲，包括波多黎各（0.5%）、古巴（0.6%）、哥倫比亞（0.3%）和墨西哥（0.1%）。圖一：LRRK2G2019S攜帶者的祖先溯源結(jié)果二.帕金森病：LRRK2G2019S攜帶者與非攜帶者的對比在研究開始時，有188名LRRK2G2019S攜帶者和2113名非攜帶者報告了帕金森病（PD）診斷。與非攜帶者相比，LRRK2G2019S攜帶者更有可能是女性、具有更高的教育水平、具有阿什肯納茲猶太人血統(tǒng)，并且與PD有一級親屬關(guān)系。LRRK2G2019S攜帶者也更可能攜帶GBAN370S變體。生活方式風險因素在兩組之間相似（如不吸煙、不使用咖啡因、頭部受傷和身體不活動）。盡管研究開始時年齡相似，但LRRK2G2019S攜帶者報告的PD診斷年齡比非攜帶者年輕1.9歲，導致研究開始時病程更長。LRRK2G2019SPD患者的運動癥狀負擔與非攜帶者相似，但報告的非運動癥狀明顯較少。與非攜帶者相比，LRRK2G2019SPD報告的快速眼動睡眠行為障礙（RBD）發(fā)生率較低（23%對比9%）、嗅覺缺陷發(fā)生率較低（49%對比32%）和輕度認知障礙（MCI）診斷較少（8%對比3%），兩者在自主神經(jīng)癥狀方面沒有觀察到差異。癥狀域的建模和解剖圖譜顯示，兩者在運動區(qū)域受到的影響相同，但LRRK2G2019SPD在黑質(zhì)以外的病理較少。?圖二：與非攜帶者的帕金森病相比，LRRK2G2019S帕金森病患者在認知、記憶、自主神經(jīng)、快速眼動期睡眠行為障礙（RBD）及嗅覺方面的癥狀負擔更低結(jié)果三.無帕金森病生存期在PD診斷前，隨后發(fā)展為PD的非攜帶者中，最常報告的非運動癥狀包括RBD診斷/夢境重現(xiàn)行為（13%）和嗅覺喪失（27%）。相反，5例LRRK2G2019S病例在PD診斷前均未報告疑似RBD。非攜帶者在診斷前報告的前驅(qū)期自主神經(jīng)癥狀包括男性勃起功能障礙（48%）、尿液困難（43%）和體位性低血壓（37%），而LRRK2G2019S攜帶者在表型轉(zhuǎn)換前沒有明確的前驅(qū)期自主神經(jīng)癥狀模式。Kaplan-Meier估計的無PD病生存曲線顯示，LRRK2G2019S攜帶狀態(tài)對PD診斷年齡的影響最大。WeibullAFT模型顯示，攜帶者的估計系數(shù)為-0.32，表明攜帶者接受PD診斷的速度加快。時間比為0.72，表明攜帶者比非攜帶者平均早約28%的時間被診斷為PD。其他已知的PD風險因素對PD無病生存率有可檢測但相對較小的影響（3%-11%）。盡管在40至80歲之間每十年的增加率相似，攜帶者在平均風險因素暴露和教育水平下的PD累積發(fā)病率仍遠高于非攜帶者。?圖三：Kaplan-Meier評估的生存曲線表明，相對于非攜帶者（n=97,308），LRRK2G2019S攜帶者（n=1154）的無帕金森病生存率下降更為迅速結(jié)果四：多基因風險評分研究顯示，在確定了PD原始和修正的多基因風險評分（PRS）之間具有相似的比值比后，排除了LRRK2基因。通過比較LRRK2G2019S攜帶者和非攜帶者的修正PRS分布，發(fā)現(xiàn)無論是否攜帶LRRK2G2019S，PD病例的中位PRS均高于無PD診斷者。LRRK2G2019S攜帶者中有PD和無PD者報告的風險因素頻率相似，而非攜帶者的PD患者報告了更多的風險因素。logistic回歸分析顯示，PRS與PD相對優(yōu)勢比之間存在正向單調(diào)關(guān)系。