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何綿旺副主任醫(yī)師 中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)學(xué)部 自20世紀(jì)90年代以來，全球帕金森病的患者數(shù)已從250萬增至610萬，隨著世界人口的老齡化和壽命延長，預(yù)計這一數(shù)字還將繼續(xù)增加。目前普遍認(rèn)為，帕金森病存在診斷前階段，可以分為臨床前期和前驅(qū)期，在此背景下，我們可以更好地定義帕金森病的危險因素和前驅(qū)期標(biāo)志，以更好地理解帕金森病發(fā)病機(jī)制全貌。已知可增加帕金森病風(fēng)險包括遺傳因素、暴露于殺蟲劑、過高乳制品攝入量以及創(chuàng)傷性腦損傷等。有氧運(yùn)動、積極活躍的生活方式、高血清尿酸、咖啡因攝入、接觸煙草、非甾體抗炎藥和鈣通道阻滯劑，以及地中海飲食和MIND飲食等可以降低帕金森病的風(fēng)險。未來，有可能在帕金森病的臨床前期就發(fā)現(xiàn)該疾病，并在癥狀出現(xiàn)之前采取神經(jīng)保護(hù)性干預(yù)措施。目前合理的帕金森病一級預(yù)防干預(yù)措施是有氧運(yùn)動，這同時是多種慢性疾病有效預(yù)防措施。2024年06月13日
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 遺傳性帕金森病相關(guān)基因遺傳性PD相關(guān)基因?????一：常染色體顯性遺傳(AD)?遺傳形式的PD的基因：SNCA基因、LRRK2基因、VPS35基因、LRP10基因?????二：常染色體隱性遺傳(AR)?遺傳形式的PD的基因：PRKN基因、PINK1基因、DJ1基因、ATP13A2、PLA2G6、FBXO7、DNAJC6、SYNJ1、VPS13C、RAB39B和C19orf12基因?????一：常染色體顯性遺傳的基因1-1：SNCA基因：SNCA基因編碼α-突觸核蛋白（α-synuclein），是一種在神經(jīng)元中表達(dá)的蛋白質(zhì)，尤其在多巴胺能神經(jīng)元中豐富。?α-突觸核蛋白在神經(jīng)元的突觸功能中起作用，包括神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和細(xì)胞內(nèi)信號傳遞。SNCA是第一個被發(fā)現(xiàn)與家族性PD相關(guān)的基因，其突變導(dǎo)致了PD的常染色體顯性遺傳形式。基因的重復(fù)或三倍化與早發(fā)性PD有關(guān)，且臨床表現(xiàn)與特發(fā)性PD（iPD）相似，但可能伴有更嚴(yán)重的運(yùn)動和認(rèn)知障礙。SNCA基因的點突變，如A53T、A30P和E46K等，與PD的發(fā)病有關(guān)。這些點突變通常會導(dǎo)致α-突觸核蛋白的錯誤折疊和聚集，進(jìn)而形成Lewy小體，這是PD的主要病理特征之一。攜帶SNCA基因突變的PD患者通常表現(xiàn)為運(yùn)動癥狀，如震顫、僵硬和運(yùn)動遲緩，這些癥狀與特發(fā)性PD相似。然而，SNCA相關(guān)PD患者可能還會有一些非典型癥狀，如認(rèn)知障礙和精神行為變化。???盡管SNCA基因突變在所有PD病例中所占比例不大，但它們在PD的研究中具有重要地位，因為它們揭示了α-突觸核蛋白在PD發(fā)病機(jī)制中的核心作用。?????1-2：LRRK2基因：LRRK2基因編碼一種名為leucine-richrepeatkinase2的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)含有多個功能域，包括leucine-richrepeat（LRR）域、激酶域、C-terminalofROC（COR）域等。LRRK2蛋白質(zhì)在多種細(xì)胞過程中起作用，包括細(xì)胞信號傳導(dǎo)、細(xì)胞骨架組織、蛋白質(zhì)處理和細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸?shù)?。LRRK2基因的突變是已知最常見的PD遺傳原因，尤其是G2019S(c.G6055A)突變，該突變在全球范圍內(nèi)分布，但在不同地區(qū)和人群中的頻率不同。G2019S突變導(dǎo)致LRRK2蛋白質(zhì)的激酶活性增加，這可能通過多種機(jī)制導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的功能障礙和退行性變。除了G2019S突變外，還有其他多種LRRK2突變與PD相關(guān)，如R1441C/G/H、Y1699C、I2020T等，這些突變在獨(dú)立的大家族中與PD共分離。LRRK2相關(guān)PD的臨床表現(xiàn)與特發(fā)性PD（iPD）有很大的重疊，但也可能有一些特定的臨床特征，如較早的發(fā)病年齡、疾病進(jìn)展較快、記憶障礙等。LRRK2相關(guān)PD的患者可能表現(xiàn)出與iPD相似的神經(jīng)病理學(xué)特征，包括在黑質(zhì)致密部（SNc）的多巴胺能神經(jīng)元損失和Lewy小體的形成。LRRK2基因突變在全球范圍內(nèi)有不同的分布模式。例如，在歐洲，G2019S突變的頻率在南歐國家中逐漸升高。阿什肯納茲猶太人和北非阿拉伯人群中，G2019S突變的頻率特別高。????????1-3：VPS35基因：VPS35基因編碼的蛋白質(zhì)是retromer復(fù)合體的一個亞基，該復(fù)合體在細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到高爾基體的蛋白質(zhì)運(yùn)輸，以及從內(nèi)吞途徑回收跨膜蛋白。?Retromer復(fù)合體在維持細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和信號傳導(dǎo)中起著關(guān)鍵作用。