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陳廣林主治醫(yī)師 南京醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院 新生兒外科 我們所熟知的外敷眼藥水治療血管瘤方法，是將馬來酸噻嗎洛爾滴眼液浸濕紗布或棉球，用醫(yī)用膠帶或保鮮膜固定外敷在瘤體部位，讓血管瘤顏色逐漸退去光色、逐漸萎縮、消退，適用于瘤體較小、軀干及四肢部位。該方法療效顯著，但是使用不是很方便。有些寶寶還對醫(yī)用膠帶過敏，長期使用會導致皮膚干燥、脫皮、濕疹等問題。在一些特殊部位，如面頸部，腋窩、腹股溝等皮膚褶皺處以及手、關節(jié)活動量大的部位，膠帶難以固定，往往難以堅持下去，導致療效大打折扣。目前國內(nèi)多個血管瘤診療中心都引進了一種新的醫(yī)用皮膚護理敷料，是可食用醫(yī)用級原料。作為一種藥物載體，可以將眼藥水混合成為凝膠，使用的時候就像給孩子抹保濕霜，使用非常方便。配置時一瓶敷料混合兩瓶眼藥水，提高了局部藥物濃度，使療效更顯著。同時凝膠可以減緩藥物揮發(fā)，具有保護皮膚屏障的作用，可減少皮膚干燥、脫皮的可能，也能避免醫(yī)用膠帶、保鮮膜對寶寶皮膚的刺激損傷。配置及使用方法：將兩瓶眼藥水（即馬來酸噻嗎洛爾滴眼液）混入一瓶液體敷料中。使用時涂抹少許至血管瘤處，輕柔抹勻，2-3次/天，使用前無需擦拭干凈皮膚。使用后放入冰箱保鮮保存，開封后儲存不能超過半個月。?該敷料可自行網(wǎng)上購買或通過醫(yī)生處方申請開藥郵寄至家，家長需根據(jù)自身情況酌情購買。2024年08月25日
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陳廣林主治醫(yī)師 南京醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院 新生兒外科 嬰兒血管瘤雖然具有自限性的特點，但少數(shù)發(fā)展迅速，可出現(xiàn)感染、潰瘍、出血、功能障礙、疤痕等危害，因此需要及時干預。近年來越來越多國家的醫(yī)師使用普萘洛爾治療嬰兒血管瘤，并取得了良好療效，到目前為止，由于其效率高及安全性好，已成為嬰兒血管瘤治療的優(yōu)選方案。用藥前檢查包括心電圖、心臟彩超、血象檢查。多處血管瘤（≥5處）需排除肝臟血管瘤可能。有低血糖癥發(fā)病風險（早產(chǎn)，低體重，發(fā)育遲緩，新生兒，營養(yǎng)不良或有低血糖病史）的嬰兒，需要檢測血糖水平。禁忌癥心律失常、重度傳導阻滯、先天性心臟病、氣管炎、肺炎、哮喘等。藥物劑量用藥劑量是根據(jù)體重來計算的，一般足量劑量是每天口服2次，一天總量是2mg/kg。由于寶寶的體重會隨著生長增加，因此需要根據(jù)治療效果和體重進行調(diào)整，一般每月調(diào)整一次即可。用藥方法國內(nèi)最常見的普萘洛爾為片劑，一瓶含有100片，一片規(guī)格是10mg。用藥前需要將一整個藥片碾碎后完全溶解在10ml飲用水中（可自購磨藥器和10ml的一次性針筒），1ml水里含有1mg的藥，每頓喂完后剩余藥液最好舍棄，以防污染。以體重5kg的寶寶為例，1天的使用劑量是10mg，按照上述方法溶解后，每次需口服5mg，對應的液體量就是5ml，一天兩次。盡量做到專人喂藥，避免重復或者漏服藥物。由于普萘洛爾可能會引起低血糖，因此建議喝奶后半小時喂藥，兩次喂藥間隔至少8小時以上，做到定時喂養(yǎng)，時間間隔基本規(guī)律，如果忘記喂養(yǎng)，不要補藥，直接跳過這一頓，直到下一個喂藥時間按照正常劑量給藥。如果喂藥過程中寶寶將藥液吐出，因為無法估算吐出的藥量，不要補藥，下一頓正常喂藥即可。用藥后監(jiān)測居家服藥期間在每次服藥后觀察面色、呼吸、心率以及肢端溫度變化，發(fā)現(xiàn)異常情況，及時就診處理。不需要常規(guī)測量血壓。由于普萘洛爾會有減緩心率效果，故服藥前需要充足的心率儲備，服藥前如監(jiān)測出現(xiàn)心動過緩，應及時減量或暫時停藥，直至心率恢復到安全范圍。心動過緩標準：新生兒（＜1個月）心率＜120次/分鐘，嬰兒（1～12個月）心率＜100次/分鐘，1～3歲幼兒心率＜90次/分鐘。不良反應普萘洛爾治療血管瘤的不良反應發(fā)生率較低。常見的不良作用有低血糖、低血壓、心率減慢、腹瀉、睡眠改變、哮喘發(fā)作，其他如手足發(fā)冷、煩躁、出汗、便秘、抽搐、昏睡、低體溫、心率加快等少見。通常發(fā)生在治療初期，大部分無需特別處理或僅需對癥處理，數(shù)天后可恢復，不影響繼續(xù)治療。特殊情況用藥期間，可以正常接受疫苗接種?？诜蛰谅鍫枌純旱纳L發(fā)育無明顯影響。如遇常見疾病，可正常治療。如出現(xiàn)頻繁嘔吐或者喝奶少的情況，建議先停藥，以防止出現(xiàn)低血糖的情況。