皮膚卟啉病

卟啉病(Porphyria)也叫紫質(zhì)癥，是血紅素生物合成過程中酶活性缺乏而引起的卟啉代謝障礙性疾病，這種疾病可累及多個(gè)系統(tǒng)，所以在臨床上表現(xiàn)多樣且具有異質(zhì)性。卟啉病首次報(bào)道于1874年，至今已發(fā)現(xiàn)8種類型卟啉病，其臨床表現(xiàn)、卟啉或卟啉前體類型、主要生成組織、代謝途徑和遺傳類型彼此不同。目前卟啉病有3種分類方式：①按卟啉生成的部位可分為紅細(xì)胞生成性卟啉病和肝性卟啉??；②按臨床表現(xiàn)可分為皮膚光敏型、神經(jīng)癥狀型及混合型卟啉??；③按遺傳方式可分為遺傳性和獲得性卟啉病。這些不同的卟啉病發(fā)病率也不同，有些比較罕見，有些極為罕見。成人中以遲發(fā)性皮膚卟啉病(PCT)、急性間歇性卟啉病(AIP)以及紅細(xì)胞生成性原卟啉病(EPP)最常見。癥狀性PCT患病率為40/100萬(美國）歐洲AIP患病率約5.4/100萬，癥狀性AIP年發(fā)病率約0.13/100萬，EPP患病率為5.0/100萬(英國）~13.3/100萬(荷蘭)。[2]中國暫無流行病學(xué)資料為規(guī)范我國卟啉病的診治，中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會紅細(xì)胞疾病(貧血)學(xué)組專家討論并制定本共識。卟啉病是怎么發(fā)病的血紅素的合成經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)：甘氨酸與琥珀酰輔酶A在5-氨基乙酰丙酸合成酶(ALAS)作用下合成δ-氨基-γ-酮戊酸(δ-ALA)，經(jīng)ALA脫水酶催化形成卟膽原(PBG)。多數(shù)PBG在羥甲基膽素合成酶(HMBS)和尿卟啉原合成酶作用下合成尿卟啉原，再轉(zhuǎn)化為糞卟啉原、原卟啉原IX，形成原卟啉IX，在亞鐵螯合酶催化下與二價(jià)鐵結(jié)合成血紅素。在這一系列酶促反應(yīng)中，不同酶的缺陷可引起不同的卟啉病。卟啉病的8種分型X連鎖原卟啉病(XLPP)主要表現(xiàn)為疼痛性、非發(fā)皰性皮膚光敏反應(yīng)。與ALAS2基因有關(guān)，屬于X-連鎖遺傳。ALA脫水酶卟啉病(ADP)通常呈急性卟啉病癥狀，如腹痛、運(yùn)動神經(jīng)病造成的肌無力及神經(jīng)精神性表現(xiàn)，不累及皮膚。與ALA脫水酶(ALAD)有關(guān)，屬于常染色體隱性遺傳。急性間歇性卟啉病(AIP)常見的卟啉病之一，主要表現(xiàn)為為胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)受累，包括腹部和肢體的疼痛，無皮膚表現(xiàn)。與HMBS合成酶有關(guān)，屬于常染色體顯性遺傳。先天性紅細(xì)胞生成性卟啉病(CEP)與UROgenIII合成酶(UROS)有關(guān)，屬于常染色體隱性遺傳。主要表現(xiàn)為皮膚光敏和溶血性貧血.因牙齒、骨骼及尿液中含有過量的卟啉，通常呈紅色或棕色，當(dāng)暴露在紫外線下時(shí)可發(fā)出熒光。家族性/散發(fā)性PCT與URO脫羧酶(UROD)有關(guān)。①通常在中年或晚年發(fā)病，表現(xiàn)為手背和其他陽光暴露區(qū)慢性水皰性皮膚損害及肝功能異常。②肝紅細(xì)胞生成性卟啉病(HEP)是家族型PCT的純合性或復(fù)合雜合性形式，由肝臟UKOD活性顯著降低所致，非常罕見，通常于兒童期發(fā)病，主要表現(xiàn)為慢性皮膚光敏性水皰，輕度貧血常見，可能伴有肝脾腫大。