VPS35基因的突變與PD的常染色體顯性遺傳形式相關(guān)，這種形式的PD在臨床表現(xiàn)上可能與特發(fā)性PD（iPD）相似，但發(fā)病年齡可能稍早。突變導(dǎo)致VPS35蛋白質(zhì)功能受損，可能影響細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的運(yùn)輸和降解，進(jìn)而影響神經(jīng)元的健康和功能。了解VPS35基因突變?nèi)绾斡绊懮窠?jīng)元的內(nèi)吞和運(yùn)輸途徑，可能有助于揭示PD的發(fā)病機(jī)制，并為開發(fā)新的治療方法提供線索。PS35基因突變的發(fā)現(xiàn)為PD的研究提供了新的視角，尤其是在細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸機(jī)制在神經(jīng)退行性疾病中的作用。?????1-4：LRP10基因：LRP10基因編碼低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白10（LRP10），這是一種參與多種生物學(xué)過程的蛋白質(zhì)，包括細(xì)胞黏附、信號傳導(dǎo)和蛋白質(zhì)代謝。LRP10與Wnt信號通路相關(guān)，該通路在神經(jīng)發(fā)育和維持組織穩(wěn)態(tài)中起著重要作用。LRP10基因的突變最近被認(rèn)為與ADPD有關(guān)，但這一關(guān)聯(lián)仍在討論中，尚未得到廣泛認(rèn)可。盡管LRP10與PD的直接關(guān)聯(lián)仍在研究中，但任何與該基因相關(guān)的PD表型可能與典型的PD或路易體癡呆有關(guān)。??????????二：常染色體隱性遺傳的基因2-1：PRKN基因：PRKN基因編碼蛋白parkin，這是一種E3泛素連接酶，它在細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)降解過程中起著關(guān)鍵作用，特別是在線粒體控制和自噬中。帕金蛋白通過泛素化底物蛋白，標(biāo)記它們以供蛋白酶體降解，從而維持細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。?PRKN基因突變是導(dǎo)致AR形式PD的最常見原因之一，尤其在早發(fā)性PD患者中較為常見。突變導(dǎo)致parkin蛋白功能喪失或異常，影響線粒體的正常功能和細(xì)胞的自噬過程，這可能與PD的神經(jīng)退行性變化有關(guān)。通常發(fā)病年齡較早，病程進(jìn)展較慢?；颊呖赡軙霈F(xiàn)肌張力障礙、反射亢進(jìn)等體征，以及對左旋多巴治療反應(yīng)良好，也可能伴有更高的異動癥風(fēng)險。???2-2：PINK1基因：PINK1基因編碼PTEN誘導(dǎo)的激酶1（PINK1），這是一種線粒體定位的蛋白激酶，對線粒體的形態(tài)和功能具有重要影響。PINK1在維持線粒體健康、促進(jìn)受損線粒體的自噬和防止氧化應(yīng)激方面發(fā)揮作用。突變導(dǎo)致PINK1蛋白功能喪失，影響線粒體的正常功能和細(xì)胞的自噬過程，這可能與PD的神經(jīng)退行性變化有關(guān)。通常表現(xiàn)為早發(fā)性PD，病程進(jìn)展較慢。2-3：DJ1基因：DJ1基因編碼的蛋白質(zhì)是一種小的應(yīng)激響應(yīng)蛋白，它在細(xì)胞對抗氧化應(yīng)激和維持氧化還原平衡中起著重要作用。?DJ1蛋白質(zhì)具有多種功能，包括抑制細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和參與細(xì)胞信號傳導(dǎo)。突變導(dǎo)致DJ1蛋白功能喪失或異常，影響細(xì)胞對抗氧化應(yīng)激的能力，這可能與PD的神經(jīng)退行性變化有關(guān)。通常發(fā)病年齡較早，病程進(jìn)展較慢。2-4：ATP13A2基因：ATP13A2基因編碼一種P型ATP酶（ATPasec13A2），這種酶主要在溶酶體膜上發(fā)揮作用，負(fù)責(zé)維持細(xì)胞內(nèi)金屬離子的穩(wěn)態(tài)，特別是銅和鋅。這種ATP酶參與細(xì)胞內(nèi)金屬離子的運(yùn)輸和代謝，對細(xì)胞的正常功能至關(guān)重要。突變導(dǎo)致ATP13A2蛋白功能喪失，影響溶酶體功能和金屬離子的穩(wěn)態(tài)，這可能與PD的神經(jīng)退行性變化有關(guān)。通常表現(xiàn)為早發(fā)性PD。患者可能還會有一些與溶酶體功能障礙相關(guān)的非典型癥狀，如認(rèn)知障礙或其他系統(tǒng)性特征。???2-5：PLA2G6、FBXO7、DNAJC6、SYNJ1、VPS13C、RAB39B和C19orf12基因：PLA2G6編碼一種磷脂酶A2酶，該酶在細(xì)胞膜磷脂的代謝中起作用，可能涉及細(xì)胞信號傳導(dǎo)和炎癥反應(yīng)。PLA2G6基因的突變，可能表現(xiàn)為非典型的帕金森癥狀。FBXO7編碼一個F-box蛋白，這是泛素蛋白酶體系統(tǒng)中的一個組成部分，參與蛋白質(zhì)的降解。FBXO7基因的突變影響蛋白質(zhì)的穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞功能。DNAJC6編碼一種DnaJ蛋白家族成員，這些蛋白通常作為分子伴侶幫助其他蛋白質(zhì)正確折疊。DNAJC6基因的突變可能影響細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)處理和大小控制。