膀胱癌

簡介膀胱癌是我國居民常見的惡性腫瘤之一，臨床上75％的膀胱癌為非肌層浸潤性膀胱癌，術(shù)后復(fù)發(fā)率高。膀胱灌注治療是向膀胱內(nèi)注入細(xì)胞毒性藥物直接殺傷腫瘤細(xì)胞，或注入免疫制劑直接或間接誘導(dǎo)體內(nèi)發(fā)生局部免疫反應(yīng)，從而降低腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展的風(fēng)險。泌尿外科設(shè)有?？乒嘧㈤T診和膀胱灌注治療室。灌注治療室（大興）位于北京大學(xué)第一醫(yī)院（大興院區(qū)）門診樓A區(qū)四層（緊鄰泌尿外科診區(qū)），灌注治療室（中心院區(qū)）位于北京大學(xué)第一醫(yī)院（中心院區(qū)）門診樓二層，房間整潔寬敞，共有4張治療床，可同時進(jìn)行灌注操作。我們秉承“便捷、高效、安全、人文”和“以患者為中心”的理念，為患者提供專業(yè)的優(yōu)質(zhì)服務(wù)。服務(wù)對象膀胱腫瘤TURBT術(shù)后、具有較高復(fù)發(fā)或進(jìn)展風(fēng)險的患者。就診流程第一步：【首次灌注】需要攜帶：住院病歷復(fù)印件（含醫(yī)囑單、手術(shù)記錄和病理結(jié)果）、門診病歷，預(yù)約主診醫(yī)生號源進(jìn)行復(fù)診。主要掛號方式如下：【非首次灌注】膀胱灌注當(dāng)日于膀胱灌注治療室預(yù)約下一次“膀胱灌注治療”?？铺栐础５诙剑褐髟\醫(yī)生為您制定治療方案后，請攜帶主診醫(yī)生門診病歷（含灌注治療方案）前往膀胱灌注治療室預(yù)約膀胱灌注治療專科號源。第三步：膀胱灌注治療當(dāng)日繳費取號、分診臺自助報道機(jī)刷卡報到后，持當(dāng)日尿常規(guī)/血常規(guī)化驗結(jié)果，依次就診。第四步：由醫(yī)生判斷患者是否具備灌注條件，并在化驗單上簽字確認(rèn)后開具處方。第五步：持已繳費的藥物處方/導(dǎo)診單、灌注操作費用導(dǎo)診單、灌注證明單及就診病歷前往膀胱灌注室行灌注治療。第六步：灌注操作前，請患者說出自己的名字及灌注藥物，由醫(yī)生和護(hù)士再次核對無誤后執(zhí)行灌注操作。第七步：灌注結(jié)束后，當(dāng)日于膀胱灌注治療室預(yù)約下一次的“膀胱灌注治療”?？铺栐?。注意事項：就診當(dāng)日1.第一次膀胱灌注治療的病人需攜帶：住院病歷復(fù)印件（含醫(yī)囑單、手術(shù)記錄、病理單）及主診醫(yī)生的門診病歷（含膀胱灌注治療方案）。2.請第一次膀胱灌注治療就診患者攜帶2日內(nèi)血常規(guī)及尿常規(guī)檢查結(jié)果（如未檢查可由護(hù)士協(xié)調(diào)優(yōu)先開具化驗單）。3.處方內(nèi)口服藥及部分灌注藥物需患者自行前往門診藥房取藥。4.灌注前請先到衛(wèi)生間排尿，排空膀胱。5.藥物膀胱內(nèi)留存時間：吡柔比星（THP）灌注30分鐘后排尿；表柔比星、吉西他濱灌注60分鐘后排尿；卡介苗（BCG）、絲裂霉素灌注60-120分鐘后排尿。6.為創(chuàng)造良好的灌注治療環(huán)境，避免交叉感染，請家屬在候診區(qū)等候，如有需要護(hù)士會通知家屬協(xié)助。7.由于物品存放空間有限，貴重物品請自行妥善保存。膀胱灌注治療門診時間周一下午、周二下午（大興院區(qū)）周三下午、周四下午（中心院區(qū)）

免疫治療的發(fā)展為惡性腫瘤的診療帶來了全新的思路，已成為泌尿腫瘤不可或缺的治療手段。隨著CheckMate-274研究取得突破性進(jìn)展，尿路上皮癌輔助治療免疫時代的大門已然打開。2023年1月，納武利尤單抗成為我國首個且目前唯一獲批用于尿路上皮癌輔助治療的PD-1抑制劑。隨后，在2023年美國臨床腫瘤學(xué)會泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤研討會（ASCO-GU）和美國泌尿外科協(xié)會年會（AUA）上，CheckMate-274研究3年隨訪數(shù)據(jù)的更新更是給學(xué)界帶來極大的驚喜，為尿路上皮癌輔助免疫治療樹立了新標(biāo)準(zhǔn)。本輯由南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呂強(qiáng)教授、中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院劉濤教授、青島大學(xué)附屬醫(yī)院王科教授專家訪談系列節(jié)目，大咖同道共話尿路上皮癌術(shù)后輔助治療格局的改變以及新標(biāo)準(zhǔn)的建立。有的放矢輔助免疫治療成為高復(fù)發(fā)風(fēng)險尿路上皮癌治療優(yōu)選尿路上皮癌是泌尿系統(tǒng)的常見腫瘤之一，其中膀胱尿路上皮癌占比為90%-95%。根治性切除術(shù)是尿路上皮癌的主要治療方式之一，但尿路上皮癌術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者比例較高且預(yù)后較差。數(shù)據(jù)顯示，肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）患者術(shù)后5年復(fù)發(fā)率約30%，近80%復(fù)發(fā)患者在1年內(nèi)死亡。因此，存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險的尿路上皮癌患者仍存在很大未被滿足的臨床需求。劉濤教授表示，手術(shù)切緣陽性的患者1、行新輔助化療術(shù)后且病理分期≥ypT2的患者2、未行新輔助化療且術(shù)后病理分期≥pT3的患者3以及淋巴結(jié)陽性的患者?，都是尿路上皮癌高復(fù)發(fā)風(fēng)險人群。積極進(jìn)行術(shù)后輔助治療，可以顯著改善這部分人群的生存獲益。對于術(shù)后輔助治療方案的選擇，劉濤教授指出，對根治性切除術(shù)后的高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者，通常選擇含鉑類聯(lián)合化療。但是患者是否愿意接受化療、是否耐受化療、化療可能導(dǎo)致的過度治療以及化療易受術(shù)后并發(fā)癥影響導(dǎo)致治療延遲等情況限制了化療的使用。因此，輔助化療的應(yīng)用并不廣泛。中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）尿路上皮癌指南?提及術(shù)后輔助放療可能可以提高部分患者的局部腫瘤控制率，但是證據(jù)等級并不高。同時，放療方案和療效的難以統(tǒng)一、放療導(dǎo)致的放射性不良反應(yīng)也限制了輔助放療的應(yīng)用。免疫時代的到來，無疑是尿路上皮癌的福音，劉濤教授補(bǔ)充道。在尿路上皮癌輔助免疫治療領(lǐng)域的探索中，雖然IMvigor010試驗?最終只取得陰性結(jié)果，但CheckMate-274研究?達(dá)到了主要研究終點，納武利尤單抗組的中位無病生存期（DFS）較對照組翻倍，為患者帶來了深入、持久的獲益?？梢哉fCheckMate-274研究的成功，開啟了尿路上皮癌輔助治療的免疫新時代，并成功改寫了國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）和CSCO等一眾國內(nèi)外權(quán)威指南。納武利尤單抗在國內(nèi)獲批此適應(yīng)癥，將造福更多中國尿路上皮癌患者。呂強(qiáng)教授總結(jié)道，既往高復(fù)發(fā)風(fēng)險尿路上皮癌患者的常規(guī)選擇是化療，但患者可能無法耐受全劑量化療以及化療的副作用等都為患者治療的依從性和完整性帶來局限。想要真正提高患者的長期生存獲益，綜合治療非常關(guān)鍵。CheckMate-274研究達(dá)到了陽性結(jié)果，在尿路上皮癌輔助治療領(lǐng)域取得重大突破，打開尿路上皮癌輔助治療免疫時代的大門，為患者帶來了切實的臨床獲益。一枝獨秀納武利尤單抗輔助治療為患者帶來長期獲益基于順鉑的化療方案，特別是新輔助化療可以改善尿路上皮癌患者的預(yù)后，但術(shù)后輔助化療作用仍存在一定爭議。隨著治療方式的不斷拓展，輔助免疫治療的探索逐漸豐富，并取得驚艷成績。王科教授表示，CheckMate-274研究?是全球首個證實免疫療法輔助治療肌層浸潤性尿路上皮癌，可顯著降低患者疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險的多中心全球III期研究。2023ASCO-GU和AUA年會上最新公布的36.1個月隨訪數(shù)據(jù)?顯示：在所有隨機(jī)（ITT）人群中，納武利尤單抗組的DFS是對照組兩倍以上（22.0個月vs.10.9個月），復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低29%。?