遺傳性糞卟啉病(HCP)與氧化酶(CPOX)基因有關(guān)，以急性神經(jīng)內(nèi)臟癥狀和起皰性皮膚損害為主要表現(xiàn)。變異性卟啉病(VP)與由原卟啉原氧化酶(PPOX)有關(guān)，屬于常染色體顯性遺傳病，以光暴露區(qū)皮膚慢性起皰性皮損和急性神經(jīng)內(nèi)臟損害為特征。紅細(xì)胞生成性原卟啉病(EPP)與亞鐵螯合酶(FECH)有關(guān)，屬于常染色體顯性遺傳。主要表現(xiàn)為燒灼感可偶伴疼痛性，非發(fā)皰性光敏反應(yīng)，日曬后急性發(fā)?。蝗绻罅糠e聚在肝臟，可導(dǎo)致肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞損傷，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能衰竭。哪些項(xiàng)目可以檢查診斷尿卟膽原日曬檢測將患者新鮮尿液置于陽光下數(shù)小時(shí)可呈棕紅色，為AIP患者特征性表現(xiàn)。尿卟膽原測定采用Watson-Schwanz或Hoesch法。急性發(fā)作期間快速定性檢測尿PBG，發(fā)作間期患者指標(biāo)可能正常。AIP急性發(fā)作期尿PBG增高。遺傳性糞卟啉病(HCP)和混合性卟啉病(VP)發(fā)作時(shí)，尿PBG和ALA升高可能沒有AIP顯著。HMBS測定急性發(fā)作期HMBS活性下降（平均下降程度達(dá)50％）。紅細(xì)胞內(nèi)原卟啉測定紅細(xì)胞生成性卟啉病紅細(xì)胞內(nèi)原卟啉增高。血漿熒光發(fā)射峰檢測卟啉及其衍生物吸光后被激活放出紅色熒光，根據(jù)熒光波長的差異可以協(xié)助判斷卟啉衍生物的類型?；驒z測基因測序可明確具體突變基因，確定卟啉病類型。高危家庭成員可以通過檢測是否攜帶發(fā)病患者特定的基因突變來識別。診斷與鑒別根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)結(jié)合家族史以及實(shí)驗(yàn)室檢查，血液、尿液、糞便中的卟啉，確診分型需要基因檢測。鑒別：需要與多種類型疾病相鑒別，如表現(xiàn)為急性腹痛的急性肝卟啉病需與各種急腹癥相鑒別；可出現(xiàn)腹痛、皮膚病變、神經(jīng)精神癥狀的鉛中毒；類似神經(jīng)精神癥狀的腦炎、脊髓灰質(zhì)炎、格林－巴利綜合征等疾病相鑒別。卟啉病不同分類的治療皮膚型卟啉?、僦饕晕锢硇员芄鉃橹?，比如防曬霜、皮膚防護(hù)服、保護(hù)性太陽鏡；患者生活環(huán)境，如家里窗戶應(yīng)配備防護(hù)有色玻，盡量避免燈光照射。日常可服用β-胡蘿卜素，應(yīng)避免酒精、煙草、鐵劑等可能誘發(fā)或加重病情的因素。②對于患有嚴(yán)重皮膚癥狀及貧血的CEP患者，紅細(xì)胞輸注可抑制骨髓造血和抑制骨髓卟啉的產(chǎn)生；PCT的標(biāo)準(zhǔn)治療手段為靜脈放血和低劑量羥氯喹，但對其他類型的卟啉病無效；疼痛時(shí)可用包括對乙酰氨基酚、阿司匹林或阿片類鎮(zhèn)痛藥。③合并鐵過載著有進(jìn)行放血或去鐵治療；合并肝臟損害嚴(yán)重者可進(jìn)行人工肝或肝移植；紅細(xì)胞生成性卟啉病唯一治愈性治療可能是異基因造血干細(xì)胞移植，嚴(yán)重兒童患者或嚴(yán)重肝損患者可考慮該治療方法。神經(jīng)癥狀型卟啉病①這類主要在發(fā)作期給予支持治療為主，維持體液平衡、糾正電解質(zhì)紊亂、進(jìn)行緩解疼痛等，從而改善精神癥狀及神經(jīng)癥狀。日常需要避免吸煙、飲酒、饑餓、禁食、急性感染等，以及尤為重要的是所有使用的藥物需要在醫(yī)生指導(dǎo)下使用，避免使用藥物會加重或誘發(fā)卟啉病。