SYNJ1編碼一種突觸結(jié)合蛋白，涉及突觸功能和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。VPS13C編碼一種參與囊泡運(yùn)輸?shù)牡鞍踪|(zhì)，對細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的運(yùn)輸和分布至關(guān)重要。VPS13C基因的突變與PD的AR形式相關(guān)，可能影響細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)輸機(jī)制。RAB39B編碼一種小GTP酶，這種蛋白參與調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的囊泡運(yùn)輸和膜流動性。RAB39B基因的突變可能導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸和信號傳導(dǎo)的異常。C19orf12基因的功能尚不完全清楚，但可能與細(xì)胞內(nèi)的某些生物學(xué)過程有關(guān)。2024年04月07日1285
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 腸道菌群紊亂與帕金森病發(fā)生的連接：微生物-腸-腦軸一、概述帕金森?。≒D）是第二常見的、僅次于阿爾茨海默病的神經(jīng)退行性疾病，多發(fā)于中老年人。PD有運(yùn)動型性狀與非運(yùn)動型性狀。主要表現(xiàn)：肌緊張增高肌肉強(qiáng)直常伴有靜止性震顫等。?發(fā)病原因可能與中腦黑色質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失，α-突觸核蛋白異常折疊與聚集和神經(jīng)系統(tǒng)形成路易小體等有關(guān)。?但至于是何種發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。近期研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)?PD?患者都具有胃腸道癥狀，惡心，便秘和胃排空延遲等，其中以便秘最為明顯。而這癥狀的出現(xiàn)都與腸道菌群（GM）的紊亂有關(guān)，?這表明?GM?的紊亂可能與?PD?的發(fā)病具有一定聯(lián)系。??腸道菌群失衡對帕金森病癥狀的影響維持GM的穩(wěn)態(tài)可以保護(hù)大腦功能正常與神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)定，近而在遠(yuǎn)期內(nèi)對患者的病癥有所改善，提高患者的生存質(zhì)量。二、腸道菌群（GM）腸道菌群是指人體腸道內(nèi)定植著許多與人體相互依存的微生物群落的總稱，包括細(xì)菌，真菌、病毒等。數(shù)量可達(dá)100萬億之多，約為人體細(xì)胞的10倍，重量上相當(dāng)于一個成年人的肝臟。腸道菌群的數(shù)量如此龐大，與人體的關(guān)系如此復(fù)雜，不但影響著人體的消化，而且其平衡與失調(diào)關(guān)乎著人體是否健康。?腸道菌群大致可以分為三類：1.共生菌，輔助消化食物并保護(hù)腸道；2.條件致病菌，在機(jī)體免疫功能低下的狀態(tài)會引發(fā)多種腸道疾??；3.致病菌群，本不屬于腸道但進(jìn)入腸道的菌群會引發(fā)腸道疾病或者腸外疾病。不同人體內(nèi)約有1/3的菌群具有穩(wěn)定性，剩下的2/3的菌群則在人體腸道中具有個體差異性，即不同人體的腸道菌群存在著明顯的種類與含量的差異。影響腸道菌群組成的因素有許多，飲食習(xí)慣，益生元和藥物等，尤其是抗生素對腸道菌群的影響極大，長期服用、濫用抗生素會破壞腸道菌群的平衡。近期研究表明，帕金森?。≒D）的發(fā)病過程可能與腸道菌群具有一定聯(lián)系，且帕金森?。≒D）的惡化與特定腸道菌群種類改變有關(guān)。三、腸道菌群紊亂與帕金森?。≒D）的機(jī)制（1）腦-腸軸大腦與腸道之間具有緊密的聯(lián)系，腸神經(jīng)系統(tǒng)與腦神經(jīng)系統(tǒng)存在著雙向調(diào)節(jié)系統(tǒng)，被稱為“腦-腸軸”。其中以迷走神經(jīng)的作用最為主要，有研究顯示，切斷小鼠的迷走神經(jīng)，神經(jīng)和化學(xué)調(diào)節(jié)對應(yīng)的行為小鼠則不能產(chǎn)生。由此可見，迷走神經(jīng)在腸道菌群和大腦之間信息傳遞的過程中有著不可或缺的作用。一方面，腸道菌群影響著腸道的發(fā)育與功能；另一方面，釋放許多不能通過血腦屏障的代謝產(chǎn)物，如神經(jīng)活性因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子、腸道內(nèi)分泌因子等；通過迷走神經(jīng)系統(tǒng)，免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)直接或間接改變血腦屏障的通透性影響到神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而影響大腦功能的執(zhí)行。?與此同時，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可以通過調(diào)節(jié)腎上腺素能神經(jīng)元影響腸道活動和免疫調(diào)節(jié)，進(jìn)一步對腸道菌群的活動起到調(diào)控作用。（2）腸道菌群的代謝產(chǎn)物腸道菌群調(diào)節(jié)的代謝產(chǎn)物可能在帕金森?。