圖1?與安慰劑相比，納武利尤單抗在ITT人群和MIBC亞組人群的DFS獲益在腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)≥1%的患者中，納武利尤單抗組的中位DFS甚至達(dá)到對照組的6倍以上（52.6個月vs8.4個月），復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低48%。此外，納武利尤單抗組的尿路外無復(fù)發(fā)生存期（NUTRFS）、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期（DMFS）和PFS2結(jié)果均具有優(yōu)勢。同時，在MIBC亞組中，納武利尤單抗組的DFS是對照組的近3倍（25.6個月vs8.5個月），疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低37%；NUTRFS、DMFS等結(jié)果均與所有隨機(jī)人群保持一致。?圖2?PD-L1表達(dá)≥1%時，與安慰劑相比，納武利尤單抗在所有隨機(jī)人群和MIBC亞組人群的DFS獲益王科教授表示，CheckMate-274研究的數(shù)據(jù)一經(jīng)公布就引起全世界的廣泛關(guān)注，隨著隨訪時間延長至36.1個月，納武利尤單抗在所有隨機(jī)人群的獲益始終如一。同時，MIBC人群的獲益與所有隨機(jī)人群保持一致。無論患者PD-L1表達(dá)情況如何，納武利尤單抗組的NUTRFS與DMFS、PFS2結(jié)果均具有優(yōu)勢，研究中也未觀察到明顯的安全性事件?！按舜?年隨訪數(shù)據(jù)的更新進(jìn)一步為納武利尤單抗輔助治療作為高復(fù)發(fā)風(fēng)險尿路上皮癌術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療提供了有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?！眳螐?qiáng)教授同樣認(rèn)為CheckMate-274研究取得了令人驚喜的長期隨訪結(jié)果，并期待后續(xù)OS數(shù)據(jù)的公布。同時，呂強(qiáng)教授提到，CheckMate-274研究有多個國內(nèi)醫(yī)療中心參與，納入了為數(shù)不少的中國尿路上皮癌患者，他們也從中獲益，為中國尿路上皮癌患者帶來了更多的選擇。另開生面納武利尤單抗樹立尿路上皮癌輔助治療新標(biāo)準(zhǔn)基于輔助化療EORTC30994?、POUT1?等研究結(jié)果，CSCO指南對尿路上皮癌進(jìn)行了術(shù)后輔助化療的推薦，不過劉濤教授表示，這些研究結(jié)果不甚理想，患者長期獲益并不明確，缺乏高質(zhì)量、高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；加之患者對化療的抗拒或不耐受，導(dǎo)致輔助化療的地位十分尷尬，無法很好地滿足臨床需求。而CheckMate-274研究證實，無論患者PD-L1表達(dá)狀況如何，納武利尤單抗組的DFS獲益均十分顯著。如此高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的出現(xiàn)，給了臨床醫(yī)生和患者極大的信心。作為國內(nèi)首個且目前唯一獲批用于尿路上皮癌術(shù)后輔助治療的PD-1的抑制劑，納武利尤單抗革新了尿路上皮癌術(shù)后輔助治療的格局，樹立了尿路上皮癌輔助治療的新標(biāo)準(zhǔn)。劉濤教授認(rèn)為，隨著納武利尤單抗臨床使用經(jīng)驗的不斷豐富，成功病例的不斷增多，其在真實世界中的表現(xiàn)可能會更加亮眼，邁向尿路上皮癌治療的新高峰。呂強(qiáng)教授補(bǔ)充道，對于高復(fù)發(fā)風(fēng)險尿路上皮癌患者，術(shù)后是否需要輔助治療、輔助治療如何開展始終是困擾泌尿外科醫(yī)生的一大難題。CheckMate-274研究的成功帶來了很好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，臨床醫(yī)生有了治療依據(jù)，患者也可以從輔助免疫治療中獲益，讓我們期待后續(xù)研究數(shù)據(jù)的披露以及各中心小樣本研究的總結(jié)帶來更多的驚喜。方興未艾免疫治療引領(lǐng)尿路上皮癌治療新風(fēng)向在尿路上皮癌領(lǐng)域，以納武利尤單抗為代表的免疫治療已實現(xiàn)從晚期二線、晚期一線到術(shù)后輔助治療的全面探索，展示出了良好的應(yīng)用前景。王科教授表示，CheckMate-274研究的成功，為尿路上皮癌的輔助治療提供了指導(dǎo)作用。隨著免疫治療的探索從晚期后線向局部晚期圍術(shù)期治療甚至疾病更早期覆蓋，極大改變了尿路上皮癌的治療格局。同時，免疫治療的前移、與靶向和ADC等藥物的聯(lián)合使用，也是對現(xiàn)有保膀胱策略的有益補(bǔ)充與探索。王科教授談到，免疫治療已成為尿路上皮癌治療領(lǐng)域的研究熱點和關(guān)鍵一環(huán)。未來尿路上皮癌的治療，也會與前列腺癌和腎癌一樣，向著全程化、多元化、分階梯的治療方式轉(zhuǎn)變。我們需要開展多層次、多學(xué)科的MDT綜合診療，完善患者的全程管理，以最大化患者的臨床獲益。呂強(qiáng)教授指出，免疫治療前移的策略非常正確。因為在疾病早期階段，患者自身免疫狀態(tài)較好，此時免疫治療的療效更好。像納武利尤單抗這樣有著充分臨床證據(jù)獲益的藥物，通過不同方案的聯(lián)合使用，可以為臨床醫(yī)生帶來更豐富的治療選擇。隨著未來研究的不斷深入，相信我國尿路上皮癌的診療將會迎來全新的發(fā)展，尿路上皮癌患者的生存獲益和生活質(zhì)量都會得到進(jìn)一步的提高。參考文獻(xiàn)：1.XylinasE,etal.Predictorsofsurvivalinpatientswithsofttissuesurgicalmargininvolvementatradicalcystectomy.AnnSurgOncol.2013;20(3):1027-1034.2.lverG,etal.NeoadjuvantGemcitabine-CisplatinPlusRadicalCystectomy-PelvicLymphNodeDissectionforMuscle-invasiveBladderCancer:A12-yearExperience.ClinGenitourinCancer.2020:18(5):387-394.3.MadersbacherS,etal.Radicalcystectomyforbladdercancertoday-ahomogeneousserieswithoutneoadjuvanttherapy.JClinOncol.2003:21:690-696.4.HautmannRE,etal.Radicalcystectomyforurothelialcarcinomaofthebladderwithoutneoadjuvantoradjuvanttherapy:long-termresultsin1100patients.EurUrol.2012;61(5):1039-1047.5.?2022版CSCO尿路上皮癌診療指南.6.BellmuntJ,etal.IMvigor010StudyGroup.Adjuvantatezolizumabversusobservationinmuscle-invasiveurothelialcarcinoma(IMvigor010):amulticentre,open-label,randomised,phase3trial.LancetOncol.2021Apr;22(4):525-537.7.DeanF.Bajorin,etal.Firstresultsfromthephase3CheckMate274trialofadjuvantnivolumabvsplaceboinpatientswhounderwentradicalsurgeryforhigh-riskmuscle-invasiveurothelialcarcinoma(MIUC).JournalofClinicalOncology.202139:6_suppl,391-391.8.MatthewI.Milowsky,etal.Resultsfromtheextendedfollow-upinpatientswithmuscle-invasivebladdercancerintheCheckMate274trial.2023AUA.Abstractnumber23-9988.9.?OhlmannCH,etal.ImmediateVersusDeferredChemotherapyAfterRadicalCystectomyinPatientswithpT3-pT4orN+M0UrothelialCarcinomaoftheBladder(EORTC30994):AnIntergroup,Open-label,RandomisedPhase3Trial.LancetOncol2015;16:76-86.EurUrol.2015Dec;68(6):1104-5.10.?BirtleA,etal.Adjuvantchemotherapyinuppertracturothelialcarcinoma(thePOUTtrial):Aphase3,open-label,randomizedcontrolledtrial.Lancet2020Apr18;395(10232):1268-1277.原文轉(zhuǎn)自公眾號：醫(yī)脈通腫瘤科https://mp.weixin.qq.com/s/MzCThn57D3KYiDunE_VhIQ

