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劉敏主任醫(yī)師 上海市同仁醫(yī)院 泌尿外科 免疫治療的發(fā)展為惡性腫瘤的診療帶來了全新的思路，已成為泌尿腫瘤不可或缺的治療手段。隨著CheckMate-274研究取得突破性進(jìn)展，尿路上皮癌輔助治療免疫時(shí)代的大門已然打開。2023年1月，納武利尤單抗成為我國(guó)首個(gè)且目前唯一獲批用于尿路上皮癌輔助治療的PD-1抑制劑。隨后，在2023年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤研討會(huì)（ASCO-GU）和美國(guó)泌尿外科協(xié)會(huì)年會(huì)（AUA）上，CheckMate-274研究3年隨訪數(shù)據(jù)的更新更是給學(xué)界帶來極大的驚喜，為尿路上皮癌輔助免疫治療樹立了新標(biāo)準(zhǔn)。本輯由南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呂強(qiáng)教授、中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院劉濤教授、青島大學(xué)附屬醫(yī)院王科教授專家訪談系列節(jié)目，大咖同道共話尿路上皮癌術(shù)后輔助治療格局的改變以及新標(biāo)準(zhǔn)的建立。有的放矢輔助免疫治療成為高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)尿路上皮癌治療優(yōu)選尿路上皮癌是泌尿系統(tǒng)的常見腫瘤之一，其中膀胱尿路上皮癌占比為90%-95%。根治性切除術(shù)是尿路上皮癌的主要治療方式之一，但尿路上皮癌術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者比例較高且預(yù)后較差。數(shù)據(jù)顯示，肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（MIBC）患者術(shù)后5年復(fù)發(fā)率約30%，近80%復(fù)發(fā)患者在1年內(nèi)死亡。因此，存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的尿路上皮癌患者仍存在很大未被滿足的臨床需求。劉濤教授表示，手術(shù)切緣陽(yáng)性的患者1、行新輔助化療術(shù)后且病理分期≥ypT2的患者2、未行新輔助化療且術(shù)后病理分期≥pT3的患者3以及淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者?，都是尿路上皮癌高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)人群。積極進(jìn)行術(shù)后輔助治療，可以顯著改善這部分人群的生存獲益。對(duì)于術(shù)后輔助治療方案的選擇，劉濤教授指出，對(duì)根治性切除術(shù)后的高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者，通常選擇含鉑類聯(lián)合化療。但是患者是否愿意接受化療、是否耐受化療、化療可能導(dǎo)致的過度治療以及化療易受術(shù)后并發(fā)癥影響導(dǎo)致治療延遲等情況限制了化療的使用。因此，輔助化療的應(yīng)用并不廣泛。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）尿路上皮癌指南?提及術(shù)后輔助放療可能可以提高部分患者的局部腫瘤控制率，但是證據(jù)等級(jí)并不高。同時(shí)，放療方案和療效的難以統(tǒng)一、放療導(dǎo)致的放射性不良反應(yīng)也限制了輔助放療的應(yīng)用。免疫時(shí)代的到來，無疑是尿路上皮癌的福音，劉濤教授補(bǔ)充道。在尿路上皮癌輔助免疫治療領(lǐng)域的探索中，雖然IMvigor010試驗(yàn)?最終只取得陰性結(jié)果，但CheckMate-274研究?達(dá)到了主要研究終點(diǎn)，納武利尤單抗組的中位無病生存期（DFS）較對(duì)照組翻倍，為患者帶來了深入、持久的獲益?？梢哉fCheckMate-274研究的成功，開啟了尿路上皮癌輔助治療的免疫新時(shí)代，并成功改寫了國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）和CSCO等一眾國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南。納武利尤單抗在國(guó)內(nèi)獲批此適應(yīng)癥，將造福更多中國(guó)尿路上皮癌患者。呂強(qiáng)教授總結(jié)道，既往高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)尿路上皮癌患者的常規(guī)選擇是化療，但患者可能無法耐受全劑量化療以及化療的副作用等都為患者治療的依從性和完整性帶來局限。想要真正提高患者的長(zhǎng)期生存獲益，綜合治療非常關(guān)鍵。CheckMate-274研究達(dá)到了陽(yáng)性結(jié)果，在尿路上皮癌輔助治療領(lǐng)域取得重大突破，打開尿路上皮癌輔助治療免疫時(shí)代的大門，為患者帶來了切實(shí)的臨床獲益。一枝獨(dú)秀納武利尤單抗輔助治療為患者帶來長(zhǎng)期獲益基于順鉑的化療方案，特別是新輔助化療可以改善尿路上皮癌患者的預(yù)后，但術(shù)后輔助化療作用仍存在一定爭(zhēng)議。隨著治療方式的不斷拓展，輔助免疫治療的探索逐漸豐富，并取得驚艷成績(jī)。王科教授表示，CheckMate-274研究?是全球首個(gè)證實(shí)免疫療法輔助治療肌層浸潤(rùn)性尿路上皮癌，可顯著降低患者疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的多中心全球III期研究。2023ASCO-GU和AUA年會(huì)上最新公布的36.1個(gè)月隨訪數(shù)據(jù)?顯示：在所有隨機(jī)（ITT）人群中，納武利尤單抗組的DFS是對(duì)照組兩倍以上（22.0個(gè)月vs.10.9個(gè)月），復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低29%。?圖1?與安慰劑相比，納武利尤單抗在ITT人群和MIBC亞組人群的DFS獲益在腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)≥1%的患者中，納武利尤單抗組的中位DFS甚至達(dá)到對(duì)照組的6倍以上（52.6個(gè)月vs8.4個(gè)月），復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低48%。