②急性卟啉病發(fā)作的首選治療為氯高鐵血紅素以抑制ALAS1，可減少血紅素前體及其副產(chǎn)物的積累，快速降低血漿和尿液中的PBG和ALA；若不能獲得血紅素，則應(yīng)給予葡萄糖進(jìn)行碳水化合物負(fù)荷治療。③治療輕度疼痛可采用對乙酰氨基酚，嚴(yán)重疼痛需采用阿片類鎮(zhèn)痛藥，例如嗎啡、氫嗎啡酮或芬太尼。哌替啶有引起癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)不推薦使用。④其他癥狀可進(jìn)行對癥治療，注意禁用藥物，須在醫(yī)生指導(dǎo)下使用。急性間歇性卟啉病ALA脫水酶卟啉病、遺傳性糞卟啉病、變異性卟啉病以及急性間歇性卟啉病這四種類型發(fā)病情況類似，被統(tǒng)稱為急性肝卟啉病(AHPs)，其中急性間歇性卟啉病是最常見的類型。①傳統(tǒng)治療包括高碳水化合物療、靜脈注射血紅素(THT)、減少疼痛的對癥治療，對于應(yīng)對反復(fù)發(fā)作AIP的治療(包括低劑量的促性腺激素釋放激素類似、預(yù)防性輸注血紅素、肝移植和肝細(xì)胞移)療效確切性很大或并發(fā)癥的弊端。②基因治療包括缺陷基因精確的原位修復(fù)、基因增補(bǔ)和基因沉默?！蜓a(bǔ)體DNA：2016年報(bào)道的臨床試驗(yàn)(NCT02076763,NCT02082860)，證明了rAAV2/5-PBGD可行性；▲基因增補(bǔ)mRNA：目前還沒有進(jìn)入臨床研究階段，僅在2020年7月報(bào)道了針對AIP的藥代動力學(xué)-藥效動力學(xué)模型，是具有前景的新研發(fā)方向?！虺聊瑂iRNA：研發(fā)藥物Givosiran療效確切和安全可靠，2019年11月FDA已批準(zhǔn)上市。③酶替代治療PBGD的替代治療最近也有了新的突破口，一項(xiàng)新的研究篩選出4種藥物分子伴侶可以增強(qiáng)PBGC的穩(wěn)定性以及對胃酶的抵抗，這有助于研發(fā)口服的PBGD藥物。相關(guān)藥物血紅素、西咪替丁、羥氯喹、氯喹、阿法諾肽、雙乙酰氨基酚、芬太尼、氫嗎啡酮、維生素D、藥物級β-胡蘿卜素、Scenesse(Afamelanotide)、Givlaari(givosiran)等。相關(guān)的診療機(jī)構(gòu)天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院邵宗鴻主任醫(yī)師，教授擅長：各類血液病診斷治療,尤其在再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征、免疫相關(guān)性血細(xì)胞減少癥、“陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、白血病大劑量化療、難治性血細(xì)胞減少出凝血等疾病。出診科室：血液內(nèi)科出診時(shí)間：周二上午、周五上午（出診時(shí)間變動以科室公布為準(zhǔn)）北京協(xié)和醫(yī)院武永吉主任醫(yī)師，博士，博士生導(dǎo)師擅長:貧血、骨髓瘤,淋巴瘤,白血病等。出診科室：血液內(nèi)科出診時(shí)間：周五下午（出診時(shí)間變動以科室公布為準(zhǔn)）患者組織卟啉關(guān)愛中心是2016年由卟啉病患者及其家屬自發(fā)成立、從事公益、非盈利社會工作的組織。宗旨是為病友提供就醫(yī)、用藥建議及其他幫助，消除社會對卟啉病患者的歧視和誤解，推動卟啉病相關(guān)研究，促進(jìn)社會保障相關(guān)政策的出臺。