膀胱癌（尿路上皮腫瘤）主要的手術(shù)方式有兩種：（1）經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切手術(shù)（TUR-BT），和（2）根治性膀胱全切和尿流改道手術(shù)（RC）。（1）經(jīng)尿道電切（TUR-BT）術(shù)后的注意事項：1.術(shù)后通常會留置三腔導(dǎo)尿管，術(shù)后接鹽水的持續(xù)沖洗，沖洗時間依手術(shù)創(chuàng)面大小和沖洗顏色而定，一般不超過24小時。2.大部分患者會在術(shù)后至24小時之間進(jìn)行化療藥物的即刻膀胱灌注，藥物停留時間30分鐘以上即可。3.尿管拔除時間一般是48小時，但創(chuàng)面大或者合并尿道狹窄的患者會延長，遵從醫(yī)囑。4.帶尿管期間建議多飲水，保證每天尿量2000ml（心功能不全和腎功能不全患者例外）。5.一定要在電切病理結(jié)果回報后再看手術(shù)醫(yī)生門診，確定進(jìn)一步治療策略。包括：（a）部分患者需要進(jìn)一步做根治手術(shù)，（b）部分患者需要進(jìn)行二次電切手術(shù)，（c）部分術(shù)后需要在門診長期化療藥物膀胱灌注，（d）部分患者需要隨訪復(fù)查。6.所有保留膀胱的患者在術(shù)后需要規(guī)律復(fù)查，通常建議：術(shù)后第一年，每三個月一次膀胱鏡檢查，每年一次泌尿系統(tǒng)強(qiáng)化CT，再沒有復(fù)發(fā)的前提下，術(shù)后第2-3年，每半年一次膀胱鏡，每年一次泌尿系統(tǒng)強(qiáng)化CT，之后每年一次膀胱鏡和泌尿系統(tǒng)強(qiáng)化CT。特殊病例需要遵從醫(yī)囑。7.除職業(yè)暴露因素致病之外，對其他生活方式?jīng)]有限制。（2）膀胱根治切除（RC）術(shù)后的注意事項：1.該手術(shù)創(chuàng)傷大，術(shù)后合并癥發(fā)生比例高，在任何不適的情況下，都建議及時到醫(yī)院就診（急診或者門診，根據(jù)不適的嚴(yán)重程度）；2.絕大部分尿流改道方式為回腸通道腹壁造口，術(shù)后短期腸道合并癥經(jīng)常發(fā)生（粘連性腸梗阻），建議出院后一個月內(nèi)飲食為半流食，一個月后回復(fù)普通飲食。3.回腸造口內(nèi)通常會留置兩根輸尿管支架管，建議在術(shù)后4-6周到門診拔除。極少部分患者在拔除后出現(xiàn)會出現(xiàn)發(fā)熱，腰痛，這種情況要及時去急診。4.要注意手術(shù)切口情況，術(shù)后一般3-4天換藥，術(shù)后12-14天拆線；5.在手術(shù)病理結(jié)果出來后，要看手術(shù)醫(yī)生門診，決定下一步是否需要輔助治療，和輔助治療的方式。6.回腸腹壁造口需要定期在在造口門診就診，造口相關(guān)問題也有門診造口師來解決。7.腹壁造口旁疝是經(jīng)常發(fā)生的合并癥，控制體重是減少造口旁疝唯一有效的預(yù)防方式。8.腫瘤相關(guān)復(fù)查時間間隔和項目要依照術(shù)后病理分期來定，以T2N0為例，通常建議術(shù)后半年復(fù)查胸部CT平掃和泌尿系統(tǒng)強(qiáng)化CT，如果沒有復(fù)發(fā)進(jìn)展，術(shù)后兩年改為每年一次。9.除了控制體重和定期看造口門診之外，對日常生活方式?jīng)]有限制。

膀胱癌，全球第十大常見惡性腫瘤，其在中國的發(fā)病率為5.8/10萬[1]。非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）是膀胱癌的一個亞型，它局限于膀胱黏膜層（CIS/CIS、Ta）及固有層（T1），未侵入肌層。初診患者中，大約75％為NMIBC，其中Ta、T1和CIS分別占70%、20%和10%。雖然Ta和T1都屬于NMIBC，但兩者的生物學(xué)特性顯著不同，由于固有層內(nèi)血管及淋巴管較豐富，T1期更易發(fā)生擴(kuò)散。同時，CIS也易于侵入肌層(見圖1)。NMIBC的總體預(yù)后相對樂觀，高?；颊叩?0年腫瘤特異性生存率也可達(dá)70%到85%[2]，然而，其5年復(fù)發(fā)率高達(dá)31%至78%[3]，對患者和社會造成了重大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。NMIBC的常規(guī)治療方法為經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（TURBT），即通過尿道插入一個帶有電切環(huán)和攝像頭的器械，以切除并送檢膀胱內(nèi)腫瘤。TURBT不僅是診斷手段，也是治療方法。然而，由于NMIBC容易復(fù)發(fā)和進(jìn)展，僅依靠TURBT的治療效果有限，故術(shù)后需輔以藥物治療。目前，最有效的輔助藥物治療是卡介苗（BCG）膀胱灌注，即將一種弱化的結(jié)核桿菌制劑注入膀胱，以刺激免疫系統(tǒng)對抗腫瘤細(xì)胞。BCG灌注能顯著降低NMIBC的復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率，并提高生存率。然而，BCG灌注也存在一定局限性，主要包括：?BCG灌注通常需要多次進(jìn)行，包括6次誘導(dǎo)治療和1至3年的維持治療，這對患者的耐受性和依從性提出了要求。?BCG灌注可能導(dǎo)致不良反應(yīng)，包括尿頻、尿急、尿痛、血尿、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等。在嚴(yán)重情況下，可能引起全身感染或結(jié)核性關(guān)節(jié)炎。??此外，BCG灌注有時可能失效或無反應(yīng)，即使患者接受了足夠劑量和時間的治療，腫瘤仍可能復(fù)發(fā)或進(jìn)展。如何應(yīng)對BCG無反應(yīng)的NMIBC？自2016年FDA（美國食品和藥物管理局）批準(zhǔn)首個免疫檢查點抑制劑(CPI)后，免疫治療已在非肌層浸潤性膀胱癌、肌層浸潤性膀胱癌以及晚期/轉(zhuǎn)移性膀胱癌治療中已取得初步成功。此外，隨著成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)抑制劑和抗體偶聯(lián)藥物(ADC)等新型治療藥物的問世，NMIBC治療領(lǐng)域也迎來了新的希望。因此，本文旨在系統(tǒng)梳理2023年NMIBC治療的新進(jìn)展，為NMIBC患者的局部和全身治療提供新思路，以改善其預(yù)后。1免疫治療對于BCG無反應(yīng)的NMIBC患者，帕博利珠單抗成為了一個重要的治療選項。在KEYNOTE057隊列A研究[5]中，研究者評估了帕博利珠單抗在BCG無反應(yīng)的原位癌（CIS）患者的有效性和安全性。研究共納入101名不適合根治術(shù)、BCG無反應(yīng)的CISNMIBC患者，他們接受了帕博利珠單抗靜脈治療。最終療效分析包括了96例伴有或不伴有乳頭狀病變的CIS患者，主要終點為完全緩解（CR）。結(jié)果表明，在治療第3個月進(jìn)行首次評估時，41%的患者達(dá)到了CR，且CR的持續(xù)中位時間為16.2個月（圖4）。圖4-KENOTE-057隊列A研究設(shè)計及結(jié)果KEYNOTE-057隊列B[5]與隊列A類似，同樣針對BCG無反應(yīng)患者，但僅包括乳頭狀腫瘤患者，排除了CIS患者。該研究共納入132名患者，接受了免疫單藥的靜脈治療。結(jié)果顯示，高危NMIBC的無疾病生存期為7.7個月，12個月的OS率為96.2%，總體來看，這些結(jié)果是比較亮眼的（圖5）。根據(jù)KEYNOTE057隊列A研究的結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Pembrolizumab用于治療BCG無反應(yīng)且合并CIS的NMIBC患者，為這類患者提供了新的治療選擇。然而，帕博利珠單抗在這類患者群體中的廣泛應(yīng)用效果仍需進(jìn)一步觀察。