PRS處于中間的非攜帶者作為參考組，PRS處于前25%的非攜帶者的PD相對優(yōu)勢比接近翻倍，而PRS處于后25%的非攜帶者的PD相對優(yōu)勢比較低。相比之下，PRS處于前25%的LRRK2G2019S攜帶者的PD相對優(yōu)勢比增加到16倍，PRS處于后25%的攜帶者的相對優(yōu)勢比增加到6倍。進一步分析，LRRK2G2019S攜帶者在所有PRS十分位中的PD預(yù)測優(yōu)勢比均顯著高于非攜帶者。ANOVA結(jié)果顯示，添加模型和交互模型之間沒有顯著偏差，移除GBAN370S攜帶者后結(jié)果不變。這些結(jié)果表明LRRK2對PD多基因風險的加性效應(yīng)，并強調(diào)在LRRK2G2019S攜帶者中，多基因性解釋了部分個體是否發(fā)展為PD的變異性。此外，更高的PRS與較早的PD診斷年齡相關(guān)。在LRRK2G2019S攜帶者中，每增加一個標準差的修正PRS，PD診斷年齡J就提前約1.35年。整個隊列中也觀察到類似的關(guān)聯(lián)，但幅度較小。圖四：40歲以上參與者PRS與PD患病率的關(guān)系結(jié)論研究團隊對1286名LRRK2G2019S攜帶者和109154名對照組進行了為期3.5年的前瞻性縱向研究。每6個月收集一次自我報告的運動和非運動癥狀，以及人口統(tǒng)計學數(shù)據(jù)、家族史和環(huán)境風險因素，以識別PD的偶發(fā)病例。研究發(fā)現(xiàn)，攜帶者主要集中在北非和阿什肯納茲血統(tǒng)，并被引入西班牙殖民地美洲地區(qū)。結(jié)果顯示，盡管攜帶者的PD病程更長，但其運動癥狀負擔相似，非運動癥狀如認知困難、快速眼動睡眠行為障礙（RBD）和嗅覺減退顯著減少。80歲時，攜帶者的PD累積發(fā)病率為49%，且其PD發(fā)病風險是非攜帶者的10倍，高多基因風險評分的攜帶者發(fā)病風險更高，達27倍。研究表明，LRRK2G2019S突變導致的PD是一種以運動癥狀為主的緩慢進展的PD亞型，非運動癥狀患病率較低。當前基于特發(fā)性PD的前驅(qū)期標準可能無法檢測G2019S攜帶者的早期PD。多基因負擔可能促進LRRK2G2019S攜帶者群體中PD的發(fā)展。這些結(jié)果有助于為即將進行的LRRK2抑制劑在早期疾病中的試驗提供篩選方案和候選者富集策略。2024年06月28日511
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 1-甲基-４-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶（MPTP）具有特異性黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元的神經(jīng)毒性作用，能導致人類及多種模型動物出現(xiàn)帕金森?。≒D）樣癥狀。MPTP誘導的PD小鼠模型可分為急性、亞急性及慢性模型，由于急性MPTP模型在病理上所觀察到的改變僅有多巴胺能神經(jīng)元的急性損害，難以反映臨床PD進行性病理損害的各種特征，其應(yīng)用有限。使用較為廣泛的有亞急性及慢性模型，小鼠一般狀態(tài)觀察亞急性模型組和慢性模型組小鼠均在給予MPTP半小時后出現(xiàn)、立毛、弓背、肢體僵硬、行動緩慢，隨后出現(xiàn)平衡障礙、身體震顫等現(xiàn)象，對外界刺激反應(yīng)低下，12h后恢復(fù)正常狀態(tài)。亞急性模型組在最后2次打藥結(jié)束后，個別小鼠出現(xiàn)僵直、震顫等行為異?