此外，納武利尤單抗組的尿路外無復(fù)發(fā)生存期（NUTRFS）、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期（DMFS）和PFS2結(jié)果均具有優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，在MIBC亞組中，納武利尤單抗組的DFS是對(duì)照組的近3倍（25.6個(gè)月vs8.5個(gè)月），疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低37%；NUTRFS、DMFS等結(jié)果均與所有隨機(jī)人群保持一致。?圖2?PD-L1表達(dá)≥1%時(shí)，與安慰劑相比，納武利尤單抗在所有隨機(jī)人群和MIBC亞組人群的DFS獲益王科教授表示，CheckMate-274研究的數(shù)據(jù)一經(jīng)公布就引起全世界的廣泛關(guān)注，隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)至36.1個(gè)月，納武利尤單抗在所有隨機(jī)人群的獲益始終如一。同時(shí)，MIBC人群的獲益與所有隨機(jī)人群保持一致。無論患者PD-L1表達(dá)情況如何，納武利尤單抗組的NUTRFS與DMFS、PFS2結(jié)果均具有優(yōu)勢(shì)，研究中也未觀察到明顯的安全性事件?！按舜?年隨訪數(shù)據(jù)的更新進(jìn)一步為納武利尤單抗輔助治療作為高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)尿路上皮癌術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療提供了有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?！眳螐?qiáng)教授同樣認(rèn)為CheckMate-274研究取得了令人驚喜的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，并期待后續(xù)OS數(shù)據(jù)的公布。同時(shí)，呂強(qiáng)教授提到，CheckMate-274研究有多個(gè)國(guó)內(nèi)醫(yī)療中心參與，納入了為數(shù)不少的中國(guó)尿路上皮癌患者，他們也從中獲益，為中國(guó)尿路上皮癌患者帶來了更多的選擇。另開生面納武利尤單抗樹立尿路上皮癌輔助治療新標(biāo)準(zhǔn)基于輔助化療EORTC30994?、POUT1?等研究結(jié)果，CSCO指南對(duì)尿路上皮癌進(jìn)行了術(shù)后輔助化療的推薦，不過劉濤教授表示，這些研究結(jié)果不甚理想，患者長(zhǎng)期獲益并不明確，缺乏高質(zhì)量、高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；加之患者對(duì)化療的抗拒或不耐受，導(dǎo)致輔助化療的地位十分尷尬，無法很好地滿足臨床需求。而CheckMate-274研究證實(shí)，無論患者PD-L1表達(dá)狀況如何，納武利尤單抗組的DFS獲益均十分顯著。如此高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的出現(xiàn)，給了臨床醫(yī)生和患者極大的信心。作為國(guó)內(nèi)首個(gè)且目前唯一獲批用于尿路上皮癌術(shù)后輔助治療的PD-1的抑制劑，納武利尤單抗革新了尿路上皮癌術(shù)后輔助治療的格局，樹立了尿路上皮癌輔助治療的新標(biāo)準(zhǔn)。劉濤教授認(rèn)為，隨著納武利尤單抗臨床使用經(jīng)驗(yàn)的不斷豐富，成功病例的不斷增多，其在真實(shí)世界中的表現(xiàn)可能會(huì)更加亮眼，邁向尿路上皮癌治療的新高峰。呂強(qiáng)教授補(bǔ)充道，對(duì)于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)尿路上皮癌患者，術(shù)后是否需要輔助治療、輔助治療如何開展始終是困擾泌尿外科醫(yī)生的一大難題。CheckMate-274研究的成功帶來了很好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，臨床醫(yī)生有了治療依據(jù)，患者也可以從輔助免疫治療中獲益，讓我們期待后續(xù)研究數(shù)據(jù)的披露以及各中心小樣本研究的總結(jié)帶來更多的驚喜。方興未艾免疫治療引領(lǐng)尿路上皮癌治療新風(fēng)向在尿路上皮癌領(lǐng)域，以納武利尤單抗為代表的免疫治療已實(shí)現(xiàn)從晚期二線、晚期一線到術(shù)后輔助治療的全面探索，展示出了良好的應(yīng)用前景。王科教授表示，CheckMate-274研究的成功，為尿路上皮癌的輔助治療提供了指導(dǎo)作用。隨著免疫治療的探索從晚期后線向局部晚期圍術(shù)期治療甚至疾病更早期覆蓋，極大改變了尿路上皮癌的治療格局。同時(shí)，免疫治療的前移、與靶向和ADC等藥物的聯(lián)合使用，也是對(duì)現(xiàn)有保膀胱策略的有益補(bǔ)充與探索。王科教授談到，免疫治療已成為尿路上皮癌治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和關(guān)鍵一環(huán)。未來尿路上皮癌的治療，也會(huì)與前列腺癌和腎癌一樣，向著全程化、多元化、分階梯的治療方式轉(zhuǎn)變。我們需要開展多層次、多學(xué)科的MDT綜合診療，完善患者的全程管理，以最大化患者的臨床獲益。呂強(qiáng)教授指出，免疫治療前移的策略非常正確。因?yàn)樵诩膊≡缙陔A段，患者自身免疫狀態(tài)較好，此時(shí)免疫治療的療效更好。像納武利尤單抗這樣有著充分臨床證據(jù)獲益的藥物，通過不同方案的聯(lián)合使用，可以為臨床醫(yī)生帶來更豐富的治療選擇。隨著未來研究的不斷深入，相信我國(guó)尿路上皮癌的診療將會(huì)迎來全新的發(fā)展，尿路上皮癌患者的生存獲益和生活質(zhì)量都會(huì)得到進(jìn)一步的提高。