SWOG發(fā)起的S1605研究[6]也針對相同人群，結(jié)果顯示，接受阿替利珠單抗治療的CIS患者中有42%在首次評估時達(dá)到CR，6個月的CR率保持在27%（圖6）。目前，正在進(jìn)行的一些免疫治療試驗[6]正在招募高危NMIBC患者。這些研究旨在探討免疫檢查點抑制劑在延緩和降低早期NMIBC復(fù)發(fā)方面的臨床價值。?對于經(jīng)BCG誘導(dǎo)治療后復(fù)發(fā)的高危NMIBC患者，KEYNOTE-676研究是一項III期隨機(jī)試驗。它探索了帕博利珠單抗聯(lián)合BCG在仍含有高危病灶的患者中的療效和安全性。類似的研究還包括CheckMate-7G8和ADAPT-Bladder研究。??針對未經(jīng)BCG治療的高危NMIBC患者，POTOMAC研究評估了BCG誘導(dǎo)治療＋維持治療、BCG誘導(dǎo)治療/維持治療＋度伐利尤單抗，以及BCG誘導(dǎo)治療＋度伐利尤單抗的療效，類似研究還包括ALBAN以及CREST研究（見圖7）?？诜﨔GFR抑制劑厄達(dá)替尼，一種口服FGFR抑制劑，在THOR-2隊列1研究[7]中被用于評估該藥物與膀胱灌注化療相比在治療高危NMIBC的療效和安全性。入組的是攜帶FGFR基因突變或融合、在BCG治療后復(fù)發(fā)且不適合或拒絕接受根治性膀胱切除術(shù)的高危乳頭狀Ta/T1NMIBC患者。這是首個針對經(jīng)BCG治療后復(fù)發(fā)且伴有FGFR改變的高危NMIBC患者群體的隨機(jī)臨床試驗。研究表明，與膀胱灌注化療相比，口服厄達(dá)替尼能顯著降低疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險（降低72%，估算的HR為0.28（95%Cl,0.1-0.6），兩組患者的中位隨訪時間均為13.4個月，厄達(dá)替尼組的中位無復(fù)發(fā)生存期（RFS）未達(dá)到（95%Cl,16.9-NE），而膀胱灌注化療組為11.6個月（95%Cl,6.4-20.1），盡管研究中已降低了厄達(dá)替尼的劑量，但這些患者對口服厄達(dá)替尼的耐受性仍然面臨挑戰(zhàn)（見圖8）。藥械一體TAR-200TAR-200是一種用于在膀胱內(nèi)持續(xù)釋放吉西他濱的新型藥物遞送系統(tǒng)。SunRISe-1（NCT04640623）是一項正在進(jìn)行的2b期隨機(jī)入組研究[8]，旨在評估在不適合或拒絕進(jìn)行根治性膀胱切除的BCG無反應(yīng)高危NMIBC患者中，TAR-200+Cetrelimab（抗PD1）（C1）、僅TAR-200（C2）或僅cetrelimab（C3）的療效和安全性。研究設(shè)計如圖9所示。研究結(jié)果顯示，在BCG無反應(yīng)的高危NMIBC患者中，TAR-200單藥治療總體CR率達(dá)到76.7%。TAR-200的耐受性良好，主要表現(xiàn)為1級或2級不良事件（AE），泌尿系統(tǒng)癥狀可控。與TAR-200相關(guān)嚴(yán)重不良事件（SAE）、≥3級AE和停藥情況罕見。SunRISe-1研究的有效性和安全性數(shù)據(jù)支持繼續(xù)研究TAR-200在BCG無反應(yīng)的高危NMIBC中的應(yīng)用。TAR-210TAR-210是一種新型膀胱內(nèi)給藥系統(tǒng)，能在90天內(nèi)持續(xù)局部釋放厄達(dá)替尼，降低全身暴露。在針對特定FGFR改變的NMIBC患者的研究[9]中，隊列1包括了接受BCG治療或BCG無反應(yīng)的高危NMIBC（高級別Ta/T1，僅乳頭狀）患者，這些患者拒絕或不適合接受根治性膀胱切除術(shù)；隊列3包括了復(fù)發(fā)的中危NMIBC（Ta/T1，僅低級別乳頭狀）患者；研究結(jié)果顯示，TAR-210在FGFR改變的高危和中危NMIBC患者中表現(xiàn)出積極的臨床活性。在隊列1中，82%的經(jīng)BCG治療的高危NMIBC患者無復(fù)發(fā)；在隊列3中：87%的中危NMIBC患者獲得完全緩解。TAR-210的耐受性良好，與其相關(guān)的≥2級不良事件和停藥情況少見，主要表現(xiàn)為1級不良反應(yīng)。這些初步結(jié)果支持對FGFR改變的局限性膀胱癌進(jìn)行TAR-210的3期研究（見圖10）。新型藥物溶瘤病毒Nadofaragenefiradenovec（也稱rAd-IFNa/Syn3，一種可將人干擾素α-2bcDNA遞送至膀胱上皮細(xì)胞的復(fù)制缺陷型重組腺病毒）被用于治療BCG無反應(yīng)的CIS，伴或不伴乳頭狀病變。研究結(jié)果顯示[10]，在2016年9月19日至2019年5月24日間，共有198例患者接受了評估。其中41例被排除，最終157例至少接受了一劑研究藥物。6例患者因不符合BCG無反應(yīng)的定義，未被納入療效分析;剩余的151例被納入療效分析。在103例CIS患者中(伴或不伴高級別Ta期或T1期腫瘤)，55例（53.4%)在首次給藥后的3個月內(nèi)獲得完全緩解，其中25例(45.5%)的緩解維持了12個月。尿急是最常見的3~4級研究藥物相關(guān)不良事件(2例，1%;均為3級)，未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的死亡（見圖11）；N803（IL-15激動劑）N803（IL-15激動劑）聯(lián)合BCG治療BCG無反應(yīng)患者的QUILT3.032研究，是一項開放標(biāo)簽、多中心的3期研究[11]，該研究招募了組織學(xué)證實的BCG無反應(yīng)患者，包括持續(xù)或復(fù)發(fā)性CIS、伴或不伴復(fù)發(fā)性Ta或T1疾病。入組患者均在接受BCG后的1年內(nèi)。隊列A入組CIS患者，而隊列B僅入組乳頭狀組織學(xué)的患者。這些患者接受了50mg膀胱內(nèi)BCG聯(lián)合400μgN-803的治療。研究的主要終點是任何時間點的CR，次要終點包括CR持續(xù)時間、避免膀胱切除術(shù)和膀胱切除術(shù)時間。試驗結(jié)果顯示，71%的BCG無反應(yīng)的NMIBC患者實現(xiàn)了CR，12個月CR率達(dá)62%，24個月的CR率為52%。在安全性方面，隊列A中未有患者出現(xiàn)治療相關(guān)的4級和5級不良反應(yīng)、治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)或免疫相關(guān)的不良反應(yīng)。最常見的1/2級不良反應(yīng)是排尿困難（22%）、多尿癥（19%）和血尿（18%）（見圖12）?？贵w偶聯(lián)藥物-ADCEnfortumabVedotin---EVEV-104（NCT05014139）是一項1期、開放標(biāo)簽、多中心的臨床研究[12]，旨在評估膀胱灌注EV治療BCG無反應(yīng)NMIBC的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和抗腫瘤活性。初步結(jié)果顯示，在5例可評估患者中，3例達(dá)到CR，且無≥3級治療相關(guān)不良事件（TRAEs）發(fā)生（見圖13）。DisitamabVedotin---DV、維迪西妥單抗、RC48人表皮生長因子受體2（HER2）既是臨床治療的預(yù)后的關(guān)鍵指標(biāo)，也是腫瘤靶向治療中的重要靶點。最近一篇文章指出，HER-2是預(yù)測BCG治療NMIBC療效不佳的獨立因子[13]。在HER2過表達(dá)的高危NMIBC患者中，使用BCG治療后，疾病復(fù)發(fā)和進(jìn)展的風(fēng)險較高。因此，針對這些患者，考慮采用抗HER2靶向治療是一種可行的方案。研究顯示，35.7%的NMIBC患者存在HER2過表達(dá)（IHC2+/3+），該組患者的5年RFS率僅為16.5%，顯著低于HER2低表達(dá)患者的68.0%（p<0.001）。HER2過表達(dá)的高危NMIBC患者在BCG治療失敗的風(fēng)險較高，其5年RFS和無進(jìn)展生存期（PFS）率分別僅為19.0%和58.2%（見圖14）。相反，HER2陰性（IHC0）的高危NMIBC患者在BCG治療后能長期獲益，其5年RFS和PFS率分別高達(dá)80.8%和92.1%。因此，一項回顧性研究，收集了19例接受RC48治療的高危NMIBC患者的數(shù)據(jù)[14]。在這些患者中，7例(36.8%)接受了RC48單藥治療，12例(63.2%)接受了RC48和替雷利珠單抗的聯(lián)合治療。其中14例（73.7%）達(dá)到CR，1例（5.3%）患者部分緩解(PR)，4例（21.1%）患者疾病穩(wěn)定(SD)?？陀^緩解率（ORR）為78.9%，在14例HER2IHC3+患者中，12例（85.7%）達(dá)到ORR。而在5例HER2IHC2+患者中，3例（60.0%）達(dá)到ORR。