如因感冒等出現(xiàn)高熱（≥38.5℃）、咳嗽，或者出現(xiàn)較嚴重的上呼吸道感染、肺炎、哮喘、腹瀉等，需暫時停藥觀察，待痊愈后繼續(xù)服藥。出現(xiàn)其他特殊情況，需及時就診。治療周期和何時停藥普萘洛爾治療周期一般是6-12個月，醫(yī)生會根據(jù)治療效果和孩子的年齡來決定停藥時機。在此之前不能自行停藥，否則可能會引起反彈。停藥過程要逐漸減量，一般需要5周的時機完全停藥，如果停藥都出現(xiàn)反彈，還需要重新用藥。治療后反應普萘洛爾對增殖期血管瘤的有效率高達90%以上。服藥后1周，瘤體顏色開始變淡、萎縮變軟。服藥3個月后，大部分瘤體明顯萎縮。至1歲左右，大多數(shù)血管瘤基本消退，可遺留毛細血管擴張或纖維脂肪組織沉積。如遺留紅色色素改變，可外敷噻嗎洛爾滴眼液（也可與口服普萘洛爾同時進行）或行激光治療。少數(shù)患兒（＜1%）對普萘洛爾耐藥，即口服普萘洛爾至少4周后，血管瘤繼續(xù)生長，或大小未見縮小，可考慮加服潑尼松。隨診計劃服藥期間需定期復查，初次服藥后一般一月后門診復診。南京兒童醫(yī)院新生兒外科門診時間為周一至周五全天（廣州路、河西院區(qū)），無特殊情況，河西院區(qū)門診周六、周日正常開診。2024年02月08日319
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楊西濤主治醫(yī)師 上海第九人民醫(yī)院 介入科 非選擇性β受體阻滯劑普萘洛爾作為用于嬰幼兒血管瘤治療的一線藥物具有較好的療效，但其可能存在氣道高反應性、低血糖以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)潛在影響的藥物不良反應。近年來，選擇性β1受體阻滯劑阿替洛爾作為普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的替代藥物，在臨床上的應用越來越多。為了規(guī)范阿替洛爾在嬰幼兒血管瘤中的應用，指導臨床安全、科學、合理用藥，本共識經(jīng)國內(nèi)多名不同專業(yè)具有豐富嬰幼兒血管瘤診療經(jīng)驗的專家共同討論，形成阿替洛爾治療嬰幼兒血管瘤的中國專家共識，旨在為臨床提供指導和參考。關鍵詞??嬰幼兒血管瘤；阿替洛爾；投藥，口服；治療；專家共識嬰幼兒血管瘤（infantilehemangioma,IH）是嬰幼兒時期最常見的良性腫瘤，發(fā)病率達4.5%。目前有關IH危險因素的研究顯示，在女性、早產(chǎn)兒、低出生體重兒、白色人種、多胎妊娠兒，以及母親為高齡產(chǎn)婦、有孕早期出血史、前置胎盤、先兆子癇、羊膜穿刺史、絨毛膜穿刺史、有孕激素服用史的人群中，IH更為常見。大多數(shù)IH隨著患兒年齡增長，瘤體可自行消退而無需治療。部分患者因病變位置特殊或體積較大，可能存在毀容、器官功能障礙甚至危及生命的風險。這些高風險IH應進行轉(zhuǎn)診評估，并于4~6周齡之前盡早轉(zhuǎn)診至IH?？漆t(yī)師處治療。Léauté-Labrèze等于2008年報道了11例接受非選擇性β受體阻滯劑普萘洛爾治療的IH患兒，瘤體均顯著消退。之后普萘洛爾迅速成為一線藥物用于治療IH。2014年，普萘洛爾成為美國食品藥品監(jiān)督管理局（FoodandAdministration,FDA）批準的、用于治療IH的第一種藥物。越來越多的證據(jù)表明，普萘洛爾對IH的影響可能是通過調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensinsystem,RAS）而發(fā)揮作用。也有相關研究提出，普萘洛爾可以抑制腎上腺素對β受體的作用，進而促進血管收縮，減少瘤體血流量，從而使IH加速退化。普萘洛爾已廣泛應用于IH的治療，但是普萘洛爾的β2受體阻滯作用可能導致支氣管痙攣和低血糖等。此外，普萘洛爾的非選擇性作用以及親脂性，使其能夠穿過血腦屏障，可能對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有潛在影響。因此，普萘洛爾可能導致的潛在不良反應也引起了學者們對選擇性β1受體阻滯劑阿替洛爾的關注。2015年，歐洲嬰幼兒血管瘤專家組制定的專家共識指出，親水性β1受體阻滯劑阿替洛爾對IH的療效與普萘洛爾一致，由于其親水性使得發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應的可能性較小，因此有望成為普萘洛爾的合理替代品。2019年，美國兒科協(xié)會（AmericanAcademyofPediatrics,AAP）制定的IH臨床管理實踐指南同樣也提到阿替洛爾與普萘洛爾治療IH無明顯療效差異，但是尚缺乏大量高質(zhì)量隨機對照試驗來驗證。目前國內(nèi)尚缺乏阿替洛爾治療IH的相關共識來指導臨床用藥，但臨床上確實存在普萘洛爾治療IH不適宜而需要阿替洛爾替代治療的情況，通常會在取得患者明確知情同意后，采用阿替洛爾進行治療。