≒D）患者的發(fā)病中起到關(guān)鍵作用。碳水化合物在腸道內(nèi)被腸道菌群降解成氨基酸、維生素和短鏈脂肪酸（SCFAs）等。?其中?SCFAs主要是由布特勞氏菌產(chǎn)生的丁酸，既可以保護(hù)腸道菌群，又具有一定調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的功能，在抗炎作用中起到顯著效果。大部分帕金森?。≒D）患者腸道中產(chǎn)生丁酸鹽和抗炎作用的菌群減少，而產(chǎn)生脂多糖（LPS）的菌群增多。這表明帕金森病（PD）的發(fā)生與可能腸道菌群豐度的改變有關(guān)。當(dāng)腸道菌群失調(diào)時，機(jī)體會引發(fā)一系列的變化，腸道菌群的改變是導(dǎo)致PD發(fā)生的潛在因素，而且其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致炎癥反應(yīng)在大腦損傷的過程中起到重要作用。（3）腸道菌群紊亂與免疫細(xì)胞腸道菌群與腸道環(huán)境在進(jìn)化的過程中保持著共生的關(guān)系，腸道菌群可在人體腸道里獲得適宜的生長環(huán)境和營養(yǎng)物質(zhì)。與此同時，腸道菌群將人體的碳水化合物發(fā)酵并促進(jìn)腸道對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，減少腸道的滲透性和增加腸道上皮的防御機(jī)制。腸道菌群的代謝產(chǎn)物SCFAs參與了免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)和抵抗外周病原菌的入侵。腸道菌群的紊亂與炎癥的發(fā)生存在著密切聯(lián)系。據(jù)已有研究，帕金森病（PD）患者的腸道炎癥反應(yīng)明顯比正常人群增多，可以通過腦-腸-軸引發(fā)腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）神經(jīng)炎癥。腸道菌群可以影響腸道免疫細(xì)胞，通過免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)對帕金森?。≒D）患者的運(yùn)動性狀和非運(yùn)動性狀產(chǎn)生影響。（4）腸道菌群紊亂與α-突觸核蛋白正常情況下，由位于4號常染色體的snca基因所編碼的α-突觸核蛋白是一種非折疊的具有結(jié)構(gòu)特異性的蛋白質(zhì)，不僅對突觸結(jié)構(gòu)有影響，而且參與多巴胺能神經(jīng)元神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。?但在病理條件下，α-突觸核蛋白卻能形成路易小體對神經(jīng)元造成損傷。相比于正常衰老的人，PD患者α-突觸核蛋白的異常折疊和沉積更為普遍。中腦黑質(zhì)中α-突觸核蛋白可以由腸神經(jīng)到迷走神經(jīng)傳入腦神經(jīng)，形成中腦黑質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞中α-突觸核蛋白的聚集，進(jìn)一步造成了神經(jīng)元細(xì)胞的異常死亡。α-突觸核蛋白從腸神經(jīng)系統(tǒng)到大腦的積累和惡化參考文獻(xiàn)盧龍,王文娟,杭連宗,等.腸道菌群紊亂與帕金森病相關(guān)性的研究進(jìn)展[J].科技視界,2022(2):76-79.王宇辰,劉婷婷,車暮雪,等.腸道菌群失衡與帕金森病的關(guān)系[J].現(xiàn)代養(yǎng)生,2020.2024年02月09日1898
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 MolecularNeurodegeneration|CISD1/Cisd抑制線粒體自噬誘發(fā)帕金森羅漢果與陳皮線粒體功能障礙和毒性蛋白聚集已被證實是神經(jīng)退行性疾病（如帕金森病PD）發(fā)病的關(guān)鍵特征。E3泛素連接酶Parkin和線粒體蛋白激酶PINK1是線粒體質(zhì)量控制的重要蛋白。PINK1磷酸化并激活Parkin，活化的Parkin進(jìn)而泛素化線粒體蛋白，誘導(dǎo)線粒體自噬的快速發(fā)生，高效清除線粒體。然而，尚不清楚線粒體降解失調(diào)或某些Parkin泛素底物的毒性積聚是否是導(dǎo)致PD的病理機(jī)制。CISD是一種同二聚體線粒體鐵硫結(jié)合蛋白。多項蛋白質(zhì)組學(xué)研究表明，CISD1和CISD2是Parkin介導(dǎo)的泛素化的主要靶點；且CISD1的缺失與線粒體功能障礙、氧化還原失衡和異常鐵積累有關(guān)，而這些都是PD的標(biāo)志性特征；但目前關(guān)于CISD與PD之間的聯(lián)系仍不明確。2024年1月25日，劍橋大學(xué)生物科學(xué)(分子生物學(xué)MRC實驗室)AlexanderJ.Whitworth團(tuán)隊在MolecularNeurodegeneration雜志發(fā)表了題為“MitochondrialCISD1/CisdaccumulationblocksmitophagyandgeneticorpharmacologicalinhibitionrescuesneurodegenerativephenotypesinPink1/parkinmodels”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)Cisd的積累可殺傷神經(jīng)元，導(dǎo)致線粒體缺失及和p-Ub積累；衰老導(dǎo)致Cisd積累，抑制線粒體自噬及自噬流；下調(diào)（或小分子抑制）Cisd促進(jìn)線粒體自噬，緩解PD癥狀。