另外，在5例既往經(jīng)免疫治療失敗的患者中，ORR為60.0%，其中2例達(dá)到CR，占40.0%。有1例患者因非治療相關(guān)原因死亡。治療反應(yīng)持續(xù)時間(DOR)率達(dá)到92.9%，其中12個月DOR率為61.9%。12個月無膀胱切除術(shù)生存率(CFS)為84.2%，12個月的無事件生存率（EFS）為75.8%。最常見的1-2級TRAEs包括脫發(fā)(36.8%)、皮疹(36.8%)、瘙癢(36.8%)、厭食(31.6%)和疲勞(26.3%)。此外，有3例(6.3%)患者出現(xiàn)3-4級TRAEs，包括皮疹、瘙癢、白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少。沒有5級不良事件的報道。此回顧性研究結(jié)果表明，無論是RC48單藥治療還是RC48聯(lián)合替雷利珠單抗治療NMIBC均有較好的療效，安全性可控。對于抗HER-2ADC藥物RC48，NMIBC相關(guān)研究正在進(jìn)行中（見圖15），其結(jié)果令人期待。小結(jié)近年來，在BCG無反應(yīng)的高危NMIBC病人中，已探索了免疫檢查點抑制劑、抗HER-2ADC、抗Nectin-4ADC和新型膀胱灌注藥物(見圖16)，其中免疫檢查點抑制劑已獲國際指南的推薦，顯示出有前景的結(jié)果。然而，高危NMIBC的復(fù)發(fā)風(fēng)險仍然較高。期望在未來，隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步和對疾病更精準(zhǔn)的認(rèn)識，出現(xiàn)更有效的藥物，以進(jìn)一步降低NMIBC的復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率，并在保留膀胱的同時提高患者的生活質(zhì)量，讓患者“活得更長，活得更好”。參考文獻(xiàn)1.BrayF,FerlayJ,SoerjomataramI,etal.Globalcancerstatistics2018:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countries[J].CACancerJClin,2018,68(6):394-424.2.ChangSS,BoorjianSA,ChouR,etal.DiagnosisandTreatmentofNon-MuscleInvasiveBladderCancer:AUA/SUOGuideline[J].JUrol,2016,196(4):1021-9.3.TanWS,RodneyS,LambB,etal.Managementofnon-muscleinvasivebladdercancer:AcomprehensiveanalysisofguidelinesfromtheUnitedStates,EuropeandAsia[J].CancerTreatRev,2016,47:22-31.4.國家癌癥中心.膀胱癌診療指南(2022年版).5.BalarAV,KulkarniGS,UchioEM,etal.Keynote057:PhaseⅡtrialofPembrolizumab(pembro)forpatients(pts)withhigh-risk(HR)nonmuscleinvasivebladdercancer(NMIBC)unresponsivetobacilluscalmette-guérin(BCG)[EB/OL].JClinOncol37:2019(suppl;abstr350).6.BlackP.Immunotherapyandbeyond:NewoptionsforNMIBC[EB/OL].EAU2020.7.JamesW.F.Catto,etal.ESMO2023;LBA103.8.AndreaNecchi,etal.ESMO2023;LBA105.9.AntoniVilaseca,etal.ESMO2023;LBA104.10.LancetOncol.2021;22:107-17.11.positiveefficacyandsafetyphase3resultsinbothCISandpapillarycohortsBCGunresponsivenonmuscleinvasivebladdercancer(NMIBC)afterIL-15RaFcsuperagonistN-803(Anktiva)andBCGinfusion.Abstract431General?12.AshishM.Kamat,etal.ASCO2023;Abstract459613.TanX,LiuZ,CaiT,WangY,WuZ,QinZ,LiZ,LiuZ,YuanG,ZhouQ,YaoK.PrognosticSignificanceofHER2ExpressioninPatientswithBacillusCalmette-Guérin-exposedNon-muscle-invasiveBladderCancer.EurUrolOncol.2023Oct24:S2588-9311(23)00219-5.doi:10.1016/j.euo.2023.10.003.Epubaheadofprint.PMID:37884420.14.HongZhengLi,HailongHu,YuanjieNiu,etal.Theefficacyandsafetyofantibodydrugconjugateforhigh-risknon-muscle-invasivebladdercancer.JournalofClinicalOncology202341:16_suppl,e16616.轉(zhuǎn)自：愛D訊希站https://mp.weixin.qq.com/s/Etlo_jeOv33ge76ckyHcGg

昨天給一名74歲患有膀胱癌的老先生進(jìn)行了泌尿外科最大最耗時的手術(shù)-腹腔鏡下膀胱根治性切除及回腸膀胱術(shù)，手術(shù)順利，總耗時近6小時，次日早晨查房時老先生精神飽滿，已經(jīng)能在床上坐起。回顧這位老先生的診治過程，家屬曾一度強(qiáng)烈要求保留膀胱。其實，在膀胱癌的手術(shù)治療中，要求保留膀胱的想法十分普遍，也十分容易被理解。那么究竟該不該保膀胱呢？這里我們有必要聊一下。兩種不同的膀胱癌：NMIBC和MIBC膀胱癌是人體十大惡性腫瘤之一，病理類型中90%為尿路上皮癌。膀胱尿路上皮癌中70-75%為非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC），簡單的理解就是腫瘤僅生長在膀胱壁的最內(nèi)層（粘膜層或粘膜下層），而沒有累及膀胱壁厚實的中外層（肌肉層）。另外的25-30%因累及肌肉層甚至延伸至膀胱外而稱為肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）。NMIBC和MIBC兩者間具有明顯不同的生物學(xué)行為，而被很多學(xué)者認(rèn)為是不同的疾病。由于NMIBC患者的腫瘤比較表淺，通常通過經(jīng)尿道的腫瘤“刮除”便可去除病灶，并不需要切除膀胱，病人的生活也不會受到明顯影響。但是，MIBC則完全不同。不同于粘膜層和粘膜下層，膀胱的肌肉層存在發(fā)達(dá)的小血管網(wǎng)和淋巴管網(wǎng)，腫瘤一旦侵及這一層，就有很大的風(fēng)險出現(xiàn)快速的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。因此在傳統(tǒng)治療理念中，對MIBC患者不僅要徹底切除膀胱，還要清除其周圍存在轉(zhuǎn)移風(fēng)險的淋巴結(jié)。然而，保留器官畢竟是人類樸素的愿望，特別是切除膀胱后會給生活造成顯著的變化。實際上，臨床醫(yī)生也一直在探索MIBC可能的保留膀胱策略。不同的保膀胱策略籠統(tǒng)而言，對于MIBC患者（嚴(yán)格意義上還包括卡介苗灌注失敗后的高危NMIBC患者，本篇不再做深入介紹），凡是未行膀胱切除而進(jìn)行的其他治療，均可稱為保膀胱策略。比如膀胱灌注卡介苗治療，膀胱介入栓塞化療，系統(tǒng)性化療，放療等。這其中，目前最被認(rèn)可的是一種叫做“三聯(lián)治療”的策略。保膀胱的三聯(lián)治療（trimodalitytherapy,TMT）通常是指充分的經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)+全身化療+局部放療。它通常被謹(jǐn)慎用于高度選擇的MIBC患者，比如：腫瘤僅侵犯肌層而未侵透膀胱；只存在單個腫瘤而且不是彌漫性生長；不存在原位癌；不存在淋巴轉(zhuǎn)移；不存在或較少存在脈管癌栓等提示惡性程度較高的特征；病人必須充分知曉保留膀胱帶來的疾病轉(zhuǎn)移風(fēng)險且依然強(qiáng)烈要求保留膀胱。有研究認(rèn)為，TMT患者的10年總生存率可達(dá)到30.9%，僅略低于根治性膀胱切除術(shù)患者的35.1%。