為了規(guī)范阿替洛爾在IH治療中的應用，指導臨床合理、科學、安全用藥，本共識按照Delphi分級系統(tǒng)標準（表1），在萬方醫(yī)學網(wǎng)、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed、GoogleScholar、Embase、CochraneLibrary和Scopus數(shù)據(jù)庫上對IH相關文獻進行系統(tǒng)檢索，檢索詞包括：infantilehemangioma、propranolol、atenolol、嬰幼兒血管瘤、普萘洛爾、阿替洛爾?？偨Y相關文獻結論，并經(jīng)國內(nèi)多名不同專業(yè)且具有豐富IH診治經(jīng)驗的專家共同討論，形成阿替洛爾治療IH的中國專家共識，旨在為臨床提供指導和參考。一、適應證與禁忌證（一）適應證IH通常在嬰兒1~3月齡時快速增長，且絕大多數(shù)于5月齡時完成增殖。AAP曾經(jīng)提出對于評估結果為高危IH的嬰兒應及時治療，最佳治療時間為1月齡。推薦適應證包括對生命或器官功能造成威脅的高風險病變，如氣道阻塞、視力障礙、肝臟受累、甲狀腺功能減退、唇部或會陰部病變導致潰瘍或永久性畸形、面部病變導致瘢痕或心理影響等（表2）。阿替洛爾的β2受體阻滯作用微弱，理論上，患兒發(fā)生支氣管痙攣的風險較低，可用于部分具有氣道高反應性的患兒。此外，阿替洛爾是一種親水性疏脂大分子，其通過血腦屏障的能力有限，因此發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用的可能性小。研究表明，因接受普萘洛爾治療而出現(xiàn)睡眠障礙的IH患兒對阿替洛爾反應良好，且大多數(shù)患兒的睡眠障礙得到顯著改善。（二）禁忌證1.?患嚴重心臟疾病，包括竇性心動過緩、Ⅱ~Ⅲ度心臟傳導阻滯、病態(tài)竇房結綜合征、心源性休克及明顯心力衰竭。2.對β受體阻滯劑類藥物及其成分過敏者。推薦意見1：對于確診為高風險IH的患兒應盡早轉(zhuǎn)診至血管瘤專科，予口服藥物干預治療（IA）。若評估患兒具有氣道高反應性或口服普萘洛爾后出現(xiàn)明顯睡眠障礙、易煩躁等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，推薦首選阿替洛爾治療。二、治療前評估治療前須全面了解患兒病史和臨床檢查情況，包括性別、胎齡、IH家族史、心血管系統(tǒng)疾病史、早產(chǎn)史、出生時體重、生長發(fā)育史、基線心率以及血壓。阿替洛爾不作用于胰腺β2受體，因此不會干擾糖異生、糖原分解和脂肪分解的調(diào)節(jié)過程，可降低低血糖的發(fā)生風險。由于阿替洛爾對血糖水平影響較小，基線血糖水平可不作為必須的評估內(nèi)容。心電圖篩查尤其適用于臨床檢查發(fā)現(xiàn)存在心動過緩（定義：清醒狀態(tài)下，新生兒心率<120次/分，1歲以內(nèi)嬰兒心率<110次/分，3歲以下幼兒心率<100次/分，7歲以下兒童心率<80次/分，14歲以下兒童心率<70次/分）、低血壓、有先天性心臟異?；蛐穆墒С＜韧坊蚣易迨?，以及聽診發(fā)現(xiàn)心律失常的患者。建議初次就診時收集IH患兒基線資料，包括第一次發(fā)現(xiàn)IH的時間及就診前瘤體外觀、顏色、大小。對淺表型IH可采用軟尺（單位：cm）垂直測量瘤體最大長徑，混合型IH和深部型IH則采用超聲測量瘤體最大長徑（單位：cm），取單個IH病灶最大長徑作為最終測定值，以此作為觀察治療反應及停藥的依據(jù)。除非有臨床指征，大多數(shù)IH患兒無需將以下特殊檢查列為常規(guī)檢查。對于疑似氣道IH（如面部病變呈“胡須狀”分布）應考慮行喉鏡檢查。由于IH患兒PHACE綜合征和LUMBAR綜合征的患病風險增加，對于頭頸部節(jié)段性IH應考慮行超聲心動圖、頭部MRI或頭部核磁共振血管造影檢查。對于腰骶部節(jié)段性IH應行腰骶部及脊椎磁共振成像（magneticresonanceimaging,MRI）檢查。超聲心動圖和甲狀腺功能檢查可考慮用于IH較大（長徑≥5cm）者，此類患者可能會發(fā)生心功能及結構異常或甲狀腺功能減退。推薦意見2：對于IH患兒常規(guī)采取基線心電圖篩查以及心血管系統(tǒng)監(jiān)測隨訪（IA）。存在相關結構異常（如PHACE綜合征或LUMBAR綜合征）可能時，應行磁共振血管成像（magneticresonanceangiography,MRA）或MRI檢查（IB）。三、用藥與監(jiān)測（一）用藥劑量與方法阿替洛爾為片劑（目前尚無液體制劑），通常規(guī)格為每片12.5mg或25mg。服藥時，可將藥片磨成粉末狀，溶解于水或奶中。根據(jù)患兒體重，取相應比例劑量，一次性經(jīng)口喂入。阿替洛爾和普萘洛爾的藥代動力學和代謝特性存在差異，普萘洛爾半衰期為3~6h，而阿替洛爾半衰期為6~9h。