，F(xiàn)象，時間較短，約5min后現(xiàn)象消失。對照模型組并無明顯的異常變化。MPTP致PD小鼠模型由于作用明確，是目前最常用的PD動物模型之一，它能較全面地反映PD病因及發(fā)病機制、病理特點。MPTP小鼠模型應(yīng)用較多的是急性或亞急性PD模型，但該模型損傷易在較短時間內(nèi)恢復(fù)。而人類PD是一個長期的進行性發(fā)展性疾病，需要一個能產(chǎn)生損傷保持時間長從而達到接近臨床PD病理變化的穩(wěn)定模型。而研究表明MPTP誘導的小鼠慢性PD動物模型就具備這一優(yōu)勢。亞急性&慢性PD造模：按照30?mg/kg劑量腹腔注射MPTP的方法建立PD小鼠模型，每日1次，連續(xù)5d，對照組給予等體積生理鹽水。PD慢性組給予25-30mg/(kg·d),每3.5天給藥1次，為期5周。造模后實驗觀察指標：①小鼠一般狀態(tài)觀察；②行為學變化；③黑質(zhì)區(qū)酪氨酸羥化酶多巴胺能神經(jīng)元數(shù)目；④腦半球酪氨酸羥化酶蛋白表達麻痹震顫評分標準：0分：與正常小鼠相似，無任何癥狀;1分：豎毛、弓背、間斷性細小震顫，但活動自如;2分：吞咽頻繁，頻繁性震顫，后肢張開，顫尾，活動逐漸受限;3分：流涎，持續(xù)性震顫，四肢僵硬，活動受限;4分：因全身麻痹而死亡。4.易激惹程度的評定3級：Ⅰ級為捉持小鼠頸部時尖叫、驚跳;Ⅱ級為捉持頸部時咬人;Ⅲ級為提尾時尖叫、驚跳甚至咬人或同籠小鼠頻繁打斗;上述情況不明顯為0級。行為評估1爬桿實驗給藥前3天，每天進行1次爬桿訓練。給藥結(jié)束后第3天，每天進行1次爬桿實驗，持續(xù)到第7天。制作直徑為1cm，長50cm頂部固定直徑為5cm的小球爬桿，用紗布纏繞防止動物攀爬發(fā)生打滑現(xiàn)象。測試時將小鼠放置球上，記錄小鼠完全頭向下爬到桿底部的時間。小鼠每天進行3次實驗。評分標準：0分為爬桿時間12.00s。2轉(zhuǎn)棒實驗給藥前3天，每天進行1次轉(zhuǎn)棒訓練。轉(zhuǎn)速30r/min，訓練時長3min，連續(xù)訓練3天。給藥結(jié)束后，轉(zhuǎn)棒實驗以4r/min起始，加速度為0.12r/min，最大速度為40r/min，記錄小鼠在5min內(nèi)在轉(zhuǎn)棒上停留時間，即轉(zhuǎn)棒掉落潛伏期。BrainTalks腦聲常談，贊23曠場試驗該實驗在安靜環(huán)境下進行。實驗前將小鼠放在實驗房間適應(yīng)30min，實驗時放置于曠場箱（50cm×50cm）中心，采用視頻追蹤系統(tǒng)觀察小鼠在5min內(nèi)的活動情況。觀察指標主要包括運動總路程和平均速度。每只小鼠觀察前，需清洗曠場箱內(nèi)壁及底面，以避免上一個小鼠殘留的大小便及氣味的影響。4機械刺激傷害感受閾將小鼠置于玻璃箱中30min，底部為0.5cm×0.5cm孔徑的鐵絲網(wǎng)。待小鼠安靜后，使用電子vonFrey壓力測痛儀測定小鼠左足底跖側(cè)皮膚直至抬腿或主動縮足，測得機械縮足閾值（用g表示）。每只小鼠測定３次，每次相隔５min，取平均值。5動物全自動智能行為學分析系統(tǒng)（Intellicage）該系統(tǒng)適合于標準實驗室嚙齒動物籠，小動物全自動智能分析籠用于評估飲水、探索行為、學習記憶、運動活性。該系統(tǒng)包含四個角落，每個角落有兩個獨立門來調(diào)節(jié)供水。每個角落的入口配備了光束鼻戳傳感器，通過光束的中斷來檢測動物的鼻戳行為。具體實驗步驟如下：在IntelliCage測試之前，在小鼠吸入異氟烷麻醉后在其頸背部皮下植入射頻識別應(yīng)答器芯片。