重要發(fā)現(xiàn)011）果蠅中Cisd隨著年齡的增長而積累，破壞線粒體，具有神經(jīng)毒性作者以park-/-和Pink1-/-果蠅（PD表型）為研究工具，發(fā)現(xiàn)衰老及PD中Cisd高表達(dá)；高表達(dá)Cisd的果蠅肌肉及神經(jīng)元中線粒體腫脹，且生存時間更短。02（2）CISD1——CISD神經(jīng)毒性功能亞型作者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在OA誘導(dǎo)的線粒體自噬細(xì)胞模型（RPE1cells，withendogenousParkin）中，與線粒體外膜蛋白TOM20類似，定位于線粒體的CISD1（而不是定位于ER的CISD2）在線粒體自噬過程中被迅速降解；同時，表達(dá)CISD1的果蠅神經(jīng)元中，線粒體受損。03（3）Cisd過表達(dá)抑制mitophagy。作者繼續(xù)在果蠅上探究了Cisd與mitophagy的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)Cisd過表達(dá)促進(jìn)了pUb的積累；IHC實驗結(jié)果表明，pUb在果蠅飛行肌的受損線粒體中聚集；mito-QC（OMM-localisedtandemRFP-GFP，mitophagy報告）果蠅實驗發(fā)現(xiàn)，Cisd過表達(dá)抑制mitophagy。04（4）Cisd過表達(dá)引起自噬體積累，抑制自噬。作者發(fā)現(xiàn)，Cisd過表達(dá)果蠅的飛行肌中，受損線粒體附近存在由p62及Atg8a(LC3)形成的大的聚集斑點；TEM實驗確定了這些異常增大和空泡的線粒體周圍存在大量的自噬體；IHC實驗發(fā)現(xiàn)，Cisd過表達(dá)果蠅腦組織中p62積累，出現(xiàn)了與自噬缺陷的（Atg5RNAi）果蠅相似的表型；WB及GFP-mCherry-Atg8a（果蠅）實驗進(jìn)一步確證了Cisd過表達(dá)可抑制自噬流；且上調(diào)p62或atg8a水平可拮抗CisdOE導(dǎo)致的果蠅PD樣表現(xiàn)。05（5）抑制Cisd促進(jìn)線粒體自噬接下來作者利用mito-QC果蠅反向驗證了Cisd與mitophagy的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)抑制Cisd可促進(jìn)線粒體自噬的發(fā)生。06（6）Cisd基因敲低可改善Pink1/parkin突變體的表型作者繼續(xù)研究了Cisd干擾是否可以改善Pink1/parkin突變體果蠅的PD病理表型。結(jié)果表明，Cisd敲低可改善果蠅的PD癥狀，抑制飛行肌的線粒體損失，并延長果蠅壽命。07（7）Cisd敲低可挽救Pink1和parkin突變體果蠅的線粒體自噬抑制作者進(jìn)一步在Pink1和parkin突變（結(jié)合mito-QC）的果蠅中發(fā)現(xiàn)，敲低Cisd可以不依賴于Pink1/parkin途徑的方式促進(jìn)線粒體自噬，并將pUb、p62和Atg8a的異常積累恢復(fù)到基礎(chǔ)水平，從而緩解PD癥狀。08（8）CISD抑制劑誘導(dǎo)線粒體自噬并緩解PD。作者利用Cisd小分子抑制劑下調(diào)Cisd水平，再次確證了抑制Cisd可回復(fù)線粒體自噬水平，抑制線粒體損失，進(jìn)而對抗PD。全文總結(jié)：本研究發(fā)現(xiàn)，Cisd在衰老及Pink1/parkin突變（PD模型）果蠅中積累，抑制線粒體自噬和自噬，導(dǎo)致線粒體缺陷；Cisd活性的遺傳或藥理學(xué)抑制可上調(diào)線粒體自噬，從而減輕與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性癥狀。本研究提示，抑制CISD可能是治療神經(jīng)退行性疾病的潛在方式，現(xiàn)存的FDA批準(zhǔn)的抑制CISD藥物（如治療糖尿病的吡格列酮）可能是治療PD的潛在藥物。2024年02月01日3352
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孫玉濤主任醫(yī)師 唐山市精神衛(wèi)生中心 精神科 具有DA阻斷作用的精神藥物是引起藥源性帕金森最常見的一類藥物。這種不良反應(yīng)一旦發(fā)生，對患者的生活造成的影響不亞于精神疾病本身，這也常稱為治療的代價。在藥物作用在需要的部位后幻覺及妄想癥狀減輕或消失，但這種作用是廣泛性的，藥物作用于整個腦組織中具有DA受體的神經(jīng)，特別是DA2受體，在正常情況下，DA2所表達(dá)的作用是控制身體的正常運(yùn)動，它通過幾個連接最終在皮層引發(fā)正常的軀體運(yùn)動，當(dāng)精神藥物阻斷了這種傳導(dǎo)，主要是在紋狀體的初始樹突的傳導(dǎo)時而引發(fā)多米諾效應(yīng)，最終出現(xiàn)皮層STOP的效應(yīng)，就是帕金森癥狀。幸運(yùn)的是這種癥狀在早期是可逆的，一旦發(fā)現(xiàn)及時處理可以逆轉(zhuǎn)，另外還有一種提示，用藥后越早出現(xiàn)帕金森癥狀，后期出現(xiàn)遲發(fā)運(yùn)動障礙的風(fēng)險越大，患者和家屬發(fā)現(xiàn)這種情況是越及時處理越有利。2023年12月26日146