二者半衰期較長，可每日給藥1次，阿替洛爾給藥間隔時間可更長，有利于提高患兒及家長的依從性。大多數(shù)沒有合并癥的患兒可在門診進行治療，服藥1周后門診隨訪，如服藥后無明顯心血管或其他不良反應，則自第2周開始增加藥物劑量。不同人種對阿替洛爾的敏感度不同，亞洲人對于β受體阻滯劑的敏感度更高。因此本共識不推薦歐美文獻報道的3.0mg·kg-1·d-1極限劑量。但對于危及生命的IH、有潛在心血管系統(tǒng)合并癥或年齡較小的IH患兒（包括體重低于2.5kg、早產(chǎn)或小于4周校正胎齡者），推薦在住院監(jiān)測的情況下口服藥物，并適當減少起始劑量。若患兒服藥時吐出部分藥物，則按照吐出量補服相應劑量藥物。阿替洛爾用藥期間應遵醫(yī)囑嚴格、規(guī)律服藥，除非出現(xiàn)嚴重心血管或消化系統(tǒng)疾病以及其他危及生命的并發(fā)癥，否則不應隨意減量或突然停藥，防止撤藥反應及瘤體反彈風險?；純悍幤陂g可常規(guī)接種疫苗。推薦意見3：阿替洛爾初始治療劑量為0.5mg·kg-1·d-1；如服藥1周后無不良反應，則增加至維持治療劑量1.0mg·kg-1·d-1，一次口服（IB）；若治療效果不佳，維持劑量可增加至2.0mg·kg-1·d-1（ⅢD）。（二）用藥監(jiān)測接受門診治療的患者建議定期進行臨床監(jiān)測，推薦于治療后第1、4、12、24、36、48周進行隨訪，隨訪內(nèi)容包括服藥后面色、血壓和心率變化；如出現(xiàn)異常，應及時停藥。出現(xiàn)高熱（體溫＞38.5℃）、嚴重腹瀉或嚴重肺炎時，需暫時停藥觀察，待癥狀消失后再服用藥物。由于IH早期快速增殖的生長特征，在發(fā)生永久性皮膚變化之前，應予盡早治療。阿替洛爾治療早期，即可觀察到瘤體快速消退，推薦持續(xù)治療時間至少6個月，可根據(jù)病情延長到12個月或更長時間，直至觀察到瘤體完全消退或接近于完全消退，過早停藥可能導致瘤體反彈生長。阿替洛爾治療IH的有效率可達90%以上，大多數(shù)早期即開始治療的患兒至1歲時，可觀察到瘤體顏色明顯變淡、萎縮變軟，部分可能遺留毛細血管擴張或纖維脂肪組織沉積。女性患兒應適當延長治療時間，其瘤體消退一般較男性患兒慢。研究表明，普萘洛爾和阿替洛爾治療IH的反應率和總體療效相似。Ji等的一項多中心隨機對照臨床試驗顯示，在初始治療反應、生活質(zhì)量評分、潰瘍完全愈合時間和瘤體反彈發(fā)生率方面，普萘洛爾組和阿替洛爾組之間無顯著差異，治療6個月后，普萘洛爾組和阿替洛爾組的總體緩解率分別為93.7%和92.5%。治療過程中，對于瘤體完全消退或IH增殖期結束的患兒，可考慮停藥。為防止撤藥反應（瘤體反彈），不推薦驟然停藥，應于治療周期的最后1個月，根據(jù)臨床反應和瘤體情況，逐漸減少口服劑量，先減少至原劑量的3/4，持續(xù)1周；如果沒有反彈，則在接下來的3周內(nèi)將劑量減少至原劑量的1/2、1/4、1/8，每次減量的用藥時間為1周；有研究顯示，阿替洛爾停藥后反彈的發(fā)生率為7.5%。因此停藥后應繼續(xù)隨訪觀察1~3個月；若隨訪過程中出現(xiàn)反彈生長，則按照原劑量1.0?mg·kg-1·d-1繼續(xù)口服。推薦意見4：阿替洛爾治療IH的療效與普萘洛爾無明顯差異（IB）。根據(jù)IH的生長特征，推薦阿替洛爾治療持續(xù)時間6~12個月（IB），大部分患兒1歲以后瘤體處于消退期，此時可結合瘤體具體情況緩慢停藥。四、安全性及不良反應目前觀察到阿替洛爾的不良反應發(fā)生率低于普萘洛爾，特別是發(fā)生低血糖及支氣管痙攣的風險明顯低于普萘洛爾。一項隊列研究發(fā)現(xiàn)，口服阿替洛爾劑量達3.0mg·kg-1·d-1的患兒，無一例發(fā)生低血糖；而口服普萘洛爾平均劑量為2.0mg·kg-1·d-1的患兒中，約7%發(fā)生低血糖。一項評估阿替洛爾治療133例增殖性IH療效的隊列研究中，研究人員未觀察到患者服用藥物后出現(xiàn)支氣管痙攣的不良反應。口服阿替洛爾治療IH的最常見不良反應是輕微胃腸道癥狀，包括腹瀉、便秘、嘔吐、食欲下降等。既往研究中，僅1例患兒在治療過程中因出現(xiàn)出血性腸炎而停止治療。其他不良反應包括支氣管/細支氣管炎、病毒性上呼吸道感染等呼吸系統(tǒng)癥狀，躁動、嗜睡、睡眠障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，以及低血壓、心動過緩、四肢發(fā)涼等循環(huán)系統(tǒng)癥狀。盡管阿替洛爾具有親水性，但仍有一些研究發(fā)現(xiàn)服用阿替洛爾治療的IH患者出現(xiàn)短暫睡眠障礙、嗜睡或躁動，提示阿替洛爾可能具有一定的穿過血腦屏障能力，從而對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生一定影響。推薦意見5：阿替洛爾發(fā)生支氣管高反應性和煩躁不安、睡眠障礙等不良反應的比率低于普萘洛爾（IB），對于因普萘洛爾誘發(fā)氣道高反應或睡眠障礙而導致治療失敗的患者，推薦予阿替洛爾替代治療（IB）。阿替洛爾作為一種親水性選擇性β1受體阻滯劑，可以減輕與普萘洛爾相關的治療不耐受和更嚴重的副作用。對于不能耐受普萘洛爾的患者，阿替洛爾是同樣有效的替代品。但阿替洛爾治療IH的最佳劑量、治療持續(xù)時間、停止治療時逐漸減量的必要性、反彈生長的發(fā)生率，以及其與普萘洛爾相比的副作用等，還需大樣本隨機對照試驗予以驗證。此外，對于嬰兒，阿替洛爾片劑存在服藥不便的問題，需要相關研究開發(fā)新型劑型，以造福更多IH患兒。2023年05月05日84