對于不適合、不耐受或主觀不接受膀胱全切的患者，TMT可以作為一種替代方式。免疫治療給保膀胱策略注入了新鮮血液近年來，由于免疫治療在膀胱癌中取得了不錯的療效，使得保留膀胱的策略也得到了豐富。比如在基于新輔助治療的保膀胱方案中，對于那些本打算進(jìn)行膀胱全切的患者，先使用免疫治療聯(lián)合化療或聯(lián)合ADC藥物（一種靶向化療），如果用藥后腫瘤明顯縮小甚至消失，則可以考慮改為保留膀胱的經(jīng)尿道電切術(shù)。如果電切術(shù)后也未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞殘留，則稱為臨床完全緩解（clinicalcompleteresection,cCR），此時可以對患者進(jìn)行積極監(jiān)測或繼續(xù)使用藥物治療。在有些研究中，cCR的比例可以達(dá)到40%左右，顯示出了良好的效果。不過，這些研究還缺乏長期和大樣本量的隨訪結(jié)果，患者仍有可能在后期出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)而切除膀胱、甚至出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。小節(jié)總之，保膀胱的策略在不斷進(jìn)步，未來有望使更多的膀胱癌患者獲得安全的器官保留。但是，對于患者及家屬，切記不可盲目追求保膀胱而忽略了疾病治療的核心目的-消滅癌灶，延長生存。比如，今天開頭提到的老先生，腫瘤長徑已達(dá)6cm，單從這一方面已不適合進(jìn)行保留膀胱的策略。

近期，中山大學(xué)腫瘤防治中心泌尿外科堯凱教授及其團(tuán)隊在EuropeanAssociationofUrology知名期刊發(fā)表了題為“PrognosticSignificanceofHER2ExpressioninPatientswithBacillusCalmette-Guérin-exposedNon-muscle-invasiveBladderCancer”的研究成果。研究指出，HER2是卡介苗（BCG）灌注治療非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）療效不佳的獨立預(yù)測因子。HER2過表達(dá)高危NMIBC患者使用BCG灌注治療后疾病復(fù)發(fā)和進(jìn)展的風(fēng)險高，對于這些患者，靶向HER2的治療方案值得臨床應(yīng)用。此項研究填補(bǔ)了NMIBC靶向HER2治療領(lǐng)域的空白?；诖耍袊t(yī)學(xué)論壇報社特邀堯凱教授圍繞研究設(shè)計、研究數(shù)據(jù)及臨床意義等相關(guān)話題進(jìn)行分享。本文整理訪談精要如下。論壇報：此項研究的背景及設(shè)計依據(jù)？堯凱教授：膀胱癌是世界范圍內(nèi)的高發(fā)惡性腫瘤，分為非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）和肌層浸潤性膀胱癌（MIBC），其中，NMIBC約占75%，5年復(fù)發(fā)率高達(dá)31%~78%。多部指南推薦膀胱內(nèi)灌注BCG作為中、高危NMIBC的首選治療方法，但患者治療響應(yīng)率、耐受性等均存在個體化差異，且部分患者治療結(jié)局差。而缺乏預(yù)測患者治療結(jié)局的生物標(biāo)記物，正是臨床長期以來的治療痛點！隨著ADC類藥物進(jìn)入膀胱癌領(lǐng)域，特別是HER2靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC）用藥經(jīng)驗的積累，我們敏銳地察覺NMIBC患者的HER2表達(dá)水平與BCG灌注治療療效或存在相關(guān)性。為了驗證猜想，我們開展了一項回顧性研究，共納入454例在經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)后2-6周開始膀胱內(nèi)BCG灌注，并在1年內(nèi)接受19次治療的NMIBC患者，并取得314例患者的HER2免疫組化（IHC）結(jié)果。希望通過分析IHC結(jié)果，探究HER2對于BCG灌注治療NMIBC患者的療效預(yù)測價值和意義，從而進(jìn)一步指導(dǎo)臨床精準(zhǔn)化、個體化治療患者。論壇報：此項研究取得的亮點數(shù)據(jù)有哪些？您如何評價和解讀這些結(jié)果？堯凱教授：過往HER2在膀胱癌領(lǐng)域的研究多聚焦在MIBC，涉及NMIBC的研究較少。長期的臨床實踐經(jīng)驗給予了我們以下啟發(fā)：①多數(shù)膀胱癌患者為NMIBC；②相當(dāng)比例NMIBC患者具有HER2表達(dá)；③HER2表達(dá)水平與BCG灌注治療NMIBC療效或存在相關(guān)性。因此，HER2表達(dá)對于NMIBC治療的臨床意義值得進(jìn)一步探索。?本研究取得314例患者的HER2免疫組化結(jié)果，其中，HER2有明確表達(dá)的患者比例高達(dá)70.4%，過表達(dá)（IHC2+/3+）患者占比35.7%，HER21+患者占比34.7%。研究結(jié)果顯示，HER2過表達(dá)（IHC2+/3+，n=112）患者的5年無復(fù)發(fā)生存（RFS）率顯著低于HER2陰性/低表達(dá)（IHC0/1+，n=202）患者（16.5%vs68.0%，p<0.001）。值得注意的是，HER2過表達(dá)的高危NMIBC患者失敗的風(fēng)險最高，5年RFS和無進(jìn)展生存（PFS）率分別僅為19.0%和58.2%。相反，HER2陰性的高危NMIBC患者使用BCG灌注治療能長期獲益，5年RFS和PFS率可達(dá)到80.8%和92.1%。上述結(jié)果驗證了我們的思考，HER2是BCG灌注治療NMIBC療效不佳的獨立預(yù)測因子。并且，研究結(jié)果提示，HER2過表達(dá)的高危NMIBC患者使用BCG灌注治療后疾病復(fù)發(fā)和進(jìn)展的風(fēng)險高，對于這些患者，靶向HER2的治療方案值得臨床應(yīng)用。論壇報：此項研究結(jié)果對于NMIBC患者管理有何意義？靶向HER2的治療方案在NMIBC治療格局中地位如何？堯凱教授：2022年，全國多中心尿路上皮癌（UC）真實世界HER2IHC檢測數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，HER2IHC總體表達(dá)率達(dá)71%，過表達(dá)患者（2+/3+）高達(dá)48%。2023年，四川大學(xué)華西醫(yī)院429例UCHER2IHC回顧性數(shù)據(jù)顯示，HER23+為5.6%，HER22+為40.1%，HER21+為34.0%，總體表達(dá)率高達(dá)79.7%。這些數(shù)據(jù)也與我們中心的檢測數(shù)據(jù)相一致。雖然目前HER2表達(dá)臨床價值在NMIBC的研究較少，但通過分析本研究數(shù)據(jù)，我們驗證了HER2表達(dá)與NMIBC患者預(yù)后有強(qiáng)關(guān)聯(lián)性。另外，我們觀察到BCG灌注治療前患者HER2IHC檢測為低表達(dá)，但在BCG灌注治療失敗后，患者再次檢測結(jié)果顯示，HER2為高表達(dá)，我們認(rèn)為深入分析這部分資料或有助于從機(jī)制方面解釋患者治療失敗原因及進(jìn)一步探索如何提高療效。已有多項研究顯示UC患者HER2表達(dá)較高，并證實了HER2與UC患者預(yù)后密切相關(guān)。這些結(jié)果表明有必要進(jìn)一步檢測HER2，并可能將其納入到分子標(biāo)志物panel中，從而更可靠地預(yù)測侵襲性疾病狀態(tài)。值得注意的是，HER2表達(dá)不僅具有風(fēng)險評估意義，更是有著指導(dǎo)精準(zhǔn)治療的價值。HER2IHC檢測常規(guī)化，可幫助UC患者獲得最有針對性的治療，選擇最佳治療方案，同時避免不必要的或失敗率較高的治療所帶來的不良反應(yīng)。因此，我們希望常規(guī)HER2檢測能往前推，從MIBC與mUC向NMIBC過渡，實現(xiàn)UC全分期常規(guī)檢測。在本研究中，我們共取得314例患者的HER2IHC檢測結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)在高危的NMIBC患者中，不僅HER2過表達(dá)患者與HER2陰性患者之間獲益存在明顯差距，HER2低表達(dá)患者的累積RFS時間也比HER2陰性患者短，說明即便HER2IHC表達(dá)程度較弱，但仍與高危NMIBC的治療結(jié)局有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性?？梢?，UC全分期HER2IHC分型檢測，特別是NMIBC的HER2IHC檢測具有很大的臨床價值和意義。