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 Neuron：與帕金森病相關(guān)的parkin突變破壞了多巴胺能神經(jīng)元中突觸囊泡的再循環(huán)以往人們都認(rèn)為多巴胺能神經(jīng)元退化是導(dǎo)致帕金森病的重要原因，但是最新的一項研究有可能會改變這樣的看法。2023年9月15日，來自美國西北大學(xué)范伯格醫(yī)學(xué)院（FeinbergSchoolofMedicine）KenandRuthDavee神經(jīng)內(nèi)科DimitriKrainc的研究團(tuán)隊在雜志Neuron上發(fā)表了題為Parkinson’sdisease-linkedparkinmutationdisruptsrecyclingofsynapticvesiclesinhumandopaminergicneurons的文章，他們發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元活動觸發(fā)CaMK2介導(dǎo)的parkin激活及其向突觸囊泡募集，其中parkin促進(jìn)synaptojanin-1與內(nèi)吞蛋白A1的結(jié)合，并促進(jìn)囊泡內(nèi)吞。突變型parkin導(dǎo)致囊泡再循環(huán)障礙，并引起PD神經(jīng)元中毒性氧化多巴胺的積累。帕金森病介導(dǎo)的線粒體自噬已被廣泛研究，但parkin基因突變是否通過其他機(jī)制參與帕金森病的發(fā)病目前還不清楚。通過使用帕金森患者來源的多巴胺能神經(jīng)元，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)parkin蛋白的第9位絲氨酸（Ser9）被鈣或鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶2(CaMK2)磷酸化，從而以神經(jīng)元活性依賴的方式激活parkin。激活的parkin泛素化synaptojanin-1，促進(jìn)其與內(nèi)吞蛋白A1和再循環(huán)的突觸囊泡相互作用。突變型parkin的帕金森病患者的神經(jīng)元表現(xiàn)出突觸囊泡再循環(huán)缺陷，導(dǎo)致毒性氧化多巴胺的積累，而這種多巴胺通過促進(jìn)內(nèi)吞蛋白A1的表達(dá)而減少了parkin突變體神經(jīng)元中的氧化DA。值得注意的是，與單獨(dú)的純合突變體PINK1相比，雜合的parkin和純合的PTEN誘導(dǎo)的激酶1（PINK1）突變導(dǎo)致更早的疾病發(fā)作，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了parkin在導(dǎo)致疾病中的PINK1的非依賴作用。因此，這項研究確定了人類多巴胺能突觸中parkin被選擇性激活的途徑，并強(qiáng)調(diào)了這一機(jī)制在帕金森病發(fā)病機(jī)制中的重要性。突變型parkin導(dǎo)致患者神經(jīng)元突觸囊泡（SV）再循環(huán)失調(diào)和多巴胺（DA）氧化增加此前的研究發(fā)現(xiàn)PD患者多巴胺能神經(jīng)元的一個關(guān)鍵致病特征就是氧化DA的積累。隨著進(jìn)一步的深入研究，他們發(fā)現(xiàn)通過與健康對照組（C1）相比，純合子PINK1突變（PINK1）患者的多巴胺能神經(jīng)元中氧化的DA顯著增加，且parkin的突變導(dǎo)致氧化DA以PINK1非依賴性方式進(jìn)一步增加。為了能夠?qū)ふ业窖趸疍A增加的潛在來源，此研究團(tuán)隊利用電鏡發(fā)現(xiàn)parkin突變神經(jīng)元的突觸末端發(fā)生了損傷。另一方面，通過進(jìn)一步對突觸末端的囊泡循環(huán)率的檢測發(fā)現(xiàn)，parkin突變神經(jīng)元在動作電位后的SV運(yùn)輸明顯減慢，且在PINK1和parkin雙突變神經(jīng)元中也觀察到了內(nèi)吞作用的缺陷，以上結(jié)果表明SV內(nèi)吞作用缺陷以不依賴PINK1的方式發(fā)生。parkin突變導(dǎo)致患者神經(jīng)元中多巴胺氧化增加parkin突變導(dǎo)致神經(jīng)元突觸囊泡再循環(huán)失調(diào)神經(jīng)元活動依賴性的parkin向突觸囊泡募集時不依賴PINK1基于上述結(jié)果，該團(tuán)隊研究了parkin是否被動態(tài)地招募到SVs中，以及這是否受到突觸活性的調(diào)節(jié)。經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，在鈣離子螯合劑EDTA存在的情況下，氯化鉀處理神經(jīng)元后，parkin向膜的募集被抑制，表明鈣離子參與這一過程。同時，研究發(fā)現(xiàn)parkin募集到SVs并不需要PINK1參與。神經(jīng)元活動驅(qū)動parkin向突觸囊泡的動態(tài)募集神經(jīng)元活動依賴性的parkin向突觸囊泡募集可以不需要PINK1參與CaMK2激活parkin并促進(jìn)其向突觸囊泡募集此前研究表明，parkin的激活和定位依賴于其磷酸化，因此團(tuán)隊探究了神經(jīng)元活性是否會觸發(fā)parkin的磷酸化。研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元去極化時parkin被磷酸化。通過半定量質(zhì)譜分析，發(fā)現(xiàn)parkin突變神經(jīng)元中CaMK2的表達(dá)增加。此結(jié)果與該研究團(tuán)隊的在鈣離子螯合劑EDTA存在的情況下，觀察到的parkin的募集被消除的現(xiàn)象一致。綜上，CaMK2在神經(jīng)元去極化時使parkin被磷酸化，CaMK2活性依賴的parkin磷酸化促進(jìn)了其對SVs的募集。CaMK2激活parkin并促進(jìn)其募集到突觸囊泡Parkin泛素化SYNJ1以調(diào)節(jié)其與內(nèi)吞蛋白A1的相互作用和突觸功能基于發(fā)現(xiàn)的parkin突變神經(jīng)元中網(wǎng)格蛋白膜定位的改變，且已知網(wǎng)格蛋白脫殼是內(nèi)吞作用的關(guān)鍵步驟，該研究團(tuán)隊接下來研究了parkin在這一過程中的作用。