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吉毅副主任醫(yī)師 華西醫(yī)院 小兒外科 非選擇性β受體阻滯劑普萘洛爾作為用于嬰幼兒血管瘤治療的一線藥物具有較好的療效，但其可能存在氣道高反應性、低血糖以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)潛在影響的藥物不良反應。近年來，選擇性β1受體阻滯劑阿替洛爾作為普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的替代藥物，在臨床上的應用越來越多。為了規(guī)范阿替洛爾在嬰幼兒血管瘤中的應用，指導臨床安全、科學、合理用藥，經(jīng)國內(nèi)多名不同專業(yè)具有豐富嬰幼兒血管瘤診療經(jīng)驗的專家共同討論，形成阿替洛爾治療嬰幼兒血管瘤的中國專家共識，旨在為臨床提供指導和參考。《口服阿替洛爾治療嬰幼兒血管瘤的中國專家共識（2023年版）》由四川大學華西醫(yī)院小兒外科吉毅教授團隊執(zhí)筆正式在《臨床小兒外科雜志》2023年第4期見刊發(fā)表，這是國內(nèi)第一個針對阿替洛爾治療嬰幼兒血管瘤的專家共識，四川大學華西醫(yī)院小兒外科為本共識的唯一執(zhí)筆單位。嬰幼兒血管瘤（infantilehemangioma，IH）是嬰幼兒時期最常見的良性腫瘤，發(fā)病率達4.5%。目前有關IH危險因素的研究顯示，在女性、早產(chǎn)兒、低出生體重兒、白色人種、多胎妊娠兒，以及母親為高齡產(chǎn)婦、有孕早期出血史、前置胎盤、先兆子癇、羊膜穿刺史、絨毛膜穿刺史、有孕激素服用史的人群中，IH更為常見。大多數(shù)IH隨著年齡增長，瘤體可自行消退而無需治療。部分患者因為病變位置特殊或體積較大，可能存在毀容、器官功能障礙甚至危及生命的風險。這些高風險IH應進行轉(zhuǎn)診評估，并于4~6周齡之前盡早轉(zhuǎn)診至IH專科醫(yī)師處治療。Leaute-Labreze等于2008年報道了11例接受非選擇性β受體阻滯劑普萘洛爾治療的IH患兒，瘤體均顯著消退。之后普萘洛爾迅速成為一線藥物用于治療IH。越來越多的證據(jù)表明，普萘洛爾對IH的影響可能是通過調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin‐angiotensinsystem，RAS）而發(fā)揮作用，也有相關研究提出，普萘洛爾可以抑制腎上腺素對β受體的作用，進而促進血管收縮，減少瘤體血流量，從而使IH加速退化。普萘洛爾已廣泛應用于IH的治療，但是普萘洛爾的β2受體阻滯作用可能導致支氣管痙攣和低血糖等。此外，普萘洛爾的非選擇性作用以及親脂性，使其能夠穿過血腦屏障，可能對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有潛在影響。因此，普萘洛爾可能導致的潛在不良反應也引起了學者們對選擇性β1受體阻滯劑阿替洛爾的關注。2015年，歐洲嬰幼兒血管瘤專家組制定的專家共識中指出，初步研究表明親水性β1受體阻滯劑阿替洛爾對IH的療效與普萘洛爾一致，由于其親水性使得發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用的可能性較小，因此有望成為普萘洛爾的合理替代品。2019年，美國兒科協(xié)會（AmericanAcademyofPediatrics，AAP）制定的IH臨床管理實踐指南中同樣也提到阿替洛爾與普萘洛爾治療IH無明顯療效差異，但是尚缺乏大量高質(zhì)量隨機對照試驗來驗證。目前國內(nèi)尚缺乏阿替洛爾治療IH相關共識指導臨床用藥，但臨床上也確實存在普萘洛爾治療不適宜而需要阿替洛爾替代治療的情況；在醫(yī)師取得患者明確知情同意后，可考慮采用阿替洛爾進行治療。為了規(guī)范阿替洛爾在IH中的應用，指導臨床合理、科學、安全用藥，本共識按照Delphi分級系統(tǒng)標準（表1），在萬方醫(yī)學網(wǎng)、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed、GoogleScholar、Embase、TheCochraneLibrary和Scopus數(shù)據(jù)庫上對IH相關文獻進行系統(tǒng)檢索，檢索詞包括：infantilehemangioma、propranolol、atenolol、嬰幼兒血管瘤、普萘洛爾、阿替洛爾?？