我們將積極尋找慈善機(jī)構(gòu)與社會有能力的愛心人士幫助我們有困難的患者，并予以公益救助。在罕見病發(fā)展中心支持下，短短一年，我們組織的病友增加到50多人，并幫助10多位病友就醫(yī)購藥。然而，我們并不滿足于此，期望為更多病友減少誤診減少痛苦。卟啉關(guān)愛中心聯(lián)系方式公眾號：卟啉關(guān)愛中心1我們需要注意哪些？患者生活除開卟啉肝病，通常皮膚卟啉病患者的相對壽命正常，但面容嚴(yán)重受到影響，對于患者生活質(zhì)量的影響較大。早診早治大部分急性卟啉病患者急性發(fā)作通?？苫謴?fù)，也有部分可能反復(fù)發(fā)作，甚至嚴(yán)重危及到生命，及早診斷，及時(shí)治療，控制急性發(fā)作及預(yù)防發(fā)作，這關(guān)系到患者的生存率，尤為重要。積極預(yù)防積極預(yù)防及治療卟啉病的長期潛在的并發(fā)癥。展望未來新藥包括基因治療、酶替代治療也都取得不錯(cuò)的成果，尤其是新藥givosiran。目前就我國這些藥物的使用還存在很多困難。道路雖曲折、艱難，但需要走下去，直至盡頭。-END-

關(guān)于吸血鬼的恐怖故事已流傳數(shù)百年，目前，科學(xué)家最新一項(xiàng)研究顯示，吸血的人并非我們所想的那樣“超凡脫俗”，很可能與一種基因突變密切相關(guān)。1985年的時(shí)候戴維多爾芬醫(yī)生（David Dolphin）闡述了自己的觀點(diǎn)：吸血鬼的傳說源自于卟啉病。前不久，有位年輕的女大學(xué)生，近半年來反復(fù)出現(xiàn)腹部游走性疼痛，進(jìn)食過多過快時(shí)還有惡心嘔吐，除此之外，她還伴有肢體疼痛、麻木，頭暈，胸悶氣短等癥狀。到多家三甲醫(yī)院就診，未能明確診斷，為此她十分苦惱，到我院尋求治療。入院后腹部查體沒有發(fā)現(xiàn)明顯異常，胃腸鏡檢查提示慢性淺表性胃炎伴糜爛和結(jié)腸息肉，腹部平片見腸管有較多積氣，但腹部CT卻未發(fā)現(xiàn)明顯異常，予抑酸護(hù)胃、解痙止痛等對癥處理后患者仍反復(fù)出現(xiàn)腹部疼痛，肢體感覺異常，上述檢查及治療都不能很好地解釋她的腹痛，而且更奇怪的是，她還出現(xiàn)低鈉血癥和轉(zhuǎn)氨酶升高。青年女性患者，根據(jù)其腹痛癥狀、肢體麻木疼痛等表現(xiàn)，為她進(jìn)行了尿卟啉定性試驗(yàn)檢測，多次檢測結(jié)果為陽性。進(jìn)一步行基因檢測結(jié)果也證實(shí)了她存在HMBS基因雜合突變，確診了血卟啉病。予葡萄糖進(jìn)行碳水化合物負(fù)荷治療效果欠佳，配合中醫(yī)辨證治療（益氣活血通絡(luò)為法），后患者腹痛及肢體麻木疼痛癥狀緩解后出院。1.什么是卟啉?。≒orphyria）？卟啉病是由于血紅素生物合成途徑中的酶活性缺乏，引起卟啉或其前體如δ氨基乙酰丙酸和卟膽原濃度異常升高，并在組織中蓄積，造成細(xì)胞損傷而引起的一類代謝性疾病。卟啉病是罕見病，不同類型的卟啉病發(fā)病率不一，成人中以遲發(fā)性皮膚卟啉?。≒CT）、急性間歇性卟啉?。ˋIP）和紅細(xì)胞生成性原卟啉?。‥PP）最常見。外國學(xué)者將代謝產(chǎn)物的積累部位、臨床癥狀特點(diǎn)將本病分為3大類，并根據(jù)酶缺陷類型再細(xì)分為8類。分類病名突變基因主要臨床癥狀急性肝卟啉病急性間歇性卟啉病（AIP）HMBS急性神經(jīng)內(nèi)臟癥狀A(yù)LA脫水酶卟啉病(ALADP)ALAD遺傳性糞卟啉病(HCP)COPX急性神經(jīng)內(nèi)臟癥狀、慢性發(fā)皰性皮膚光敏變異性卟啉病(VP)PPOX肝皮膚卟啉病遲發(fā)性肝皮膚卟啉病(PCT)UROD慢性發(fā)皰性皮膚光敏、肝功能異常紅細(xì)胞生成性皮膚卟啉病先天性紅細(xì)胞生成性卟啉病(CEP)UROS慢性發(fā)皰性皮膚光敏、溶血性貧血紅細(xì)胞生成性原卟啉病（EPP）FECH急性非發(fā)皰性皮膚光敏X連鎖原卟啉病(XLP)ALAS2.