未來，隨著UC全分期HER2IHC分型檢測向前推進(jìn)，靶向HER2的治療方案在NMIBC治療格局中將更為重要。已有研究顯示，HER2靶向ADC（如維迪西妥單抗）治療高危NMIBC患者，對于取得系統(tǒng)治療療效較好甚至達(dá)到CR者，能夠避免疾病進(jìn)展從而延遲根治性膀胱切除術(shù)（RC），獲得高生活質(zhì)量的長期生存；對于達(dá)到PR、保持SD者，在完全切除腫瘤后有望進(jìn)一步降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險。?論壇報：為了進(jìn)一步提高NMIBC患者療效，您未來的研究方向是怎樣規(guī)劃的？對領(lǐng)域內(nèi)同道們，還有哪些建議和期待？堯凱教授：大部分高危NMIBC患者會接受經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（TURBT）后輔以BCG膀胱灌注治療，但部分患者由于疾病進(jìn)展或BCG相關(guān)不良反應(yīng)而導(dǎo)致治療失敗。此時，RC成為唯一的選擇。雖然目前外科手術(shù)水平不斷提升，即使患者有了原位新膀胱，但術(shù)后仍會造成患者生活質(zhì)量的下降。因此，對于BCG難治性或BCG無法耐受的患者，應(yīng)積極探索全新的行之有效的治療方法，以期降低疾病進(jìn)展與復(fù)發(fā)風(fēng)險，從而保證疾病控制效果，避免高失敗風(fēng)險人群走到膀胱全切。?抗體偶聯(lián)藥物在這一方向非常有前景，針對高危NMIBC未被滿足的綜合治療需求，ADC勢必將開啟全新治療路徑和策略。高危NMIBC是一種異質(zhì)性較強(qiáng)的腫瘤，大比例患者會出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，相當(dāng)比例患者會出現(xiàn)疾病進(jìn)展，且不論是復(fù)發(fā)抑或進(jìn)展的風(fēng)險均存在較大變異度。在TURBT后、BCG灌注之前，會對患者進(jìn)行風(fēng)險評估，但對于BCG灌注治療失敗的患者，指南“一刀切”地推薦進(jìn)行RC，并未進(jìn)一步細(xì)分低/中/高危人群、細(xì)分治療方案，而本研究很好地彌補(bǔ)了這方面的空白。我們可以根據(jù)患者在BCG灌注治療失敗之前/之后的HER2IHC檢測結(jié)果來預(yù)測有效率，從而帶來更好的治療模式，更好地提升BCG治療失敗患者的療效。其實，有27%~51%的膀胱癌患者在TURBT后診斷為T1期，但在行RC時已進(jìn)展至MIBC，這類腫瘤具有較高的侵襲性并威脅患者生命。在此階段，我們該如何制定聯(lián)合治療方案去避免疾病進(jìn)展，這是一個刻不容緩的問題。值得注意的是，NMIBC患者分層因素復(fù)雜，高危NMIBC患者的風(fēng)險因素不盡相同，分層因素有待完善和優(yōu)化，未來或許需要進(jìn)一步細(xì)分人群、細(xì)化治療方案，比如高級別腫瘤、CIS、T1期腫瘤或需要更強(qiáng)的治療方案，以抵抗其侵襲性更高的生物學(xué)行為。本研究發(fā)現(xiàn)，HER2表達(dá)超越其他病理學(xué)生物特征，簡單實用，真正與患者預(yù)后和治療選擇相關(guān)。在結(jié)合UC細(xì)胞分化程度、臨床特征差異、分子病理結(jié)果（以HER2為重點）的三維一體的架構(gòu)，制定臨床落地性強(qiáng)，類似于量化評分表的工具來指導(dǎo)我們來預(yù)測患者預(yù)后以及聯(lián)合治療方案選擇。未來或可憑借更多有針對性的臨床研究深入探索、精準(zhǔn)回答，從而改變和優(yōu)化NMIBC整體治療策略。?近年來靶向治療、免疫治療、基因療法等方法在膀胱腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)展迅速，為臨床不斷增加武器，為患者帶來更多新的希望。BCG治療失敗的NMIBC患者，往往無法從BCG再挑戰(zhàn)的治療中獲益，雖然目前RC是這部分患者治療的金標(biāo)準(zhǔn)，但保膀胱的必要性和價值不可忽視，臨床上往往仍有不少患者主觀不愿意接受“保帥舍車”的RC策略，或者因手術(shù)禁忌癥或其他身體因素?zé)o法完成RC手術(shù)。近年來，系統(tǒng)治療的新選擇，給予這些BCG治療失敗的NMIBC患者帶來了的新的治療機(jī)會，未來有待通過前瞻性的研究和相應(yīng)的數(shù)據(jù)去驗證。同時，我們也希望新的治療方案不要太復(fù)雜，避免給外地就醫(yī)的患者帶來生活不便利性及報銷困難問題。只有充分站在患者角度考慮療效、不良反應(yīng)、社會、經(jīng)濟(jì)等因素，才能為患者帶來最佳治療模式、最大化患者利益。最后，我希望我們泌尿系腫瘤醫(yī)生能夠沉下心來發(fā)現(xiàn)問題，并務(wù)實地解決每一個臨床痛點，從回顧性研究到臨床研究，一步步驗證哪些方案療效更好。同時，利用基礎(chǔ)研究挖掘新的治療機(jī)制，從而改善藥物治療的短板，推進(jìn)領(lǐng)域進(jìn)步。相信隨著我國泌尿腫瘤研究更加系統(tǒng)化，未來將大有可為。

????日前，中山大學(xué)腫瘤防治中心堯凱教授團(tuán)隊在《EuropeanUrologyOncology》期刊上發(fā)表了題為“非肌層浸潤性膀胱癌患者HER2表達(dá)與卡介苗膀胱癌灌注的療效關(guān)系及臨床意義”的研究成果（點擊文末閱讀原文）。該研究揭示了HER2表達(dá)分層能有效預(yù)測中、高危非肌層浸潤性膀胱癌患者術(shù)后接受卡介苗（BCG）膀胱灌注的療效，有助于提前甄別BCG灌注后高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者，并提供個體化治療靶點。該刊物為歐洲泌尿外科學(xué)會(EuropeanAssociationofUrology,EAU)第一本完全致力于泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤研究的業(yè)內(nèi)高質(zhì)量期刊。上述成果后續(xù)有望被EAU、NCCN指南等引用?！狙芯勘尘啊???膀胱癌是泌尿生殖系統(tǒng)最常見的三大惡性腫瘤，其中超過75%的患者首診為非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)是首選治療，術(shù)后病理證實約80%的患者為中?；蚋呶７謱?。指南建議術(shù)后對中、高危風(fēng)險患者行BCG膀胱內(nèi)灌注，以減少腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展風(fēng)險。然而，一旦卡介苗灌注治療失敗且疾病進(jìn)展，患者將大概率接受根治性膀胱切除術(shù)，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量與遠(yuǎn)期療效，還承擔(dān)卡介苗治療的額外費用以及并發(fā)癥風(fēng)險。為此，及早發(fā)現(xiàn)BCG灌注高復(fù)發(fā)風(fēng)險的NMIBC患者，并針對性采取積極有效的靶向治療，可顯著提高中、高危NMIBC患者的整體生存。????目前，抗HER2靶向藥物，尤其是HER2抗體偶聯(lián)藥物（ADC）在多種HER2高表達(dá)的實體瘤中療效顯著，并寫入多項治療指南。針對局部晚期/轉(zhuǎn)移性且HER2高表達(dá)的肌層浸潤性膀胱癌，HER2-ADC作為二線標(biāo)準(zhǔn)方案，已獲批用于一線鉑類化療抵抗的HER2高表達(dá)局部晚期/轉(zhuǎn)移性肌層浸潤性膀胱癌患者。而對于NMIBC患者，尚缺乏大樣本量且明確的研究探索HER2表達(dá)與BCG灌注的療效關(guān)系和HER2-ADC的應(yīng)用價值。???本研究首次通過大樣本量的臨床標(biāo)本揭示了我國中、高危NMIBC患者HER2的表達(dá)情況。其中HER2表達(dá)0，1+，2+，3+的患者分別為29.6%,34.7%,28.7%，7.0%。HER2高表達(dá)（IHC:2/3+)是卡介苗膀胱灌注治療失敗的獨立不良因素。HER2低表達(dá)（IHC:0/1+)的NMIBC患者卡介苗治療效果顯著優(yōu)于HER2高表達(dá)患者。亞組分析表明，高危HER2高表達(dá)的NMIBC卡介苗灌注失敗的風(fēng)險最高，3年RFS、PFS分別為35.6%和58.7%；相反，高危HER2陰性的NMIBC患者術(shù)后僅接受卡介苗膀胱灌注即可長期獲益（5年RFS、PFS：80.8%、92.1%）。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)BCG膀胱灌注前后HER2一直維持在低表達(dá)的患者，預(yù)后也要顯著優(yōu)于HER2表達(dá)升高的患者。