參考文獻(xiàn)：1.XylinasE,etal.Predictorsofsurvivalinpatientswithsofttissuesurgicalmargininvolvementatradicalcystectomy.AnnSurgOncol.2013;20(3):1027-1034.2.lverG,etal.NeoadjuvantGemcitabine-CisplatinPlusRadicalCystectomy-PelvicLymphNodeDissectionforMuscle-invasiveBladderCancer:A12-yearExperience.ClinGenitourinCancer.2020:18(5):387-394.3.MadersbacherS,etal.Radicalcystectomyforbladdercancertoday-ahomogeneousserieswithoutneoadjuvanttherapy.JClinOncol.2003:21:690-696.4.HautmannRE,etal.Radicalcystectomyforurothelialcarcinomaofthebladderwithoutneoadjuvantoradjuvanttherapy:long-termresultsin1100patients.EurUrol.2012;61(5):1039-1047.5.?2022版CSCO尿路上皮癌診療指南.6.BellmuntJ,etal.IMvigor010StudyGroup.Adjuvantatezolizumabversusobservationinmuscle-invasiveurothelialcarcinoma(IMvigor010):amulticentre,open-label,randomised,phase3trial.LancetOncol.2021Apr;22(4):525-537.7.DeanF.Bajorin,etal.Firstresultsfromthephase3CheckMate274trialofadjuvantnivolumabvsplaceboinpatientswhounderwentradicalsurgeryforhigh-riskmuscle-invasiveurothelialcarcinoma(MIUC).JournalofClinicalOncology.202139:6_suppl,391-391.8.MatthewI.Milowsky,etal.Resultsfromtheextendedfollow-upinpatientswithmuscle-invasivebladdercancerintheCheckMate274trial.2023AUA.Abstractnumber23-9988.9.?OhlmannCH,etal.ImmediateVersusDeferredChemotherapyAfterRadicalCystectomyinPatientswithpT3-pT4orN+M0UrothelialCarcinomaoftheBladder(EORTC30994):AnIntergroup,Open-label,RandomisedPhase3Trial.LancetOncol2015;16:76-86.EurUrol.2015Dec;68(6):1104-5.10.?BirtleA,etal.Adjuvantchemotherapyinuppertracturothelialcarcinoma(thePOUTtrial):Aphase3,open-label,randomizedcontrolledtrial.Lancet2020Apr18;395(10232):1268-1277.原文轉(zhuǎn)自公眾號(hào)：醫(yī)脈通腫瘤科https://mp.weixin.qq.com/s/MzCThn57D3KYiDunE_VhIQ2024年03月20日
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2022年07月01日289
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陳海戈主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 泌尿外科 頭條?上海時(shí)刻?時(shí)政?民生?文體匯?夜光杯?讀圖?新聲入耳仁濟(jì)醫(yī)院最新研究成果：未來僅需幾毫升尿液就可無創(chuàng)精準(zhǔn)診斷膀胱癌來源：新民晚報(bào)??作者：左妍????2021-10-2512:22:27近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿科陳海戈教授團(tuán)隊(duì)在泌尿科著名期刊《美國(guó)泌尿外科雜志》以封面論文形式發(fā)表重要研究成果，首次揭示了膀胱尿路上皮癌患者的尿液標(biāo)本中，尿液腫瘤DNA（utDNA）展現(xiàn)了與腫瘤DNA（tDNA）多維度的一致性，同時(shí)提出了基于TP53、KDM6A、FGFR3、PIK3CA和ARID1A等五個(gè)基因研發(fā)的精準(zhǔn)檢測(cè)試劑盒，有望作為膀胱癌患者早期危險(xiǎn)度分級(jí)、動(dòng)態(tài)腫瘤監(jiān)控、微小殘留病灶檢測(cè)及個(gè)體化精準(zhǔn)治療的有效手段。圖說：仁濟(jì)醫(yī)院在泌尿科著名期刊《美國(guó)泌尿外科雜志》上發(fā)表重要研究成果采訪對(duì)象供圖膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率位居男性第四位，其中尿路上皮癌是膀胱癌最常見的病理類型，其最大的特點(diǎn)是具有高復(fù)發(fā)率及高進(jìn)展率。目前診斷及監(jiān)測(cè)膀胱癌的金標(biāo)準(zhǔn)是膀胱鏡檢查，但因具有侵入性且檢查價(jià)格昂貴，制約了其在臨床中的應(yīng)用和推廣。而尿液腫瘤標(biāo)記物、脫落細(xì)胞學(xué)等無創(chuàng)檢查均缺乏靈敏度及特異度且不能揭示腫瘤基因表型，對(duì)于膀胱癌的臨床篩查和精準(zhǔn)診斷帶來一定困難。近年來，基于體液細(xì)胞游離DNA（cfDNA）的二代測(cè)序技術(shù)（NGS）正逐步推廣于臨床實(shí)踐中，其中多項(xiàng)研究證明了尿液腫瘤DNA（utDNA）與循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）檢測(cè)在膀胱上皮癌患者中具有發(fā)展?jié)摿Γ悄壳霸谂R床實(shí)踐中仍缺乏對(duì)于其診斷效果的研究。因此對(duì)于其進(jìn)行完整的驗(yàn)證，尤其是其與腫瘤細(xì)胞中體循環(huán)突變的一致性及影響其分析質(zhì)量的因素是研究團(tuán)隊(duì)力爭(zhēng)解決的科研問題。為此，研究團(tuán)隊(duì)收集了59例病理確診膀胱上皮癌患者的組織及其對(duì)應(yīng)的尿液及血液標(biāo)本，同時(shí)使用180基因的檢測(cè)盒對(duì)這些組織、血液、尿液樣本進(jìn)行分子檢測(cè)。