當小鼠進入智能系統(tǒng)的某個角落時，系統(tǒng)識別RFID芯片跟蹤小鼠行為。植入芯片后讓小鼠恢復(fù)24h，然后將其放入全自動智能分析籠中。動物的整個身體必須進入角落記錄動物RFID以及角落訪問（visit）、鼻觸（nosepoke）以及飲水（lick）行為次數(shù)，整個測試過程由一臺計算機控制。本次實驗歷時6天，采用的全自動智能分析籠程序設(shè)計描述如下：第1-2天為適應(yīng)階段，全自動智能分析籠四個角落8個門處于開放狀態(tài)，小鼠可自由探索獲取水和食物；第3-4天關(guān)閉智能分析籠四個角落的8個門，只有當小鼠發(fā)生visit行為時，角落的門打開，小鼠可以進入角落喝水；第5-6天則將小鼠隨機地分配至4個角落，每只小鼠只有在正確的角落發(fā)生visit行為，角落的門才能打開，小鼠可進入角落喝水；但如果小鼠訪問錯誤的角落，則會收到噴氣懲罰。最后提取visit、nosepoke及l(fā)ick的次數(shù)。在整個智能實驗過程中，小鼠均以標準的小鼠食物喂養(yǎng)，實驗室08：00～20：00亮燈，任何在24小時內(nèi)沒有飲水的小鼠都將從IntelliCage中移除，并將小鼠放在標準籠子里7小時，以避免嚴重脫水。如果重新把這些動物放入IntelliCage中，并且不能再次飲水，它們就被從實驗中移除。6動物步態(tài)分析該系統(tǒng)主要包括攝像頭、玻璃板光源、玻璃步道、圖像釆集卡等硬件設(shè)施及計算機分析軟件。小鼠自發(fā)通過玻璃步道時足爪接觸熒光玻璃板留下的熒光爪印，利用腳印光亮折射技術(shù)，通道下方的攝像頭拍攝并記錄然后傳送至計算機。利用系統(tǒng)軟件對爪印進行分析，即可得到實驗參數(shù)。VisuGait動物步態(tài)分析系統(tǒng)，型號：XR-FP101本實驗應(yīng)用該系統(tǒng)來評價MPTP損傷小鼠步態(tài)變化情況。a.正式實驗開始前適應(yīng)性訓練兩天，使小鼠自發(fā)通過玻璃步道3次即可完成訓練。訓練及正式測試需保持在黑暗安靜的環(huán)境中進行。b.正式實驗時，設(shè)置實驗參數(shù)，強度閾值：0.05，攝像機增益值：15.4dB，速度變異值：40%。每只小鼠需收集3次有效Trial，每只小鼠結(jié)束實驗后，用紙巾擦去大小便，再用75%酒精噴灑擦拭步道表面從而去除小鼠氣味和腳印，更換小鼠進行下一次測試。c.實驗參數(shù)：平均速度（AverageSpeed）、持續(xù)時間（RunDuration）、步態(tài)周期（StepCycle）、步長（StrideLength）最大接觸面積（MaxContactArea）等。Fig1?MPTP誘導的PD亞急性模型小鼠黑質(zhì)DA能神經(jīng)元損傷，運動遲緩2024年06月12日850
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葛明旭副主任醫(yī)師 山東省立醫(yī)院 神經(jīng)外科 ?你知道嗎？抑郁可在帕金森病運動癥狀之前出現(xiàn)，現(xiàn)已成為帕金森病人的又一沉默殺手。???帕金森病典型的運動癥狀包括震顫、僵直、運動遲緩及步態(tài)姿勢異常，是病人就診治療的主要原因。然而，帕金森病除了運動癥狀，抑郁、便秘、嗅覺減退及睡眠行為異常都是主要的非運動癥狀。???其中帕金森病抑郁非常常見，其發(fā)生率高達50%，甚至更高。