為此，針對高危HER2高表達(dá)的NMIBC患者，積極且個性化的抗HER2靶向治療，可能有效預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)并改善預(yù)后。???綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)HER2高表達(dá)是NMIBC患者卡介苗灌注失敗的重要靶標(biāo)。臨床治療上，針對高危且HER2高表達(dá)的膀胱癌可聯(lián)合抗HER2靶向治療策略，進(jìn)一步降低患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展的風(fēng)險。對于HER2低表達(dá)患者，接受卡介苗膀胱灌注可取得長期獲益。通訊作者簡介：【堯凱】中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科科主任，主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師。精通各類泌尿腫瘤開放和微創(chuàng)手術(shù)，疑難復(fù)雜病例的個體化診治經(jīng)驗非常豐富，領(lǐng)導(dǎo)的多學(xué)科診治團(tuán)隊治療各泌尿系腫瘤療效達(dá)國際和國內(nèi)先進(jìn)水平。特別擅長膀胱癌尿流改道和陰莖癌清掃重建，相關(guān)外科技術(shù)體系被國際指南引用。新膀胱技術(shù)免除膀胱全切患者掛尿袋同時能保留男性功能和即刻控尿，陰莖癌外科技術(shù)體系創(chuàng)新能顯著降低并發(fā)癥和重建恢復(fù)器官外形?！驹逆溄印縣ttps://doi.org/10.1016/j.euo.2023.10.003

膀胱癌不論初期還是晚期沒有屬于自己的特征表現(xiàn)，它是最常見的排尿管道腫瘤。膀胱是排尿管道的一部分，存儲和排出尿液，尿液不斷沖刷膀胱。膀胱癌剛形成時，腫瘤局部膀胱表面會出現(xiàn)改變，好比老房子的墻皮局部會翹起來、裂縫、掉渣，腫瘤裂縫、掉渣表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞脫落、小血管破裂出血。腫瘤細(xì)胞和少量出血會隨著尿液排出體外，初期量很小，眼睛觀察無法發(fā)現(xiàn)，做尿檢可以發(fā)現(xiàn)這些線索，比如尿潛血陽性，特殊檢查尿液中可能發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞。隨著腫瘤增大，破裂出血量增大，尿液出現(xiàn)肉眼可見的改變，如洗肉水樣。腫瘤局部膀胱表面的改變破壞了膀胱表面的防水層。墻皮掉渣、裂縫，下雨時水會從缺損處從浸透到墻皮深處的墻體。尿液透入膀胱內(nèi)部可能會影響膀胱存儲和排空尿液，表現(xiàn)為尿頻、尿急及尿痛等。

1、什么是膀胱？膀胱是人體的泌尿系統(tǒng)的組成部分，有些地方也通俗地叫做“尿包”。膀胱的作用就好比蓄水池。人體腎臟產(chǎn)生的尿液通過輸尿管流入膀胱，當(dāng)尿液蓄集到一定程度的時候，人體就會打開“閥門”，進(jìn)行排尿。膀胱的大小，位置，形狀會根據(jù)膀胱內(nèi)尿液的多少而變化。正常成年人膀胱容量大約為350-500ml。當(dāng)其中的尿液累積到一定程度時，就會條件發(fā)射，實現(xiàn)排尿，要不然一有尿就得跑廁所誰吃的消。如果得了「膀胱癌」，腫瘤就會占據(jù)膀胱內(nèi)有限的空間，使小便容量減少，排尿次數(shù)增多。2、什么是膀胱癌？打個比方，把膀胱想象成一個空著的房間，膀胱壁就類似于房間四周的墻壁。突然某一天，這個房間里面的一部分墻壁突然裂開了，墻上的石灰、漆、沙石之類的東西掉落在墻角，堆積在一起，這些堆積的東西就形成了膀胱癌。3、膀胱癌危險么？在世界范圍內(nèi)，膀胱癌發(fā)病率居惡性腫瘤的第10位，在男性排名第6位，女性排在第10位之后，死亡率居惡性腫瘤的第12位。在我國，膀胱癌是最常見的泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤之一，在所有癌癥發(fā)病率中位居第9位，其中男性發(fā)病率較女性高出約3倍。在2019年我國發(fā)布的癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，膀胱癌發(fā)病率位居男性惡性腫瘤的第6位，但死亡率卻并不排在前10位。這意味著盡管膀胱癌發(fā)病率比較高，但其整體治療效果卻相對比較理想。如果我們把肝癌、肺癌胰腺癌當(dāng)作一個大怪獸，那膀胱癌可能是人體癌癥里面損傷力相對較弱的小怪獸，而且它向腫瘤晚期、腫瘤轉(zhuǎn)移的惡性情況發(fā)展是較慢的，大部分情況是比較溫和的，患者較早發(fā)現(xiàn)并經(jīng)過科學(xué)治療可延長壽命10-20年以上。在我國，患膀胱癌的人中男女比例為3：1，男的是女的三倍，城市地區(qū)發(fā)病及死亡的幾率均明顯高于農(nóng)村。4、哪些人容易得膀胱癌？（1）吸煙：吸煙是目前最為確定的膀胱癌致病危險因素，有一半的病人的膀胱癌是由吸煙引起。吸煙可使膀胱癌的危險率增加2~3倍，其危險程度與吸煙強(qiáng)度和時間成正比。所以，能不吸煙就不吸煙，能戒煙就最好戒煙。不要聽別人說“飯后一根煙，賽過活神仙”，但是實際上確是“飯后吸煙，禍害無邊”。（2）化工產(chǎn)品暴露：位居第二的膀胱癌致病危險因素則是長期與化學(xué)品的接觸，例如從事印染、石化、皮革等制造業(yè)的人，或是生活中長期染發(fā)、接觸染料、油漆、橡膠等化學(xué)元素，這些接觸物中大多是含有較多的苯、氨、萘等致癌物質(zhì)，長期和這些因素接觸都容易得膀胱癌。（3）其他可能的致病因素：慢性感染(細(xì)菌、血吸蟲及HPV感染等)。另外膀胱癌還可能和遺傳因素有關(guān)，有家族史者發(fā)病危險性增加1倍。所以如果家里有得膀胱癌的長輩，如父母、爺爺奶奶、外公外婆等，更加需要注意這一點。膀胱是泌尿道中的一個蓄水池，人們吃進(jìn)去、喝進(jìn)去的一些不好的東西都會形成尿液排泄到這里，比如各種食品添加劑，當(dāng)儲藏的尿液中所含毒素過多且時間較長，就會對膀胱黏膜造成刺激，形成腫瘤。所以最好不要經(jīng)常長時間憋尿，有尿意的時候要及時的排出，有助于減少炎癥刺激，可能對膀胱癌的發(fā)生有預(yù)防作用。5、膀胱癌的表現(xiàn)有哪些？絕大多數(shù)膀胱癌的患者最初的異常表現(xiàn)是血尿，有些尿液看起來西瓜水一樣，有些則跟洗完肉沫的水差不多，主要有以下特點：無痛性、間歇性、肉眼全程可見或鏡下血尿（單純的醫(yī)院尿常規(guī)報告顯示尿液有紅細(xì)胞存在)。膀胱癌患者亦有以尿頻、尿急和尿痛，即膀胱刺激征為首發(fā)癥狀，此為膀胱癌另一類常見的癥狀。其他癥狀還包括：輸尿管梗阻導(dǎo)致的腰部疼痛；膀胱出口梗阻導(dǎo)致的尿豬留。少部分患者是體檢或因其他疾病進(jìn)行例行檢查時偶然發(fā)現(xiàn)膀胱腫瘤。6、怎么治療？根據(jù)患者自身患病具體情況，腫瘤的分期分級、生長方式以及數(shù)目等因素選擇治療方案：(1）手術(shù)治療：1）保留膀胱治療：采取經(jīng)尿道的膀胱腫瘤電切，無切口的微創(chuàng)手術(shù)方式；2）膀胱部分或全部切除治療：在電切無法解決的問題上，也會采取膀胱部分切除或全部切除手術(shù)，在全切手術(shù)之后，病人就要進(jìn)行尿路改道。一些條件合適的病人可以接受原位新膀胱，這極大的提高患者治愈后的生活質(zhì)量。(2）化療：膀胱癌對含順鉑的化療方案比較敏感，總有效率為40%~75%，其中12%~20%的患者局部病灶獲得完全緩解，約10%~20%的患者可獲得長期生存。(3）放療：患者為了保留膀胱不愿意接受根治性膀胱切除術(shù)，或患者全身條件不能耐受根治性膀胱切除手術(shù)，或根治性手術(shù)已不能徹底切除腫瘤以及腫瘤已不能切除時，可選用膀胱放射治療或化療+放射治療。?

1例（男/74歲）膀胱癌多發(fā)轉(zhuǎn)移（肺、骨、肝、脾、胸膜、縱隔、腹膜后、皮膚等）-TOMO放療郭某某（BS），男，74歲（出生時間：1949-02-01）曾輝博士在301醫(yī)院參加TOMO臨床培訓(xùn)1例（女/82歲）膀胱癌根治性放療-深部熱療+節(jié)拍化療+TOMO放療曾輝博士談-出血性膀胱炎的診療PET／CT在放射治療計劃（RTP）中的應(yīng)用1例（89歲）前列腺癌骨轉(zhuǎn)移急診放療＆痔瘡/外痔放療-TOMO放療iSABR+直腸腺瘤低姑息放療該患者與89歲前列腺癌（張ZL）患者是親戚，因為療效，才決定做放療?？诒暖熐癙ET/CT（2023-12-06）：病變層面：姑息放療：患者主要是右邊手術(shù)切口及周邊疼的厲害，右側(cè)脅肋部疼可以觸及腫塊，現(xiàn)在說偶爾感覺右肺內(nèi)也會扯的疼。定位：多模態(tài)圖像融合（CTsim-PET融合）：放療處方劑量：