研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)的5個(gè)反應(yīng)體細(xì)胞突變情況的指標(biāo)（TMB、VAF、MSAF、CCF及突變總數(shù)），utDNA相比ctDNA具有與tDNA高度一致性。而以tDNA的檢測(cè)結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)，utDNA檢測(cè)的特異度、靈敏度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值及診斷準(zhǔn)確率為99.3%、86.7%、67.2%、99.8%及99.1%，均高于ctDNA，體現(xiàn)出其對(duì)膀胱上皮癌的診斷具有高靈敏度和精確度，具有臨床應(yīng)用的價(jià)值和潛力。研究人員進(jìn)一步對(duì)utDNA檢測(cè)在臨床實(shí)踐中的作用進(jìn)行探索，通過對(duì)所有突變>10%的基因進(jìn)行排列組合，挑選出五個(gè)基因并研發(fā)了檢測(cè)試劑盒。經(jīng)測(cè)試，該試劑盒可診斷及監(jiān)測(cè)92%的惡性病變，同時(shí)因?yàn)槠錈o創(chuàng)、便捷的特點(diǎn)，可作為膀胱癌的早期檢測(cè)篩查工具，未來將通過進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)其診斷效果，并進(jìn)入臨床成果轉(zhuǎn)化，為更多患者帶來福音。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿科張瑞赟醫(yī)師和上海市腫瘤研究所癌基因及抑癌基因國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室臧婧羽博士為論文共同第一作者，陳海戈教授與莊光磊教授為共同論文通訊作者。2022年05月24日1632
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張瑞赟主治醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 泌尿外科 吉利德科學(xué)（Gilead Sciences）近日宣布，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）已加速批準(zhǔn)Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy，SG），用于治療：先前接受過含鉑化療、還接受過一種PD-1抑制劑或一種PD-L1抑制劑治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（UC）成人患者。針對(duì)TROP2靶點(diǎn)的ADC類藥物（包括Trodelvy，sacituzumab govitecan等）已經(jīng)在仁濟(jì)泌尿科臨床試驗(yàn)中心開始全面招募，有意向的病友可以在張瑞赟醫(yī)師好大夫網(wǎng)上咨詢。此次加速批準(zhǔn)，基于國(guó)際性2期單臂TROPHY研究的數(shù)據(jù)：在112例療效可評(píng)估患者中，總緩解率（ORR）為27.7%，其中完全緩解率（CR）為5.4%、部分緩解率（PR）為22.3%；中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為7.2個(gè)月（95%CI:4.7-8.6）。該研究中，Trodelvy的安全性與先前對(duì)轉(zhuǎn)移性UC和其他腫瘤類型的觀察一致。目前，吉利德正在開展一項(xiàng)全球隨機(jī)3期驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)TROPiCS-04（NCT04527991），該試驗(yàn)也旨在支持全球注冊(cè)。需要指出的是，Trodelvy的美國(guó)處方信息中含有嚴(yán)重或危及生命的中性粒細(xì)胞減少癥和嚴(yán)重腹瀉的黑框警告。值得一提的是，這一新適應(yīng)癥，也標(biāo)志著美國(guó)FDA在2021年對(duì)Trodelvy的第二次批準(zhǔn)。上周，F(xiàn)DA授予Trodelvy完全批準(zhǔn)，用于治療：先前已接受過至少2種療法、其中至少1種療法治療轉(zhuǎn)移性疾病的不可切除性局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）成人患者。該批準(zhǔn)將先前的加速批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為了完全批準(zhǔn)，同時(shí)擴(kuò)大了先前的Trodelvy適應(yīng)癥，納入了已接受過至少2種療法、其中至少1種治療轉(zhuǎn)移性疾病的不可切除性局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC成人患者。而之前的適應(yīng)癥是：已接受過至少2種療法治療轉(zhuǎn)移性疾病的轉(zhuǎn)移性TNBC成人患者。特別值得一提的是，Trodelvy是第一個(gè)可提高mTNBC患者無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）的療法，標(biāo)志著TNBC治療方面的一個(gè)重大進(jìn)步。在3期ASCENT研究中，與化療相比，Trodelvy將PFS顯著延長(zhǎng)（中位PFS：4.8個(gè)月 vs 1.7個(gè)月、疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低57%（HR=0.43，p＜0.0001）、將OS顯著延長(zhǎng)（中位OS：11.8個(gè)月 vs 6.9個(gè)月）、死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低49%（HR=0.51，p＜0.0001）。尿路上皮癌（UC）是最常見的一種膀胱癌類型，發(fā)生于膀胱內(nèi)部和泌尿道其他部位尿路上皮細(xì)胞異常生長(zhǎng)或無法控制時(shí)。據(jù)估計(jì)，在美國(guó)，2021年將有83000人被診斷出患有膀胱癌，其中近90%的診斷結(jié)果是UC。轉(zhuǎn)移性UC患者的5年生存率僅為5.5%此次批準(zhǔn)，將為先前接受過含鉑化療和PD-1/PD-L1抑制劑治療后病情進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC成人患者群體提供一種新的治療選擇。TROPHY研究的首席調(diào)查員、紐約長(zhǎng)老會(huì)/威爾康奈爾醫(yī)學(xué)中心腫瘤學(xué)家Scott T.Tagawa教授表示：“只有一小部分患者從先前批準(zhǔn)的細(xì)胞毒性療法或免疫療法中獲得長(zhǎng)期益處，對(duì)于在一線和二線治療中病情進(jìn)展的晚期尿路上皮癌患者來說，對(duì)治療方案的需求沒有得到滿足。