偨Y相關文獻結論，并經(jīng)國內(nèi)多名不同專業(yè)具有豐富IH診療經(jīng)驗的專家共同討論，形成阿替洛爾治療IH的中國專家共識，旨在為臨床提供指導和參考。?一、適應證與禁忌證（一）適應證IH通常在嬰兒1~3月齡時快速增長，且絕大多數(shù)于5月齡時完成增殖。AAP曾經(jīng)提出對于評估為高危IH的嬰兒應及時治療，最佳開始時間為1月齡。推薦適應證包括對生命或器官功能造成威脅的高風險病變，如氣道阻塞、視力障礙、肝臟受累、甲狀腺功能減退、唇部或會陰部病變導致潰瘍或永久性畸形、面部病變導致瘢痕或心理影響等（表2）。?阿替洛爾的β2受體阻滯作用微弱，理論上，患兒發(fā)生支氣管痙攣的風險較低，可以用于部分具有氣道高反應性的患兒。此外，阿替洛爾是一種親水性疏脂大分子，其通過血腦屏障的能力有限，因此發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用的可能性小。研究表明，因接受普萘洛爾治療而出現(xiàn)睡眠障礙的IH患兒對阿替洛爾有良好的反應，且大多數(shù)患兒睡眠障礙得到顯著緩解。（二）禁忌證1.患嚴重心臟疾病，包括竇性心動過緩、II~III度心臟傳導阻滯、病態(tài)竇房結綜合征、心源性休克及明顯心力衰竭。2.對β受體阻滯劑類藥物及其成分過敏者。推薦意見1：對于確診為高風險IH的患兒應盡早轉(zhuǎn)診至血管瘤?？?，予口服藥物干預治療（IA）。若評估患兒具有氣道高反應性或口服普萘洛爾后出現(xiàn)明顯睡眠障礙、易煩躁等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，推薦首選阿替洛爾治療。二、治療前評估治療前須全面了解患兒病史和臨床檢查情況，包括性別、胎齡、IH家族史、心血管系統(tǒng)疾病史、早產(chǎn)史、出生時體重、生長發(fā)育史、基線心率以及血壓。阿替洛爾不作用于胰腺β2受體，因此不會干擾糖異生、糖原分解和脂肪分解的調(diào)節(jié)過程，可降低低血糖的發(fā)生風險。由于阿替洛爾對血糖水平影響較小，基線血糖水平可不作為必須的評估內(nèi)容。心電圖篩查尤其適用于臨床檢查發(fā)現(xiàn)心動過緩（定義：清醒狀態(tài)下，新生兒心率<120次/分，1歲以內(nèi)嬰兒心率<110次/分，3歲以下幼兒心率<100次/分，7歲以下兒童心率<80次/分，14歲以下兒童心率<70次/分）、低血壓、有先天性心臟異?；蛐穆墒С＜韧坊蚣易迨罚约奥犜\發(fā)現(xiàn)心律失常的患者。?建議初次就診時收集IH基線資料，包括第一次發(fā)現(xiàn)IH的時間及就診前瘤體外觀、顏色、大小變化。對淺表型IH可采用軟尺（單位：cm）垂直測量瘤體最大直徑，混合型IH和深部型IH則采用超聲測量瘤體最大直徑（單位：cm），取單個IH病灶最大直徑作為最終測定值，以此作為觀察治療反應及停藥的依據(jù)。除非有臨床指征，大多數(shù)IH患兒無需將以下特殊檢查列為常規(guī)檢查。對于疑似氣道IH（如面部病變呈“胡須狀”分布）者，應考慮行喉鏡檢查。由于PHACE綜合征和LUMBAR綜合征的風險增加，對于頭頸部節(jié)段性IH應考慮行超聲心動圖、頭部核磁共振成像（MRI）或頭部核磁共振血管造影檢查。對于腰骶部節(jié)段性IH應行腰骶部及脊椎MRI檢查。超聲心動圖和甲狀腺功能檢查可考慮用于IH較大（直徑≥5cm）者，此類患者可能會發(fā)生心功能及結構異?；蚣谞钕俟δ軠p退。推薦意見2：推薦對于IH患兒常規(guī)采取基線心電圖篩查以及心血管系統(tǒng)監(jiān)測隨訪（IA）。存在相關結構異常（如PHACE綜合征或LUMBAR綜合征）可能時，應行MRA或MRI檢查（IB）。三、用藥與監(jiān)測（一）用藥劑量與方法阿替洛爾為片劑（目前尚無液體制劑），通常規(guī)格為每片12.5mg或25mg。服藥時，可將藥片磨成粉末狀，溶解于水或奶中。根據(jù)患兒體重，取相應比例劑量，一次性經(jīng)口喂入。阿替洛爾和普萘洛爾的藥代動力學和代謝特性存在差異，普萘洛爾半衰期為3~6h，而阿替洛爾半衰期為6~9h[25]。二者半衰期較長，可每日給藥1次，阿替洛爾給藥間隔時間可更長，有利于提高患兒及家長的依從性。大多數(shù)沒有合并癥的患兒可在門診進行治療，服藥1周后門診隨訪，如服藥后無明顯心血管或其他不良反應，則自第2周開始增加藥物劑量。不同人種對阿替洛爾的敏感度不同，亞洲人對于β受體阻滯劑的敏感度更高。因此本共識不推薦歐美文獻報道3.0mg?kg-1?d-1的極限劑量。