研究結(jié)果顯示，CaMK2磷酸化parkin觸發(fā)其轉(zhuǎn)位到SV，并泛素化SYNJ1，促進(jìn)其與內(nèi)吞蛋白A1的相互作用，以調(diào)節(jié)SV的內(nèi)吞作用。突變的parkin破壞了SYNJ1的定位及其與內(nèi)吞蛋白A1的相互作用在突變型parkin神經(jīng)元中，內(nèi)吞蛋白A1的表達(dá)降低了氧化DA的積累為了檢測囊泡再循環(huán)障礙該通路的缺陷是否可能導(dǎo)致突變的parkin患者神經(jīng)元中氧化DA的積累，團(tuán)隊檢測了靶向SV機(jī)制的作用。研究結(jié)果表明在調(diào)節(jié)SV循環(huán)中，parkin不依賴于PINK1激活，而這一激活在PD多巴胺能神經(jīng)元中被破壞。提高內(nèi)吞蛋白A1水平可挽救突變型parkin患者神經(jīng)元中氧化多巴胺的積累結(jié)論研究團(tuán)隊確定了parkin的功能不依賴于PINK1，且該功能與帕金森病運(yùn)動癥狀基礎(chǔ)上的多巴胺能神經(jīng)元功能缺陷有明確的聯(lián)系。盡管PINK1/parkin介導(dǎo)的線粒體自噬和線粒體質(zhì)量控制的缺陷可能導(dǎo)致DA神經(jīng)元的優(yōu)先易損性，但此研究揭示了導(dǎo)致PD突觸功能障礙的另一種補(bǔ)充機(jī)制。從轉(zhuǎn)化的角度來看，帕金森病中與網(wǎng)格蛋白脫殼相關(guān)基因的參與提示突觸功能障礙可能是疾病的初始致病因素。因此，在DA神經(jīng)元變性之前，改善突觸功能障礙可能對研發(fā)PD的治療策略具有重要臨床意義。參考文獻(xiàn)：1.SongP,PengW,SauveV,etal.Parkinson'sdisease-linkedparkinmutationdisruptsrecyclingofsynapticvesiclesinhumandopaminergicneurons[publishedonlineaheadofprint,2023Sep13].Neuron.2023;S0896-6273(23)00629-3.doi:10.1016/j.neuron.2023.08.018.2023年11月02日6826
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張建斌副主任醫(yī)師 山東省立第三醫(yī)院 神經(jīng)外科 青年人會得帕金森嗎？一提到這個帕金森病，大家都會想到這種顫抖的老年人的形象，那么我們年輕人會不會得帕金森呢？事實上這個帕金森病在我們年輕中也會有發(fā)病，這就是我們所說的早發(fā)性的帕金森病，由于患者年輕，病程比較長，容易伴隨這種情緒障礙，因此啊我們推薦藥物、心理還有康復(fù)這些綜合治療，對于我們中晚期的年輕患者，可以考慮這種腦深膜電刺激手術(shù)啊，由于這個青年判決時間通常是在30到50之間發(fā)病，病情會對患者還有他的家庭啊帶來很大的沖擊，因此這個青年性的帕性森病應(yīng)當(dāng)保持積極的生活態(tài)度，多多的參加社交活動啊，參與我們的體育鍛煉，盡量不要與社會脫節(jié)，保持這種積極向上的生活態(tài)度是最關(guān)鍵的。2023年03月16日43
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 《JAMA·神經(jīng)病學(xué)》：警惕！科學(xué)家首次證實，使用抗癲癇藥物與帕金森病風(fēng)險增加80%有關(guān)帕金森?。≒D）是常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病之一，主要表現(xiàn)為運(yùn)動功能障礙，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。近些年來，帕金森病的發(fā)病率和患病率都有上升趨勢。據(jù)統(tǒng)計，我國65歲以上人群患病率為1.7%，到2030年我國將有500萬帕金森病患者【1】，會造成巨大的社會和醫(yī)療負(fù)擔(dān)。因此，如何有效識別PD患者和降低PD發(fā)病風(fēng)險，近年來成為許多科研人員的探討熱點。此前有研究指出PD的發(fā)病可能與癲癇相關(guān)【2】，但機(jī)制尚未明確。另一方面，由于癲癇患者需要長期服用抗癲癇藥物（AED），有人指出AED的使用，而非癲癇本身，可能直接增加特發(fā)型PD的發(fā)病風(fēng)險，但這一猜想尚未得到基礎(chǔ)或臨床研究的支持。近日，來自英國倫敦瑪麗女王大學(xué)的Belete等人，在JAMANeurology上發(fā)表了最新研究成果【3】。他們采用病例對照研究方法，對比了UKBiobank數(shù)據(jù)庫中PD組和對照組，發(fā)現(xiàn)抗癲癇藥物（AED）處方與PD的發(fā)病風(fēng)險增加80%相關(guān)（OR：1.80）。此外，他們還觀察到處方數(shù)量增加和抗癲癇藥物聯(lián)用與更高的PD發(fā)病風(fēng)險相關(guān)。這一研究首次發(fā)現(xiàn)了常用AED和PD的關(guān)系，為AED能否引起特發(fā)型PD這一問題帶來全新解答。論文標(biāo)題截圖Belete等人主要采用UKBiobank中的數(shù)據(jù)進(jìn)行研究。UKBiobank是英國的一項大型隊列研究，其中包括50多萬人的健康數(shù)據(jù)。本研究PD的診斷依據(jù)來自醫(yī)院事件統(tǒng)計系統(tǒng)（HES）中的記錄，其中包括一部分自述有PD診斷的患者?？拱d癇藥物方面，他們主要關(guān)注四種在英國常用的藥物：丙戊酸鈉、拉莫三嗪、卡馬西平和左乙拉西坦。