為什么吸血鬼會畏光？卟啉是一種光敏色素，它會聚集在人的皮膚、骨骼和牙齒上，大多數(shù)卟啉在避光中呈良性，不會對身體造成危害，一旦接觸陽光，卟啉經(jīng)循環(huán)進(jìn)入皮膚，暴露在光下生成氧自由基，產(chǎn)生光敏性，日光暴露區(qū)的表皮形成水皰，引發(fā)皮膚潰爛，所以吸血鬼會畏光。3.卟啉病為什么叫吸血鬼癥？紅細(xì)胞中的血紅蛋白能運(yùn)輸氧氣，它由4條珠蛋白肽鏈和4個(gè)鑲嵌在珠蛋白中央的血紅素構(gòu)成，而卟啉正是合成血紅素的必須物質(zhì)，卟啉病患者由于血紅素生物合成途徑中的酶活性缺乏，體內(nèi)不能自行產(chǎn)生血紅蛋白，只能依靠吸食人血來維持體內(nèi)血液平衡，而且血液會逐漸變黑，在外人看來，患者雙眼發(fā)黑、牙齦出血，于是有人就說自己看見了吸血鬼，隨著疾病的進(jìn)展，晚期患者面部和手足末端會發(fā)生變形；隨著對牙齦的銷蝕，他們的牙齒顯得很長，這可能就是吸血鬼故事的起源。4.卟啉病有什么癥狀及特點(diǎn)？急性肝卟啉病主要表現(xiàn)為急性神經(jīng)內(nèi)臟癥狀，包括有腹痛、便秘、惡心嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高、低鈉血癥、心動過速、感覺障礙、精神異常等，其中腹痛是其最主要的臨床表現(xiàn)。但西方吸血鬼故事的原型主要是另外兩大類的卟啉病——肝皮膚卟啉病和紅細(xì)胞生成性皮膚卟啉病，他們有以下幾點(diǎn)可對得上：①畏光：這兩大類卟啉病患者接觸日光后都會出現(xiàn)皮膚潰爛、疼痛的癥狀，所以會晝伏夜行。②形象恐怖：反復(fù)發(fā)生的皮膚損害、繼發(fā)感染可導(dǎo)致容貌改變。CEP患者還可因?yàn)槔鄯e于骨髓的卟啉而出現(xiàn)牙齦、骨骼損害，表現(xiàn)為牙齒變尖、手指關(guān)節(jié)毀形。③吸血：可能某些患者卟啉病的先人曾采取吸血手段來治療本病。推測其作用機(jī)制為：第一，改善貧血；第二，通過負(fù)反饋機(jī)制抑制內(nèi)源性血紅素合成通路，從而減少卟啉累積。5.卟啉病如何早發(fā)現(xiàn)、早治療？對于臨床上無法解釋的腹痛，伴有肢體麻木疼痛等神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀及體征以及精神癥狀，同時(shí)有畏光、皮膚損害、貧血、肝功能異常，應(yīng)警惕血卟啉病的可能。本病的初步篩查可采用尿卟啉定性試驗(yàn)，其原理是卟啉結(jié)構(gòu)可在紫外光下激發(fā)出紫紅色熒光。其次，基因檢測是進(jìn)一步確診的金標(biāo)準(zhǔn)。不同類型的卟啉病治療策略不同：①急性肝卟啉病患者可給予高糖、精氨酸血紅素、止痛等治療，肝移植是最后的治療手段。②肝皮膚卟啉病患者需要避光、避免補(bǔ)充雌激素、鐵劑及飲酒，可采取放血及羥氯喹治療。③紅細(xì)胞生成性卟啉病患者，都需要避光。其中CEP可予輸血治療，EPP和XLP可予β-胡蘿卜素和促黑激素治療。肝移植可改善癥狀，但日后仍可能復(fù)發(fā)。上述女大學(xué)生多次外院就診，未能明確診斷，在我院第一次就診即明確診斷，我們脾胃病團(tuán)隊(duì)在腹痛疑難病例診斷方面有豐富經(jīng)驗(yàn)，中醫(yī)辨證治療可能對類似單純西醫(yī)治療不好的病例往往有意想不到的效果。