但對于危及生命的IH、有潛在心血管系統(tǒng)合并癥或年齡較小的IH患兒（包括體重低于2.5kg、早產(chǎn)或小于4周校正胎齡者），推薦在住院監(jiān)測的情況下口服藥物，并適當減少起始劑量。若患兒服藥時吐出部分藥物，則按照吐出量補服相應劑量藥物。阿替洛爾用藥期間應遵醫(yī)囑嚴格、規(guī)律服藥，除非出現(xiàn)嚴重心血管或消化系統(tǒng)疾病以及其他危及生命的并發(fā)癥，否則不應隨意減量或突然停藥，防止撤藥反應及瘤體反彈風險?；純悍幤陂g可常規(guī)接種疫苗。推薦意見3：阿替洛爾初始治療劑量為0.5mg?kg-1?d-1，如服藥1周后無不良反應，則增至維持治療劑量1.0mg?kg-1?d-1，一次口服（IB）。若治療效果不佳，維持劑量可增至2.0mg?kg-1?d-1（IIID）。（二）用藥監(jiān)測門診治療患者建議定期進行臨床監(jiān)測，推薦于治療第1、4、12、24、36、48周進行隨訪，隨訪內(nèi)容包括服藥后面色、血壓和心率變化；如出現(xiàn)異常，及時停藥。出現(xiàn)高熱（體溫＞38.5℃）、嚴重腹瀉或嚴重肺炎時，需暫時停藥觀察，待癥狀消失后再服用藥物。由于IH早期快速增殖的生長特征，在發(fā)生永久性皮膚變化之前，應予盡早治療。阿替洛爾治療的早期，即可觀察到瘤體快速的消退，?推薦持續(xù)治療時間至少6個月，可根據(jù)病情延長到12個月或更長時間，直至觀察到瘤體完全消退或接近于完全消退。過早停藥可能導致瘤體反彈生長。阿替洛爾治療IH的有效率可達90%以上，大多數(shù)早期即開始治療的患兒至1歲時，可觀察到瘤體顏色明顯變淡、萎縮變軟，部分可能遺留毛細血管擴張或纖維脂肪組織沉積。女性患兒應適當延長治療時間，其瘤體消退一般較男性患兒慢。研究表明，普萘洛爾和阿替洛爾治療IH的反應率和總體療效相似。Ji等的一項多中心隨機對照臨床試驗顯示，在初始治療反應、生活質(zhì)量評分、潰瘍完全愈合時間或瘤體反彈率方面，普萘洛爾組和阿替洛爾組之間無顯著差異，治療6個月后，普萘洛爾組和阿替洛爾組的總體緩解率分別為93.7%和92.5%。治療過程中，對于瘤體完全消退或IH增殖期結束的患兒，可考慮停藥。為防止撤藥反應（瘤體反彈），不推薦驟然停藥，應于治療最后1個月，根據(jù)臨床反應和瘤體情況，逐漸減少口服劑量，先減至原劑量的3/4，持續(xù)1周；如果沒有反彈，則在接下來的3周內(nèi)將劑量減至原劑量的1/2、1/4、1/8，每次減量用藥時間持續(xù)1周有研究顯示，阿替洛爾停藥后反彈率為7.5%。因此停藥后應繼續(xù)隨訪觀察1~3個月；若隨訪過程中出現(xiàn)反彈生長，則按照原劑量1.0mg?kg-1?d-1繼續(xù)口服。推薦意見4：阿替洛爾治療IH的療效與普萘洛爾無明顯差異（IB），根據(jù)IH的生長特征，阿替洛爾治療持續(xù)時間推薦6~12個月（IB），大部分患兒1歲以后瘤體處于消退期，此時可結合瘤體具體情況緩慢停藥。四、安全性及不良反應目前觀察到阿替洛爾的不良反應發(fā)生率低于普萘洛爾，特別是發(fā)生低血糖及支氣管痙攣的風險明顯低于普萘洛爾[27,29-33]。一項隊列研究發(fā)現(xiàn)，口服阿替洛爾劑量高達3.0mg?kg-1?d-1的患兒，無一例發(fā)生低血糖；而口服普萘洛爾平均劑量為2.0mg?kg-1?d-1的患兒中，約7%發(fā)生低血糖。一項評估阿替洛爾治療133例增殖性IH療效的臨床隊列研究中，研究人員未觀察到服用藥物后支氣管痙攣的不良反應?？诜⑻媛鍫栔委烮H最常見的不良反應是輕微胃腸道癥狀，包括腹瀉、便秘、嘔吐、食欲下降等。既往研究中，僅有1例患兒在治療過程中因出現(xiàn)出血性腸炎而停止治療。其他不良反應包括支氣管/細支氣管炎、病毒性上呼吸道感染等呼吸系統(tǒng)癥狀，躁動、嗜睡、睡眠障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，以及低血壓、心動過緩、四肢發(fā)涼等循環(huán)系統(tǒng)癥狀。盡管阿替洛爾具有親水性，但仍有一些研究發(fā)現(xiàn)服用阿替洛爾治療IH的患者出現(xiàn)短暫睡眠障礙、嗜睡或躁動，提示阿替洛爾可能具有一定的穿過血腦屏障能力，從而對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生一定影響。推薦意見5：阿替洛爾發(fā)生支氣管高反應性和煩躁不安、睡眠障礙等不良反應比率低于普萘洛爾（IB），對于應用普萘洛爾誘發(fā)氣道高反應或睡眠障礙而導致治療失敗的患者，推薦予阿替洛爾替代治療（IB）。阿替洛爾作為一種親水性選擇性β1受體阻滯劑，可以減輕與普萘洛爾相關的治療不耐受和更嚴重的副作用。對于不能耐受普萘洛爾的患者，阿替洛爾是同樣有效的替代品。但阿替洛爾治療IH的最佳劑量、治療持續(xù)時間、停止治療時逐漸減量的必要性、反彈生長的發(fā)生率，以及其與普萘洛爾相比的副作用等，還需大樣本隨機對照試驗予以驗證。此外，阿替洛爾片劑對于嬰兒存在服藥不便的問題，需要相關研究開發(fā)新型劑型，以造福眾多IH患兒。2023年05月05日823