Trodelvy在臨床研究中觀察到的緩解率和耐受性，將為臨床醫(yī)生提供一種有效的新治療選擇，用于治療接受過多種療法后病情仍然繼續(xù)發(fā)展的患者?！卑螂装┏珜?dǎo)網(wǎng)絡(luò)（BCAN）首席執(zhí)行官Andrea Maddox Smith表示：“在美國(guó)，尿路上皮癌病例繼續(xù)上升，但絕大多數(shù)患者的預(yù)后仍然相同。膀胱癌患者需要盡可能多的治療方案，我們很高興Trodelvy能夠成為他們潛在的可行治療方法?！盩rodelvy是一款靶向Trop-2的新型、首創(chuàng)的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗體與化療藥物伊立替康（一種拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑）的代謝活性產(chǎn)物SN-38偶聯(lián)而成，藥物-抗體比高達(dá)7.6:1。Trop-2是一種在許多上皮性腫瘤中頻繁表達(dá)的細(xì)胞表面蛋白，包括轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）和轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（UC），其高表達(dá)與高復(fù)發(fā)率和低生存率相關(guān)。Trodelvy與Trop-2靶向結(jié)合并遞送抗癌制劑SN-38來殺死癌細(xì)胞。Trodelvy由Immunomedics公司開發(fā)，其專有ADC平臺(tái)的核心是使用一種新型的鏈接子，這種鏈接子不需要酶來釋放有效荷載，可在腫瘤細(xì)胞內(nèi)和腫瘤微環(huán)境中遞送活性藥物，從而產(chǎn)生近旁效應(yīng)（bystander effect）。2019年4月，云頂新耀（Everest Medicines）與Immunomedics簽訂協(xié)議，獲得了Trodelvy在大中華區(qū)、韓國(guó)、蒙古國(guó)、東南亞國(guó)家和地區(qū)的權(quán)益。2020年9月，吉利德以210億美元收購(gòu)Immunomedics，將Trodelvy收入囊中。目前，Trodelvy已在美國(guó)上市。在歐盟方面，Trodelvy治療mTNBC最近已進(jìn)入加速評(píng)估。此外，Trodelvy治療mTNBC在英國(guó)、加拿大、瑞士、澳大利亞的監(jiān)管審查正在進(jìn)行中。通過合作伙伴云頂新耀，Trodelvy治療mTNBC也正在接受新加坡的監(jiān)管審查。Trodelvy也被開發(fā)用于治療HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌和轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），對(duì)多種實(shí)體瘤的額外評(píng)估也在進(jìn)行中。針對(duì)TROP2靶點(diǎn)的ADC類藥物（包括Trodelvy，sacituzumab govitecan等）已經(jīng)在仁濟(jì)泌尿科臨床試驗(yàn)中心開始全面招募，有意向的病友可以在張瑞赟醫(yī)師好大夫網(wǎng)上咨詢。以上轉(zhuǎn)載內(nèi)容來自《衛(wèi)格健康國(guó)外新藥》及FDA官網(wǎng)2021年06月07日3743
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彭衍立主治醫(yī)師 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院 泌尿外科 膀胱癌一旦進(jìn)入了晚期，治愈的機(jī)會(huì)渺茫，大多數(shù)面臨的治療方案是全身化療。而化療則多為順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。近年來隨著免疫治療的流行，“K藥”、國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑等在晚期膀胱癌的治療中扮演著重要的角色。然而，即使有了這么多好辦法，病人生存期大多還是不理想，大多數(shù)患者也還是不能滿足于那延長(zhǎng)的一年多的壽命。那么，除了這些，還能有更多的期待嗎？答案是肯定的。 今年年初，國(guó)際召開的泌尿生殖系腫瘤研討會(huì)上，研究者Jonathan Rosenberg報(bào)告了他的最新研究成果，令人激動(dòng)不已。 研究（EV-103）納入了45例晚期膀胱癌患者，這些患者都是不適合用標(biāo)準(zhǔn)方案，也就是順鉑為基礎(chǔ)的全身化療。這批患者接受了恩福單抗（enfotumab vedotin）+K藥（pembrolizumab）的聯(lián)合治療。確認(rèn)的應(yīng)答率達(dá)73.4%，包括15.6%完全應(yīng)答（治療后腫瘤消失）和57.8%部分應(yīng)答（治療后腫瘤縮小30%以上）。 我們知道，臨床上，順鉑如果不能用而換用卡鉑，應(yīng)答率僅40%左右。而單藥國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑或“K藥”，應(yīng)答率更低。因此，恩福單抗聯(lián)合K藥方案效果著實(shí)顯著。但有人會(huì)說，該研究?jī)H納入了45例患者，是否不足以說明問題呢？ 那么，一項(xiàng)更大規(guī)模的三期臨床研究正在進(jìn)行。研究目的是，比較恩福單抗+K藥（包含或不包含鉑類化療）方案與吉西他濱+鉑類化療方案，在一線治療晚期膀胱癌的效果。研究選取的患者，男性居多，占比80%，中位年齡69歲，有一定的健康狀況受限，大多數(shù)是膀胱癌，占比64%。91%的患者有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，都是先對(duì)來說預(yù)后比較差的。 然而，中位隨訪10.4個(gè)月，初步研究數(shù)據(jù)顯示，33例應(yīng)答的患者中，18例（55%）出現(xiàn)持續(xù)應(yīng)答。并且，88%的患者在第一周期就出現(xiàn)應(yīng)答。中位無疾病進(jìn)展期（PFS）是12.3個(gè)月。中位生存期（OS）尚未達(dá)到。12個(gè)月存活率達(dá)81.6%。并且，值得一提的是患者對(duì)恩福單抗+K藥治療的反應(yīng)，與PD-L1的表達(dá)高低無關(guān)，這一點(diǎn)明顯優(yōu)于“K藥”等的應(yīng)用。數(shù)據(jù)顯示，在PD-L1高表達(dá)的患者中，總應(yīng)答率（OSS）為78.6%，而PD-L1低表達(dá)的患者中，總應(yīng)答率為63.2%。 另外，恩福單抗+K藥聯(lián)合治療，副作用與K藥單藥治療類似，并不明顯增加不良反應(yīng)。聯(lián)合用藥的主要不良反應(yīng)為：疲勞、脫發(fā)、周圍感覺神經(jīng)病變。 至此，對(duì)于晚期膀胱癌的治療，恩福單抗+K藥的聯(lián)合治療無疑給我們廣大患者帶來美好的期待。 參考： Unprecedented Response Rate in Advanced Bladder Cancer - Medscape - Feb 19, 2020.2020年03月05日2213