最終，1443名記錄完整的PD患者被納入PD組，在控制基線水平的條件下，8598名非PD受試者作為對照組。兩組患者AED的用藥情況研究者們主要采用巢式病例對照的方法，首先對比了兩組患者服用AED以及癲癇診斷的情況。PD組中62人（4.3%）在診斷為PD之前有AED處方記錄，對照組中則有211人有AED處方記錄（2.5%）。PD組中被診斷為癲癇的患者共63人（4.4%），對照組為113人（1%）。之后Belete等人分析了AED和PD之間的相關(guān)性?？傮w結(jié)果顯示，服用任意AED的情況下患PD的風(fēng)險為對照組的1.8倍（OR值為1.80）。單一藥物層面，拉莫三嗪（OR值2.83）、左乙拉西坦（OR值3.02）和丙戊酸鈉（OR值3.82）服用史均和PD發(fā)病風(fēng)險明確相關(guān)，而卡馬西平服用史與PD發(fā)病之間關(guān)系不能確定（OR值1.43，p=0.07）。AED藥物對PD發(fā)病風(fēng)險的影響研究者們分析了多種AED藥物聯(lián)用對于PD發(fā)病風(fēng)險的影響。結(jié)果顯示和服用單個AED相比，多種藥物聯(lián)用對PD的OR值顯著升高。此外，他們將患者的AED處方數(shù)量按百分位數(shù)劃為四個范圍，分析了AED處方數(shù)量變化對PD發(fā)病風(fēng)險的影響，結(jié)果提示隨著AED處方數(shù)量增加，OR值也逐漸增加。上述結(jié)果提示服用AED種類和數(shù)量增加，對PD發(fā)病風(fēng)險的影響越顯著。AED藥物聯(lián)用和處方數(shù)量對PD發(fā)病風(fēng)險的影響看到這里大家可能不禁會問：AED引起PD發(fā)病率升高是否和癲癇本身有關(guān)？在沒有癲癇的情況下，AED是否還會影響PD的發(fā)病風(fēng)險？研究者們通過控制模型癲癇以及其他與癲癇相關(guān)的因素（年齡、性別）后，發(fā)現(xiàn)丙戊酸鈉和PD發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系仍然明顯。這一結(jié)果提示了AED，尤其是丙戊酸鈉，與PD發(fā)病風(fēng)險直接相關(guān)。排除癲癇因素后，AED對于PD發(fā)病風(fēng)險的影響B(tài)elete等人同樣對這一模型進(jìn)行了敏感度分析。首先他們限制了AED處方到PD診斷的時間長度。分別排除診斷前1年、2年和5年的處方進(jìn)行分析后，發(fā)現(xiàn)除卡馬西平外，其余AED服用情況與PD發(fā)病風(fēng)險之間仍顯著相關(guān)。不同時間范圍內(nèi)服用AED與PD發(fā)病風(fēng)險之間的關(guān)系之后，他們對PD患者的診斷加以限制，僅納入HES中獲得醫(yī)生診斷的PD患者和曾服用過兩種及以上治療PD藥物的患者，之后對這一部分患者進(jìn)行AED的相關(guān)性分析。和之前排除癲癇因素的情況類似，其他AED藥物和PD發(fā)病的關(guān)系無法確定，但丙戊酸鈉仍與PD發(fā)病風(fēng)險顯著相關(guān)。限制PD患者范圍情況下，AED與PD發(fā)病風(fēng)險之間的關(guān)系總的來說，本研究首次證實了服用AED會增加PD發(fā)病風(fēng)險，且服用AED種類和數(shù)量越多，對PD發(fā)病風(fēng)險的影響越明顯。此外，限制模型中癲癇、服藥時間長度和PD診斷的情況下，服用AED仍能顯著增加PD的發(fā)病風(fēng)險，其中相關(guān)性最強(qiáng)的是丙戊酸鈉。這一發(fā)現(xiàn)為AED和特發(fā)型PD的關(guān)系提供了新的證據(jù)。此研究不僅在臨床上提示了AED與PD之前的關(guān)聯(lián)，也將引起關(guān)于AED如何影響多巴胺傳導(dǎo)通路的深入探討，相關(guān)的基礎(chǔ)研究可能打開對于PD發(fā)病機(jī)制的全新領(lǐng)域。讓我們期待關(guān)于這一話題的更多研究成果。參考文獻(xiàn)：1.中國帕金森病治療指南（第四版），2020.2.SimonetC,BestwickJ,JitlalM,etal.AssessmentofRiskFactorsandEarlyPresentationsofParkinsonDiseaseinPrimaryCareinaDiverseUKPopulation.?JAMANeurol.2022;79(4):359-369.3.BeleteD,JacobsBM,SimonetC,etal.AssociationBetweenAntiepilepticDrugsandIncidentParkinsonDiseaseintheUKBiobank.?JAMANeurol.2022;10.1001/jamaneurol.2022.4699.2023年01月19日991
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中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院
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復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院
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周洪語醫(yī)生的科普號
周洪語 主任醫(yī)師
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院）
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