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王長鳳主治醫(yī)師 濟南市兒童醫(yī)院 血管瘤與介入血管外科 血管瘤是兒童最常見的血源性良性腫瘤，治療血管瘤的方法有很多種，其中外敷“眼藥水”是被家長熟知的治療方式，這里提到的“眼藥水”是一種β受體阻滯劑，如：噻嗎洛爾等，主要用于瘤體比較薄的血管瘤，可以抑制血管瘤的增生，讓血管瘤顏色逐漸退去光澤、逐漸萎縮，促進血管組織消退，療效顯著明顯。雖然療效顯著，但是操作復雜。需要將眼藥水浸濕紗布或者棉球，用醫(yī)用膠帶或保鮮膜固定外敷在瘤體部位，每天外敷4-5次，這種敷藥方法存在使用不方便的問題，外敷后藥物容易蒸發(fā),劑量不容易掌握又造成浪費,有些寶寶對醫(yī)用膠帶過敏，長期使用會致皮膚干燥、脫皮、濕疹，甚至破潰、感染。很多寶寶的血管瘤位置特殊，如處于面部、眼瞼、耳等部位，頸部、腋窩、腹股溝等皮膚褶皺以及手、關節(jié)活動量大的部位，尤其是到了寶寶活潑好動的年齡，這對很多家長也是個不小的挑戰(zhàn)。山東大學附屬兒童醫(yī)院血管瘤科＆介入血管外科引入新的液體敷料，它是一種新型的皮膚藥物載體，可以將藥物有效成分帶入血管瘤內(nèi)，且每次可混合2瓶“眼藥水”，提高了藥物濃度，使療效更顯著！作用于血管瘤本身的同時，它具有保護皮膚屏障的作用，減少皮膚干燥、脫皮的可能。每次將它與“眼藥水”按比例混合（1瓶敷料配2瓶眼藥水），涂抹在血管瘤表面，厚度約1mm，每天4-6次，避免醫(yī)用膠帶、保鮮膜對寶寶皮膚的刺激損傷，也大大減輕家長的負擔。血管瘤外敷具體使用步驟：2023年02月21日181
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劉珍銀主任醫(yī)師 廣州市婦女兒童醫(yī)療中心 介入血管瘤科 血管瘤是嬰幼兒最常見的良性腫瘤，新生兒發(fā)病率約10%．病因尚未明確，不是遺傳病，目前尚未有確切的食物、藥物導致血管瘤的發(fā)生，研究認為可能與胎兒內(nèi)原基細胞向內(nèi)皮細胞轉(zhuǎn)變時發(fā)生基因突變有關系。血管瘤具有增生期、平穩(wěn)期、消退期的過程，大部分血管瘤快速增生期發(fā)展迅速，少數(shù)可出現(xiàn)感染、潰瘍、出血等情況。血管瘤需盡量及時治療。那么血管瘤的治療方法有哪些呢？請觀看視頻哦！根據(jù)血管瘤大小形態(tài)以及不同發(fā)展階段，選擇適宜的治療方法～2022年10月31日644
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申剛主任醫(yī)師 首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院 血管瘤及介入血管中心 作者：陳程浩申剛【基本信息】女、4歲【疾病類型】面部靜脈畸形【就診時間】2022-09【治療醫(yī)院】首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院（三甲醫(yī)院）【治療方案】鮮紅斑痣-微靜脈畸形介入治療【治療周期】3天【治療效果】已經(jīng)康復?！就扑]理由】鮮紅斑痣激光或光動力治療效果不佳者可考慮更多的方法來提高激光和光動力治療的療效，避免多次重復盲目治療帶來并發(fā)癥。平常的一日門診迎來一位焦急的家長，他來診是因為患兒右側(cè)面部紅斑，起先以為是“胎記”，在皮膚科就診后也得知這是鮮紅斑痣，屬于微靜脈畸形，是一種皮膚的血管畸形，一般利用激光和光動力治療，隨后家長在皮膚科進行了多次激光和光動力治療，但結果不盡如人意，這個對于家長來說無異于晴天霹靂，付出巨大花費和期望卻得了并不理想的結果。這時在皮膚科醫(yī)生的推薦下，家長可以進一步求助于另一個希望——首都兒科研究所介入血管瘤科申剛主任團隊。家長抱著希望來到了我們醫(yī)院，在申剛主任耐心細致的解釋病情下，明白了雖然鮮紅斑痣最主要的治療靠激光或者光動力，但是存在很多患者效果不佳，這時就需要更多的方法來提高激光和光動力的療效，例如動脈灌注藥物以及外用藥物治療。家長在充分知情后毅然決定放下所有懷疑，相信申剛主任及團隊，全力配合治療。鑒于家長來自外地偏遠，緊急安排好床位和手術，門診術前檢查后入院，第二天就安排入介入室行介入治療。孩子全麻下，穿刺股動脈，把導管置入面部血管行造影術中造影看到右側(cè)面部異常動脈供血以及擴張回流靜脈，我們采用動脈經(jīng)導管注射平陽霉素灌注治療病灶，局部注射硬化劑治療擴張回流靜脈，手術時間不長，約大概半小時，回病房后患兒臥床12小時，第二天就可以下床，面部病灶稍微腫脹，色澤變暗，行動良好。順利出院。2022年10月19日191
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