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張瑞赟主治醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 泌尿外科 2020年1月，美國(guó)FDA宣布，批準(zhǔn)默沙東（MSD）公司開發(fā)的重磅PD-1抑制劑Keytruda，治療特定高風(fēng)險(xiǎn)非肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）患者。這些患者攜帶原位癌（CIS），對(duì)卡介苗（BCG）療法沒有響應(yīng)，不愿或不能接受膀胱切除術(shù)。默沙東公司的新聞稿指出，這是獲批治療這類患者的首款PD-1抑制劑。 這一批準(zhǔn)是基于名為KEYNOTE-057的多中心單臂臨床試驗(yàn)的結(jié)果。它包含148名高風(fēng)險(xiǎn)NMIBC患者，其中96名攜帶對(duì)BCG沒有響應(yīng)的原位癌。試驗(yàn)結(jié)果表明，在96名對(duì)BCG無響應(yīng)的高?；颊咧校琄eytruda達(dá)到41%的完全緩解率（95% CI：31，51），達(dá)到完全緩解的患者中，中位緩解持續(xù)時(shí)間為16.2個(gè)月。46%的患者完全緩解時(shí)間超過12個(gè)月。研究解讀： 非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，既患友們所熟知的表淺型膀胱癌，雖然預(yù)后較好，但也面臨高復(fù)發(fā)率和進(jìn)展成浸潤(rùn)性膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)。尤其對(duì)于合并有原位癌的患者，即使接受傳統(tǒng)的卡介苗灌注，仍有接近一半的患者面臨復(fù)發(fā)和進(jìn)展而不得不切除膀胱。 PD-1類免疫治療在研究中已被證明可以顯著的控制卡介苗灌注失敗后的膀胱原位癌，有超過40%的患者達(dá)到了完全緩解，這為相當(dāng)一部分有強(qiáng)烈保留膀胱意愿的患者提供了機(jī)會(huì)。 2020年仁濟(jì)泌尿科將有相關(guān)臨床試驗(yàn)開始招募，高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，尤其是原位癌患者可以持續(xù)關(guān)注咨詢。2020年02月21日2693
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殷波主任醫(yī)師 盛京醫(yī)院 泌尿外科 原創(chuàng) ONCO前沿 ONCO前沿 2019-12-18 根據(jù)2019 ASCO年會(huì)上公布的一項(xiàng)隨機(jī)、II期研究結(jié)果顯示，接受一線鉑類為基礎(chǔ)的化療后疾病穩(wěn)定的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者轉(zhuǎn)換為帕博利珠單抗單藥維持治療可改善無進(jìn)展生存（PFS）。在II期HCRN GU14-182研究中，接受≤8個(gè)周期的鉑類為基礎(chǔ)的化療后疾病穩(wěn)定的患者，隨機(jī)接受PD-1抑制劑單藥或安慰劑治療直至疾病進(jìn)展或不可耐受，最長(zhǎng)治療持續(xù)時(shí)間為2年。研究結(jié)果顯示，接受PD-1抑制劑（n=55）和安慰劑（n=52）作為維持治療的患者總緩解率（ORR）分別為22%和12%。PD-1抑制劑組還有9%的完全緩解（CR）率。此外，PD-1抑制劑組的中位PFS為5.4個(gè)月（95%CI, 3.6-9.2），安慰劑組的中位PFS為3.2個(gè)月（95%CI, 3.6-9.2），PD-1抑制劑組結(jié)果更優(yōu)（HR, 0.64; 95% CI,0.41-0.98; P = 0.038）。換藥維持治療方案在轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者治療中的地位將由進(jìn)一步嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯窟M(jìn)行驗(yàn)證，這些研究可能會(huì)在未來12-18個(gè)月公布結(jié)果。來自中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院的殷波教授在接受“達(dá)伯院專欄”采訪時(shí)就這一研究進(jìn)展進(jìn)行了深入解析探討。 達(dá)伯院專欄：您能否介紹一下關(guān)于轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者一線治療后采用PD-1單抗維持治療的研究？ 殷波教授 轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案是鉑類為基礎(chǔ)的化療。考慮到隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，患者獲益減少、毒性增加，因此治療一般會(huì)持續(xù)大約6-8個(gè)周期。不幸的是，大量患者會(huì)在一線化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且大部分疾病進(jìn)展都是在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生的，并且由于病情發(fā)展迅速，僅有1/3患者有機(jī)會(huì)接受2線治療，盡管隨著PD-1抑制劑/PD-L1抑制劑在2線取得了全面勝利，但仍然有大量的患者無法從這樣的治療中獲益如果我們?cè)诩膊≡缙陔A段就開始治療，也許可以使患者通過得到可能有效的、非交叉耐藥的治療方法而受益。 基于這些考慮，換藥維持治療需要考慮在一線化療有效控制的患者采用有效干預(yù)以維持一線治療的療效。