帕金森病抑郁可發(fā)生在帕金森病程的任何階段，有20%以上的帕金森病患者，抑郁是前期癥狀，甚至先于運動癥狀或運動癥狀出現(xiàn)的一年之內(nèi)。所以，抑郁與帕金森病密切相關(guān)。帕金森病人為什么會抑郁？???抑郁的發(fā)生機制之一，和我們腦內(nèi)傳導的神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)。主要和5羥色胺、去甲腎上腺以及多巴胺不足相關(guān)。帕金森病的患者主要是多巴胺逐漸耗竭，同時也存在著5羥色胺和去甲腎上腺水平的降低，從而產(chǎn)生抑郁，和疾病本身有關(guān)。???另外，心理因素也是抑郁的重要機制。帕金森病作為一種慢性進行性老年疾病，運動障礙常常使患者的生活工作受到影響，如工作能力，生活能力的喪失，形象的損害，需要他人照顧，看病中的經(jīng)濟壓力等，患者感到壓抑。???同時，帕金森病又是個不能治愈的疾病，治療效果逐漸衰退，抑郁癥狀會更加明顯，甚至悲觀厭世。抑郁會有哪些表現(xiàn)呢？抑郁癥的核心癥狀是心境低落，可伴有對日常生活喪失興趣，無愉快感；精力明顯減退疲乏感；精神運動性遲滯或者激越；失眠、早醒或睡眠過多，食欲下降，體重減輕，四肢沉重，肌肉疼痛等。甚至有些患者反復(fù)出現(xiàn)想死念頭，或者有自殺自傷行為，社會功能嚴重受損。早期帕金森病人的部分癥狀同抑郁癥的癥狀有些相似，不易察覺，都表現(xiàn)為面無表情，不怎么說話，運動減少，思維遲滯等。直到出現(xiàn)帕金森病典型運動癥狀，肢體震顫、僵直等，才被診斷帕金森病。帕金森病合并抑郁的危害帕金森病一旦合并抑郁，對帕金森病本身來說，運動癥狀可能會加重，藥物療效會減退，開期縮短，關(guān)期延長，患者和醫(yī)生會以為病情加重，加大藥物劑量，增加了藥物副作用，加重了家庭的經(jīng)濟負擔。帕金森病合并抑郁該怎樣治療呢？???首先要到醫(yī)院評估抑郁的程度，早期輕度的服用有抗抑郁效果的帕金森病藥即可，如森福羅，即可以改善運動癥狀，也可以改善抑郁。???但是，如果抑郁較重，可以聯(lián)合抗抑郁藥物，除了藥物治療、心理治療，還有家庭的配合，社會的支持，增加帕金森病的知識，調(diào)整心態(tài)，糾正對疾病的認識，樂觀對待疾病，積極配合治療也是至關(guān)重要的。???總之，由于抑郁和帕金森病密切相關(guān)，可先于運動癥狀出現(xiàn)，也可在帕金森病發(fā)展中出現(xiàn)，應(yīng)該早期篩查，全程追蹤，積極治療。2024年06月07日91
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 帕金森病和老年癡呆是一種病嗎?當然不是!帕金森病和老年癡呆雖然都是中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，但是兩者差別還是很大的。一般在早期差別就比較大，容易分辨出來。老年癡呆最早期的表現(xiàn)一般是記憶衰退，學習新的東西比較困難，不容易接受新的東西，運動功能一般都比較正常。而帕金森病在早期會表現(xiàn)為運動遲緩、手腳發(fā)抖等癥狀，運動功能方面有所受阻，行走比較困難。同時會出現(xiàn)一些非運動癥狀，比如便秘、嗅覺障礙、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能障礙以及精神障礙。當然，帕金森病晚期也可能出現(xiàn)癡呆的情況。2024年05月15日632
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