換藥維持治療是指在停止一線化療后立即使用潛在的非交叉耐藥治療，理想的治療方法應(yīng)該沒有重疊的毒性?？紤]使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的換藥維持治療符合科學(xué)假設(shè)，一線化療可能會(huì)導(dǎo)致免疫原性細(xì)胞死亡或引起免疫抑制亞群的消耗，從而增強(qiáng)后續(xù)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用。 II期HCRN GU14-182研究是在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、II期臨床研究中得到的結(jié)果?；颊呓邮茏疃?個(gè)周期的一線鉑類化療，然后按1：1的比例隨機(jī)分配，分別接受帕博利珠單抗和安慰劑維持治療。在沒有疾病進(jìn)展的情況下，持續(xù)治療24個(gè)月。根據(jù)患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況和對(duì)一線化療的反應(yīng)進(jìn)行隨機(jī)分層。主要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存（PFS）。試驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)過中位14.7個(gè)月的隨訪，與安慰劑治療相比，PD-1抑制劑維持治療患者的PFS明顯改善，顯著降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)達(dá) 36%，（5.4m vs 3.2m）。 值得注意的是，入組的患者大多數(shù)伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，一線化療能夠提供70%左右的有效腫瘤緩解，這意味著有條件接受換藥維持治療的人群很大。 達(dá)伯院專欄：PD-1抑制劑在這個(gè)人群中是否有新的安全性信號(hào)？ 殷波教授 免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的副作用與其他研究中已經(jīng)報(bào)道過的結(jié)果相似。有趣的是，在單臂研究中，許多1/2級(jí)不良事件（例如腹瀉和肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高）通常會(huì)立刻被歸因于檢查點(diǎn)阻斷，但實(shí)際上它們是在安慰劑組也同樣出現(xiàn)的。這提醒我們，有時(shí)與藥物相關(guān)或歸因于藥物的不良事件可能與疾病本身有關(guān)。 達(dá)伯院專欄：免疫檢查點(diǎn)抑制劑與化療的聯(lián)合治療方案前景如何？ 殷波教授 在尿路上皮癌的一線隨機(jī)III期臨床研究（IMvigor130）中將免疫檢查點(diǎn)抑制劑與化療聯(lián)合使用，順鉑/化療方案一直持續(xù)到疾病進(jìn)展或研究者判斷患者不可耐受。在這種情況下，患者已經(jīng)預(yù)先接受過免疫治療，并且需要長(zhǎng)時(shí)間暴露在化療中。盡管這是第一項(xiàng)獲得了PFS陽(yáng)性結(jié)果的III期臨床研究，我們?nèi)匀恍枰⒁獾?，?lián)合并沒有較單純化療提高ORR（47% vs 44%）。免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為換藥維持治療方案的一個(gè)潛在好處是可使患者的緩解情況得到維持或改善。與此同時(shí)，還要讓患者免受化療毒性作用的侵?jǐn)_。在這種情況下，不良事件越多，就需要開始降低治療目標(biāo)，因此需要達(dá)到一個(gè)平衡點(diǎn)。 專家簡(jiǎn)介 殷波教授 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師 美國(guó)霍普金斯醫(yī)學(xué)院博士后 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第二泌尿外科副主任 亞洲男科學(xué)會(huì)委員 中國(guó)醫(yī)促會(huì)遼寧分會(huì)，泌尿生殖醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員 遼寧省醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)分會(huì)，微創(chuàng)學(xué)組委員 遼寧省生命科學(xué)學(xué)會(huì)，微創(chuàng)泌尿外科專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員 遼寧省及沈陽(yáng)市醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)療事故鑒定專家?guī)斐蓡T 主持國(guó)家自然科學(xué)基金1項(xiàng)，省級(jí)課題3項(xiàng)，遼寧省科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)1項(xiàng)，發(fā)表學(xué)術(shù)論文30余篇。熟練掌握泌尿外科及男科常見病、多發(fā)病的診治。尤其擅長(zhǎng)：微創(chuàng)泌尿外科技術(shù)（腹腔鏡、經(jīng)尿道電切、輸尿管鏡、經(jīng)皮腎鏡等）、泌尿系統(tǒng)腫瘤（腎上腺腫瘤、腎癌、膀胱癌等）及前列腺疾?。ㄇ傲邢傺住⑶傲邢僭錾?、前列腺癌）等的診治2020年01月07日2061
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徐冉主任醫(yī)師 湘雅二醫(yī)院 泌尿外科 膀胱癌是指發(fā)生在膀胱黏膜上的惡性腫瘤。是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，也是全身十大常見腫瘤之一。占我國(guó)泌尿生殖系腫瘤發(fā)病率的第一位，而在西方其發(fā)病率僅次于前列腺癌，居第2位。2012年全國(guó)腫瘤登記地區(qū)膀胱癌的發(fā)病率為6.61/10萬，列惡性腫瘤發(fā)病率的第9位。膀胱癌可發(fā)生于任何年齡，甚至于兒童。其發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，高發(fā)年齡50～70歲。男性膀胱癌發(fā)病率為女性的3～4倍。 膀胱尿路上皮癌分為非肌層浸潤(rùn)性尿路上皮癌（Nonmuscle Invasive Bladder Cancer NMIBC）和肌層浸潤(rùn)性尿路上皮癌。對(duì)于新診斷為膀胱癌的患者中有約70%為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌。對(duì)于非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者多采用經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，研究發(fā)現(xiàn)約31%-78%的非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，約1%-45%的患者進(jìn)展為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌。所以術(shù)后常規(guī)用膀胱灌注治療預(yù)防復(fù)發(fā)。常用灌注化療藥物包括絲裂霉素、吡柔比星、多柔比星、表柔比星、羥基喜樹堿。美國(guó)泌尿協(xié)會(huì)(AUA)和歐亞聯(lián)盟(EAU)的指南將膀胱癌劃分為高危、中危、低危三個(gè)危險(xiǎn)級(jí)別： 由于高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌進(jìn)展及復(fù)發(fā)幾率較高，術(shù)后膀胱內(nèi)卡介苗（BCG）灌注治療是預(yù)防復(fù)發(fā)和進(jìn)展的最常用方案。然而臨床實(shí)踐過程中我們發(fā)現(xiàn)，在接受BCG灌注治療的非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者中約有50%的患者對(duì)BCG灌注效果欠佳，我們稱之為“卡介苗無應(yīng)答”（BCG unresponsive）， 除此之外。約70%接受BCG灌注治療的患者出現(xiàn)局部或者全身的藥物不良反應(yīng)（包括發(fā)熱、血尿、膀胱炎、膀胱刺激癥及全身不適）。這使得患者對(duì)于規(guī)范接受BCG灌注治療的依從性大打折扣，指南建議BCG治療失敗的患者接受根治性膀胱全切術(shù)（radical cystectomy RC），盡管接受RC手術(shù)多數(shù)能夠取得較好的療效，但是接受RC手術(shù)患者出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥的概率為19%-64%，約1%-8%的患者死于RC手術(shù)。此外，由于接受RC手術(shù)后患者的生活質(zhì)量明顯下降，也讓很大一部分患者不會(huì)選擇RC手術(shù)。所以尋求新的治療方法對(duì)于這類患者顯得尤為重要。 下面就介紹一下目前研究中的對(duì)卡介苗不應(yīng)答的非肌肉侵襲性膀胱癌患者可用的免疫治療方法以及研究中潛在靶向藥物和基于免疫治療的聯(lián)合方案。 1、 卡介苗無應(yīng)答非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的非免疫治療 對(duì)于希望保留膀胱或者不適合行RC手術(shù)的患者，傳統(tǒng)的單一或聯(lián)合化療方案進(jìn)行了Ⅱ期臨床試驗(yàn)，大多數(shù)沒有得到FDA的批準(zhǔn)。戊柔比星是一種脂溶性、半合成的阿霉素類似物，也是是FDA唯一批準(zhǔn)的用于卡介苗難治性CIS患者的藥物。然而進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)的研究表明，接受戊柔比星化療的患者中只有18%的患者對(duì)戊柔比星是完全應(yīng)答的，并且兩年內(nèi)僅有4%的患者保持無疾病狀態(tài)。 許多研究評(píng)估了吉西他濱用于非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的灌注治療，包括高危膀胱癌患者以及BCG無應(yīng)答患者。盡管結(jié)果因患者和腫瘤特征、劑量和療程的差異而顯得說服力不足。但是一項(xiàng)研究表明58名接受2兩個(gè)療程BCG治療后復(fù)發(fā)的患者，在接受3個(gè)月吉西他濱誘導(dǎo)治療以及1年的維持治療后，有47%的患者對(duì)吉西他濱完全應(yīng)答。有21%患者2年內(nèi)沒有復(fù)發(fā)。45例NMIBC患者，包括41例卡介苗失敗患者，在開始誘導(dǎo)24個(gè)月后，34%的患者接受吉西他濱聯(lián)合多西他賽序貫治療取得成功。此外，有研究發(fā)現(xiàn)吉西他濱和絲裂霉素C序貫膀胱化療可能也是卡介苗難治性NMIBC可行的治療方案 細(xì)胞毒性藥物如oportuzumab monatox和BC-819應(yīng)用于膀胱癌治療研究中。Oportuzumab monatox是新一代抗體藥物。其作用是通過靶定腫瘤細(xì)胞來幫助殺傷腫瘤細(xì)胞。BC-819是一種應(yīng)用于膀胱內(nèi)的基因治療藥物，它包括一個(gè)DNA質(zhì)粒結(jié)構(gòu)，特異性地向表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子H19的膀胱內(nèi)惡性細(xì)胞傳遞致命的白喉毒素。此外一項(xiàng)正在進(jìn)行的3期非對(duì)照試驗(yàn)的初步結(jié)果表明，對(duì)于卡介苗無應(yīng)答的NMIBC患者，Oportuzumab monatox表現(xiàn)出良好的耐受性以及較高的活性。最后，放化療(放療和同步化療的結(jié)合方式)可能是NMIBC的另一種保留治療選擇 2、 卡介苗無應(yīng)答非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的免疫治療 在NMIBC患者中應(yīng)用免疫治療是有生物學(xué)和臨床基礎(chǔ)的?？ń槊缭贜MIBC中成功應(yīng)用證明了免疫治療對(duì)這些患者的有效性，并推動(dòng)研究其他免疫治療策略以克服卡介苗耐藥性。 傳統(tǒng)免疫治療策略，包括重復(fù)膀胱內(nèi)卡介苗治療、卡介苗+干擾素-a 溴匹立明、血藍(lán)蛋白和MCNA（分枝桿菌細(xì)胞壁-DNA復(fù)合物），療效欠佳。 眾所周知，基因組和表觀遺傳的改變是膀胱癌發(fā)生的機(jī)制，許多改變被認(rèn)為提供了可能引起強(qiáng)效抗腫瘤免疫反應(yīng)的新抗原。高級(jí)別NMIBC與肌層浸潤(rùn)性和轉(zhuǎn)移性膀胱癌有許多相同的基因組改變。30%的高級(jí)別NMIBC存在DNA損傷修復(fù)基因改變(如ERCC2、ATM、ATR、BRCA1/2、POLE)，與DNA損傷修復(fù)基因完整的高級(jí)別NMIBC相比，其突變發(fā)生率更高(p2019年12月08日5770
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